Биотрансформация на лекарствени вещества. Фактори, влияещи върху активността на ензимите за биотрансформация на лекарства Преминаване през черния дроб

В.Г. Кукес, Д.А. Сичев, Г.В. Раменская, И.В. Игнатиев

Човек ежедневно е изложен на различни чужди химикали, наречени „ксенобиотици“. Ксенобиотиците навлизат в човешкото тяло през белите дробове, кожата и от храносмилателния тракт като част от въздуха, храната, напитките и лекарствата. Някои ксенобиотици нямат никакъв ефект върху човешкото тяло. Повечето ксенобиотици обаче могат да предизвикат биологични реакции. Тялото реагира на лекарствата по същия начин, както на всеки друг ксенобиотик. В този случай лекарствата стават обект на различни механизми на въздействие от страна на тялото. Това, като правило, води до неутрализиране и елиминиране (отстраняване) на лекарствата. Някои, лесно разтворими във вода, лекарства се елиминират от бъбреците непроменени, други вещества са предварително изложени на ензими, които променят тяхната химична структура. По този начин биотрансформацията е общо понятие, което включва всички химични промени, които се случват с лекарствата в тялото. Резултатът от биологичната трансформация на лекарствата: от една страна, намалява разтворимостта на веществата в мазнини (липофилност) и се увеличава тяхната разтворимост във вода (хидрофилност), а от друга страна, фармакологичната активност на лекарството се променя.

Намалена липофилност и повишена хидрофилност на лекарствата

Малък брой лекарства могат да се екскретират от бъбреците непроменени. Най-често тези лекарства са "малки молекули" или могат да бъдат в йонизирано състояние при физиологични стойности на pH. Повечето лекарства нямат такива физични и химични свойства. Фармакологично активните органични молекули често са липофилни и остават нейонизирани при физиологично pH. Тези лекарства обикновено се свързват с плазмените протеини, слабо се филтрират в бъбречните гломерули и в същото време лесно се реабсорбират в бъбречните тубули. Биотрансформацията (или системата за биотрансформация) е насочена към увеличаване на разтворимостта на лекарствената молекула (увеличаване на хидрофилността), което допринася за нейното отделяне от тялото с урината. С други думи, липофилните лекарства се превръщат в хидрофилни и следователно по-лесно екскретирани съединения.

Промени във фармакологичната активност на лекарствата

Насоки на промени във фармакологичната активност на лекарствата в резултат на биотрансформация.

Фармакологично активното вещество се превръща във фармакологично неактивно (това е типично за повечето лекарства).

Фармакологично активното вещество първо се превръща в друго фармакологично активно вещество (Таблица 5-1).

Неактивното фармакологично лекарство се превръща в тялото във фармакологично активно вещество; такива лекарства се наричат ​​"пролекарства" (Таблица 5-2).

Таблица 5-1.Лекарства, чиито метаболити запазват фармакологичната активност

Край на таблица 5-1

Таблица 5-2.Пролекарства

Край на таблица 5-2

* Phenacetin е преустановен поради тежки странични ефекти, по-специално нефротоксичност ("фенацетин нефрит").

Трябва да се отбележи, че ефикасността и безопасността на употребата на лекарства (изброени в таблица 5-1) с активни метаболити зависят не само от фармакокинетиката на самите лекарства, но и от фармакокинетиката на техните активни метаболити.

5.1. ПРОДУКТИ

Една от целите на създаването на пролекарства е да се подобрят фармакокинетичните свойства; това ускорява и увеличава усвояването на веществата. По този начин са разработени естери на ампицилин (пивампицин р, талампицин р и бикампицин р), за разлика от ампицилин, те се абсорбират почти напълно, когато се приемат перорално (98-99%). В черния дроб тези лекарства се хидролизират от карбоксиестерази до ампицилин, който има антибактериална активност.

Бионаличността на антивирусното лекарство валацикловир е 54%, в черния дроб се превръща в ацикловир. Трябва да се отбележи, че бионаличността на самия ацикловир не надвишава 20%. Високата бионаличност на валацикловир се дължи на наличието на валин аминокиселинен остатък в неговата молекула. Ето защо валацикловир се абсорбира в червата чрез активен транспорт с помощта на олигопептидния транспортер PEPT 1.

Друг пример: инхибитори на аденозин-конвертиращия ензим, съдържащи карбоксилна група (еналаприл, периндоприл, трандолаприл, квинаприл, спираприл, рамиприл и др.). И така, еналаприл се абсорбира, когато се приема перорално с 60%, хидролизира се в черния дроб под въздействието на карбоксиестерази до активен еналаприлат. Трябва да се отбележи, че когато се приема перорално, еналаприлат се абсорбира само с 10%.

Друга цел на разработването на пролекарства е да се подобри безопасността на лекарствата. Например, учените са създали sulindak p - НСПВС. Това лекарство първоначално не блокира синтеза на простагландини. Само в черния дроб сулиндак р се хидролизира до образуване на активния сулиндак р сулфид (именно това вещество има противовъзпалително действие). Предполага се, че sulindac p няма да има улцерогенен ефект. Въпреки това, улцерогенността на НСПВС се дължи не на локално, а на „системно“ действие, следователно проучванията показват, че честотата на ерозивни и язвени лезии на храносмилателните органи при приемане на сулиндак р и други НСПВС е приблизително еднаква.

Друга цел на създаването на пролекарства е да се увеличи селективността на действието на лекарствата; това повишава ефикасността и безопасността на лекарствата. Допаминът се използва за увеличаване на бъбречния кръвоток при остра бъбречна недостатъчност, но лекарството засяга миокарда и кръвоносните съдове. Отбелязва се повишаване на кръвното налягане, развитие на тахикардия и аритмии. Добавянето на остатък от глутаминова киселина към допамина направи възможно създаването на ново лекарство, глутамил-допа p. Глутамил-допа р се хидролизира до допамин само в бъбреците под влияние на глутамил транспептидаза и декарбоксилаза на L-ароматни аминокиселини и по този начин практически няма нежелан ефект върху централната хемодинамика.

Ориз. 5-1.Фази на биотрансформация на лекарството (Katzung V., 1998)

5.2. ФАЗИ НА БИОТРАНСФОРМАЦИЯ НА ЛЕКАРСТВАТА

Процесите на биотрансформация на повечето лекарства протичат в черния дроб. Въпреки това, биотрансформацията на лекарства може да се случи и в други органи, например в храносмилателния тракт, белите дробове и бъбреците.

Като цяло, всички реакции на биотрансформация на лекарството могат да бъдат класифицирани в една от двете категории, посочени като биотрансформационна фаза I и биотрансформационна фаза II.

Реакции от фаза I (несинтетични реакции)

В процеса на несинтетични реакции лекарствата се превръщат в по-полярни и по-добре водоразтворими (хидрофилни) съединения от изходния материал. Промените в първоначалните физико-химични свойства на лекарствата се дължат на добавянето или освобождаването на активни функционални групи: например хидроксил (-OH), сулфхидрил (-SH), аминогрупи (-NH 2). Основните реакции на фаза I са реакциите на окисление. Хидроксилирането е най-честата окислителна реакция - присъединяването на хидроксилен радикал (-ОН). По този начин може да се счита, че в първата фаза на биотрансформацията молекулата на лекарството е „хакната“ (Таблица 5-3). Катализаторите за тези реакции са ензими, наречени "оксидази със смесена функция". Като цяло, субстратната специфичност на тези ензими е много ниска, така че те окисляват различни лекарства. Други, по-рядко срещани реакции от фаза I включват процеси на редукция и хидролиза.

Реакции от фаза II (синтетични реакции)

Реакциите на II фаза на биотрансформация или синтетичните реакции представляват свързването (конюгацията) на лекарство и / или неговите метаболити с ендогенни вещества, което води до образуването на полярни, силно водоразтворими конюгати, лесно екскретирани от бъбреците или с жлъчката. За да влезе във фаза II реакция, една молекула трябва да има химически активен радикал (група), към който може да се прикрепи конюгираща молекула. Ако активните радикали присъстват първоначално в молекулата на лекарството, тогава реакцията на конюгация протича, заобикаляйки реакциите от фаза I. Понякога молекулата на лекарството придобива активни радикали по време на фаза I реакции (Таблици 5-4).

Таблица 5-3.Реакции от фаза I (Katzung 1998; с допълнения)

Таблица 5-4.Реакции от фаза II (Katzung 1998; с допълнения)

Трябва да се отбележи, че лекарството в процеса на биотрансформация може да се преобразува само поради реакции от фаза I или изключително поради реакции от фаза II. Понякога част от лекарството се метаболизира чрез фаза I реакции, а част - чрез фаза II реакции. Освен това съществува възможност за последователни реакции на фази I и II (фиг. 5-2).

Ориз. 5-2.Функциониране на оксидазната система със смесена функция

Ефект на първо преминаване през черния дроб

Биотрансформацията на повечето лекарства се извършва в черния дроб. Лекарствата, метаболизирани в черния дроб, се разделят на две подгрупи: вещества с висок чернодробен клирънс и вещества с нисък чернодробен клирънс.

За лекарства с висок чернодробен клирънс е характерна висока степен на екстракция (екстракция) от кръвта, което се дължи на значителната активност (капацитет) на ензимните системи, които ги метаболизират (Таблици 5-5). Тъй като такива лекарства се метаболизират бързо и лесно в черния дроб, техният клирънс зависи от размера и скоростта на чернодробния кръвен поток.

лекарства с нисък чернодробен клирънс. Чернодробният клирънс не зависи от скоростта на чернодробния кръвоток, а от активността на ензимите и степента на свързване на лекарството с кръвните протеини.

Таблица 5-5.Лекарства с висок чернодробен клирънс

При същия капацитет на ензимните системи лекарствата, които са до голяма степен свързани с протеини (дифенин, хинидин, толбутамид), ще имат нисък клирънс в сравнение с лекарства, които са слабо свързани с протеини (теофилин, парацетамол). Капацитетът на ензимните системи не е постоянна стойност. Например, намаляване на капацитета на ензимните системи се записва с увеличаване на дозата на лекарствата (поради насищане на ензими); това може да доведе до повишаване на бионаличността на лекарствата.

При поглъщане лекарства с висок чернодробен клирънс се абсорбират в тънките черва и през порталната вена навлизат в черния дроб, където се метаболизират активно (с 50-80%), дори преди да влязат в системното кръвообращение. Този процес е известен като предсистемно елиминиране или ефект на "първото преминаване". („ефект на първо преминаване“).В резултат на това такива лекарства имат ниска орална бионаличност, докато тяхната абсорбция може да бъде почти 100%. Ефектът на първо преминаване е характерен за лекарства като хлорпромазин, ацетилсалицилова киселина, вера-

памил, хидралазин, изопреналин, имипрамин, кортизон, лабетолол, лидокаин, морфин. Метопролол, метилтестостерон, метоклопрамид, нортриптилин р, окспренолол р, органични нитрати, пропранолол, резерпин, салициламид, морацизин (етмозин) и някои други лекарства също се подлагат на елиминиране при първо преминаване. Трябва да се отбележи, че лека биотрансформация на лекарства може да се извърши и в други органи (лумена и стената на червата, белите дробове, кръвната плазма, бъбреците и други органи).

Както показват проучванията от последните години, ефектът от първото преминаване през черния дроб зависи не само от процесите на биотрансформация на лекарствата, но и от функционирането на преносителите на лекарства и преди всичко на гликопротеин-Р и преносителите на органични аниони и катиони (вижте "Ролята на преносителите на лекарства във фармакокинетичните процеси").

5.3. ЕНЗИМИ НА ФАЗА I НА БИОТРАНСФОРМАЦИЯ НА ЛЕКАРСТВА

микрозомална система

Много ензими, които метаболизират лекарствата, са разположени върху мембраните на ендоплазмения ретикулум (EPR) на черния дроб и други тъкани. При изолиране на ER мембрани чрез хомогенизиране и фракциониране на клетката, мембраните се превръщат във везикули, наречени "микрозоми". Микрозомите запазват повечето от морфологичните и функционални характеристики на интактните ER мембрани, включително свойството на грапавост или гладкост на повърхността, съответно, грапав (рибозомен) и гладък (нерибозомен) ER. Докато грапавите микрозоми са свързани главно със синтеза на протеини, гладките микрозоми са относително богати на ензими, отговорни за окислителния метаболизъм на лекарствата. По-специално, гладките микрозоми съдържат ензими, известни като оксидази със смесена функция или монооксигенази. Активността на тези ензими изисква наличието както на редуциращ агент, никотинамид аденин динуклеотид фосфат (NADP-H), така и на молекулярен кислород. При типична реакция една молекула кислород се изразходва (редуцира) на молекула субстрат, докато един кислороден атом се включва в реакционния продукт, а другият образува водна молекула.

Два микрозомални ензима играят ключова роля в този редокс процес.

Флавопротеин NADP-N-цитохром Р-450-редуктаза.Един мол от този ензим съдържа един мол флавин мононуклеотид и един мол флавин аденин динуклеотид. Тъй като цитохром С може да служи като акцептор на електрони, този ензим често се нарича NADP-цитохром С редуктаза.

хемопротеин,или цитохром Р-450изпълнява функцията на крайната оксидаза. Всъщност микрозомалната мембрана съдържа много форми на този хемопротеин и тази множественост се увеличава с многократно приложение на ксенобиотици. Относителното изобилие на цитохром Р-450, в сравнение с чернодробната редуктаза, прави процеса на редукция на хема на цитохром Р-450 ограничаващата стъпка в процеса на окисляване на лекарството в черния дроб.

Процесът на микрозомално окисление на лекарствата изисква участието на цитохром Р-450, цитохром Р-450 редуктаза, NADP-H и молекулярен кислород. Опростена диаграма на окислителния цикъл е показана на фигурата (фиг. 5-3). Окисленият (Fe3+) цитохром P-450 се комбинира със субстрата на лекарството, за да образува бинарен комплекс. NADP-H е донор на електрони за флавопротеин редуктаза, която от своя страна редуцира окисления комплекс цитохром Р-450-лекарство. Вторият електрон преминава от NADP-H през същата флавопротеин редуктаза, която редуцира молекулния кислород и образува комплекса "активиран кислород" - цитохром Р-450 - субстрат. Този комплекс пренася "активиран кислород" към лекарствения субстрат, за да образува окислен продукт.

Цитохром Р-450

Цитохром Р-450, често наричан в литературата като CYP, е група от ензими, които не само метаболизират лекарства и други ксенобиотици, но също така участват в синтеза на глюкокортикоидни хормони, жлъчни киселини, простаноиди (тромбоксан А2, простациклин I2), и холестерол. За първи път е идентифициран цитохром Р-450 КлингенбергИ Garfincellв микрозоми на черен дроб на плъх през 1958 г. Филогенетичните изследвания показват, че цитохромите P-450 са се появили в живите организми преди около 3,5 милиарда години. Цитохром Р-450 е хемопротеин: съдържа хем. Името на цитохром Р-450 се свързва със специалните свойства на този хемопротеин. В реставриран-

В тази форма цитохром Р-450 свързва въглеродния оксид, за да образува комплекс с максимална абсорбция на светлина при дължина на вълната 450 nm. Това свойство се обяснява с факта, че в хема на цитохром Р-450 желязото е свързано не само с азотните атоми на четири лиганда (докато образува порфиринов пръстен). Има и пети и шести лиганд (над и под пръстена на хема) - хистидиновият азотен атом и цистеиновият серен атом, които са част от полипептидната верига на протеиновата част на цитохром Р-450. Най-голямо количество цитохром Р-450 се намира в хепатоцитите. Цитохром Р-450 обаче се намира и в други органи: в червата, бъбреците, белите дробове, надбъбречните жлези, мозъка, кожата, плацентата и миокарда. Най-важното свойство на цитохром Р-450 е способността да метаболизира почти всички известни химични съединения. Най-важната реакция е хидроксилирането. Както вече беше споменато, цитохромите P-450 се наричат ​​още монооксигенази, тъй като те включват един кислороден атом в субстрата, окислявайки го, и един във вода, за разлика от диоксигеназите, които включват и двата кислородни атома в субстрата.

Цитохром Р-450 има много изоформи - изоензими. Понастоящем са изолирани повече от 1000 цитохром Р-450 изоензими. Изоензими на цитохром Р-450, според класификацията Неберт(1987), обичайно е близостта (хомоложността) на нуклеотидната/аминокиселинната последователност да се разделя на семейства. Семействата се подразделят допълнително на подсемейства. Изоензимите на цитохром Р-450 с идентичност на аминокиселинния състав над 40% са групирани в семейства (36 семейства са идентифицирани, 12 от тях са открити при бозайници). Изоензимите на цитохром Р-450 с идентичност на аминокиселинния състав над 55% са групирани в подсемейства (39 подсемейства са идентифицирани). Семействата цитохром Р-450 обикновено се обозначават с римски цифри, подфамилиите - с римски цифри и латинска буква.

Схема за обозначаване на отделни изоензими.

Първият знак (в началото) е арабска цифра за семейството.

Вторият знак е латинска буква, обозначаваща подсемейство.

В края (трети знак) посочете арабската цифра, съответстваща на изоензима.

Например изоензимът цитохром Р-450, обозначен като CYP3A4, принадлежи към семейство 3, подсемейство IIIA. Изоензими на цитохром Р-450 - представители на различни семейства на подсемейства -

се различават по регулатори на активността (инхибитори и индуктори) и субстратна специфичност 1 . Например, CYP2C9 метаболизира изключително S-варфарин, докато R-варфарин метаболизира изоензимите CYP1A2 и CYP3A4.

Въпреки това, членове на отделни семейства, подсемейства и отделни изоензими на цитохром Р-450 могат да имат кръстосана субстратна специфичност, както и кръстосани инхибитори и индуктори. Например ритонавир (антивирусно лекарство) се метаболизира от 7 изоензима, принадлежащи към различни семейства и подфамилии (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4). Циметидин инхибира едновременно 4 изоензима: CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4. Изоензимите на цитохром Р-450 семейства I, II и III участват в метаболизма на лекарствата. CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2C9, CYP209, CYP2E1, CYP3A4 са най-важните и добре проучени цитохром Р-450 изоензими за метаболизма на лекарствата. Съдържанието на различни изоензими на цитохром Р-450 в човешкия черен дроб, както и техният принос в окисляването на лекарствата, са различни (Таблици 5-6). Лечебните субстанции - субстрати, инхибитори и индуктори на цитохром Р-450 изоензимите са представени в приложение 1.

Таблица 5-6.Съдържанието на цитохром P-450 изоензими в човешкия черен дроб и техния принос към окисляването на лекарства (Lewis et al., 1999)

1 Някои изоензими на цитохром Р-450 имат не само субстратна специфичност, но и стереоспецифичност.

Досега не са известни ендогенни субстрати за изоензими от семейството на CYPI. Тези изоензими метаболизират ксенобиотиците: някои лекарства и ПАВ са основните компоненти на тютюневия дим и продуктите от изгаряне на изкопаеми горива. Отличителна черта на изоензимите от семейството на CYPI е способността им да индуцират под действието на PAH, включително диоксин и 2,3,7,8-тетрахлородибензо-р-диоксин (TCDD). Следователно семейството CYPI се нарича "цитохром, индуцируема ПАХ" в литературата; "диоксин-индуцируем цитохром" или "TCDD-индуцируем цитохром". При хората семейството CYPI е представено от две подсемейства: IA и IB. Подсемейството IA включва изоензими 1A1 и 1A2. Подсемейството IB включва изоензима 1B1.

