Ново поколение лекарства за хипертония: списък на лекарствата. Лечение на артериална хипертония (хипертония) с ренинов инхибитор Как директният ренинов инхибитор помага при хипертония?
Връщане към номер
Директни ренинови инхибитори - нов клас антихипертензивни лекарства: потенциални възможности и перспективи
Според класическите концепции ренин-ангиотензиновата система (RAS) играе ключова роля в регулацията на кръвното налягане и водно-електролитния баланс. Изследванията през последните десетилетия показват голямото значение на повишената активност на RAS при формирането и прогресирането на артериална хипертония (AH), сърдечна недостатъчност (HF), хронично бъбречно заболяване (CKD) и системна атеросклероза. В допълнение, RAS участва пряко в процесите на тъканен растеж и диференциация, модулиране на възпаление и апоптоза, както и потенциране на синтеза и секрецията на редица неврохуморални вещества. Основният проводник, който осигурява почти всички известни ефекти на RAS, е ангиотензин II. Последният осъществява тонизиращото си действие чрез стимулиране на специфични рецептори. Установено е, че активирането на АТ1 и АТ2 рецепторите води до противоположни резултати. AT 1 рецепторите предизвикват вазоконстрикторен ефект, стимулират освобождаването на вазопресин, алдостерон, ендотелин, норепинефрин и кортикотропин-освобождаващ фактор. Физиологичната роля на AT3-, AT4- и ATx рецепторите продължава да се изучава.
В изследванията инвитроИ in vivoУстановено е, че ангиотензин II насърчава натрупването на колагенова матрица, производството на цитокини, адхезионни молекули, активиране на вътреклетъчната сигнална система (множество вътреклетъчни сигнални каскади) чрез стимулиране на митоген-активирана протеин киназа, тирозин киназа и различни транскрипционни фактори.
Многобройни проучвания потвърждават участието на активирането на RAS в процесите на сърдечно ремоделиране. По този начин се отдава голямо значение на участието на ангиотензин II в образуването на патологична хипертрофия на лявата камера (LV), което е свързано не само с увеличаване на миокардната маса, но и с качествени промени в кардиомиоцитите и натрупване на извънклетъчен колагенов матрикс. Ангиотензин II директно насърчава повишената експресия на гени за фетален фенотип, като гени за тежки вериги на β-миозин, скелетен α-актин и предсърден натриуретичен фактор. Увеличаването на експресията на фетални изоформи на контрактилни протеини води до увеличаване на масата на LV с последващо намаляване на релаксацията и след това на общата помпена функция на сърцето. В допълнение, ангиотензин II насърчава експресията на незабавно-ранни или фетални гени, като jun B, βgr-1, c-myc, c-fos, c-jun, които са отговорни за интензивността на вътреклетъчния протеинов синтез. И въпреки че ролята на активирането на тези гени не е напълно ясна, много изследователи свързват увеличаването на тяхната експресия с нарушаване на вътреклетъчната сигнална каскада и активиране на феталния тип метаболизъм.
Установено е, че ангиотензин II може да играе централна роля в процесите на артериално ремоделиране, засилване на оксидативния стрес и апоптоза. В допълнение, ангиотензин II може да участва в образуването и прогресирането на артериална хипертония, сърдечна недостатъчност, атеросклеротично съдово увреждане, диабетна и недиабетна нефропатия, ангиопатия при захарен диабет, еклампсия при бременност, болест на Алцхаймер и много други заболявания.
Трябва да се отбележи, че неблагоприятният ефект на ангиотензин II върху прогресията на сърдечно-съдовите заболявания е независим от неговия вазопресорен ефект. Въпреки това, участието на повечето молекулярни и клетъчни механизми на RAS в прогресията на сърдечно-съдовите заболявания е потвърдено в експериментални изследвания, или инвитро. В тази връзка клиничното и прогностичното значение на много от тях предстои да бъде установено.
По този начин ангиотензин II се оказва централна връзка в сложна каскада от активиране на RAS, което има отрицателно въздействие върху структурните и функционални характеристики на сърдечно-съдовата система. Въпреки това, секрецията на ренин е първата и най-важна стъпка в увеличаването на синтеза на ангиотензин I, ангиотензин II и други продукти на RAS каскадата като цяло. Освен това, прилагането на всички последващи ефекти на RAS се модулира от влиянието на ренина върху специфични рецептори. Последните присъстват не само в мезангиалната тъкан на бъбреците, както се предполагаше по-рано, но и в субендотелиума на артериите, включително бъбречните и коронарните. Ренинът има висок афинитет за образуване на специфична връзка със собствените си рецептори. Ренинът, свързан с рецептора, индуцира редица вътреклетъчни процеси, резултатът от които е увеличаване на образуването на ангиотензин II. Трябва да се отбележи, че описаният тип рецептор има способността да свързва проренин с последващо осъществяване на процеси на активиране на синтеза на ангиотензин II. Вече е установено, че проренинът е мощен предиктор на микроваскуларни усложнения при захарен диабет, въпреки че механизмът, който стои в основата на този процес, не е напълно ясен. В тази връзка ограничаването на активността на компонентите на RAS се счита за ефективен метод за лекарствена намеса при прогресирането на сърдечно-съдовите заболявания.