Цитохром P-450 изоензим 1A1 (CYP1A1) се намира главно в белите дробове, в по-малка степен в лимфоцитите и плацентата. CYP1A1 не участва в метаболизма на лекарството, но този изоензим активно метаболизира PAHs в белите дробове. В същото време някои PAH, например бензопирен и нитрозамини, се превръщат в канцерогенни съединения, които могат да провокират развитието на злокачествени новообразувания, предимно рак на белия дроб. Този процес се нарича "биологично активиране на канцерогени". Подобно на други цитохроми от семейството на CYPI, CYP1A1 се индуцира от ПАХ. В същото време е проучен механизмът на индукция на CYP1A1 под въздействието на ПАХ. Влизайки в клетката, PAH се свързват с Ah рецептора (протеин от класа на транскрипционните регулатори); полученият PAH-An-рецепторен комплекс прониква в ядрото с помощта на друг протеин, ARNT, и след това стимулира експресията на гена CYP1A1 чрез свързване към специфично чувствително към диоксин място (място) на гена. По този начин при пушачите процесите на индукция на CYP1A1 протичат най-интензивно; това води до биологично активиране на канцерогените. Това обяснява високия риск от рак на белия дроб при пушачите.

Цитохром P-450 изоензим 1A2 (CYP1A2) се намира главно в черния дроб. За разлика от цитохрома CYP1A1, CYP1A2 метаболизира не само PAHs, но и редица лекарства (теофилин, кофеин и други лекарства). Фенацетин, кофеин и антипирин се използват като маркерни субстрати за фенотипизиране на CYP1A2. Докато фенацетинът е подложен на О-деметилиране, кофеинът - 3-деметилиране, а антипиринът - 4-хидроксилиране. Степен

кофеиновият клирънс е важен диагностичен тест за определяне на функционалното състояние на черния дроб. Поради факта, че CYP1A2 е основният метаболизиращ ензим на кофеина, всъщност този тест определя активността на този изоензим. На пациента се предлага да приеме кофеин, маркиран с радиоактивен въглероден изотоп C 13 (C 13 -кофеин), след което издишаният от пациента въздух се събира в специален резервоар за един час и се анализира. В същото време въздухът, издишан от пациента, съдържа радиоактивен въглероден диоксид (C 13 O 2 - образуван от радиоактивен въглерод) и обикновен въглероден диоксид (C 12 O 2). Съотношението в издишания въздух C 13 O 2 към C 12 O 2 (измерено чрез масспектроскопия) определя клирънса на кофеина. Има модификация на този тест: концентрацията на кофеин и неговите метаболити в кръвната плазма, урината и слюнката, взети на празен стомах, се определя чрез високоефективна течна хроматография. В този случай цитохромите CYP3A4 и CYP2D6 имат известен принос за метаболизма на кофеина. Оценката на клирънса на кофеина е надежден тест, който позволява оценка на функционалното състояние на черния дроб в случай на тежко чернодробно увреждане (например при цироза на черния дроб) и определяне на степента на увреждане. Недостатъците на теста включват неговата липса на чувствителност с умерено увреждане на черния дроб. Резултатът от теста се влияе от тютюнопушене (индукция на CYP1A2), възраст, комбинирана употреба на лекарства, които променят активността на изоензимите на цитохром Р-450 (инхибитори или индуктори).

Цитохром P-450 подсемейство CYPIIA

От изоензимите на подсемейството CYPIIA, изоензимът на цитохром P-450 2A6 (CYP2A6) играе най-важната роля в метаболизма на лекарствата. Общо свойство на изоензимите от подсемейството CYPIIA е способността да индуцират под въздействието на фенобарбитал, поради което подсемейството CYPIIA се нарича фенобарбитал-индуцируеми цитохроми.

Цитохром P-450 изоензим 2A6 (CYP2A6) се намира главно в черния дроб. CYP2A6 метаболизира малък брой лекарства. С помощта на този изоензим никотинът се превръща в котинин, както и котининът в 3-хидроксикотинин; 7-хидроксилиране на кумарин; 7-хидроксилиране на циклофосфамид. CYP2A6 допринася за метаболизма на ритонавир, парацетамол и валпроева киселина. CYP2A6 участва в биологичното активиране на компонентите на тютюневия дим нитрозамини, канцерогени, които причиняват рак на белия дроб. CYP2A6 насърчава биоактивирането

мощни мутагени: 6-амино-(х)-ризена и 2-амино-3-метилмидазо-(4,5-f)-кванолин.

Цитохром P450 подсемейство CYPIIB

От изоензимите от подсемейството CYPIIB, изоензимът CYP2B6 играе най-важната роля в метаболизма на лекарствата. Общо свойство на изоензимите от подсемейството CYPIIB е способността да индуцират под въздействието на фенобарбитал.

Изоензимът цитохром P-450 2B6 (CYP2B6) участва в метаболизма на малък брой лекарства (циклофосфамид, тамоксифен, S-метадон p, бупропион p, ефавиренц). CYP2B6 метаболизира главно ксенобиотиците. Маркерният субстрат за CYP2B6 е антиконвулсант.

S-мефенитоин p, докато CYP2B6 претърпява S-мефенитоин p N-деметилиране (определен метаболит - N-деметилмефенитоин). CYP2B6 участва в метаболизма на ендогенни стероиди: катализира 16α-16β-хидроксилиране на тестостерон.

Цитохром P-450 подсемейство CYPIIU

От всички изоензими от цитохромното подсемейство CYPIIC, най-важната роля в метаболизма на лекарствата се играе от изоензимите 2C8, 2C9, 2C19 на цитохром P-450. Общо свойство на цитохромите от подсемейството CYPIIC е 4-хидроксилазна активност по отношение на мефенитоин р (лекарство против гърчове). Мефенитоин p е маркерен субстрат на изоензимите от подсемейството на CYPIIC. Ето защо изоензимите от подсемейството CYPIIC се наричат ​​още мефенитоин-4-хидроксилази.

Изоензимът на цитохром P-450 2C8 (CYP2C8) участва в метаболизма на редица лекарства (НСПВС, статини и други лекарства). За много лекарства CYP2C8 е "алтернативен" път за биотрансформация. Въпреки това, за лекарства като репаглинид (хипогликемично лекарство, приемано през устата) и таксол (цитостатик), CYP2C8 е основният метаболитен ензим. CYP2C8 катализира 6а-хидроксилирането на таксола. Маркерният субстрат за CYP2C8 е паклитаксел (цитотоксично лекарство). При взаимодействието на паклитаксел с CYP2C8 настъпва 6-хидроксилиране на цитостатика.

Цитохром P-450 изоензим 2C9 (CYP2C9) се намира главно в черния дроб. CYP2C9 отсъства от черния дроб на плода и се открива само един месец след раждането. Активността на CYP2C9 не се променя през целия живот. CYP2C9 метаболизира различни лекарства. CYP2C9 е основният метаболитен ензим

много НСПВС, включително селективни инхибитори на циклооксигеназа-2, инхибитори на ангиотензин рецептор (лосартан и ирбесартан), хипогликемични лекарства (производни на сулфонилурея), фенитоин (дифенин ♠), индиректни антикоагуланти (варфарин 1, аценокумарол 2), флувастатин 3.

Трябва да се отбележи, че CYP2C9 има „стереоселективност“ и основно метаболизира S-варфарин и S-аценокумарол, докато биотрансформацията на R-варфарин и R-аценокумарол се осъществява с помощта на други цитохром Р-450 изоензими: CYP1A2, CYP3A4. Индуктори на CYP2C9 са рифампицин и барбитурати. Трябва да се отбележи, че почти всички сулфонамидни антибактериални лекарства инхибират CYP2C9. Въпреки това, специфичен инхибитор на CYP2C9, сулфафеназол r. В проучвания е доказано, че екстрактът от ехинацея пурпурея инхибира CYP2C9 инвитроИ in vivo,и хидролизираният соев екстракт (поради съдържащите се в него изофлавони) инхибира този изоензим инвитро.Комбинираната употреба на LS-субстрати на CYP2C9 с неговите инхибитори води до инхибиране на метаболизма на субстратите. В резултат на това могат да възникнат нежелани лекарствени реакции на субстрати на CYP2C9 (до интоксикация). Например, комбинираната употреба на варфарин (субстрат на CYP2C9) със сулфатни лекарства (инхибитори на CYP2C9) води до повишаване на антикоагулантния ефект на варфарин. Ето защо при комбиниране на варфарин със сулфонамиди се препоръчва строг (поне 1-2 пъти седмично) контрол на международното нормализирано съотношение. CYP2C9 има генетичен полиморфизъм. „Бавните“ алелни варианти на CYP2C9*2 и CYP2C9*3 са единични нуклеотидни полиморфизми на гена CYP2C9, които в момента са най-пълно проучени. Носителите на CYP2C9*2 и CYP2C9*3 алелни варианти имат понижена активност на CYP2C9; това води до намаляване на скоростта на биотрансформация на лекарствата, метаболизирани от този изоензим и до повишаване на тяхната плазмена концентрация

1 Варфаринът е рацемична смес от изомери: S-варфарин и R-вафрарин. Трябва да се отбележи, че S-варфарин има по-голяма антикоагулантна активност.

2 Аценокумаролът е рацемична смес от изомери: S-аценокумарол и R-аценокумарол. Въпреки това, за разлика от варфарин, тези два изомера имат еднаква антикоагулантна активност.

3 Флувастатин е единственото лекарство от групата на липидопонижаващите лекарства, инхибитори на HMG-CoA редуктазата, чийто метаболизъм се осъществява с участието на CYP2C9, а не CYP3A4. В същото време CYP2C9 метаболизира и двата изомера на флувастатин: активния (+)-3R,5S енантиомер и неактивния (-)-3S,5R енантиомер.

кръв. Следователно хетерозиготите (CYP2C9*1/*2, CYP2C9*1/*3) и хомозиготите (CYP2C9*2/*2, CYP2C9*3/*3, CYP2C9*2/*3) са „бавни“ CYP2C9 метаболизатори. И така, при тази категория пациенти (носители на изброените алелни варианти на гена CYP2C9) най-често се наблюдават нежелани лекарствени реакции при използване на лекарства, които се метаболизират под влиянието на CYP2C9 (индиректни антикоагуланти, НСПВС, перорални хипогликемични лекарства - производни на сулфонилурея).

Цитохром P-450 изоензим 2C18 (CYP2C18) се намира главно в черния дроб. CYP2Cl8 отсъства от черния дроб на плода и се открива само един месец след раждането. Активността на CYP2Cl8 не се променя през целия живот. CYP2Cl8 има известен принос за метаболизма на лекарства като напроксен, омепразол, пироксикам, пропранолол, изотретиноин (ретиноева киселина) и варфарин.

Цитохром P-450 изоензим 2C19 (CYP2C19) е основният ензим в метаболизма на инхибиторите на протонната помпа. В същото време метаболизмът на отделните лекарства от групата на инхибиторите на протонната помпа има свои собствени характеристики. Така беше установено, че омепразол има два метаболитни пътя.

Под действието на CYP2C19 омепразол се превръща в хидроксиомепразол. Под действието на CYP3A4 хидроксиомепразол се превръща в омепразол хидроксисулфон.

Под действието на CYP3A4 омепразол се превръща в омепразол сулфид и омепразол сулфон. Под влияние на CYP2C19 омепразол сулфид и омепразол сулфон се превръщат в омепразол хидроксисулфон.

Следователно, независимо от пътя на биологична трансформация, крайният метаболит на омепразол е омепразол хидроксисулфон. Все пак трябва да се отбележи, че тези метаболитни пътища са характерни предимно за R-изомера на омепразол (S-изомерът претърпява биотрансформация в много по-малка степен). Разбирането на това явление позволи създаването на езопразол p - лекарство, представляващо S-изомера на омепразол (инхибиторите и индукторите на CYP2C19, както и генетичният полиморфизъм на този изоензим в по-малка степен влияят върху фармакокинетиката на езопразол p).

Метаболизмът на ланзопразол е идентичен с този на омепразол. Рабепразол се метаболизира чрез CYP2C19 и CYP3A4 съответно до диметилрабепразол и рабепразол сулфон.

CYP2C19 участва в метаболизма на тамоксифен, фенитоин, тиклопидин, психотропни лекарства като трициклични антидепресанти, диазепам и някои барбитурати.

CYP2C19 се характеризира с генетичен полиморфизъм. Бавните CYP2Cl9 метаболизатори са носители на "бавни" алелни варианти. Употребата на лекарства, които са субстрати на този изоензим при бавни метаболизатори на CYP2CL9, води до по-честа поява на нежелани лекарствени реакции, особено при използване на лекарства с тясна терапевтична ширина: трициклични антидепресанти, диазепам, някои барбитурати (мефобарбитал, хексобарбитал). Най-голям брой проучвания обаче са посветени на ефекта на полиморфизма на гена CYP2C19 върху фармакокинетиката и фармакодинамиката на блокерите на инхибиторите на протонната помпа. Както показват фармакокинетичните проучвания, проведени с участието на здрави доброволци, площта под фармакокинетичната крива, стойностите на максималната концентрация на омепразол, лансопразол и рабепразол са значително по-високи при хетерозиготи и особено при хомозиготи за "бавен" алел варианти на гена CYP2C19. Освен това е наблюдавано по-изразено потискане на стомашната секреция с употребата на омепразол, лансопразол, рабепразол при пациенти (хетерозиготи и хомозиготи за "бавни" алелни варианти на CYP2C19), страдащи от пептична язва и рефлуксен езофагит. Въпреки това, честотата на нежеланите лекарствени реакции с инхибитори на протонната помпа не зависи от генотипа на CYP2C19. Съществуващите данни предполагат, че са необходими по-ниски дози инхибитори на протонната помпа за постигане на „насочено“ потискане на стомашната секреция в хетерозиготи и хомозиготи за „бавни“ алелни варианти на гена CYP2C19.

Цитохром P-450 подсемейство CYPIID

Подфамилията цитохром P-450 CYPIID включва единичен изоензим, 2D6 (CYP2D6).

Изоензимът цитохром P-450 2D6 (CYP2D6) се намира главно в черния дроб. CYP2D6 метаболизира около 20% от всички известни лекарства, включително антипсихотици, антидепресанти, транквиланти и β-блокери. Доказано: CYP2D6 е основният ензим на биотрансформацията и трицикличният антидепресант амитриптилин. Проучванията обаче показват, че малка част от амитриптилин се метаболизира и от други цитохром Р-450 изоензими (CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4) до неактивни метаболити. Дебризохин р, декстрометорфан и спартеин са маркерни субстрати, използвани за фенотипизиране на 2D6 изоензима. CYP2D6, за разлика от други изоензими на цитохром Р-450, няма индуктори.

Генът CYP2D6 има полиморфизъм. Още през 1977 г. Iddle и Mahgoub обърнаха внимание на разликата в хипотензивния ефект при пациенти с артериална хипертония, използващи дебризохин р (лекарство от групата на α-блокерите). В същото време беше формулирано предположение за разликата в скоростта на метаболизъм (хидроксилиране) на дебризохин р при различни индивиди. При "бавните" метаболизатори на дебризохин р е регистрирана най-голяма тежест на хипотензивния ефект на това лекарство. По-късно беше доказано, че при „бавните” метаболизатори на дебризохин р, метаболизмът на някои други лекарства, включително фенацетин, нортриптилин р, фенформин р, спартеин, енкаинид р, пропранолол, гуаноксан р и амитриптилин, също се забавя. Както показват допълнителни проучвания, "бавните" CYP2D6 метаболизатори са носители (както хомозиготи, така и хетерозиготи) на функционално дефектни алелни варианти на гена CYP2D6. Резултатът от тези варианти е липсата на синтез на CYP2D6 (алелният вариант на CYP2D6x5), синтезът на неактивен протеин (алелните варианти на CYP2D6x3, CYP2D6x4, CYP2D6x6, CYP2D6x7, CYP2D6x8, CYP2D6x11, CYP2D6x12, CYP2D6x14, CYP2D6x15, CYP2D6x19, CYP2D6x20), синтез на дефектен протеин с намалена активност (опции CYP2D6x9, CYP2D6x10, CYP2D6x17,

CYP2D6x18, CYP2D6x36). Всяка година броят на откритите алелни варианти на гена CYP2D6 нараства (носенето им води до промяна в активността на CYP2D6). Въпреки това, дори Saxena (1994) посочи, че 95% от всички "бавни" метаболизатори на CYP2D6 са носители на вариантите на CYP2D6x3, CYP2D6x4, CYP2D6x5, други варианти се срещат много по-рядко. Според Rau et al. (2004), честотата на алелния вариант на CYP2D6x4 сред пациентите, които са имали нежелани лекарствени реакции, докато са приемали трициклични антидепресанти (артериална хипотония, седация, тремор, кардиотоксичност) е почти 3 пъти (20%) по-висока от тази при пациенти, лекувани без усложнения. регистрирани с тези лекарства (7%). Подобен ефект на генетичния полиморфизъм на CYP2D6 беше установен върху фармакокинетиката и фармакодинамиката на антипсихотиците, в резултат на което бяха демонстрирани връзки между носителството на някои алелни варианти на гена CYP2D6 и развитието на екстрапирамидни разстройства, индуцирани от антипсихотици.

Въпреки това, носителството на "бавни" алелни варианти на гена CYP2D6 може да бъде придружено не само от увеличаване на риска от развитие на нежелани лекарствени реакции при употреба на лекарството.

плъхове, метаболизирани от този изоензим. Ако лекарството е пролекарство и активният метаболит се образува точно под въздействието на CYP2D6, тогава носителите на "бавни" алелни варианти отбелязват ниската ефективност на лекарството. И така, при носителите на "бавни" алелни варианти на гена CYP2D6 се регистрира по-слабо изразен аналгетичен ефект на кодеина. Това явление се обяснява с намаляване на О-деметилирането на кодеин (по време на този процес се образува морфин). Аналгетичният ефект на трамадол се дължи и на активния метаболит О-деметилтрамадол (образуван под действието на CYP2D6). Носителите на "бавни" алелни варианти на гена CYP2D6 имат значително намаляване на синтеза на О-деметилтрамадол; това може да доведе до недостатъчен аналгетичен ефект (подобно на процесите, които възникват при използване на кодеин). Например Stamer et al. (2003), след като са изследвали аналгетичния ефект на трамадол при 300 пациенти, претърпели коремна операция, установяват, че хомозиготите за "бавни" алелни варианти на гена CYP2D6 не "отговарят" на терапията с трамадол 2 пъти по-често от пациентите, които не носят тези алели (съответно 46,7% спрямо 21,6%, p=0,005).

Понастоящем са проведени много проучвания за ефекта на генетичния полиморфизъм на CYP2D6 върху фармакокинетиката и фармакодинамиката на β-блокерите. Резултатите от тези изследвания са от клинично значение за индивидуализацията на фармакотерапията на тази група лекарства.

Цитохром P-450 подсемейство CYPIIB

От изоензимите на подсемейството на цитохром IIE, изоензимът на цитохром P-450 2E1 играе най-важната роля в метаболизма на лекарствата. Общо свойство на изоензимите от подсемейството CYPIIE е способността да индуцират под въздействието на етанол. Ето защо второто име на подсемейството CYPIIE е етанол-индуцируеми цитохроми.

Изоензимът цитохром P-450 2E1 (CYP2E1) се намира в черния дроб на възрастни. CYP2E1 представлява около 7% от всички изоензими на цитохром P-450. Субстрати на CYP2E1 - малко количество лекарства, както и някои други ксенобиотици: етанол, нитрозамини, "малки" ароматни въглеводороди като бензен и анилин, алифатни хлорвъглеводороди. CYP2E1 катализира превръщането на дапсон в хидроксиламиндапсон, n1-деметилиране и N7-деметилиране на кофеин, дехалогениране на хлорофлуоровъглероди и инхалационни анестетици (халотан) и някои други реакции.

CYP2E1, заедно с CYP1A2, катализира важното превръщане на парацетамол (ацетаминофен) в N-ацетилбензохинонимин, което има мощен хепатотоксичен ефект. Има доказателства за участието на цитохром CYP2E1 във водогенезата. Например, известно е, че CYP2E1 е най-важният изоензим на цитохром P-450, който окислява холестерола на липопротеините с ниска плътност (LDL). Цитохроми и други изоензими на цитохром Р-450, както и 15-липоксигеназа и NADP-H-оксидаза също участват в процеса на окисляване на LDL. Продукти на окисление: 7а-хидроксихолестерол, 7β-хидроксихолестерол, 5β-6β-епоксихолестерол, 5α-6β-епоксихолестерол, 7-кетохолестерол, 26-хидроксихолестерол. Процесът на окисляване на LDL протича в ендотелиоцитите, гладката мускулатура на кръвоносните съдове, макрофагите. Оксидираният LDL стимулира образуването на пенести клетки и по този начин допринася за образуването на атеросклеротични плаки.

Цитохром P-450 подсемейство CYPIIIA

Подсемейството на цитохром P-450 CYPIIIA включва четири изоензима: 3A3, 3A4, 3A5 и 3A7. Цитохромите от подсемейство IIIA представляват 30% от всички изоензими на цитохром Р-450 в черния дроб и 70% от всички изоензими на стената на храносмилателния тракт. В същото време изоензимът 3A4 (CYP3A4) е локализиран предимно в черния дроб, а изоензимите 3A3 (CYP3A3) и 3A5 (CYP3A5) се намират в стените на стомаха и червата. Изоензим 3A7 (CYP3A7) се намира само в черния дроб на плода. От изоензимите от IIIA подсемейство CYP3A4 играе най-важната роля в метаболизма на лекарствата.

Изоензимът на цитохром P-450 3A4 (CYP3A4) метаболизира около 60% от всички известни лекарства, включително бавни блокери на калциевите канали, макролидни антибиотици, някои антиаритмични средства, статини (ловастатин, симвастатин, аторвастатин), клопидогрел 1 и други лекарства.

CYP3A4 катализира 6β-хидроксилирането на ендогенни стероиди, включително тестостерон, прогестерон и кортизол p. Маркерни субстрати за определяне на активността на CYP3A4 са дапсон, еритромицин, нифедипин, лидокаин, тестостерон и кортизол p.

Метаболизмът на лидокаин се осъществява в хепатоцити, където моноетилглицин ксилидид (MEGX) се образува чрез окислително N-деетилиране на CYP3A4.

1 Клопидогрел е пролекарство, под действието на CYP3A4 се превръща в активен метаболит с антитромбоцитно действие.

Определянето на активността на CYP3A4 чрез MEGX (лидокаинов метаболит) е най-чувствителният и специфичен тест за оценка на функционалното състояние на черния дроб при остри и хронични чернодробни заболявания, както и при синдром на системен възпалителен отговор (сепсис). При цироза на черния дроб концентрацията на MEGX корелира с прогнозата на заболяването.

В литературата има данни за вътрешноспецифичната вариабилност на метаболизма на лекарството под влияние на CYP3A4. Въпреки това, молекулярни доказателства за генетичен полиморфизъм на CYP3A4 се появиха едва наскоро. И така, A. Lemoin и др. (1996) описват случай на интоксикация с такролимус (субстрат на CYP3A4) при пациент след чернодробна трансплантация (активността на CYP3A4 не може да бъде открита в чернодробните клетки). Само след третиране на трансплантирани чернодробни клетки с глюкокортикоиди (индуктори на CYP3A4) може да се определи активността на CYP3A4. Има предположение, че нарушението на експресията на транскрипционните фактори на гена, кодиращ CYP3A4, е причината за променливостта на метаболизма на този цитохром.

Изоензимът цитохром P-450 3A5 (CYP3A5), според последните данни, може да играе важна роля в метаболизма на някои лекарства. Трябва да се отбележи, че CYP3A5 се експресира в черния дроб на 10-30% от възрастните. При тези индивиди приносът на CYP3A5 към активността на всички изоензими от подсемейство IIIA варира от 33 (при европейците) до 60% (при афро-американците). Проучванията показват, че под въздействието на CYP3A5 протичат процесите на биотрансформация на тези лекарства, които традиционно се считат за субстрати на CYP3A4. Трябва да се отбележи, че индукторите и инхибиторите на CYP3A4 имат подобен ефект върху CYP3A5. Активността на CYP3A5 при различните индивиди варира повече от 30 пъти. Разликите в активността на CYP3A5 са описани за първи път от Paulussen et al. (2000): те гледаха инвитрозначителни разлики в скоростта на метаболизма на мидазолам под влиянието на CYP3A5.

Дихидропиримидин дехидрогеназа

Физиологичната функция на дихидропиримидин дехидрогеназата (DPDH) - редукцията на урацил и тимидин - е първата реакция на тристепенния метаболизъм на тези съединения до β-аланин. В допълнение, DPDH е основният ензим, който метаболизира 5-флуороурацил. Това лекарство се използва като част от комбинирана химиотерапия при рак на гърдата, яйчниците, хранопровода, стомаха, дебелото и ректума, черния дроб, шийката на матката, вулвата. Също

5-флуороурацил се използва при лечение на рак на пикочния мехур, простатата, тумори на главата, шията, слюнчените жлези, надбъбречните жлези, панкреаса. Понастоящем са известни аминокиселинната последователност и броят на аминокиселинните остатъци (общо 1025), които изграждат DPDH; молекулното тегло на ензима е 111 kD. Идентифициран е DPDH генът, разположен на хромозома 1 (локус 1p22). Цитоплазмата на клетките на различни тъкани и органи съдържа DPDH, особено голямо количество от ензима се намира в чернодробните клетки, моноцитите, лимфоцитите, гранулоцитите и тромбоцитите. Въпреки това, активността на DPDH не се наблюдава в еритроцитите (Van Kuilenburg et al., 1999). От средата на 80-те години на миналия век има съобщения за сериозни усложнения, произтичащи от употребата на 5-флуороурацил (причината за усложненията е наследствената ниска активност на DPDH). Както е показано от Diasio et al. (1988), ниската DPDH активност се унаследява по автозомно рецесивен начин. Следователно DPDH е ензим с генетичен полиморфизъм. В бъдеще, очевидно, методите за фенотипиране и генотипизиране на DPDH ще бъдат въведени в онкологичната практика, за да се гарантира безопасността на химиотерапията с 5-флуороурацил.

5.4. ЕНЗИМИ НА II ФАЗА НА БИОТРАНСФОРМАЦИЯ НА ЛЕКАРСТВАТА

Глюкуронилтрансфераза

Глюкуронирането е най-важната реакция във фаза II на лекарствения метаболизъм. Глюкуронирането е добавянето (конюгацията) на уридиндифосфат-глюкуронова киселина (UDP-глюкуронова киселина) към субстрат. Тази реакция се катализира от суперсемейство ензими, наречени "UDP-глюкуронилтрансферази" и наричани UGT. Суперсемейството на UDP-глюкуронилтрансферазите включва две семейства и повече от двадесет изоензима, локализирани в ендоплазмената система на клетките. Те катализират глюкуронирането на голям брой ксенобиотици, включително лекарства и техните метаболити, пестициди и канцерогени. Съединенията, подложени на глюкурониране, включват етери и естери; съединения, съдържащи карбоксилни, карбомоилови, тиолови и карбонилни групи, както и нитро групи. Глюкурониране

води до увеличаване на полярността на химичните съединения, което улеснява тяхната разтворимост във вода и елиминирането им. UDP-глюкуронилтрансферазите се срещат във всички гръбначни животни, от риби до хора. В тялото на новородените се регистрира ниска активност на UDP-глюкуронилтрансферазите, но след 1-3 месеца от живота активността на тези ензими може да се сравни с тази при възрастни. UDP-глюкуронилтрансферазите се намират в черния дроб, червата, белите дробове, мозъка, обонятелния епител, бъбреците, но черният дроб е основният орган, в който се извършва глюкуронирането. Степента на експресия на различните изоензими на UDP-глюкуронилтрансферазата в органите не е еднаква. Така изоензимът на UDP-глюкуронил трансфераза UGT1A1, който катализира реакцията на глюкурониране на билирубин, се експресира главно в черния дроб, но не и в бъбреците. UDP-глюкуронилтрансферазните изоензими UGT1A6 и UGT1A9, отговорни за глюкуронирането на фенол, се експресират по същия начин в черния дроб и бъбреците. Както бе споменато по-горе, според идентичността на аминокиселинния състав, суперсемейството на UDP-глюкуронилтрансферазите е разделено на две семейства: UGT1 и UGT2. Изоензимите от семейството UGT1 са сходни по аминокиселинен състав с 62-80%, а изоензимите от семейството UGT2 - с 57-93%. Изоензимите, които са част от семействата на човешките UDP-глюкуронилтрансфераза, както и генната локализация и маркерните субстрати на изоензимите за фенотипиране са представени в таблицата (Таблици 5-7).

Физиологичната функция на UDP-глюкуронилтрансферазите е глюкуронирането на ендогенни съединения. Продуктът на катаболизма на хема, билирубинът, е най-добре проученият ендогенен субстрат за UDP-глюкуронилтрансфераза. Глюкуронирането на билирубина предотвратява натрупването на токсичен свободен билирубин. В този случай билирубинът се екскретира в жлъчката под формата на моноглюкурониди и диглюкурониди. Друга физиологична функция на UDP-глюкуронилтрансферазата е участието в хормоналния метаболизъм. По този начин тироксинът и трийодтиронинът се подлагат на глюкурониране в черния дроб и се екскретират под формата на глюкурониди с жлъчката. UDP-глюкуронилтрансферазите също участват в метаболизма на стероидни хормони, жлъчни киселини и ретиноиди, но тези реакции понастоящем не са добре разбрани.

Лекарствата от различни класове се подлагат на глюкурониране, много от тях имат тясна терапевтична ширина, например морфин и хлорамфеникол (Таблици 5-8).

Таблица 5-7.Състав на семейства човешки UDP-глюкуронилтрансфераза, генна локализация и маркерни субстрати на изоензими

Таблица 5-8.Лекарства, метаболити и ксенобиотици, подложени на глюкурониране от различни изоензими на UDP-глюкуронилтрансфераза

Край на таблица 5-8

Лекарства (представители на различни химични групи), подложени на глюкурониране

Феноли: пропофол, ацетаминофен, налоксон.

Алкохоли: хлорамфеникол, кодеин, оксазепам.

Алифатни амини: циклопироксоламин p, ламотрижин, амитриптилин.

Карбоксилни киселини: ферпазон p, фенилбутазон, сулфинпиразон.

Карбоксилни киселини: напроксен, сомепирал, кетопрофен. По този начин съединенията претърпяват глюкурониране

съдържащ различни функционални групи, които действат като акцептори за UDP-глюкуронова киселина. Както бе споменато по-горе, в резултат на глюкуронирането се образуват полярни неактивни метаболити, които лесно се екскретират от тялото. Има обаче пример, когато в резултат на глюкурониране се образува активен метаболит. Глюкуронирането на морфина води до образуването на морфин-6-глюкуронид, който има значителен аналгетичен ефект и е по-малко вероятно от морфина да причини гадене и повръщане. Също така глюкуронирането може да допринесе за биологичното активиране на канцерогените. Канцерогенните глюкурониди включват 4-аминобифенил N-глюкуронид, N-ацетилбензидин N-глюкуронид, 4-((хидроксиметил)-нитрозоамино)-1-(3-пиридил)-1-бутанон О-глюкуронид.

Съществуването на наследствени нарушения на глюкуронирането на билирубин е известно отдавна. Те включват синдром на Gilbert и синдром на Crigler-Najjar. Синдромът на Гилбърт е наследствено заболяване, което се унаследява по автозомно-рецесивен начин. Разпространението на синдрома на Гилбърт сред населението е 1-5%. Причината за развитието на това заболяване са точкови мутации (обикновено замествания в нуклеотидната последователност) в UGT1 гена. В този случай се образува UDP-глюкуронилтрансфераза, която се характеризира с ниска активност (25-30% от нормалното ниво). Промените в глюкуронирането на лекарства при пациенти със синдром на Gilbert са малко проучени. Има данни за намаляване на клирънса на толбутамид, парацетамол (ацетаминофен ♠) и рифампин p при пациенти със синдром на Gilbert. Изследвахме честотата на страничните ефекти на новото цитотоксично лекарство иринотекан при пациенти, страдащи както от колоректален рак, така и от синдром на Gilbert, както и при пациенти с колоректален рак. Иринотекан (STR-11) е ново високоефективно лекарство с цитостатичен ефект, инхибиращо топоизомераза I и използвано при колоректален рак при наличие на резистентност към флуороурацил. Иринотеканът в черния дроб под действието на карбоксиестерази се преобразува

Xia в активния метаболит 7-етил-10-хидроксикамптотекин (SN-38). Основният път на метаболизма на SN-38 е глюкуронирането от UGT1A1. В хода на проучванията страничните ефекти на иринотекан (по-специално диария) са регистрирани значително по-често при пациенти със синдром на Gilbert. Учените са доказали, че носителството на алелни варианти UGT1A1x1B, UGT1A1x26, UGT1A1x60 е свързано с по-често развитие на хипербилирубинемия при употребата на иринотекан, като същевременно се регистрират ниски стойности на площта под фармакокинетичната крива на SN-38 глюкуронид. В момента Американската администрация по храните и лекарствата (Прилагане на храни и лекарства- FDA) одобри определянето на алелни варианти на гена UGT1A1 за избор на режим на дозиране на иринотекан. Има данни за ефекта от носителството на алелни варианти на гени, кодиращи други UGT изоформи, върху фармакокинетиката и фармакодинамиката на различни лекарства.

Ацетилтрансферази

Ацетилирането еволюционно представлява един от най-ранните механизми за адаптация. Реакцията на ацетилиране е необходима за синтеза на мастни киселини, стероиди и функционирането на цикъла на Кребс. Важна функция на ацетилирането е метаболизмът (биотрансформацията) на ксенобиотици: лекарства, битови и промишлени отрови. Процесите на ацетилиране се влияят от N-ацетилтрансфераза, както и от коензим А. Контролът на интензивността на ацетилирането в човешкото тяло се осъществява с участието на β2-адренергичните рецептори и зависи от метаболитните резерви (пантотенова киселина, пиридоксин, тиамин, липоева киселина). киселина *) и генотип. В допълнение, интензивността на ацетилирането зависи от функционалното състояние на черния дроб и други органи, съдържащи N-ацетилтрансфераза (въпреки че ацетилирането, подобно на други реакции от фаза II, се променя малко при чернодробни заболявания). Междувременно ацетилирането на лекарства и други ксенобиотици се извършва главно в черния дроб. Изолирани са два изоензима на N-ацетилтрансфераза: N-ацетилтрансфераза 1 (NAT1) и N-ацетилтрансфераза 2 (NAT2). NAT1 ацетилира малък брой ариламини и няма генетичен полиморфизъм. По този начин основният ацетилиращ ензим е NAT2. Генът NAT2 се намира на хромозома 8 (локуси 8p23.1, 8p23.2 и 8p23.3). NAT2 ацетилира различни лекарства, включително изониазид и сулфонамиди (Таблици 5-9).

Таблица 5-9.Ацетилирани лекарства

Най-важното свойство на NAT2 е генетичният полиморфизъм. Полиморфизмът на ацетилиране е описан за първи път от Evans през 1960 г.; той изолира бавните и бързите ацетилатори на изониазид. Беше отбелязано също, че при "бавните" ацетилатори, поради натрупването (натрупването) на изониазид, полиневритът се появява по-често. Така че, в "бавните" ацетилатори полуживотът на изониазид е 3 часа, докато в "бързите" ацетилатори е 1,5 часа за синтез на миелин. Предполага се, че при "бързите" ацетилатори употребата на изониазид е по-вероятно да доведе до развитие на хепатотоксичен ефект поради по-интензивното образуване на ацетилхидразин, но това предположение не е получило практическо потвърждение. Индивидуалната скорост на ацетилиране не влияе значително на дневния режим на дозиране, но може да намали ефективността на терапията с периодична употреба на изониазид. След анализиране на резултатите от лечението с изониазид на 744 пациенти с туберкулоза е установено, че "бавните" ацетилатори затварят по-бързо кухините в белите дробове. Както е показано в проучване, проведено от Sunahara през 1963 г., "бавните" ацетилатори са хомозиготи за "бавния" NAT2 алел, а "бързите" метаболизатори са хомозиготи или хетерозиготи за "бързия" NAT2 алел. През 1964 г. Evans публикува доказателства, че полиморфизмът на ацетилиране е характерен не само за изониазид, но и за хидралазин и сулфонамиди. Тогава наличието на ацетил-

проучвания са доказани и за други лекарства. Използването на прокаинамид и хидралазин в "бавни" ацетилатори причинява увреждане на черния дроб (хепатотоксичност) много по-често, поради което тези лекарства също се характеризират с полиморфизъм на ацетилиране. Въпреки това, в случая на дапсон (който също се подлага на ацетилиране), не са открити разлики в честотата на лупус-подобен синдром при използване на това лекарство с "бавни" и "бързи" ацетилатори. Разпространението на "бавните" ацетилатори варира от 10-15% сред японците и китайците до 50% сред кавказците. Едва в края на 80-те години те започват да идентифицират алелни варианти на NAT2 гена, чието носителство причинява бавно ацетилиране. Понастоящем са известни около 20 мутантни алела на гена NAT2. Всички тези алелни варианти се наследяват по автозомно рецесивен начин.

Типът на ацетилиране се определя с помощта на NAT2 фенотипни и генотипни методи. Дапсон, изониазид и сулфадимин (сулфадимезин *) се използват като маркерни субстрати за ацетилиране. Съотношението на концентрацията на моноацетилдапсон към концентрацията на дапсон по-малко от 0,35 в кръвната плазма 6 часа след приложението на лекарството е типично за "бавните" ацетилатори и повече от 0,35 - за "бързите" ацетилатори. Ако сулфадимин се използва като маркерен субстрат, тогава наличието на по-малко от 25% сулфадимин в кръвната плазма (анализът се извършва след 6 часа) и по-малко от 70% в урината (събрана 5-6 часа след прилагане на лекарството) показва "бавно" "фенотип на ацетилиране.