Трябва да се отбележи, че през последните години фармакологичният контрол на активността на RAS се извършва в посока ограничаване на производството на ангиотензин II чрез инхибиране на ангиотензин-конвертиращия ензим, блокада на ангиотензин II и алдостеронови рецептори, както и чрез ограничаване на секрецията на ренин, главно чрез употребата на бета-блокери. В същото време множество проучвания показват, че адекватното намаляване на активността на RAS е по-скоро постулирано, отколкото действително постигнато. Установено е, че употребата на инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACEIs) или ангиотензин рецепторни антагонисти (ARAs) често се свързва с активиране на алтернативни пътища на активиране на RAS. По този начин, за АСЕ инхибиторите това е свързано с повишаване на активността на тъканните химази и протеази, както и секрецията на ренин и алдостерон, а за ARAs - с увеличаване на синтеза на ангиотензин II и алдостерон без съответно увеличение на групата от ендогенен брадикинин. В клиничен смисъл това явление се проявява в така наречения феномен на бягство на антихипертензивните и органопротективните ефекти на блокерите на RAS по време на тяхната продължителна употреба. Опитите за преодоляване на това явление включват използването на комбинации "ACEI + ARA", "ACEI + бета-блокер", "ACEI + спиронолактон (еплеренон)". Появата на директни ренинови инхибитори (DRI), които спомагат за намаляване на секрецията на последния и ограничават интензивността на производството на ангиотензин II, започва да се разглежда като възможен начин за постигане на по-пълен контрол върху активността на RAS и преодоляване на бягството явление.
Cyrenes - нов клас антихипертензивни лекарства
Първите PIRs (enalkiren, remikiren, zankiren) са синтезирани в средата на 70-те години на миналия век, а клиничните резултати за приложението им при здрави доброволци и пациенти с хипертония са достъпни от края на 80-те години. Изследователите обаче срещат редица трудности, свързани главно с изключително ниската бионаличност на PIR в стомашно-чревния тракт (по-малко от 2), кратък полуживот и ниска стабилност на компонентите в таблетна форма, което значително ограничава потенциалния терапевтичен потенциал на кирени като цяло. В тази връзка доста дълго време цирените не се считаха за обещаващ клас антихипертензивни лекарства, особено след като 90-те години на миналия век бяха разцветът на ACEI, а краят на хилядолетието - ARA. Първият успех за kiren идва едва след синтеза на CGP 60536, непептиден ренинов инхибитор с малка молекула, подходящ за орално приложение, наречен алискирен. Към днешна дата лекарството е преминало всички етапи на клинични изпитвания и от април 2007 г. се препоръчва за лечение на хипертония в САЩ и страните от Европейския съюз.
Фармакокинетични и фармакодинамични ефекти на алискирен
Алискирен има благоприятни физикохимични свойства, включително висока разтворимост (> 350 mg/ml при pH = 7,4) и хидрофилност, което значително подобрява бионаличността на лекарството. При експериментални условия е установено, че след приема на първата доза пиковата плазмена концентрация се достига след 1-2 часа, бионаличността е в рамките на 16,3%, а полуживотът е 2,3 часа. При здрави доброволци фармакокинетичните свойства на лекарството са оценени в дозов диапазон от 40 до 1800 mg/ден. . Оказа се, че плазмената концентрация на алискирен нараства прогресивно след прием на дози от 40-640 mg/ден, като достига максимум след 3-6 ч. Средният полуживот е 23,7 часа. Освен това, стабилността на плазменото съдържание на алискирен се наблюдава след 5-8 дни непрекъсната употреба. В допълнение, изследователите отбелязват способността на лекарството да се натрупва умерено, когато се използва във високи дози, както и наличието на пряка зависимост на нивото на бионаличност от приема на храна. Трябва да се отбележи, че фармакокинетичните характеристики на алискирен не зависят от гликемията на гладно и плазмената концентрация на гликозилиран хемоглобин. В допълнение, лекарството има сравним кинетичен профил при различни раси и етноси. Алискирен се свързва умерено с плазмените протеини и интензивността на това взаимодействие не зависи от плазмената му концентрация. Елиминирането на лекарството се извършва непроменено в жлъчката, екскрецията в урината е по-малко от 1%. Особеностите на лекарството са слабата конкуренция с други лекарства за свързване с протеините на кръвната плазма и липсата на необходимост от разграждане на цитохромите на системата P450. Алискирен в широк диапазон от дози няма клинично значим ефект върху метаболизма на варфарин, ловастатин, атенолол, целекоксиб, циметидин и дигоксин. В допълнение, лекарството в дневна доза от 300 mg перорално не променя фармакокинетичния профил на други антихипертензивни лекарства, като рамиприл (10 mg / ден), амлодипин (10 mg / ден), валсартан (320 mg / ден), хидрохлоротиазид (25 mg/ден). дни).