Тиопурин S-метилтрансфераза

Тиопурин S-метилтрансфераза (TPMT) е ензим, който катализира реакцията на S-метилиране на тиопуринови производни - основният път за метаболизма на цитостатични вещества от групата на пуриновите антагонисти: 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин, азатиоприн. 6-меркаптопурин се използва като част от комбинирана химиотерапия за миелоидна и лимфобластна левкемия, хронична миелоидна левкемия, лимфосаркома и саркома на меките тъкани. При остра левкемия обикновено се използва 6-тиогуанин. Понастоящем е известна аминокиселинната последователност и броят на аминокиселинните остатъци, които изграждат TPMT - 245. Молекулното тегло на TPMT е 28 kDa. Генът TPMT, разположен на хромозома 6 (локус 6q22.3), също беше идентифициран. TPMT се намира в цитоплазмата на хематопоетичните клетки.

През 1980 г. Weinshiboum изследва активността на TPMT при 298 здрави доброволци и открива значителни разлики в активността на TPMT при хора: 88,6% от изследваните имат висока активност на TPMT, 11,1% междинна. Ниска активност на ТПМТ (или пълна липса на ензимна активност) е регистрирана при 0,3% от изследваните доброволци. Така за първи път е описан генетичният полиморфизъм на TPMT. Както показват по-късни проучвания, хората с ниска активност на TPMT се характеризират с повишена чувствителност към 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин и азатиоприн; в същото време се развиват животозастрашаващи хематотоксични (левкопения, тромбоцитопения, анемия) и хепатотоксични усложнения. В условия на ниска активност на ТПМТ, метаболизмът на 6-меркаптопурин следва алтернативен път - до силно токсичното съединение 6-тиогуанин нуклеотид. Lennard et al. (1990) изследват плазмената концентрация на 6-тиогуанин нуклеотид и активността на ТРМТ в еритроцитите на 95 деца, лекувани с 6-меркаптопурин за остра лимфобластна левкемия. Авторите установяват, че колкото по-ниска е активността на TPMT, толкова по-висока е концентрацията на 6-TGN в кръвната плазма и толкова по-изразени са страничните ефекти на 6-mercaptopurine. Сега е доказано, че ниската TRMT активност се наследява по автозомно рецесивен начин, като хомозиготите регистрират ниска TRMT активност, докато хетерозиготите имат междинна активност. Генетичните изследвания през последните години, проведени чрез метода на полимеразна верижна реакция, позволиха да се открият мутации в гена TPMT, които определят ниската активност на този ензим. Безопасни дози 6-меркаптопурин: с висока активност на TPMT (нормален генотип) се предписват 500 mg / (m 2 × ден), с междинна активност на TPMT (хетерозиготи) - 400 mg / (m 2 × ден), с бавна активност TRMT (хомозиготи) - 50 mg / (m 2 × ден).

Сулфотрансферази

Сулфатирането е реакцията на добавяне (конюгация) към субстрата на остатъка от сярна киселина с образуването на естери на сярна киселина или сулфомати. Екзогенни съединения (главно феноли) и ендогенни съединения (тироидни хормони, катехоламини, някои стероидни хормони) претърпяват сулфатиране в човешкото тяло. 3"-фосфоаденил сулфатът действа като коензим за реакцията на сулфатиране. След това 3"-фосфоаденил сулфатът се превръща в аденозин-3,5"-бисфосфонат. Реакцията на сулфатиране се катализира от свръх-

семейство ензими, наречени "сулфотрансферази" (SULT). Сулфотрансферазите се намират в цитозола. В човешкото тяло са открити три семейства. Понастоящем са идентифицирани около 40 сулфотрансферазни изоензими. Сулфотрансферазните изоензими в човешкото тяло са кодирани от поне 10 гена. Най-голямата роля в сулфатирането на лекарства и техните метаболити принадлежи на изоензимите от семейството на сулфотрансфераза 1 (SULT1). SULT1A1 и SULT1A3 са най-важните изоензими от това семейство. Изоензимите SULT1 са локализирани главно в черния дроб, както и в дебелите и тънките черва, белите дробове, мозъка, далака, плацентата и левкоцитите. Изоензимите SULT1 имат молекулно тегло около 34 kDa и се състоят от 295 аминокиселинни остатъка; изоензимният ген SULT1 е локализиран на хромозома 16 (локус 16p11.2). SULT1A1 (термостабилна сулфотрансфераза) катализира сулфатирането на "прости феноли", включително фенолни лекарства (миноксидил r, ацетаминофен, морфин, салициламид, изопреналин и някои други). Трябва да се отбележи, че сулфатирането на миноксидил р води до образуването на неговия активен метаболит миноксидил сулфат. SULT1A1 сулфатира метаболитите на лидокаин: 4-хидрокси-2,6-ксилидин (4-хидроксил) и ропивакаин: 3-хидроксиропивакаин, 4-хидроксиропивакаин, 2-хидроксиметилропивакаин. В допълнение, SULT1A1 сулфатира 17β-естрадиол. Маркерният субстрат на SULT1A1 е 4-нитрофенол. SULT1A3 (термолабилна сулфотрансфераза) катализира реакциите на сулфатиране на фенолни моноамини: допамин, норепинефрин, серотонин. Маркерният субстрат за SULT1A3 е допамин. Изоензимите от семейство 2 на сулфотрансфераза (SULT2) осигуряват сулфатиране на дихидроепиандростерон, епиандростерон и андростерон. Изоензимите SULT2 участват в биологичното активиране на канцерогени, например PAH (5-хидроксиметилхризен, 7,12-дихидроксиметилбенз[а]антрацен), N-хидрокси-2-ацетиламинофлуорен. Изоензимите от семейство 3 на сулфотрансфераза (SULT3) катализират N-сулфатирането на ациклични ариламини.

Епоксидна хидролаза

Водното конюгиране играе важна роля в детоксикацията и биологичното активиране на голям брой ксенобиотици, като арени, алифатни епоксиди, PAHs, афлотоксин В1. Реакциите на конюгиране на вода се катализират от специален ензим - епоксидна хидролаза

(ERNH). Най-голямо количество от този ензим се намира в черния дроб. Учените са изолирали две изоформи на епоксидна хидролаза: EPHX1 и EPHX2. EPNH2 се състои от 534 аминокиселинни остатъка, има молекулно тегло 62 kDa; генът EPNH2 се намира на хромозома 8 (локус 8p21-p12). EPNH2 е локализиран в цитоплазмата и пероксизомите; тази изоформа на епоксидна хидролаза играе второстепенна роля в метаболизма на ксенобиотиците. Повечето от реакциите на конюгиране на вода се катализират от EPPH1. EPNH1 се състои от 455 аминокиселинни остатъка и има молекулно тегло 52 kDa. Генът EPRNX1 се намира на хромозома 1 (локус 1q42.1). Значението на EPNH1 във водната конюгация на токсични метаболити на лекарствени вещества е голямо. Антиконвулсантът фенитоин се окислява от цитохром Р-450 до два метаболита: парахидроксилиран и дихидродиол. Тези метаболити са активни електрофилни съединения, способни да се свързват ковалентно с клетъчните макромолекули; това води до клетъчна смърт, образуване на мутации, злокачествено заболяване и митотични дефекти. В допълнение, парахидроксилираният и дихидродиолът, действащи като хаптени, също могат да причинят имунологични реакции. Хиперплазия на венците, както и тератогенни ефекти - токсични реакции на фенитоин са докладвани при животни. Доказано е, че тези ефекти се дължат на действието на метаболитите на фенитоин: парахидроксилиран и дихидродиол. Както е показано от Buecher et al. (1990), ниската активност на EPNH1 (по-малко от 30% от нормата) в амниоцитите е сериозен рисков фактор за развитието на вродени фетални аномалии при жени, приемащи фенитоин по време на бременност. Доказано е също, че основната причина за намаляване на активността на EPNH1 е точкова мутация в екзон 3 на гена EPNH1; в резултат на това се синтезира дефектен ензим (тирозин в позиция 113 се заменя с хистидин). Мутацията се унаследява по автозомно-рецесивен начин. Намаляване на активността на EPNH1 се наблюдава само при хомозиготи за този мутантен алел. Няма данни за разпространението на хомозиготи и хетерозиготи за тази мутация.

Глутатион трансфераза

С глутатион се конюгират ксенобиотици с различна химична структура: епоксиди, аренови оксиди, хидроксиламини (някои от тях имат канцерогенен ефект). Сред лекарствените вещества етакриновата киселина (урегит ♠) и хепатотоксичният метаболит на парацетамола (ацетаминофен ♠) - N-ацетилбензохинонимин, се конюгират с глутатион, превръщайки

което води до нетоксично съединение. В резултат на реакцията на конюгиране с глутатион се образуват цистеинови конюгати, наречени "тиоестери". Конюгацията на глутатион се катализира от ензими глутатион SH-S-трансфераза (GST). Тази група ензими е локализирана в цитозола, въпреки че е описан и микрозомален GST (но ролята му в метаболизма на ксенобиотиците е малко проучена). Активността на GST в човешките еритроцити при различни индивиди се различава 6 пъти, но няма зависимост на активността на ензима от пола). Проучванията обаче показват, че има ясна връзка между активността на GST при децата и техните родители. Според идентичността на аминокиселинния състав при бозайниците се разграничават 6 GST класа: α- (алфа-), μ- (mu-), κ- (капа-), θ- (тета-), π- (pi -) и σ- (сигма -) GST. В човешкото тяло основно се експресират GSTs от класовете μ (GSTM), θ (GSTT и π (GSTP). Сред тях GSTs от клас μ, обозначени като GSTM, са с най-голямо значение в метаболизма на ксенобиотиците. Понастоящем са изолирани 5 GSTM изоензима: GSTM1, GSTM2, GSTM3, GSTM4 и GSTM5 Генът GSTM е локализиран на хромозома 1 (локус 1p13.3) GSTM1 се експресира в черния дроб, бъбреците, надбъбречните жлези, стомаха, слабата експресия на това изоензимът се намира в скелетните мускули, миокарда. GSTM1 не се експресира в черния дроб на плода, фибробластите, еритроцитите, лимфоцитите и тромбоцитите. GSTM2 ("мускулен" GSTM) се експресира във всички горепосочени тъкани (особено в мускулите), с изключение на фибробластите, еритроцитите , лимфоцити, тромбоцити и фетален черен дроб. Експресията на GSTM3 ("мозъчен" GSTM) се извършва във всички тъкани на тялото, GSTM1 играе важна роля в инактивирането на канцерогените, което косвено се потвърждава от значително увеличение на честотата на злокачествени заболявания сред носители на нулеви алели на гена GSTM1, които нямат експресия на GSTM1. Харада и др. (1987), след като изследва чернодробни проби, взети от 168 трупа, установи, че нулевият алел на гена GSTM1 е значително по-често срещан при пациенти с хепатокарцином. Борд и др. (1987) за първи път изложиха хипотеза: в тялото на носители на нулеви алели на GSTM1 не се случва инактивиране на някои електрофилни канцерогени. Според Board et al. (1990), разпространението на нулевия алел GSTM1 сред европейското население е 40-45%, докато сред представителите на негроидната раса е 60%. Има доказателства за по-висока честота на рак на белия дроб при носители на нулевия алел GSTM1. Както е показано от Zhong et al. (1993)

70% от пациентите с рак на дебелото черво са носители на нулевия алел GSTM1. Друг GST изоензим, принадлежащ към π клас, GSTP1 (разположен главно в черния дроб и структурите на кръвно-мозъчната бариера), участва в инактивирането на пестициди и хербициди, широко използвани в селското стопанство.

5.5. ФАКТОРИ, ВЛИЯЩИ НА БИОТРАНСФОРМАЦИЯТА НА ЛЕКАРСТВАТА

Генетични фактори, влияещи върху системата за биотрансформация и преносителите на лекарства

Генетичните фактори, представляващи единични нуклеотидни полиморфизми на гени, кодиращи ензими за биотрансформация и преносители на лекарства, могат значително да повлияят на фармакокинетиката на лекарствата. Междуиндивидуалните различия в скоростта на метаболизма на лекарството, които могат да бъдат оценени чрез съотношението на концентрацията на лекарствения субстрат към концентрацията на неговия метаболит в плазмата или урината (метаболитно съотношение), позволяват да се разграничат групи от индивиди, които се различават по активност на един или друг метаболитен изоензим.

"Екстензивни" метаболизатори (интензивен метаболизъм, EM) - лица с "нормална" скорост на метаболизма на определени лекарства, като правило, хомозиготи за "дивия" алел на гена на съответния ензим. По-голямата част от населението принадлежи към групата на "екстензивните" метаболизатори.

„Бавни“ метаболизатори (лош метаболизъм, RM) - лица с намалена скорост на метаболизма на определени лекарства, като правило, хомозиготи (с автозомно-рецесивен тип наследяване) или хетерозиготи (с автозомно-доминантен тип наследяване) за "бавния" алел на гена на съответния ензим. При тези индивиди се получава синтез на „дефектен“ ензим или изобщо няма синтез на метаболитен ензим. Резултатът е намаляване на ензимната активност. Доста често се открива пълна липса на ензимна активност. При тази категория лица се регистрират високи нива на съотношението на концентрацията на лекарството към концентрацията на неговия метаболит. Следователно, при "бавните" метаболизатори, лекарствата се натрупват в тялото във високи концентрации; това води до развитие

Tyu изрази нежелани лекарствени реакции, до интоксикация. Ето защо такива пациенти (бавни метаболизатори) трябва внимателно да подбират дозата на лекарствата. На "бавните" метаболизатори се предписват по-ниски дози лекарства от "активните". „Свръхактивни“ или „бързи“ метаболизатори (ултра екстензивен метаболизъм, UM) - лица с повишена скорост на метаболизма на определени лекарства, като правило, хомозиготи (с автозомно-рецесивен тип наследяване) или хетерозиготи (с автозомно-доминантен тип наследяване) за "бързия" алел на гена на съответния ензим или, което се наблюдава по-често, носещи копия на функционални алели. В тази категория лица се регистрират ниски стойности на съотношението на концентрацията на лекарството към концентрацията на неговия метаболит. В резултат на това концентрацията на лекарства в кръвната плазма е недостатъчна за постигане на терапевтичен ефект. На такива пациенти („свръхактивни” метаболизатори) се предписват по-високи дози лекарства, отколкото на „активни” метаболизатори. Ако има генетичен полиморфизъм на един или друг биотрансформационен ензим, тогава разпределението на индивидите според скоростта на метаболизма на лекарствените субстрати на този ензим придобива бимодален (ако има 2 вида метаболизатори) или тримодален (ако има 3 вида на метаболизиращите) характер.

Полиморфизмът също е характерен за гени, кодиращи преносители на лекарства, докато фармакокинетиката на лекарствата може да варира в зависимост от функцията на този преносител. Клиничното значение на най-важните биотрансформационни ензими и транспортери е обсъдено по-долу.

Индукция и инхибиране на системата за биотрансформация и транспортери

Индукцията на биотрансформационен ензим или транспортер се разбира като абсолютно увеличение на неговото количество и (или) активност поради действието на определен химичен агент, по-специално лекарство. В случай на ензими за биотрансформация, това е придружено от ER хипертрофия. И двата ензима от фаза I (изоензими на цитохром Р-450) и фаза II на биотрансформация (UDP-глюкуронил трансфераза и др.), Както и лекарствени транспортери (гликопротеин-Р, транспортери на органични аниони и катиони) могат да бъдат подложени на индукция. Лекарствата, които индуцират биотрансформационни ензими и транспортери, нямат очевидно структурно сходство, но се характеризират с

тръните са някои общи черти. Такива вещества са разтворими в мазнини (липофилни); служат като субстрати за ензимите (които индуцират) и имат най-често дълъг полуживот. Индукцията на ензимите за биотрансформация води до ускоряване на биотрансформацията и, като правило, до намаляване на фармакологичната активност и следователно до ефективността на лекарствата, използвани заедно с индуктора. Индукцията на лекарствени транспортери може да доведе до различни промени в концентрацията на лекарства в кръвната плазма, в зависимост от функциите на този транспортер. Различни субстрати са в състояние да индуцират ензими за биотрансформация на лекарства и преносители на лекарства с различно молекулно тегло, субстратна специфичност, имунохимични и спектрални характеристики. В допълнение, съществуват значителни междуиндивидуални различия в интензивността на индукция на ензими за биотрансформация и преносители на лекарства. Един и същ индуктор може да повиши активността на ензима или транспортера при различни индивиди 15-100 пъти.

Основни видове индукция

"Фенобарбитален" тип индукция - директният ефект на индукторната молекула върху регулаторната област на гена; това води до индуциране на ензима за биотрансформация или лекарствения транспортер. Този механизъм е най-характерен за автоиндукцията. Под автоиндукция се разбира повишаване на активността на ензим, който метаболизира ксенобиотика под въздействието на самия ксенобиотик. Автоиндукцията се разглежда като развит в хода на еволюцията адаптивен механизъм за инактивиране на ксенобиотиците, включително тези от растителен произход. И така, автоиндукция по отношение на цитохромите от подсемейство IIB има фитонцид от чесън - диалилсулфид. Барбитуратите (индуктори на изоензимите на цитохром Р-450 3A4, 2C9, подсемейство IIB) са типични автоиндуктори (сред лекарствените вещества). Ето защо този тип индукция се нарича "фенобарбитал".

Тип "рифампицин-дексаметазон" - индукцията на цитохром Р-450 изоензими 1А1, 3А4, 2В6 и гликопротеин-Р се медиира от взаимодействието на молекулата на индуктора със специфични рецептори; рецептор, CAR рецептор. Свързвайки се с тези рецептори, LS-индукторите образуват комплекс, който, прониквайки в клетъчното ядро, засяга

Регулаторна област на ген. В резултат на това възниква индукция на ензима за биотрансформация на лекарството или транспортера. Според този механизъм рифампицините, глюкокортикоидите, жълтият кантарион и някои други вещества индуцират изоензимите на цитохром Р-450 и гликопротеин-Р. Тип "етанол" - стабилизиране на ензимната молекула на биотрансформацията на лекарството поради образуването на комплекс с някои ксенобиотици (етанол, ацетон). Например, етанолът индуцира цитохром P-450 изоензим 2E1 на всички етапи от неговото образуване: от транскрипция до транслация. Смята се, че стабилизиращият ефект на етанола е свързан със способността му да активира системата за фосфорилиране в хепатоцитите чрез цикличен AMP. Съгласно този механизъм, изониазид индуцира цитохром P-450 изоензим 2E1. Процесът на индукция на цитохром Р-450 изоензим 2E1 по време на гладуване и захарен диабет е свързан с механизма "етанол", в този случай кетонните тела действат като индуктори на цитохром Р-450 изоензим 2E1. Индукцията води до ускоряване на биотрансформацията на лекарствените субстрати на съответните ензими и, като правило, до намаляване на тяхната фармакологична активност. Сред индукторите, рифампицин (индуктор на изоензими 1A2, 2C9, 2C19, 3A4, 3A5, 3A6, 3A7 на цитохром P-450; гликопротеин-P) и барбитурати (индуктори на изоензими 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A 4) най-често се използват в клиничната практика, 3A5, 3A6, 3A7 цитохром P-450). Необходими са няколко седмици, за да се развие индуциращият ефект на барбитуратите. За разлика от барбитуратите, рифампицин, като индуктор, действа бързо. Ефектът на рифампицин може да се открие след 2-4 дни. Максималният ефект на лекарството се записва след 6-10 дни. Индукцията на ензими или преносители на лекарства, причинена от рифампицин и барбитурати, понякога води до намаляване на фармакологичната ефикасност на индиректните антикоагуланти (варфарин, аценокумарол), циклоспорин, глюкокортикоиди, кетоконазол, теофилин, хинидин, дигоксин, фексофенадин и верапамил (това изисква корекция на режим на дозиране на тези лекарства т.е. увеличаване на дозата). Трябва да се подчертае, че когато индукторът на ензимите за биотрансформация на лекарството се отмени, дозата на комбинираното лекарство трябва да се намали, тъй като концентрацията му в кръвната плазма се увеличава. Пример за такова взаимодействие може да се счита за комбинация от индиректни антикоагуланти и фенобарбитал. Проучванията показват, че в 14% от случаите на кървене по време на лечението

индиректните антикоагуланти се развиват в резултат на премахването на лекарства, които индуцират биотрансформационни ензими.

Някои съединения могат да инхибират активността на ензимите за биотрансформация и преносителите на лекарства. Освен това, с намаляване на активността на ензимите, които метаболизират лекарствата, е възможно развитието на странични ефекти, свързани с дългосрочната циркулация на тези съединения в тялото. Инхибирането на преносителите на лекарства може да доведе до различни промени в концентрацията на лекарства в кръвната плазма, в зависимост от функциите на този преносител. Някои лекарствени вещества са в състояние да инхибират както ензимите на първата фаза на биотрансформацията (цитохром Р-450 изоензими), така и втората фаза на биотрансформацията (N-ацетилтрансфераза и др.), Както и преносителите на лекарства.

Основни механизми на инхибиране

Свързване към регулаторната област на ензима за биотрансформация или гена за транспортиране на лекарства. Съгласно този механизъм ензимите за биотрансформация на лекарството се инхибират под действието на голямо количество от лекарството (циметидин, флуоксетин, омепразол, флуорохинолони, макролиди, сулфонамиди и др.).

Някои лекарства с висок афинитет (афинитет) към определени цитохром Р-450 изоензими (верапамил, нифедипин, израдипин, хинидин) инхибират биотрансформацията на лекарства с по-нисък афинитет към тези изоензими. Този механизъм се нарича конкурентно метаболитно взаимодействие.

Директно инактивиране на цитохром P-450 изоензими (gastoden p). Инхибиране на взаимодействието на цитохром Р-450 с NADP-N-цитохром Р-450 редуктаза (фумарокумарини от грейпфрут и сок от лайм).

Намаляването на активността на ензимите за биотрансформация на лекарства под действието на подходящи инхибитори води до повишаване на плазмената концентрация на тези лекарства (субстрати за ензими). В този случай полуживотът на лекарствата се удължава. Всичко това води до развитие на странични ефекти. Някои инхибитори засягат няколко биотрансформационни изоензима едновременно. Може да са необходими големи концентрации на инхибитор за инхибиране на множество ензимни изоформи. Така флуконазол (противогъбично лекарство) в доза от 100 mg на ден инхибира активността на изоензима 2C9 на цитохром Р-450. С увеличаване на дозата на това лекарство до 400 mg се отбелязва и инхибиране.

активност на изоензим 3А4. Освен това, колкото по-висока е дозата на инхибитора, толкова по-бързо (и по-високо) се развива неговият ефект. Инхибирането обикновено се развива по-бързо от индукцията, обикновено може да се регистрира още 24 часа след приложението на инхибиторите. Скоростта на инхибиране на ензимната активност също се влияе от начина на приложение на инхибитора на лекарството: ако инхибиторът се прилага интравенозно, тогава процесът на взаимодействие ще настъпи по-бързо.

Инхибитори и индуктори на ензими за биотрансформация и преносители на лекарства могат да служат не само на лекарства, но и на плодови сокове (Таблици 5-10) и билкови лекарства (приложение 2)- всичко това е от клинично значение при използване на лекарства, които действат като субстрати за тези ензими и транспортери.

Таблица 5-10.Ефект на плодовите сокове върху активността на системата за биотрансформация и преносителите на лекарства

5.6. ЕКСТРАХЕПАТИЧНА БИОТРАНСФОРМАЦИЯ

Ролята на червата в биотрансформацията на лекарства

Червата се считат за вторият по важност орган (след черния дроб), който извършва биотрансформацията на лекарствата. В чревната стена се извършват както фаза I реакции, така и фаза II реакции на биотрансформация. Биотрансформацията на лекарствата в чревната стена е от голямо значение за ефекта на първото преминаване (пресистемна биотрансформация). Вече е доказана съществената роля на биотрансформацията в чревната стена за ефекта от първото преминаване на лекарства като циклоспорин А, нифедипин, мидазолам, верапамил.

Фаза I ензими на биотрансформация на лекарства в чревната стена

Сред ензимите от фаза I на биотрансформацията на лекарството изоензимите на цитохром Р-450 са локализирани главно в чревната стена. Средното съдържание на изоензими на цитохром Р-450 в чревната стена на човека е 20 pmol/mg микрозомен протеин (в черния дроб - 300 pmol/mg микрозомен протеин). Установена е ясна закономерност: съдържанието на изоензимите на цитохром Р-450 намалява от проксималните към дисталните черва (Таблици 5-11). В допълнение, съдържанието на изоензимите на цитохром Р-450 е максимално в горната част на чревните въси и минимално в криптите. Преобладаващият чревен цитохром Р-450 изоензим, CYP3A4, представлява 70% от всички чревни цитохром Р-450 изоензими. Според различни автори съдържанието на CYP3A4 в чревната стена варира, което се обяснява с интериндивидуалните различия в цитохром Р-450. Важни са и методите за пречистване на ентероцитите.

Таблица 5-11.Съдържанието на цитохром P-450 изоензим 3A4 в чревната стена и човешкия черен дроб

Други изоензими също са идентифицирани в чревната стена: CYP2C9 и CYP2D6. Въпреки това, в сравнение с черния дроб, съдържанието на тези ензими в чревната стена е незначително (100-200 пъти по-малко). Проведените проучвания показват незначителна, в сравнение с черния дроб, метаболитна активност на изоензимите на цитохром Р-450 на чревната стена (Таблици 5-12). Както показват проучвания, посветени на изследването на индукцията на цитохром Р-450 изоензимите на чревната стена, индуцируемостта на изоензимите на чревната стена е по-ниска от тази на цитохром Р-450 изоензимите на черния дроб.

Таблица 5-12.Метаболитна активност на цитохром Р-450 изоензими в чревната стена и черния дроб

Фаза II ензими на лекарствена биотрансформация в чревната стена

UDP-глюкуронилтрансфераза и сулфотрансфераза са най-добре проучените фаза II ензими на лекарствената биотрансформация, разположени в чревната стена. Разпределението на тези ензими в червата е подобно на изоензимите на цитохром Р-450. Cappiello и др. (1991) изследват активността на UDP-глюкуронилтрансферазата в чревната стена и черния дроб на човека чрез метаболитния клирънс на 1-нафтол, морфин и етинил естрадиол (Таблици 5-13). Проучванията показват, че метаболитната активност на UDP-глюкуронилтрансферазата в чревната стена е по-ниска от тази на чернодробната UDP-глюкуронилтрансфераза. Подобен модел е характерен и за глюкуронирането на билирубин.

Таблица 5-13.Метаболитна активност на UDP-глюкуронилтрансфераза в чревната стена и в черния дроб

Cappiello и др. (1987) също изследват активността на сулфотрансферазата в чревната стена и черния дроб чрез метаболитния клирънс на 2-нафтол. Получените данни показват наличието на разлики в показателите за метаболитен клирънс (освен това клирънсът на 2-нафтол в чревната стена е по-нисък, отколкото в черния дроб). В илеума стойността на този показател е 0,64 nmol / (minhmg), в сигмоидното дебело черво - 0,4 nmol / (minhmg), в черния дроб - 1,82 nmol / (minhmg). Има обаче лекарства, чието сулфатиране се извършва главно в чревната стена. Те включват, например, β2-агонисти: тербуталин и изопреналин (Таблица 5-14).

По този начин, въпреки определен принос в биотрансформацията на лекарствени вещества, чревната стена е значително по-ниска от черния дроб по отношение на метаболитния капацитет.

Таблица 5-14.Метаболитен клирънс на тербуталин и изопреналин в чревната стена и черния дроб

Ролята на белите дробове в биотрансформацията на лекарства

Човешките бели дробове съдържат както фаза I биотрансформационни ензими (цитохром P-450 изоензими), така и фаза II ензими.

(епоксидна хидролаза, UDP-глюкуронил трансфераза и др.). В човешката белодробна тъкан беше възможно да се идентифицират различни изоензими на цитохром P-450: CYP1A1, CYP1B1, CYP2A, CYP2A10, CYP2A11, CYP2B, CYP2E1, CYP2F1, CYP2F3. Общото съдържание на цитохром Р-450 в белите дробове на човека е 0,01 nmol/mg микрозомен протеин (това е 10 пъти по-малко, отколкото в черния дроб). Има изоензими на цитохром Р-450, които се експресират предимно в белите дробове. Те включват CYP1A1 (открит при хора), CYP2B (при мишки), CYP4B1 (при плъхове) и CYP4B2 (при говеда). Тези изоензими са от голямо значение за биологичното активиране на редица канцерогени и пулмонотоксични съединения. Информация за участието на CYP1A1 в биологичното активиране на PAHs е представена по-горе. При мишки окислението на бутилиран хидрокситолуен от изоензима CYP2B води до образуването на пневмотоксичен електрофилен метаболит. Изоензимите CYP4B1 на плъхове и CYP4B2 на едър рогат добитък насърчават биологичното активиране на 4-ипоменол (4-ипоменол е мощен пневмотоксичен фуранотерпеноид на гъбата от сурови картофи). Именно 4-импоменолът е причината за масовата смъртност на добитъка през 70-те години в САЩ и Англия. В същото време 4-ипоменолът, окислен от изоензима CYP4B2, причинява интерстициална пневмония, която води до смърт.

Така експресията на специфични изоензими в белите дробове обяснява селективната пулмотоксичност на някои ксенобиотици. Въпреки наличието на ензими в белите дробове и други части на дихателните пътища, тяхната роля в биотрансформацията на лекарствените вещества е незначителна. Таблицата показва ензимите за биотрансформация на лекарството, открити в човешкия респираторен тракт (Таблици 5-15). Определянето на локализацията на ензимите за биотрансформация в респираторния тракт е трудно поради използването на белодробен хомогенизат в изследванията.

Таблица 5-15.Ензими за биотрансформация, открити в човешкия респираторен тракт

Ролята на бъбреците в биотрансформацията на лекарства

Изследвания, проведени през последните 20 години, показват, че бъбреците участват в метаболизма на ксенобиотици и лекарства. В този случай, като правило, има намаляване на биологичната и фармакологичната активност, но в някои случаи е възможен и процес на биологично активиране (по-специално биоактивиране на канцерогени).

В бъбреците са открити както ензими от първата фаза на биотрансформация, така и ензими от втората фаза. Освен това ензимите за биотрансформация са локализирани както в кората, така и в медулата на бъбреците (Таблици 5-16). Въпреки това, както показват проучванията, по-голям брой изоензими на цитохром Р-450 съдържа точно кортикалния слой на бъбреците, а не медулата. Максималното съдържание на изоензими на цитохром Р-450 е установено в проксималните бъбречни тубули. Така бъбреците съдържат изоензима CYP1A1, считан преди това за специфичен за белите дробове, и CYP1A2. Освен това, тези изоензими в бъбреците са обект на индуциране на ПАХ (например от β-нафтовлавон, 2-ацетиламинофлурин) по същия начин, както в черния дроб. Установена е активност на CYP2B1 в бъбреците, по-специално е описано окисляването на парацетамол (ацетаминофен ♠) в бъбреците под действието на този изоензим. По-късно беше доказано, че именно образуването на токсичния метаболит N-ацетибензахинонимин в бъбреците под въздействието на CYP2E1 (подобно на черния дроб) е основната причина за нефротоксичния ефект на това лекарство. При комбинираната употреба на парацетамол с индуктори на CYP2E1 (етанол, тестостерон и др.) Рискът от увреждане на бъбреците се увеличава няколко пъти. Активността на CYP3A4 в бъбреците не винаги се регистрира (само в 80% от случаите). Трябва да се отбележи, че приносът на изоензимите на бъбречния цитохром Р-450 за биотрансформацията на лекарствени вещества е скромен и очевидно в повечето случаи няма клинично значение. За някои лекарства обаче биохимичната трансформация в бъбреците е основният път на биотрансформация. Проучванията показват, че трописетрон p (лекарство против повръщане) се окислява главно в бъбреците под действието на изоензимите CYP1A2 и CYP2E1.

Сред ензимите на II фаза на биотрансформация в бъбреците най-често се определят UDP-глюкуронил трансфераза и β-лиаза. Трябва да се отбележи, че активността на β-лиазата в бъбреците е по-висока, отколкото в черния дроб. Откриването на тази характеристика направи възможно разработването на някои "пролекарства", чието активиране произвежда активни мета-

болка, селективно действаща върху бъбреците. И така, те създадоха цитостатично лекарство за лечение на хроничен гломерулонефрит - S-(6-purinyl)-L-cysteine. Това съединение, първоначално неактивно, се превръща в бъбреците чрез действието на β-лиаза в активен 6-меркаптопурин. По този начин 6-меркуптопуринът има ефект изключително в бъбреците; това значително намалява честотата и тежестта на нежеланите лекарствени реакции.

Лекарства като парацетамол (ацетаминофен ♠), зидовудин (азидотимидин ♠), морфин, сулфаметазон р, фуроземид (лазикс ♠) и хлорамфеникол (левомицетин ♠) претърпяват глюкурониране в бъбреците.

Таблица 5-16.Разпределение на ензимите за биотрансформация на лекарства в бъбреците (Lohr et al., 1998)

* - съдържанието на ензима е значително по-високо.

Литература

Кукес В.Г.Лекарствен метаболизъм: клинични и фармакологични аспекти. - М.: Реафарм, 2004. - С. 113-120.

Середенин С.Б.Лекции по фармакогенетика. - М .: MIA, 2004. -

Diasio R.B., Beavers T.L., Carpenter J.T.Фамилен дефицит на дихидропиримидин дехидрогеназа: биохимична основа за фамилна пиримидинемия и тежка индуцирана от 5-флуороурацил токсичност // J. Clin. Инвестирам. - 1988. - кн. 81.-

Lemoine A., Daniel A., Dennison A., Kiffel L. и др. FK 506 бъбречна токсичност и липса на откриваем цитохром P-450 3A в чернодробната присадка на пациент, подложен на чернодробна трансплантация // Хепатология. - 1994. - кн. 20. - С. 1472-1477.

Луис Д. Ф. В., Дикинс М., Едършоу П. Дж. и др.Специфики на субстрата на цитохром-P450, структурни шаблони на субстрата и геометрии на активното място на ензима // Лекарствен метаболизъм. лекарствено взаимодействие. - 1999. - кн. 15. - С. 1-51.

Повечето лекарствени вещества в организма претърпяват биотрансформация – метаболизират се. От едно и също вещество може да се образува не един, а няколко метаболита, понякога десетки, както е показано например за хлорпромазин. Биотрансформацията на лекарствените вещества се извършва, като правило, под контрола на ензими (въпреки че е възможна и тяхната неензимна трансформация, например химична трансформация чрез хидролиза). По принцип метаболизиращите ензими са локализирани в черния дроб, въпреки че ензимите на белите дробове, червата, бъбреците, плацентата и други тъкани също могат да играят важна роля в метаболизма на лекарствата. Чрез регулиране на фармацевтични фактори като вида на дозираната форма (супозитории вместо таблетки, интравенозно инжектиране вместо перорални лекарствени форми), е възможно до голяма степен да се избегне първоначалното преминаване на веществото през черния дроб и следователно да се регулира биотрансформацията.

Образуването на токсични метаболити също може да бъде значително намалено чрез регулиране на фармацевтични фактори. Например, по време на метаболизма на амидопирин в черния дроб се образува канцерогенно вещество диметилнитрозамин. След ректално приложение на подходящите дозирани форми на това вещество се отбелязва интензивна абсорбция, надвишаваща с 1,5 - 2,5 по интензивност тази при перорално приложение, което позволява да се намали дозата на веществото, като се запази терапевтичният ефект и се намали нивото на токсичния метаболит.

Биотрансформацията обикновено води до намаляване или изчезване на биологичната активност, до инактивиране на лекарството. Въпреки това, като се вземе предвид фармацевтичният фактор - проста химическа модификация, в някои случаи е възможно да се постигне образуването на по-активни или по-малко токсични метаболити. По този начин противотуморното лекарство фторафур отцепва гликозидния остатък в тялото, освобождавайки активния антитуморен антиметаболит - флуороурацил. Естерът на левомицетин и стеаринова киселина е безвкусен, за разлика от горчивия хлорамфеникол. В стомашно-чревния тракт настъпва ензимна хидролиза на неактивния естер и освободеният хлорамфеникол се абсорбира в кръвта. Слабо разтворим във вода, хлорамфениколът се превръща в естер с янтарна киселина (сукцинат) в силно разтворима сол - нова химична модификация, използвана вече както за интрамускулно, така и за интравенозно приложение. В тялото, в резултат на хидролизата на този естер, самият левомицетин бързо се отделя.

За да се намали токсичността и да се подобри поносимостта, е синтезирана проста химична модификация на изониазид, фтивазид (хидразон на изониазид и ванилин). Постепенното освобождаване поради биотрансформация на противотуберкулозната активна част от молекулата на фтивазид - изониазид, намалява честотата и тежестта на страничните ефекти, характерни за чистия изониазид. Същото важи и за салузид (изониазид хидразон, получен чрез кондензацията му с 2-карбокси-3,4-диметилбензалдехид), който за разлика от изониазид може да се прилага парентерално.

Екскреция (отстраняване) на лекарства и техните метаболити

Основните пътища за екскреция на лекарствени вещества и техните метаболити са екскрецията с урина и изпражнения, заедно с това веществата могат да се екскретират от тялото с издишвания въздух, със секрета на млечните, потните, слюнчените и други жлези.