Алискирен е силно селективен непептиден инхибитор на синтеза на ренин, превъзхождащ в това отношение други членове от своя клас. Лекарството няма допълнителни инхибиторни ефекти върху други аспартат пептидази, като катепсин D и пепсин, нито експериментално, нито клинично. Освен това алискирен води до значително блокиране на секрецията на ренин дори в относително ниски дози и с ограничена бионаличност.
Ранни проучвания фаза 1 и 2 показват, че лекарството осигурява ефективна блокада на RAS и дозозависимо намаляване на системното кръвно налягане. По този начин при здрави доброволци лекарството, когато се прилага еднократно в сравнение с плацебо, води до почти 80% намаление на първоначалната концентрация на ангиотензин II, въпреки че съдържанието на плазмен ренин намалява повече от десет пъти. Увеличаването на времето за наблюдение от един до осем дни при продължаване на постоянното приложение на алискирен допринесе за поддържането на дълбока блокада на RAS поради намаляване на плазмения пул на ангиотензин II със 75% от първоначалното ниво. В доза от 160 mg/ден алискирен има същия депресивен ефект върху плазмената концентрация на ангиотензин II като АСЕ инхибитора enalapril в доза от 20 mg/ден. В допълнение, при доза над 80 mg/ден, лекарството насърчава значителна регресия на плазмените нива на алдостерон (Nussberger et al., 2002).
В група от пациенти с хипертония, в продължение на четири седмици лечение, алискирен в доза от 75 mg/ден доведе до намаляване на активността на плазмения ренин (PAR) с 34 ± 7% от първоначалното ниво; след повишаване на дозата до 150 mg/ден, лекарството допринася за намаляване на PAR с 27 ± 6% до края на осмата седмица на непрекъсната употреба. Трябва да се отбележи, че първоначалното значително намаляване на активността на плазмения ренин е придружено от постепенно повишаване, което не достига първоначалното ниво. Важно е това явление да не е придружено от загуба на антихипертензивния ефект на лекарството. Независимо от това, възможността за феномена на „бягство“ от секрецията на ренин от влиянието на алискирен доведе до необходимостта от продължаване на изследванията в посока оценка на перспективите за ефективност на комбинацията от PIR и ARA, които също могат да намалят активност на плазмен ренин. По този начин, в малко пилотно кръстосано проучване беше установено, че алискирен в доза от 300 mg/ден превъзхожда валсартан в доза от 160 mg/ден по отношение на намаляването на активността на плазмения ренин. Въпреки това, комбинацията от алискирен и валсартан в половин дневни дози се оказва за предпочитане в сравнение с изолираното приложение на всяко лекарство по отношение на способността му да блокира активността на RAS. Това се отразява в по-дълбоко понижение не само на PAR, но и на нивата на ангиотензин II и ангиотензин II. Изследователите заключават, че и двете лекарства имат синергичен ефект върху активността на RAS. Подобни данни са получени от O'Brien et al. (2007) при използване на алискирен (150 mg/ден) в комбинация с хидрохлоротиазид, рамиприл или ирбесартан при пациенти с лека и умерена хипертония. Оказа се, че алискиренът е допринесъл за значително намаляване на PAR с 65% (стр< 0,0001) от исходного уровня, тогда как рамиприл и ирбесартан в монотерапии приводили к 90% и 175% снижению ПАР соответственно. Добавление алискирена к антигипертензивным лекарственным средствам не отражалось на дополнительном снижении ПАР, но приводило к достижению более эффективного контроля за величиной офисного АД и суточным профилем АД .
По този начин алискиренът е способен на доста сериозна блокада на RAS, което е придружено от очакваните клинични ефекти под формата на намаляване на съдовия тонус и понижаване на системното кръвно налягане. Въпреки това, лекарството не е лишено от фундаментално отрицателни качества, свързани предимно с прилагането на феномена на „избягване“ на PAR, което по принцип е характерно за всички лекарства, които медиират своя фармакодинамичен ефект чрез хронична блокада на RAS. Установено е, че теоретичните опасения относно намаляването на ефективността на алискирен поради възстановяване на секрецията на ренин или наличието на синдром на отнемане след внезапно спиране на лечението не се подкрепят от клинични наблюдения.
Резултати от големи клинични проучвания за употребата на алискирен при пациенти с артериална хипертония
Изследванията на клиничната ефективност на алискирен са насочени към получаване на доказателства за наличието на неговите предимства по отношение на антихипертензивния потенциал и способността да реализира благоприятен ефект върху целевите органи в сравнение с плацебо, с други представители на антихипертензивни лекарства, включително ACEI и ARB.