Чрез подходящо регулиране на фармацевтичните фактори за редица лекарствени вещества могат да се регулират и процесите на отделяне. Така че, чрез повишаване на pH на урината (едновременно приложение на алкално-реактивни компоненти, като натриев бикарбонат и други подходящи ексципиенти, с лекарствени вещества - слаби киселини), е възможно значително да се увеличи екскрецията (екскрецията) на ацетилсалицилова киселина, фенобарбитал, пробенецид от бъбреците. За лекарствените вещества - слаби основи (новокаин, амфетамин, кодеин, хинин, морфин и др.), се наблюдава обратната картина - слабите органични основи се йонизират по-добре при ниски стойности на рН (кисела урина), докато те се реабсорбират слабо в йонизирано състояние от тубуларния епител и бързо се екскретира в урината. Въвеждането им заедно с ексципиенти, които понижават pH на урината (например алуминиев хлорид), допринася за бързото им отделяне от тялото.

Много лекарствени вещества проникват от кръвта в паренхимните клетки на черния дроб. Тази група вещества включва левомицетин, еритромицин, олеандомицин, сулфонамиди, редица противотуберкулозни вещества и др.

В чернодробните клетки лекарствените вещества претърпяват частична биотрансформация и непроменени или под формата на метаболити (включително конюгати) се екскретират в жлъчката или се връщат в кръвта. Екскрецията на лекарства чрез жлъчката зависи от редица фактори, като молекулно тегло, комбинираното използване на вещества, които подобряват жлъчната екскреция - магнезиев сулфат, питуитрин или секреторната функция на черния дроб - салицилати, рибофлавин.

Други пътища на отделяне на лекарствени вещества - с пот, сълзи, мляко - са по-малко значими за целия процес на отделяне.

Изследванията на абсорбцията, разпределението, биотрансформацията и екскрецията на много лекарства показват, че способността на лекарството да има терапевтичен ефект е само негово потенциално свойство, което може да варира значително в зависимост от фармацевтичните фактори.

Използвайки различни суровини, различни ексципиенти, технологични операции и оборудване, е възможно да се промени не само скоростта на освобождаване на лекарственото вещество от лекарствената форма, но и скоростта и пълнотата на нейното усвояване, характеристиките на биотрансформацията и освобождаването и в крайна сметка неговата терапевтична ефикасност.

По този начин различни фармацевтични фактори влияят на всички отделни връзки в транспорта на лекарствените вещества в тялото. И тъй като терапевтичната ефикасност и страничните ефекти на лекарствата зависят от концентрацията на абсорбираното лекарствено вещество в кръвта, органите и тъканите, от продължителността на престоя на веществото там, от характеристиките на неговата биотрансформация и екскреция, тогава задълбочено изследване на влиянието на фармацевтичните фактори върху тези процеси, професионалното, научно регулиране на тези фактори на всички етапи от създаването и изследването на лекарства ще допринесе за оптимизиране на фармакотерапията - повишаване на нейната ефективност и безопасност.

ЛЕКЦИЯ 5

КОНЦЕПЦИЯТА ЗА БИОЛОГИЧНА НАЛИЧНОСТ НА ЛЕКАРСТВАТА. МЕТОДИ ЗА НЕЙНОТО ИЗСЛЕДВАНЕ.

Биофармацията, заедно с теста за фармацевтична наличност, предлага да се установи специфичен критерий за оценка на влиянието на фармацевтичните фактори върху абсорбцията на лекарството - бионаличност - степента, в която лекарственото вещество се абсорбира от мястото на инжектиране в системното кръвообращение и скоростта, с която протича този процес.

Първоначално критерият за степента на усвояване на лекарственото вещество е относителното ниво в кръвта, което се създава при приема на веществото в изследваната и стандартна форма. Сравнява се, като правило, максималната концентрация на лекарството. Въпреки това, този подход за оценка на абсорбцията на вещества е неадекватен поради редица причини.

Първо, защото тежестта на биологичното действие на много лекарствени вещества се определя не само от тяхното максимално ниво, но и от времето, през което концентрацията на веществото надвишава минималното ниво, необходимо за осъществяване на фармакологичния ефект. Второ, емпиричната оценка на момента на максимална концентрация на дадено вещество в кръвта може да е неправилна. Трето, тази оценка може да не е точна поради грешки в дефиницията. Всичко това накара изследователите да характеризират степента на абсорбция не чрез отделни точки, а чрез фармакокинетична крива.

C = f (t) като цяло.

И тъй като е по-лесно да се получи интегрално представяне на кривата чрез измерване на площта, ограничена от тази крива с абсцисната ос, беше предложено да се характеризира степента на абсорбция на лекарството чрез площта под съответната фармакокинетична крива.

Съотношението на площите под кривите, получени при въвеждането на лекарството в изследваните и стандартните форми, се нарича степен на бионаличност:

S x е площта под кривата на ФК за изпитваното вещество в изследваната дозирана форма;

S c е площта под PK кривата за същото вещество в стандартна дозирана форма;

D c и D x са дозите на веществото съответно в изпитваната и стандартната лекарствена форма.

Проучванията за бионаличност се провеждат под формата на сравнителни експерименти "in vivo", при които лекарството се сравнява със стандартната (най-достъпна) дозирана форма на същото активно вещество.

Има абсолютна и относителна бионаличност. Като стандартна лекарствена форма при определяне на "абсолютната" бионаличност се използва разтвор за интравенозно приложение. Интравенозното инжектиране дава най-ясни резултати, тъй като дозата навлиза в голямото кръвообращение и бионаличността на лекарството в този случай е най-пълна - почти сто процента.

Въпреки това е по-често и може би по-подходящо да се определи относителната бионаличност. В този случай стандартната дозирана форма, като правило, е перорален разтвор и само в случаите, когато веществото е неразтворимо или нестабилно във воден разтвор, може да се използва друга орална дозирана форма, която е добре характеризирана и добре абсорбирана, напр. , суспензия от микронизирано вещество или микронизирано лекарство, затворено в желатинова капсула.

Опитът на биофармацията показва, че характеризирането на абсорбцията на лекарствено вещество чрез степента, в която се абсорбира, е недостатъчно. Факт е, че дори при пълна абсорбция на лекарствено вещество, концентрацията му в кръвта може да не достигне минималното ефективно ниво, ако степента на абсорбция е ниска в сравнение със скоростта на екскреция (елиминиране) на това вещество от тялото. На фиг. (Фигура 5.1.) представя някои от възможните ситуации, които възникват, когато се прилагат лекарства A, B, C, съдържащи една и съща доза от едно и също лекарствено вещество, различаващи се по фармацевтичните фактори, използвани в процеса на тяхното създаване.

Фигура 5.1

Промяна в концентрацията на лекарството в биологичната течност след въвеждането на дозирани форми, различни по фармацевтични фактори.

При въвеждането на лекарство А и В концентрацията на лекарството в кръвта надвишава минималната ефективна концентрация (MEC) в първия случай повече, отколкото във втория, а при въвеждането на лекарство С концентрацията на лекарството не достигат минималната ефективна концентрация, въпреки че площта под FC- кривите е еднаква във всичките 3 случая. По този начин видимите разлики във фармакокинетиката на лекарствената субстанция след прилагането й във формите А, В, С се дължат на нееднаквата скорост на абсорбция. Ето защо при определяне на бионаличността от 1972 г. (Riegelman L.) е въведено и задължителното установяване на скоростите на абсорбция, т.е. скоростта, с която дадено вещество навлиза в системното кръвообращение от мястото на приложение.

По този начин интегралните (степен на абсорбция) и кинетичните (скорост на абсорбция) аспекти на оценката на процеса на абсорбция са отразени в определението за бионаличност.

При определяне на бионаличността се извършва последователно вземане на проби от необходимите течности (кръв, урина, слюнка, лимфа и др.) За строго определен период от време и се определя концентрацията на веществото в тях (виж учебника Муравьов И.А., 1960, част 1).1, стр.295, I и 2 параграфи - определението на BD върху здрави доброволци).

Проби за бионаличност се вземат от различни места в зависимост от терапевтичната употреба на лекарствените вещества. Обикновено за това се използва венозна и артериална кръв или урина. Има обаче лекарства, чиято бионаличност се определя по-подходящо на мястото на действителната експозиция на лекарството. Например, лекарства, които действат в стомашно-чревния тракт или лекарствени форми за приложение върху кожата.

Получените данни за съдържанието на вещества (или техните метаболити) в биофлуиди се въвеждат в таблици, въз основа на които се изграждат графики на зависимостта на концентрацията на лекарствено вещество в биофлуиди от времето на неговото откриване - (FK- криви) C = f (t).

По този начин всяка разлика в бионаличността на сравняваните лекарства се отразява в кривата на концентрацията на веществата в кръвта или в модела на екскреция с урината. В същото време трябва да се има предвид, че върху концентрацията на лекарствено вещество в кръвта влияят и други променливи фактори: физиологични, патологични (ендогенни) и екзогенни.

Следователно, за да се повиши точността на изследванията, е необходимо да се вземат предвид всички променливи. Влиянието на фактори като възраст, пол, генетични различия в метаболизма на лекарствата, както и наличието на патологични състояния, може да се контролира до голяма степен с помощта на метода „кръстосан експеримент“.

Влиянието на фактори, които могат да бъдат пряко контролирани от изследователя (прием на храна, едновременно приложение или прием на други лекарства, количество изпита вода, pH на урината, физическа активност и др.) се минимизира чрез стриктно стандартизиране на експерименталните условия.

МЕТОДИ ЗА ОЦЕНКА НА БИОЛОГИЧНАТА НАЛИЧНОСТ. ОЦЕНКА НА СТЕПЕНТА НА ИЗСМУКВАНЕ. ИЗСЛЕДВАНИЯ С ЕДИНСТВЕНА ДОЗА.

Степента на абсорбция често се определя от резултатите от изследване на съдържанието на вещество в кръвта след еднократно назначаване.

Предимството на този метод е, че здравите хора са по-малко изложени на лекарството, когато се прилагат в еднократни дози.

Въпреки това концентрацията на лекарственото вещество трябва да се следи за минимум три полупериода на присъствието му в организма (или по-дълго). При екстраваскуларните методи на приложение на лекарството е необходимо да се установи времето (tmax.) за достигане на максимална концентрация - Cmax.

За да се начертае кривата C = f (t) на зависимостта на концентрацията на веществата в кръвта от времето, е необходимо да се получат най-малко три точки на възходящите и същия брой на низходящите клонове на кривата. Поради това са необходими голям брой кръвни проби, което е известно неудобство за лицата, участващи в експеримента.

S x и Dx са площта под кривата и дозата на тестваното вещество в тестваната лекарствена форма;

S c и D C - площта под кривата и дозата на същото вещество в стандартна лекарствена форма.

Фигура 5.2

Зависимостта на концентрацията на вещества в кръвта от времето.

При изследванията на степента на бионаличност с еднократна доза са абсолютно необходими специфични и високочувствителни аналитични методи. Необходими са и детайлни познания за фармакокинетичните характеристики на лекарственото вещество. Този метод може да не е подходящ в случаите, когато лекарственото вещество има комплексни фармакокинетични свойства. Например, когато екскрецията с жлъчката е придружена от реабсорбция на лекарството, което води до циркулацията му в черния дроб.

ИЗСЛЕДВАНИЯ С ПОВТОРНИ ДОЗИ.

В някои случаи, по-специално за правилна оценка на степента на бионаличност на лекарства, предназначени за продължителна употреба, се провежда изследване с многократни дози.

Този метод е за предпочитане в клиниката, където се провеждат изследвания върху пациенти, приемащи редовно лекарства в съответствие с курса на лечение. По същество пациентът се лекува с лекарство, чиято ефективност се контролира от съдържанието му в биофлуидите.

Проби за анализ с този метод могат да бъдат получени само след достигане на стабилна концентрация на веществото в кръвта. Обикновено се постига след 5-10 дози и зависи от полуживота на веществото в организма. След достигане на стабилна концентрация на дадено вещество в кръвта, времето за достигане на максималната му концентрация става постоянно. В този случай се определя максималната концентрация за стандартната лекарствена форма, след което след определен интервал от време се предписва веществото в изследваната лекарствена форма и се определя неговата максимална концентрация в кръвта.

Изчисляването на степента на бионаличност се извършва по формулата:

, Където:

C x е максималната концентрация за изследваното лекарство;

C st - максималната концентрация за стандартното лекарство;

D x и D c ​​са дозите на съответните лекарства;

Tx и Ts - времето за достигане на максималната концентрация след назначаването на изследването и стандартните лекарствени форми.

Степента на бионаличност тук също може да се изчисли, като се използват стойностите на площта под кривата или стойностите на максималните концентрации. Площта под кривата в този случай се измерва само за един дозов интервал, след достигане на стабилно състояние.

Положителната страна на метода за предписване на многократни дози от вещества е относително високото съдържание на веществото в кръвта, което улеснява аналитичните определяния и повишава тяхната точност.

ИЗСЛЕДВАНИЯ ЗА ОПРЕДЕЛЯНЕ НА СЪДЪРЖАНИЕТО НА ИЗЧЕРПАНО С УРИНАТА ВЕЩЕСТВО ИЛИ НА НЕГОВИЯ МЕТАБОЛИТ.

Определянето на степента на бионаличност чрез съдържанието на вещество, екскретирано в урината, осигурява изпълнението на редица условия:

1) освобождаването на поне част от веществото в непроменена форма;

2) пълно и цялостно изпразване на пикочния мехур при всяко вземане на проба;

3) Времето за събиране на урина, като правило, е 7-10 полуживот на лекарството в тялото. През този период 99,9% от приложеното лекарствено вещество успява да се отдели от тялото. Желателно е най-честото вземане на проби за анализ, тъй като това ви позволява по-точно да определите концентрацията на веществото, изчисляването на степента на бионаличност се извършва по формулата:

, Където:

B - количеството непроменено вещество, екскретирано в урината след прилагане на изследваните (x) и стандартните (c) лекарствени форми;

D x и D c ​​са дозите на съответните лекарства.

ОПРЕДЕЛЯНЕ НА СКОРОСТТА НА АБСОРБЦИЯ НА ЛЕКАРСТВЕНИТЕ ВЕЩЕСТВА. ЕЛЕМЕНТИ НА МОДЕЛИРАНЕ НА ФАРМАКОКИНЕТИКА.

Съществуващите методи за оценка на скоростта на усвояване на лекарства се основават на предположението за линейност на кинетиката на всички процеси на приемане, прехвърляне и елиминиране на лекарства в тялото.

Най-простият метод за определяне на константата на скоростта на абсорбция е методът на Dost (1953), базиран на използването на съотношението между константите на елиминиране и абсорбция и времето на максимална концентрация върху фармакокинетичната крива.

, Където:

e - основа на натурален логаритъм = 2,71828...;

t max - времето за достигане на максимално ниво на концентрация на веществото в тялото.

Към тази формула се съставя специална таблица на зависимостта на продукта K el t max и функцията E, която след това се изчислява по формулата:

Следователно K sun \u003d K el E

Фрагмент от таблица и пример за изчисление.

Така че, ако K el \u003d 0,456 и t max \u003d 2 часа, тогава техният продукт \u003d 0,912. Според таблицата това съответства на стойността на функцията E 2.5. Заместване на тази стойност в уравнението: K sun \u003d K el · E \u003d 0,456 2,5 \u003d 1,1400 h -1;

Предложена е и следната формула за изчисляване на константата на засмукване (въз основа на модел от една част; Saunders, Natunen, 1973)

, Където:

C max - максимална концентрация, зададена след време t max ;

C o е концентрацията на вещество в тялото в нулевия момент от време, като се приеме, че цялото вещество (доза) навлиза в тялото и незабавно се разпределя в кръвта, органите и тъканите.

Изчисляването на тези количества, които се наричат ​​фармакокинетични параметри, се извършва чрез прост графичен метод. За целта се изгражда фармакокинетична крива в така наречената полулогаритмична координатна система. На ординатната ос са нанесени стойностите на lgС t - експериментално установени стойности на концентрацията на вещество в биологична течност за време t, а по абсцисната ос - времето за достигане на тази концентрация в естествен условия (сек, мин или часове). Сегментът на ординатната ос, отрязан от продължението (на графиката е пунктирана линия) на линеаризираната крива, дава стойността на C o , а стойността на тангенса на наклона на линеаризираната крива спрямо абсцисната ос е числено равна на елиминационната константа. tgω=K el 0,4343

Въз основа на намерените стойности на константата на елиминиране и стойността на C o е възможно да се изчислят редица други фармакокинетични параметри за едночастния модел.

Обемът на разпределение V е условният обем течност, необходим за разтваряне на цялата доза от приложеното вещество, докато се получи концентрация, равна на C o. Размер - ml, l.

Общият клирънс (плазмен клирънс) CI t е параметър, който характеризира скоростта на "пречистване" на тялото (кръвната плазма) от лекарственото вещество за единица време. Мерни единици - мл/мин, л/час.

Времето на полуразпад (полуживот) T1 / 2 или t 1/2 - времето на елиминиране от тялото на половината от приложената и абсорбирана доза от веществото.

Площ под фармакокинетичната крива AUC 0-¥

или

Това е площта на фигурата на графиката, ограничена от фармакокинетичната крива и оста x.

Истинското ниво на максималната концентрация C max на дадено вещество в тялото и времето, необходимо за достигането й t max, се изчислява от уравнението:

От това уравнение следва, че времето за достигане на максимално ниво на дадено вещество в организма не зависи от дозата и се определя само от съотношението между константите на абсорбция и елиминиране.

Стойността на максималната концентрация се намира по уравнението:

Определянето на фармакокинетичните параметри и по-специално на константите на скоростта на абсорбция за модел от две части се разглежда в хода на фармакотерапията

Определянето на параметрите на PD, DB и фармакокинетиката обикновено се извършва в процеса на разработване или подобряване на лекарството, със сравнителна оценка на едно и също лекарство, произведено в различни предприятия, с цел постоянно наблюдение на качеството и стабилността на лекарствата.

Установяването на бионаличността на лекарствата е от голямо фармацевтично, клинично и икономическо значение.

Нека разгледаме материалите за влиянието на различни променливи фактори върху параметрите на фармацевтичната и биологичната наличност.

ЛЕКАРСТВЕНИ ФОРМИ И ТЯХНОТО ЗНАЧЕНИЕ ЗА ПОВИШАВАНЕ НА ФАРМАЦЕВТИЧНАТА И БИОЛОГИЧНА НАЛИЧНОСТ

Водните разтвори под формата на смеси, сиропи, еликсири и др., като правило, имат най-висока фармацевтична и биологична наличност на активни съставки. За да се увеличи базата данни на определени видове течни лекарствени форми, количеството и естеството на въведените стабилизатори, коректори на вкуса, цвета и мириса са строго регулирани.

Приложените през устата течни микрокристални (размер на частиците под 5 микрона) суспензии също се отличават с висока бионаличност. Нищо чудно, че водните разтвори и микрокристалните суспензии се използват като стандартни дозирани форми за определяне на степента на абсорбция.

Капсулите имат предимство пред таблетките, тъй като осигуряват по-висока фармацевтична и биологична достъпност на включените лекарствени вещества. Голямо влияние върху скоростта и степента на усвояване на веществата от капсулите оказва размерът на частиците на съставката, поставена в капсулата, естеството на пълнителите (плъзгане, оцветяване и др.), обикновено използвани за подобряване на опаковането на насипни продукти. компоненти в капсули.