При сравняване на терапевтичния потенциал на алискирен с други представители на антихипертензивните лекарства се оказа, че лекарството в дози от 75, 150, 300 mg на ден е толкова ефективно, колкото хидрохлоротиазид в дози от 6,25; 12,5 и 25 mg на ден. В същото време, при пациенти с лека и умерена хипертония, честотата на постигане на целевото ниво на кръвното налягане при използване на алискирен в доза от 75 mg / ден е 51,9%, а когато дневната доза е увеличена до 300 mg - 63,9% . Според Sica et al. (2006) за постигане на адекватен контрол на хипертонията при почти 45% от пациентите с леко и умерено кръвно налягане, които са получавали алискирен в дневна доза от 150-300 mg, е имало нужда от допълнителен диуретик. Установено е, че алискирен в различни дози (37,5; 75; 150; 300 mg еднократно перорално) проявява способността да понижава дозозависимо системното кръвно налягане. В същото време тежестта на антихипертензивния ефект на алискирен в дозовия диапазон от 75-300 mg/ден е еквивалентен на 100 mg/ден лосартан. Според проучване на Gradman et al. (2005), алискирен в доза от 150 mg/ден има сходна ефикасност и е сравнима по безопасност с ирбесартан в същата доза. В рандомизирано, контролирано, кръстосано, 8-седмично проучване, включващо 1123 пациенти с лека до умерена хипертония, беше показано, че монотерапията с алискирен в дози от 75, 150 и 300 mg на ден е толкова ефективна, колкото монотерапията с валсартан в дози от 80, 160 и 320 mg на ден. В същото време комбинираната употреба на алискирен и валсартан има синергичен ефект върху степента на понижаване на кръвното налягане и надвишава ефективността на всеки компонент на тази комбинация като монотерапия.
Weir и др. (2006), в мета-анализ на осем RCTs (n = 8570), установяват, че при пациенти с лека и умерена хипертония монотерапията с алискирен (75-600 mg/ден) води до дозозависимо понижение на кръвното налягане, независимо от възрастта и пола на пациентите.
Като цяло трябва да се отбележи, че алискирен е също толкова ефективен за намаляване на офисното и 24-часовото АН, колкото еквивалентни дози на други антихипертензивни лекарства и може да бъде малко по-ефективен от рутинно използваните дози ACEIs и ARBs. Последното обстоятелство може да бъде свързано с дългия полуживот на алискирен, който осигурява адекватен контрол на кръвното налягане сутрин. Този факт вероятно ще има важно клинично значение за превенцията на сърдечно-съдови и мозъчно-съдови събития.
Органопротективни свойства на алискирен
Установено е, че хроничната блокада на RAS при пациенти с хипертония подобрява клиничните резултати не само поради намаляване на кръвното налягане, но също така, вероятно, поради ефективна защита на органите. В същото време приносът на присъщите качества на антихипертензивните лекарства за намаляване на глобалния сърдечно-съдов риск е широко обсъждан. Смята се, че именно контролът на кръвното налягане е основният фактор за осъществяване на органопротективните ефекти на антихипертензивната терапия. Въпреки това, PIR могат потенциално да имат благоприятен ефект върху крайните органи и клиничните резултати. Предполага се, че алискирен може да има органопротективен ефект чрез инхибиране на специфични ренинови рецептори, присъстващи в мезангиалната тъкан на бъбреците и в субендотелиума на бъбречните и коронарните артерии. Освен това има доказателства за благоприятен ефект на алискирен върху активността на локалния бъбречен RAS.
Експериментът доказа способността на алискирен да индуцира вазодилатация на бъбречните артерии и да насърчи увеличаване на минутната диуреза, да доведе до обръщане на албуминурията и също така да допринесе за намаляване на хипертрофията на LV. В същото време рено- и кардиопротективните качества на алискирен са сравними с тези на валсартан.
В клинични проучвания алискирен демонстрира положителен ефект при намаляване на албуминурията, предотвратяване на намаляване на скоростта на гломерулна филтрация и повишаване на плазмения креатинин. Освен това, нефропротективната активност на лекарството не е по-ниска от ARA losartan. В допълнение, алискирен е в състояние да намали тежестта на провъзпалителната и неврохуморалната активация не само в експерименти, но и в клинични условия. Показана е възможността за обръщане на хипертрофията на LV при продължително приложение на алискирен и потенциране на този ефект с добавяне на лосартан.
Поносимост и безопасност на алискирен при монотерапия и в комбинирано приложение
Aliskiren показа висока безопасност както при здрави доброволци по време на фаза 1 изпитвания, така и при пациенти с хипертония. Честотата на неблагоприятните странични ефекти или нежеланите реакции, водещи до отказ на пациента да продължи проучването, е сравнима с тази в плацебо групите. Най-често съобщаваните нежелани реакции са умора, главоболие, световъртеж и диария. Трябва да се отбележи, че честотата на страничните ефекти зависи от дозата на лекарството. Важно е, че алискирен не повлиява метаболизма на ендогенния брадикинин и вещество Р, така че лекарството не води до проява на кашлица и ангиоедем толкова често, колкото АСЕ инхибиторите. Като цяло поносимостта на алискирен е сравнима с тази на АРБ и плацебо.
Алискирен не само се понася добре от пациенти с увредена чернодробна функция, но също така има фармакокинетичен профил, който не зависи от тежестта на чернодробната недостатъчност. Има данни за безопасността на алискирен при пациенти с бъбречна недостатъчност, захарен диабет, затлъстяване, метаболитен синдром и сърдечна недостатъчност, както и при по-възрастни възрастови групи. Съществува обаче потенциална опасност от влошаване на бъбречната функция при използване на алискирен като монотерапия или при комбинирането му с ARA при пациенти със стеноза на бъбречната артерия, по време на парентерална анестезия, както и в кохорта от хора, получаващи COX-2 инхибитори.
В заключение трябва да се отбележи, че новият клас антихипертензивни лекарства определено заслужава внимание. Въпреки това, по отношение на клиничната ефикасност на PIR и по-специално на алискирен, са необходими допълнителни изследвания, за да се увеличи наборът от доказателства относно възможните благоприятни ефекти върху целевите органи. Количеството съществуващи данни относно перспективите за използване на PIR при лечението не само на хипертония, но и на сърдечна недостатъчност и захарен диабет в момента е ограничено. Въпреки това високата безопасност, добрата поносимост, благоприятният терапевтичен профил и възможността за широка комбинация с различни лекарства ни позволяват да се надяваме, че PIR ще заеме достойното си място сред антихипертензивните лекарства.
Библиография
1. Anderson P.W., Do Y.S., Hsueh W.A. Ангиотензин II причинява хипертрофия на мезангиалните клетки // Хипертония. 1993 г.; 21: 29-35.
2. Aoki H., Izumo S., Sadoshima J. Ангиотензин II активира RhoA в сърдечните миоцити: Критична роля на RhoA в индуцираното от ангиотензин II премиофибрилно образуване // Circ Res. 1998 г.; 82: 666-676.
3. Azizi M., Menard J., Bissery A. et al. Фармакологична демонстрация на синергичните ефекти на комбинация от инхибитора на ренина алискирен и АТ1-рецепторния антагонист валсартан върху прекъсването на обратната връзка ангиотензин II-ренин // J. Am. Soc. Нефрол. 2004 г.; 15: 3126-33.
4. Азизи М., Уеб Р.; Nussberger J. и др. Инхибиране на ренин с алискирен: къде сме сега и накъде отиваме? // J. Hypertens. 2006 г.; 24: 243-256.
5. Бейкър K.M., Aceto J.F. Стимулиране на ангиотензин II на протеиновия синтез и клетъчния растеж в пилешките сърдечни клетки // Am. J. Physio. 1990 г.; 259:H610-H618.
6. Bauer J.H., Reams G.P. Рецепторните антагонисти на ангиотензин II тип 1: Нов клас антихипертензивни лекарства // Арх. Стажант. Med. 1995 г.; 155: 1361-1368.
7. Berk B.C., Corson M.A. Ангиотензин II сигнална трансдукция в гладката мускулатура на съдовете: Роля на тирозин киназите // Circ. Рез. 1997 г.; 80: 607-616.
8. Border W.A., Noble N.A. Взаимодействия на трансформиращ растежен фактор-бета и ангиотензин II при бъбречна фиброза // -Хипертония. 1998 г.; 31: 181-188.
9. Border W.A., Ruoslahti E. Трансформиращ растежен фактор-β при заболяване: Тъмната страна на възстановяването на тъканите // J. Clin. Инвестирам. 1992 г.; 90: 1-7.
10. Браун M.J. Алискирен // Тираж. 2008 г.; 118 (7): 773-784.
11. Брунър Х.Р., Гаврас Х., Лараг Дж.Х. et al. Хипертония при човека. Експозиция на компонентите на ренин и натрий с помощта на блокада на ангиотензин II // Circ. Рез. 1974 г.; 24 (Допълнение I): I35-I43.
12. Casas J.P., Chua W., Loukogeorgakis S. et al. Ефект на инхибитори на системата ренин-ангиотензин и други антихипертензивни лекарства върху бъбречните резултати: систематичен преглед и мета-анализ // Lancet. 2005 г.; 366:2026-2033.
13. Dahlof B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. et al. Сърдечно-съдова заболеваемост и смъртност в проучването за интервенция на лосартан за намаляване на крайната точка при хипертония (LIFE): рандомизирано проучване срещу атенолол // Lancet. 2002 г.; 359:995-1003.