Според Zak A.F. (1987) Капсулите от 150 mg рифампицин, произведени от различни компании, се различават в скоростта на преминаване на антибиотика в разтвор от 2-10 пъти. При сравняване на бионаличността на рифампицин капсули, произведени от фирми A и D, беше установено, че количеството антибиотик в кръвта на доброволци по време на 10 часа наблюдение, след приемане на капсули от фирма A, е 2,2 пъти по-високо, отколкото след приемане на капсули от фирма D. Максимални нива на рифампицин в първия случай, те са определени след 117 минути и са равни на 0,87 μg / ml, във втория - след 151 минути и са равни на 0,46 μg / ml.

Таблетките, приготвени чрез пресоване, могат да варират значително във фармацевтичната и биологичната наличност на включените вещества, тъй като съставът и количеството на ексципиентите, физическото състояние на съставките, технологичните характеристики (видове гранулиране, налягане на пресоване и др.), които определят физичния и механичните свойства на таблетките могат значително да променят както скоростта на освобождаване и абсорбция, така и общото количество вещество, което е достигнало кръвния поток.

И така, с идентичността на състава беше установено, че бионаличността на салициловата киселина и фенобарбитала в таблетките зависи от големината на налягането при натискане; амидопирин, алгин - по вида на гранулирането; преднизолон, фенацетин - от естеството на гранулиращата течност; гризеофулвин и хинидин - върху материала на пресоващо устройство (пресоващ инструмент) на машината за таблетиране и накрая, параметрите на бионаличността на фенилбутазон и хинидин под формата на таблетки зависят от скоростта на машината за таблетиране, която компресира или напълно изстисква въздуха от пресованата маса.

Понякога е трудно да се разбере сложният комплекс от взаимно влияние на различни фактори върху бионаличността на веществата под формата на таблетки. Въпреки това, в много случаи е възможно точно да се установи влиянието на специфични фактори върху параметрите на бионаличността. На първо място, това се отнася за двата най-важни етапа от процеса на таблетиране - гранулиране и пресоване.

Етапът на мокро гранулиране е най-отговорният за промяната на физичните и механичните свойства на таблетките, химическата стабилност на компонентите. Използването на залепващи, плъзгащи, разхлабващи ексципиенти на този етап, смесване, контакт на навлажнена маса с голям брой метални повърхности и накрая температурни промени по време на сушенето на гранулите - всичко това може да доведе до полиморфни трансформации на лекарствени вещества с последваща промяна в параметрите на тяхната бионаличност.

По този начин скоростта и степента на абсорбция в стомашно-чревния тракт на натриевия салицилат варира значително в зависимост от вида на метода на гранулиране или таблетиране, използван при производството на таблетки. При мокро гранулиране кинетиката на абсорбция на натриев салицилат се характеризира с бавно повишаване на концентрацията на салицилати в кръвта, която дори не достига минималната ефективна концентрация (MEC). В същото време, от таблетки, получени чрез директно пресоване, се отбелязва бързо и пълно усвояване на натриев салицилат.

Както при всеки метод на гранулиране, в процеса на мокро гранулиране са възможни различни трансформации на лекарствените вещества - реакции на хидролиза, окисление и др., което води до промяна в бионаличността. Пример е информация за таблетки с алкалоиди от рауволфия. Мокрото гранулиране води до частично разграждане и бионаличността им под формата на таблетки е намалена с почти 20% в сравнение с таблетките, получени чрез директно пресоване.

Налягането при пресоване значително влияе върху естеството на връзката между частиците в таблетката, размера на тези частици, възможността за полиморфни трансформации и следователно може значително да промени не само фармацевтичната наличност, но и фармакокинетичните параметри и бионаличността. Наличието на големи или силни агрегати от частици от лекарствени вещества, които са недостъпни за съдържанието на стомашно-чревния тракт, в крайна сметка влияе върху интензивността на разтваряне, абсорбция и нивото на концентрация на веществото в кръвта.

Така при значително налягане на пресоване се образуват големи агломерати от ацетилсалицилова киселина, твърдостта на таблетките се увеличава и времето на разтворимост (освобождаване) на веществото намалява. Намаляването на разтворимостта на слабо разтворимите лекарства влияе неблагоприятно на тяхната бионаличност.

Според данни (Welling, 1960) от биофармацевтични проучвания в 6 американски клиники (щат Ню Йорк) се наблюдава увеличение на честотата на инсултите, след като започнаха да използват таблетки фентанил (аналгетик) от друг производител. Оказа се, че това явление е свързано с промяна в бионаличността на новите таблетки поради промяна в естеството на ексципиента и налягането на компресия на натрошените кристали фентанил.

Много изследователи са показали, че таблетките дигоксин, предлагани в търговската мрежа в чужбина, произведени по различни технологии, използващи различни ексципиенти и видове гранулиране, могат да варират значително в бионаличността - от 20% до 70%. Проблемът с бионаличността на таблетките дигоксин стана толкова остър, че в САЩ, след биофармацевтични изследвания, беше забранена продажбата на таблетки от около 40 производители, тъй като техните параметри на бионаличност се оказаха много ниски. Между другото, таблетките дигоксин, произведени в ОНД, се оказаха на нивото на най-добрите световни проби по отношение на бионаличността (L.E. Kholodov et al., 1982).

Нерационално извършеният избор на променливи (технологични) фактори при производството на таблетки може да доведе до увеличаване на страничните ефекти, присъщи на това лекарствено вещество. Така че, в случай на ацетилсалицилова киселина, която, както е известно, причинява стомашно и чревно кървене, когато се приема перорално, най-значимото кървене е 2; 3 ml дневно в продължение на 7 дни се отбелязва след назначаването на таблетки, пресовани без буферни добавки, а за така наречените "буферирани" - само 0,3 ml.

За нашата страна проблемът с биоеквивалентността на таблетните препарати не е толкова актуален, колкото в чужбина, тъй като таблетките със същото име се произвеждат от едно или по-рядко от две или три предприятия съгласно едни и същи технологични правила. Следователно продуктите са хомогенни във всички отношения, включително бионаличността.

С усъвършенстването на технологията, замяната на някои помощни вещества с други и т.н., се извършват задължителни изследвания на бионаличността на веществата от таблетките. Например, при производството на таблетки нитроглицерин по метода на тритурация, бионаличността стана 2,1 пъти по-голяма от тази на таблетките, получени по предишната технология, а времето за достигане на максимална концентрация в кръвта вече беше 30 минути (преди 3 часа), (Lepakhin V.K. ., et al., 1982).

В чужбина са открити най-значимите разлики в бионаличността на веществата под формата на таблетки, в допълнение към дигоксин, за хлорамфеникол, окситетрациклин, тетрациклин, хидрохлоротиазид, теофилин, рибофлавин и някои други.

Следователно, когато се внася или възпроизвежда таблетна технология по лицензи, също има необходимост от установяване на параметрите на фармацевтичната и особено на бионаличността. Например, ние представяме резултатите от изследване (Kholodov L.E. et al., 1982) на бионаличността на антисклеротичното вещество 2,6-пиридин диметанол-бисметилкарбамат от неговите аналогови таблетки от 0,25 всяка: пармидин (подобряване на микроциркулацията в атеросклероза на съдовете на мозъка и сърцето) (Русия), ангинин (Япония) и продектин (Унгария). Установено е, че концентрацията на веществото в кръвния серум при приемане на пармидин и ангинин е приблизително еднаква, докато приемането на продектин води до около половината от концентрацията. Видимата първоначална концентрация на C 0 и площта под кривата "концентрация - време" за пармидин и ангинин не се различават значително и са приблизително два пъти по-високи, отколкото за продектин. Въз основа на получените данни се стигна до заключението, че бионаличността на 2,6-пиридин диметанол-бисметилкарбамат при приемане на продектин (таблетки от VNR) е приблизително 2 пъти по-ниска, отколкото при пармидин и ангинин таблетки.

Ректални лекарствени форми - супозитории, ZhRK, microclysters и др. Задълбочени биофармацевтични и фармакокинетични изследвания са установили значителни предимства на ректалното приложение на различни лекарства с вещества, принадлежащи към почти всички известни фармакологични групи.

Така че, за постоперативна профилактика на тромбоемболизъм се препоръчват бутадионови супозитории, чието въвеждане осигурява по-високо ниво на веществото в кръвта и намаляване на броя на страничните ефекти на това вещество, отколкото след перорално приложение на таблетки (Thuele et al. , 1981).

Ректалното приложение на индометацин, фенилбутазон осигурява, в допълнение към високата бионаличност, удължаване на действието на тези противовъзпалителни лекарства (LI Tentsova, 1974; Reinicre 1984-85).

Ректалното приложение на морфин хидрохлорид в доза от 0,3 mg/kg при жени преди гинекологични операции не отстъпва на интрамускулните инжекции на това вещество по отношение на бионаличност и ефективност (Westerling 1984).

Ректалните лекарствени форми с препарати от сърдечни гликозиди са от изключителен интерес при значителни нарушения на функцията на сърдечно-съдовата система. Супозиториите, микроклизмите, ректоаерозолите осигуряват не само скоростта на доставяне на активните съставки в тялото, но и спомагат за намаляване на техните нежелани странични ефекти.

По този начин строфантинът и коргликонът в ректалните супозитории (Peshekhonova LL, 1982-84) имат много високи стойности на бионаличност, докато има значително намаляване на техния страничен нежелан ефект, характерен за инжекционните лекарства.

Особено внимание заслужава установяването на параметрите на бионаличността на веществото в ректалните лекарствени форми за въвеждане в анестезия при деца. Редица автори отбелязват по-висока бионаличност на флунитразепам в ректални супозитории в сравнение с интрамускулно инжектиране. Установено е, че ректалната премедикация с флунитразепам осигурява добра адаптация на децата към анестезия, без странични ефекти.

Описани са резултатите от успешната премедикация при деца със състави от транквиланти и барбитурати под формата на супозитории и микроклизми.

Видът на основата на супозиториите, естеството на използваното повърхностноактивно вещество, агрегатното състояние на прилаганото лекарствено вещество (разтвор, суспензия, емулсия), интензивността и вида на технологичната обработка (топене, изливане, пресоване и др.) оказват значително влияние. не само върху скоростта и пълнотата на абсорбция на различни вещества от ректалните лекарствени форми, но и върху нивото на страничните ефекти, характерни за някои вещества.

Естеството на основата на супозиториите оказва значително влияние върху фармацевтичната и биологичната наличност на аминофилин, еуфилин, дипрофилин, парацетамол и други вещества в супозиториите. Освен това, бионаличността на парацетамол под формата на супозитории може да варира от 68% до 87%, в зависимост от използваната технология и основата на супозиториите (Feldman, 1985). За ацетилсалициловата киселина се наблюдава ясно намаляване на нивото на елиминиране в урината след прилагане на пациенти на супозитории, съдържащи големи кристали от това вещество, покрити със защитна обвивка.

Мехлемите са най-разпространената лекарствена форма в дерматологичната практика. Чрез въвеждане на лекарствени вещества в различни основи, като се използват различни ексципиенти (разтворители, диспергатори, повърхностноактивни вещества, DMSO и др.), Възможно е рязко да се увеличи интензивността (скорост и степен) на абсорбция на лекарствени вещества или, обратно, значително да се намали.

Така че сулфаниламидните вещества имат най-голям терапевтичен ефект, когато се въвеждат в емулсионни мехлеми. Чрез добавяне на Tween-80 е възможно да се увеличи абсорбцията на норсулфазол от основата на мехлема (вазелин) от 0,3% до 16,6%. Добавянето на различни нейонни повърхностно активни вещества може драстично да увеличи бактерицидния ефект на мехлемите с фенол, някои антибиотици и сулфонамиди.

Биофармацевтичните изследвания на мехлеми с фенхизол и мехлем "Бутамедрол", разработени в катедрата по технология на лекарствата на ZSMU, потвърдиха значителна зависимост на бионаличността на активните вещества от мехлемите от естеството на основата на мехлема. Полиетиленоксидната мазилна основа осигурява не само интензивно освобождаване на съставките, но и допринася за значително по-високо ниво на бионаличност на хиназопирин и бутадион в сравнение с други хидрофилни и хидрофобни основи. При сравняване на вносния мехлем "Butadion" (VNR) и мехлема "Butamedrol", разработен в катедрата (L.A. Puchkan), беше надеждно установено, че по отношение на силата на противовъзпалителния ефект, поради научно обоснован избор на носителят, последният превъзхожда вносното лекарство с 1,5 - 2,1 пъти.

Станоева Л. и др. потвърждава значителното влияние на естеството на основата на мехлема върху бионаличността на етакридин лактат под формата на мехлем, редица автори са установили ефекта на основата на мехлема върху бионаличността на дексаметазон (Moes-Henschel 1985), салицилова киселина и т.н.

Например, при една и съща доза анестетик панакаин в мехлема, силата на аналгетичния ефект на мехлема с него, в зависимост от естеството на основата, варира от 10 до 30 пъти.

Така в биофармацевтичен експеримент е установено влиянието върху параметрите на фармацевтичната и биологична наличност и вида на лекарствените форми. Степента на влияние на лекарствената форма върху процесите на освобождаване и абсорбция се определя от нейния състав, физическото състояние на компонентите, технологичните характеристики на приготвянето и други променливи фактори, което е особено очевидно за симулирани лекарствени форми. Според Gibaldi (1980), по отношение на фармацевтичната наличност, всички основни лекарствени форми могат да бъдат подредени в следния ред: разтвори > микрокристални суспензии > RLF > капсули > таблетки > обвити таблетки.

Алгоритъм за определяне на възможността за образуване на изомери на органични вещества

Алтернативни методи в токсикологичните изследвания на химикали. Пробанти - доброволци и опитни чорапи.

Антибиотиците са химикали, произведени от микроорганизми, които имат способността да убиват или инхибират бактерии и други микроби.

Биотрансформация (метаболизъм)- промяна в химичната структура на лекарствените вещества и техните физикохимични свойства под действието на ензими на тялото. Само силно хидрофилни йонизирани съединения се изолират в непроменен вид. От липофилните вещества изключение правят средствата за инхалационна анестезия, повечето от които не влизат в химични реакции в организма. Те се екскретират от белите дробове в същата форма, в която са въведени.

В биотрансформацията на лекарствените вещества участват много ензими, от които най-важна роля принадлежи на микрозомалните чернодробни ензими. Те метаболизират чужди за тялото липофилни съединения, превръщайки ги в по-хидрофилни. Те нямат субстратна специфичност. Немикрозомните ензими с различна локализация също са от голямо значение, особено в случаите на биотрансформация на хидрофилни вещества.

Има два основни пътя за трансформация на лекарства: метаболитна трансформация и конюгация. Метаболитната трансформация е трансформация на вещества чрез окисление, редукция и хидролиза. Окисляват се кодеин, фенацетин, хлорпромазин, хистамин. Окисляването се дължи на микрозомални оксидази със смесено действие с участието на NADP, кислород и цитохром Р-450.

Възстановяването се подлага на хлорамфеникол, хлоралхидрат и нитразепам. Това се случва под въздействието на нитро- и азидоредуктазните системи. Естери (атропин, ацетилсалицилова киселина, новокаин) и амиди (новокаинамид) се хидролизират с участието на естерази, амилази, фосфатази и др.

Конюгацията е биосинтетичен процес, придружен от добавяне на редица химични групи или молекули от ендогенни съединения към лекарствено вещество или неговите метаболити. Така се метилират вещества (хистамин, катехоламини), тяхното ацетилиране (сулфонамиди), взаимодействие с глюкуронова киселина (морфин), сулфати (левомицетин, фенол), глутатион (парацетамол).

Много ензими участват в процесите на конюгация: глюкуранилтрансфераза, сулфо-, метил-, глутатионил-s-трансфераза и др.

Конюгацията може да бъде единственият път за трансформация на вещества или може да последва метаболитна трансформация.

По време на биотрансформацията веществата преминават в по-полярни и по-разтворими метаболити и конюгати. Това благоприятства по-нататъшните им химични трансформации, а също така допринася за отстраняването им от тялото. Известно е, че хидрофилните съединения се екскретират от бъбреците, докато липофилните съединения се реабсорбират до голяма степен в бъбречните тубули. В резултат на биотрансформацията лекарствените вещества губят своята биологична активност. Така тези процеси ограничават действието на веществата във времето. При чернодробна патология, придружена от намаляване на активността на микрозомалните ензими, продължителността на действие на редица вещества се увеличава.

В някои случаи химичните трансформации на лекарствени вещества в организма могат да доведат до повишаване на активността на получените съединения (имизин< дезипрамин), повышению токсичности (фенацетин < фенетидин), изменению характера действия (одним из метаболитов антидепрессанта ипразида является изониазид, обладающий противотуберкулезной активностью), а также превращению одного активного соединения в другое (кодеин частично превращается в морфин).

Някои лекарствени вещества се разрушават напълно в организма, но повечето от тях се отделят под формата на различни съединения или в естествен вид. . Освобождаване на веществаосъществява се с помощта на органи, притежаващи един или друг вид екзокринна секреторна дейност. Концентрацията на вещества в екскретите по време на екскрецията е много по-висока, отколкото в кръвната плазма. Това може да има терапевтичен или токсичен ефект върху отделителните органи. Колкото по-силно веществото се адсорбира в тъканите, толкова по-бавно се отделя от тялото. Основната маса от лекарствени вещества се освобождава през първите 3-5 часа, но следи от някои от тях могат да бъдат открити след няколко дни.

Органът, който играе основна роля в отделянето на лекарства, са бъбреците. С урината се екскретират както разтворими, така и неразтворими вещества: различни соли, препарати от тежки метали, мастни и ароматни съединения, повечето алкалоиди и гликозиди, терпени, камфор и етерични масла. Някои от тях (хексаметилентетрамин, камфор, амоняк и др.), Освобождавайки се, могат да имат терапевтичен ефект върху бъбреците. Второто място в процеса на отделяне на вещества се заема от стомашно-чревния тракт. Слюнчените жлези отделят йодиди, бромиди и много тежки метали. Съединения на тежки метали, препарати на арсен, ароматни съединения, калций, магнезий, някои гликозиди и алкалоиди се екскретират от стомашно-чревния тракт.

Повечето летливи, газообразни и парообразни вещества (етер, хлороформ, етерични масла, амониев хлорид и др.) Се екскретират от повърхността на белодробните алвеоли през дихателните органи. Поради голямата площ на белодробните алвеоли, значителното кръвообращение в тях и преминаването на въздух през белите дробове, веществата се освобождават бързо.

Малки количества халогени, тежки метали, арсен, салицилати, фенол и др. се отделят от потните жлези и кожата.

5. Бионаличност(обозначава се с буквата Е) във фармакокинетиката и фармакологията - в широк смисъл това е количеството лекарствено вещество, което достига до мястото на неговото действие в човешкото или животинското тяло (способността на лекарството да се абсорбира). Бионаличността е основният показател, който характеризира количеството на загубите, т.е. колкото по-висока е бионаличността на дадено лекарствено вещество, толкова по-малко ще бъдат загубите му по време на усвояването и използването от организма.

Използват се различни методи за изследване на бионаличността на лекарствата. Най-често се извършва сравнително изследване на промените в концентрациите на лекарственото вещество в изследваните и стандартните лекарствени форми в кръвната плазма и / или в урината.

Обикновено бионаличността се определя от количеството лекарство в кръвта, т.е. количеството на приложената доза непроменено лекарство, което е достигнало системното кръвообращение и което е една от най-важните фармакокинетични характеристики на лекарството. При интравенозно приложение бионаличността на лекарството е 100%. (Въпреки това, бионаличността може да бъде намалена чрез въвеждане на друго лекарство). Ако веществото се прилага по други начини (напр. перорално), тогава неговата бионаличност е намалена в резултат на непълната му абсорбция и метаболизъм, на които това лекарство претърпява в резултат на първото преминаване.

Бионаличността също е един от съществените параметри, използвани във фармакокинетиката, взети под внимание при изчисляване на режима на дозиране за пътища на приложение на лекарства, различни от интравенозните. Чрез определяне на бионаличността на лекарството ние характеризираме количеството терапевтично активно вещество, което е достигнало системното кръвообращение и е станало достъпно на мястото на неговото действие.

Абсолютна бионаличносте съотношението на бионаличността, дефинирана като площта под кривата концентрация-време (AUC) на активно лекарствено вещество в системното кръвообращение след приложение по начин, различен от интравенозно (орално, ректално, трансдермално, подкожно), към бионаличността на същото лекарствено вещество, постигнато след интравенозно приложение. Количеството лекарство, абсорбирано след неинтравенозно приложение, е само част от количеството лекарство, което е получено след интравенозното му приложение.

Такова сравнение е възможно само след сравнение на дозите, ако са използвани различни дози за различни начини на приложение. От това следва, че всяка AUC се коригира чрез разделяне на съответната доза.

За да се определи величината на абсолютната бионаличност на определено лекарствено вещество, се провежда фармакокинетично изследване, за да се получи графика на „концентрацията на лекарството спрямо времето“ за интравенозно и неинтравенозно приложение. С други думи, абсолютната бионаличност е коригираната спрямо дозата AUC, когато AUC, получена за неинтравенозно приложение, се раздели на AUC след интравенозно приложение (iv). Формулата за изчисляване на индекса F за някои лекарствени вещества, приложени перорално (от), е както следва.

[AUC] на * ДОЗА cc

F= ──────────────────

[AUC] cc * ДОЗА съгл

Лекарство, приложено интравенозно, има стойност на бионаличност 1 (F=1), докато лекарство, приложено по други пътища, има абсолютни стойности на бионаличност по-малки от единица.

Относителна бионаличносте AUC на определено лекарство, сравнимо с друга рецептурна форма на същото лекарство, взето като стандарт или въведено в тялото по друг начин. Когато стандартът представлява интравенозно приложено лекарство, имаме работа с абсолютна бионаличност.

[AUC] на * ДОЗА cc

относителна бионаличност= ─────────────────

[AUC] cc * ДОЗА съгл

Относителната бионаличност може да се определи, като се използват данни за нивото на лекарството в кръвта или екскрецията му в урината след еднократни или многократни дози. Надеждността на получените резултати се увеличава значително при използване на кръстосания метод на изследване, тъй като се елиминират разликите, свързани с влиянието на физиологичното и патологичното състояние на организма върху бионаличността на лекарственото вещество.

Фактори, които влияят върху бионаличността. Абсолютната бионаличност на някои лекарства, приложени несъдово, обикновено е по-малка от единица (F ‹ 1,0). Различни физиологични фактори намаляват бионаличността на лекарствата, преди да достигнат до системното кръвообращение. Тези фактори включват:

физични свойства на лекарствения продукт, по-специално хидрофобност, степен на дисоциация на йони, разтворимост),

лекарствени форми на лекарството (незабавно освобождаване, използване на ексципиенти, производствени методи, модифицирани - забавено, удължено или удължено освобождаване,

дали лекарството е приложено на празен стомах или след хранене,

разлики през деня

скорост на изпразване на стомаха

индукция/инхибиране от други лекарства или храна:

• взаимодействие с други лекарства (антиациди, алкохол, никотин),

  взаимодействие с отделни хранителни продукти (сок от грейпфрут, помело, сок от червена боровинка).

протеини носители, субстрат протеин носител (напр. Р-гликопротеин).

състояние на стомашно-чревния тракт, неговата функция и морфология.

Ензимната индукция се проявява като повишаване на скоростта на метаболизма, напр. фенитоин (антиепилептично лекарство) индуцира цитохроми CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.

Ензимното инхибиране се характеризира с намаляване на скоростта на метаболизма. Например сокът от грейпфрут инхибира функцията на CYP3A → това е придружено от повишаване на концентрацията на нифедипин.

Повечето лекарствени вещества в организма претърпяват трансформации (биотрансформация). Има метаболитна трансформация (окисление, редукция, хидролиза) и конюгация (ацетилиране, метилиране, образуване на съединения с глюкуронова киселина и др.). Съответно продуктите на трансформация се наричат ​​метаболити и конюгати. Обикновено веществото претърпява първо метаболитна трансформация и след това конюгация. Метаболитите като правило са по-малко активни от изходните съединения, но понякога са по-активни (по-токсични) от изходните вещества. Конюгатите обикновено са неактивни.

Повечето лекарствени вещества претърпяват биотрансформация в черния дроб под въздействието на ензими, локализирани в ендоплазмения ретикулум на чернодробните клетки и наречени микрозомални ензими (главно изоензими на цитохром Р-450).

Тези ензими действат върху липофилни неполярни вещества, като ги превръщат в хидрофилни полярни съединения, които се отделят по-лесно от тялото. Активността на микрозомалните ензими зависи от пола, възрастта, чернодробните заболявания и действието на някои лекарства.

Така че при мъжете активността на микрозомалните ензими е малко по-висока, отколкото при жените (синтезът на тези ензими се стимулира от мъжките полови хормони). Поради това мъжете са по-устойчиви на действието на много фармакологични вещества.

При новородени системата на микрозомалните ензими е несъвършена, поради което редица лекарства (например хлорамфеникол) не се препоръчват през първите седмици от живота поради изразения им токсичен ефект.

Активността на микрозомалните чернодробни ензими намалява в напреднала възраст, поради което много лекарства се предписват на хора над 60 години в по-ниски дози в сравнение с хората на средна възраст.

При чернодробни заболявания активността на микрозомалните ензими може да намалее, биотрансформацията на лекарствата да се забави и тяхното действие се увеличава и удължава.

Известни лекарства, които индуцират синтеза на микрозомални чернодробни ензими, като фенобарбитал, гризеофулвин, рифампицин. Индукцията на синтеза на микрозомални ензими с използването на тези лекарствени вещества се развива постепенно (приблизително в рамките на 2 седмици). При едновременното назначаване на други лекарства с тях (например глюкокортикоиди, контрацептиви за перорално приложение), ефектът на последните може да бъде отслабен.

Някои лекарствени вещества (циметидин, хлорамфеникол и др.) Намаляват активността на микрозомалните чернодробни ензими и следователно могат да засилят ефекта на други лекарства.

Оттегляне (отделяне)

Повечето лекарствени вещества се екскретират от тялото през бъбреците в непроменена форма или под формата на продукти на биотрансформация. Веществата могат да навлязат в бъбречните тубули, когато кръвната плазма се филтрира в бъбречните гломерули. Много вещества се секретират в лумена на проксималните тубули. Транспортните системи, които осигуряват тази секреция, не са много специфични, така че различни вещества могат да се конкурират за свързване с транспортните системи. В този случай едно вещество може да забави секрецията на друго вещество и по този начин да забави отделянето му от тялото. Например, хинидинът забавя секрецията на дигоксин, концентрацията на дигоксин в кръвната плазма се увеличава и е възможен токсичен ефект на дигоксин (аритмии и др.).

Липофилните неполярни вещества в тубулите се реабсорбират (реабсорбират) чрез пасивна дифузия. Хидрофилните полярни съединения се реабсорбират малко и се екскретират от бъбреците.

Екскрецията (екскрецията) на слабите електролити е пряко пропорционална на степента на тяхната йонизация (йонизираните съединения се абсорбират слабо). Следователно, за да се ускори екскрецията на киселинни съединения (например производни на барбитуровата киселина, салицилати), реакцията на урината трябва да се промени към алкална страна, а за отделяне на основи - към кисела.

В допълнение, лекарствените вещества могат да се екскретират през стомашно-чревния тракт (екскреция с жлъчката), със секретите на потните, слюнчените, бронхиалните и други жлези. Летливите лекарствени вещества се отделят от тялото през белите дробове с издишания въздух.

При жените по време на кърмене лекарствените вещества могат да се отделят от млечните жлези и да навлязат в тялото на детето с млякото. Ето защо на кърмещите майки не трябва да се предписват лекарства, които могат да повлияят неблагоприятно на бебето.

Биотрансформацията и екскрецията на лекарствени вещества се обединяват с термина "елиминиране". За характеризиране на елиминирането се използват константата на елиминиране и полуживотът.

Константата на елиминиране показва колко от веществото се елиминира за единица време.

Елиминационният полуживот е времето, необходимо на концентрацията на дадено вещество в кръвната плазма да намалее наполовина.

Биотрансформацията или метаболизмът се разбира като комплекс от физикохимични и биохимични трансформации на лекарства, по време на които се образуват полярни водоразтворими вещества (метаболити), които по-лесно се екскретират от тялото. В повечето случаи лекарствените метаболити са по-малко биологично активни и по-малко токсични от изходните съединения. Въпреки това, биотрансформацията на някои вещества води до образуването на метаболити, които са по-активни от веществата, въведени в тялото.

Има два вида реакции на метаболизма на лекарствата в организма: несинтетични и синтетични. Несинтетичните реакции на лекарствения метаболизъм могат да бъдат разделени на две групи: катализирани от ензими на ендоплазмения ретикулум (микрозомални) и катализирани от ензими с друга локализация (немикрозомални). Несинтетичните реакции включват окисление, редукция и хидролиза. Синтетичните реакции се основават на конюгацията на лекарства с ендогенни субстрати (глюкуронова киселина, сулфати, глицин, глутатион, метилови групи и вода). Връзката на тези вещества с лекарствата се осъществява чрез редица функционални групи: хидроксилна, карбоксилна, аминна, епоксидна. След завършване на реакцията молекулата на лекарството става по-полярна и следователно по-лесно се отделя от тялото.

Всички лекарства, приемани през устата, преминават през черния дроб преди да влязат в системното кръвообращение, поради което се разделят на две групи - с висок и нисък чернодробен клирънс. Лекарствените вещества от първата група се характеризират с висока степен на екстракция от кръвта от хепатоцитите.

Способността на черния дроб да метаболизира тези лекарства зависи от скоростта на кръвния поток. Чернодробният клирънс на лекарствата от втората група не зависи от скоростта на кръвния поток, а от капацитета на ензимните системи на черния дроб, които метаболизират тези лекарства. Последните могат да имат висока (дифенин, хинидин, толбутамид) или ниска степен на свързване с протеини (теофилин, парацетамол).

Метаболизмът на вещества с нисък чернодробен клирънс и висока способност за свързване с протеини зависи преди всичко от скоростта на тяхното свързване с протеините, а не от скоростта на кръвния поток в черния дроб.

Биотрансформацията на лекарствата в организма се влияе от възрастта, пола, околната среда, диетата, заболяванията и др.

Черният дроб е основният орган на метаболизма на лекарствата, така че всяко негово патологично състояние влияе върху фармакокинетиката на лекарствата. При цироза на черния дроб се нарушава не само функцията на хепатоцитите, но и кръвообращението. В същото време фармакокинетиката и бионаличността на лекарства с висок чернодробен клирънс се променят особено, заобикаляйки черния дроб. Метаболизмът на лекарства с висок чернодробен клирънс, приложен интравенозно, е намален при пациенти с цироза, но степента на това намаление е много различна. Флуктуацията на този параметър най-вероятно зависи от способността на хепатоцитите да метаболизират лекарства, в зависимост от естеството на кръвния поток в черния дроб. Метаболизмът на вещества с нисък чернодробен клирънс, като теофилин и диазепам, също се променя при цироза. В тежки случаи, когато концентрацията на албумин в кръвта намалява, метаболизмът на киселинни лекарства, които активно се свързват с протеини (например фенитоин и толбутамид), се възстановява, тъй като концентрацията на свободната фракция на лекарствата се увеличава. Като цяло, при чернодробно заболяване, клирънсът на лекарствата обикновено е намален и техният полуживот се увеличава в резултат на намаляване на кръвния поток в черния дроб и екстракцията им от хепатоцитите, както и увеличаване на обема на разпределение на лекарство. На свой ред, намаляването на извличането на лекарства от хепатоцитите се дължи на намаляване на активността на микрозомалните ензими. Има голяма група вещества, участващи в чернодробния метаболизъм, активиращи, потискащи и дори унищожаващи цигохром Р 450. Последните включват ксикаин, совкаин, бенкаин, индерал, вискен, ералдин и др. По-значима е групата вещества, които индуцират синтеза на ензимни чернодробни протеини, очевидно с участието на NADP.H 2 -цитохром Р 450 редуктаза, цитохром Р 420, N- и 0-деметилази на микрозоми, Mg2+, Ca2+, Mn2+ йони . Това са хексобарбитал, фенобарбитал, пентобарбитал, фенилбутазон, кофеин, етанол, никотин, бутадион, антипсихотици, амидопирин, хлорциклизин, дифенхидрамин, мепробамат, трициклични антидепресанти, бензонал, хинин, кордиамин и много хлорсъдържащи пестициди. Доказано е, че глюкуронил трансферазата участва в активирането на чернодробните ензими от тези вещества. В същото време се увеличава синтезът на РНК и микрозомални протеини. Индукторите подобряват не само метаболизма на лекарствата в черния дроб, но и тяхната екскреция с жлъчката. Освен това се ускорява метаболизмът не само на лекарствата, прилагани с тях, но и на самите индуктори.

Немикрозомална биотрансформация.

Въпреки че немикрозомалните ензими участват в биотрансформацията на малък брой лекарства, те все пак играят важна роля в метаболизма. Всички видове конюгация, с изключение на глюкуронид, редукция и хидролиза на лекарства, се катализират от немикрозомни ензими. Такива реакции допринасят за биотрансформацията на редица обичайни лекарства, включително ацетилсалицилова киселина и сулфонамиди. Немикрозомалната биотрансформация на лекарствата се извършва главно в черния дроб, но също така се случва в плазмата и други тъкани.

При перорално приложение лекарствените вещества, абсорбирани от чревната лигавица, навлизат първо в порталната система и едва след това в системното кръвообращение. Интензивни и многобройни метаболитни реакции протичат още в чревната стена (почти всички известни синтетични и несинтетични реакции). Например, изадрин претърпява конюгация със сулфати, хидралазин - ацетилиране. Някои лекарства се метаболизират от неспецифични ензими (пеницилини, аминази) или чревни бактерии (метотрексат, леводопа), което може да бъде от голямо практическо значение. Така че при някои пациенти абсорбцията на хлорпромазин е намалена до минимум поради значителния му метаболизъм в червата. Въпреки това трябва да се подчертае, че основните процеси на биотрансформация протичат в черния дроб.

Метаболизмът на лекарствата преди навлизане в системното кръвообращение по време на преминаване през стената на стомашно-чревния тракт и черния дроб се нарича "ефект на първо преминаване". Степента на метаболизъм на лекарствата по време на първото преминаване се определя от метаболитния капацитет на ензимите за дадено лекарство, скоростта на метаболитните реакции и абсорбцията. Ако лекарственото вещество се използва перорално в малка доза и капацитетът на ензимите и скоростта на метаболизма му са значителни, тогава по-голямата част от лекарството се биотрансформира, като по този начин се намалява неговата бионаличност. С увеличаване на дозата на лекарствата, ензимните системи, участващи в метаболизма на първо преминаване, могат да се наситят и бионаличността на лекарството се увеличава.

Отстраняване на лекарства от тялото.

Има няколко начина за екскреция (отделяне) на лекарства и техните метаболити от тялото. Основните включват екскреция с изпражнения и урина, екскрецията с въздух, пот, слюнка и слъзна течност е от по-малко значение.

Екскреция с урина

За да се оцени скоростта на екскреция на лекарствено вещество в урината, се определя неговият бъбречен клирънс:

clr=

където Cu е концентрацията на веществото в урината и Cp е в плазмата (µg / ml или ng / ml), а V е скоростта на уриниране (ml / min).

Лекарствата се екскретират в урината чрез гломерулна филтрация и тубулна секреция. Тяхната реабсорбция в тубулите на бъбреците също е от голямо значение. Кръвта, постъпваща в бъбреците, се филтрира в гломерулите. В този случай лекарствените вещества проникват през стената на капилярите в лумена на тубулите. Филтрира се само тази част от лекарството, която е в свободно състояние. При преминаване през тубулите част от лекарството се реабсорбира и се връща в кръвната плазма. Много лекарства се секретират активно от капилярите и перитубулната течност в тубулния лумен. При бъбречна недостатъчност се намалява гломерулната филтрация и се нарушава екскрецията на различни лекарства, което води до повишаване на концентрацията им в кръвта. Дозата на лекарствата, които се екскретират в урината, трябва да се намали с прогресирането на уремията. Тубулната секреция на органични киселини може да бъде блокирана от пробенецид, което води до увеличаване на техния полуживот. pH на урината влияе върху отделянето на някои слаби киселини и основи от бъбреците, като първите се отделят по-бързо с алкална реакция на урината, а вторите с кисела.

Екскреция с жлъчка.От черния дроб лекарствените вещества под формата на метаболити или непроменени пасивно или с помощта на активни транспортни системи навлизат в жлъчката. В бъдеще лекарствата или техните метаболити се екскретират от тялото с изпражнения. Под въздействието на ензими на стомашно-чревния тракт или бактериална микрофлора, те могат да бъдат превърнати в други съединения, които се реабсорбират и доставят отново в черния дроб, където преминават през нов цикъл на метаболитни трансформации. Този цикъл се нарича ентерохепатална циркулация. Екскрецията на лекарства с жлъчката се влияе от молекулното тегло на съединенията, тяхната химическа природа, състоянието на хепатоцитите и жлъчните пътища и интензивността на свързване на лекарството с чернодробните клетки.

Чернодробният клирънс на лекарства може да се определи чрез изследване на дуоденалното съдържимо, получено със сонда. Степента на отделяне на лекарства с жлъчката е особено важно да се има предвид при лечението на пациенти с чернодробна недостатъчност, както и възпалителни заболявания на жлъчните пътища.

Екскреция с мляко. Много лекарствени вещества могат да се екскретират в кърмата. По правило концентрацията на лекарства в майчиното мляко е твърде ниска, за да има ефект върху новороденото. Въпреки това, в някои случаи количеството на лекарството, абсорбирано с млякото, може да бъде опасно за бебето.

Реакцията на майчиното мляко е малко по-киселинна (pH7) от кръвната плазма, така че вещества със слаби основни свойства, които стават по-йонизирани с намаляване на pH, могат да бъдат открити в млякото в концентрации, равни или по-високи от тези в кръвната плазма. Препаратите, които не са електролити, лесно проникват в млякото, независимо от pH на средата.

Няма информация за безопасността на много лекарства за новородени, така че фармакотерапията при кърмещи жени трябва да се извършва с изключително внимание.