14. Dahlof B., Sever P.S., Poulter N.R. et al. Предотвратяване на сърдечно-съдови инциденти с антихипертензивен режим на амлодипин, добавящ периндоприл, както е необходимо, спрямо атенолол, добавящ бендрофлуметиазид, както е необходимо, в англо-скандинавското проучване за сърдечни резултати - ръка за понижаване на кръвното налягане (ASCOT BPLA): многоцентрово рандомизирано контролирано проучване // Lancet. 2005 г.; 366:895-906.
16. de Gasparo M., Cumin F., Nussberger J. et al. Фармакологични изследвания на нов инхибитор на ренин при доброволци с нормален прием на натрий без ограничения // Br. J. Clin. Pharmacol. 1989 г.; 27: 587-596.
17. Dieterich H., Kemp C., Vaidyanathan S. et al. Алискирен, първият в нов клас перорално ефективни инхибитори на ренин, няма клинично значими лекарствени взаимодействия с дигоксин при здрави доброволци // Clin. Pharmacol. Там. 2006 г.; 79: 111-124.
18. Dieterle W., Corynen S., Mann J. Ефект на пероралния ренинов инхибитор алискирен върху фармакокинетиката и фармакодинамиката на единична доза варфарин при здрави индивиди // Br. J. Clin. Pharmacol. 2004 г.; 58: 433-436.
19. Dieterle W., Corynen S., Vaidyanathan S. et al. Фармакокинетични взаимодействия на пероралния ренинов инхибитор алискирен с ловастатин, атенолол, целекоксиб и циметидин // Int. J. Clin. Pharmacol. Там. 2005 г.; 43: 527-535.
20. Dostal D.E., Booz G.W., Бейкър K.M. Сигнални пътища на ангиотензин II в сърдечни фибробласти: Конвенционални срещу нови механизми при медииране на сърдечния растеж и функция // Mol. клетка. Biochem. 1996 г.; 157: 15-21.
21. Duff J.L., Berk B.C., Corson M.A. Ангиотензин II стимулира рр44 и рр42 митоген-активираните протеин кинази в култивирани гладкомускулни клетки на аортата на плъхове Biochem. Biophys. Рез. Общ. 1992 г.; 188: 257-264.
22. Everett A.D., Tufro-McReddie A., Fisher A., Gomez R.A. Ангиотензин рецепторът регулира сърдечната хипертрофия и експресията на трансформиращ растежен фактор-бета 1 // Хипертония. 1994 г.; 23: 587-592.
23. Fisher N.D.L., Hollenberg N.K. Инхибиране на ренин: какви са терапевтичните възможности? // J. Am. Soc. Нефрол. 2005 г.; 16: 592-529.
24. Flather M.D., Yusuf S., Kober L. et al. Дългосрочна терапия с АСЕ инхибитор при пациенти със сърдечна недостатъчност или левокамерна дисфункция: систематичен преглед на данни от отделни пациенти. Съвместна група за миокарден инфаркт на ACE-инхибитор // Lancet. 2000 г.; 355:1575-1581.
25. Фукамизу А., Сугимура К., Такимото Е. и др. Химерна система ренин-ангиотензин демонстрира продължително повишаване на кръвното налягане на трансгенни мишки, носещи както човешки ренин, така и човешки ангиотензиногенни гени // J. Biol. Chem. 1993 г.; 268: 11617-11621.
26. Ganten D., Wagner J., Zeh K. et al. Видова специфичност на кинетиката на ренина при трансгенни плъхове, носещи човешки гени за ренин и ангиотензиноген // Proc. Нац. акад. Sci САЩ. 1992 г.; 89: 7806-7810.
27. Geisterfer A.A., Peach M.J., Owens G.K. Ангиотензин II индуцира хипертрофия, а не хиперплазия, на култивирани гладкомускулни клетки на аортата на плъх // Circ. Рез. 1988 г.; 62: 749-756.
28. Gradman A.H., Kad R. Инхибиране на ренин при хипертония // J. Am. Coll. Кардиол. 2008 г.; 51 (5): 519-528.
29. Gradman A.H., Schmieder R.E., Lins R.L. et al. Алискирен, нов, перорално ефективен инхибитор на ренин, осигурява антихипертензивна ефикасност и плацебо-подобна поносимост, подобна на AT1-рецепторен блокер при пациенти с хипертония // Circulation. 2005 г.; 111: 1012-1018.
30. Gross F., Lazar J., Orth H. Инхибиране на реакцията ренин-ангиотензиноген от пепстатин // Science. 1971 г.; 175:656.
31. Herron J., Mitchell J., Oh B. et al. Новият ренинов инхибитор алискирен не е свързан с рикошет ефект върху кръвното налягане или активността на плазмения ренин след лечение на отнемане // J. Clin. Хипертоници. 2006 г.; 8 (Допълнение A): A93.
32. Hollenberg N.K., Fisher N.D., Price D.A. Пътища за генериране на ангиотензин II в непокътната човешка тъкан: доказателства от сравнително фармакологично прекъсване на рениновата система // Хипертония. 1998 г.; 32: 387-392.
33. Jordan J., Engeli S., Boye S.W., Le Breton S., Keefe D.L. Директно инхибиране на ренин с алискирен при пациенти със затлъстяване с артериална хипертония // Хипертония. 2007 г.; 49(5): 1047-1055.
34. Julius S., Kjeldsen S.E., Weber M. et al. за пробната група VALUE. Резултати при пациенти с хипертония с висок сърдечно-съдов риск, лекувани със схеми на базата на валсартан или амлодипин: рандомизираното проучване VALUE // Lancet. 2004 г.; 363:2022-31.
35. Kario K., Pickering T.G., Umeda Y. et al. Сутрешното покачване на кръвното налягане като предиктор на тиха и клинична цереброваскуларна болест при хипертоници в напреднала възраст. Проспективно проучване // Тираж. 2003 г.; 107: 1401-1406.
36. Kim S., Iwao H. Молекулярни и клетъчни механизми на ангиотензин II-медиирани сърдечно-съдови и бъбречни заболявания // Pharmacol. Rev. 2000 г.; 52: 11-34.
37. Kleinbloesem C.H. Weber C., Fahrner E. et al. Хемодинамика, биохимични ефекти и фармакокинетика на рениновия инхибитор ремикирен при здрави хора // Clin. Pharmacol. Там. 1993 г.; 53: 585-592.
38. Kobori H., Nangaku M., Navar L.G., Nishiyama A. Интрареналната ренин-ангиотензинова система: от физиологията до патобиологията на хипертонията и бъбречните заболявания // Pharmacol. Rev. 2007 г.; 59(3): 251,287.
39. McMurray J. AT1 рецепторни антагонисти - извън контрола на кръвното налягане: възможно място в лечението на сърдечна недостатъчност // Heart. 2000 г.; 84:I; i42-i45.
40. Menard J., Boger R.S., Moyse D.M. et al. Дозозависими ефекти на инхибитора на ренина zankiren HCI след единична перорална доза при леко изчерпани на натрий нормотензивни субекти // Circulation. 1995 г.; 91: 330-338.
41. Morsing P., Adler G., Brandt-Eliasson U. et al. Механистични разлики на различни AT1-рецепторни блокери в изолирани съдове от различен произход // Хипертония. 1999 г.; 33: 1406-1413.
42. Muller D.N., Luft F.C. Директно инхибиране на ренин с алискирен при хипертония и увреждане на таргетните органи // Clin. J. Am. Soc. Нефрол. 2006 г.; 1: 221-228.
43. Nguyen G., Delarue F., Burckle C. et al. Основна роля на рецептора ренин/проренин в производството на ангиотензин II и клетъчните отговори на ренин // J. Clin. Инвестирам. 2002 г.; 109: 1417-27.
44. Nguyen G., Delarue F., Burckle C. et al. Специфично рецепторно свързване на ренин върху човешки мезангиални клетки в култура повишава антигена инхибитор-1 на плазминогенния активатор // Kidney Int. 1996 г.; 50: 1897-1903.
45. Nusberger J., Wuerzner G., Jensen C. et al. Потискане на ангиотензин II при хора от перорално активния ренинов инхибитор алискирен (SPP100). Сравнение с еналаприл // Хипертония. 2002 г.; 39:E1-8.
46. O’Brien E. Aliskiren: инхибитор на ренин, предлагащ нов подход за лечение на хипертония // Expert Opin. разследване. лекарства. 2006 г.; 15: 1269-1277.
47. O'Brien E., Barton J., Nussberger J. et al. Алискирен намалява кръвното налягане и потиска активността на плазмения ренин в комбинация с тиазиден диуретик, инхибитор на ангиотензин-конвертиращия ензим или блокер на ангиотензин рецепторите // Хипертония. 2007 г.; 4(9): 276-284.
48. Pilz B., Shagdarsuren E., Wellner M. et al. Алискирен, инхибитор на човешки ренин, подобрява сърдечните и бъбречните увреждания при двойно трансгенни плъхове // Хипертония. 2005 г.; 46: 569-76.
49. Pool J.L., Schmieder R.E., Azi-zi M. et al. Алискирен, орално ефективен инхибитор на ренин, осигурява антихипертензивна ефикасност самостоятелно и в комбинация с валсартан // Am. J. Hypertens. 2007 г.; 20: 11-20.
50. Rongen G.A., Lenders J.W., Smits P., Thien T. Клинична фармакокинетика и ефикасност на рениновите инхибитори // Clin. Pharmacokinet. 1995 г.; 29:6-14.
51. Ruggenenti P., Perna A., Gherardi G. et al. Ренопротективни свойства на АСЕ-инхибирането при недиабетни нефропатии с нефротична протеинурия // Lancet. 1999 г.; 354: 359-364.
52. Шункерт Х., Садошима Дж., Корнелиус Т., Кагая Ю., Вайнберг Е.О., Изумо С., Ригер Г., Лорел Б.Х. Индуцирани от ангиотензин II реакции на растеж в изолирани сърца на възрастни плъхове: Доказателство за независима от натоварването индукция на синтеза на сърдечен протеин от ангиотензин II // Circ. Рез. 1995 г.; 76: 489-497.
53. Schwartz K., Chassagne C., Boheler K.R. Молекулярната биология на сърдечната недостатъчност // J. Am. Coll. Кардиол. 1993 г.; 22:30A-33A.
54. Segall L., Covic A., Goldsmith D.J.A. Директни ренинови инхибитори: зората на нова ера или просто вариация на тема? // Нефрол. Набиране. Трансплантация. 2007 г.; 22(9): 2435-2439.
55. Sica D., Gradman A., Lederballe O. et al. Алискирен, нов инхибитор на ренина, се понася добре и има устойчив ефект на понижаване на BP самостоятелно или в комбинация с HCTZ по време на дългосрочно (52-седмично) лечение на хипертония // Eur. Heart J. 2006; 27 (Приложение за резюме): 121.
56. Саймън Г., Алтман С. Субпресорният ангиотензин II е бифункционален растежен фактор на съдов мускул при плъхове // J. Хипертония. 1992 г.; 10: 1165-1171.
57. Skeggs L.T., Kahn J.R., Lentz K.E. et al. Получаване, пречистване и аминокиселинна последователност на полипептиден ренинов субстрат // J. Exp. Med. 1957 г.; 106: 439-53.
58. Соломон С., Апелбаум Е., Манинг У. Дж. et al. Ефект на директния инхибитор на ренина алискирен, самостоятелно или в комбинация с лосартан, в сравнение с лозартан, върху масата на лявата камера при пациенти с хипертония и хипертрофия на лявата камера: проучването за оценка на хипертрофията на лявата камера на Aliskiren (ALLAY). Презентация на Late Breaker на 57-та научна сесия на Американския колеж по кардиология, 2008 г.
59. Staessen JA, Li Y., Richart T. Орални ренинови инхибитори // Lancet. 2006 г.; 368: 1449-56.
60. Staessen JA, Li Y., Thijs L., Wang J.G. Намаляване на кръвното налягане и сърдечно-съдова превенция: актуализация, включваща проучванията за вторична превенция от 2003-2004 г. // Hypertens. Рез. 2005 г.; 28: 385-407.
61. Stanton A. Терапевтичен потенциал на инхибирането на ренина при лечението на сърдечно-съдови заболявания // Am. J. Cardiovasc. лекарства. 2003 г.; 3: 389-94.
62. Stanton A., Jensen C., Nussberger J. et al. Понижаване на кръвното налягане при есенциална хипертония с перорален инхибитор на ренин, алискирен // Хипертония. 2003 г.; 42: 1137-1143.
63. Тан Л.Б., Джалил Й.Е., Пик Р., Яницки Дж.С., Вебер К.Т. Некроза на сърдечни миоцити, индуцирана от ангиотензин II // Circ. Рез. 1991 г.; 69: 1185-1195.
64. Timmermans P.B.M.W.M., Wong P.C., Chiu A.T., Herblin W.F., Benfield P., Carini DJ., Lee RJ, Wexler R., Saye J., Smith R. Ангиотензин II рецептори и ангиотензин II рецепторни антагонисти // Pharmacol. Rev. 1993 г.; 45: 205-251.
65. Turnbull F. Ефекти от различни схеми за понижаване на кръвното налягане върху големи сърдечно-съдови събития: резултати от проспективно проектирани прегледи на рандомизирани проучвания // Lancet. 2003 г.; 362:1527-35.
66. Тътъл К.Р. Може ли инхибирането на ренин да бъде следващата стъпка напред в лечението на диабетно бъбречно заболяване? // Nature Clinical Practice Endocrinology & Metabolism, Публикувано онлайн: 7 октомври 2008 г. | doi:10.1038/ncpendmet0983
67. Unger T. Инхибиране на ренин-ангиотензин в мозъка: възможните терапевтични последици // Кръвна преса. 2001 г.; 10:12-16.
68. Vaidyanathan S., Reynolds C., Yeh C.-M., Bizot M.-N., Dieterich H.A., Howard D., Dole W.P. Фармакокинетика, безопасност и поносимост на новия перорален директен инхибитор на ренин алискирен при възрастни здрави субекти // J. Clin. Pharmacol. 2007 г.; 47(4): 453-460.
69. Vaidyanathan S., Jermany J., Yeh C. et al. Алискирен, нов орално ефективен инхибитор на ренин, проявява подобна фармакокинетика и фармакодинамика при японски и кавказки индивиди // Br. J. Clin. Pharmacol. 2007 г.; 62 (6): 690-698.
70. Vaidyanathan S., Valencia J., Kemp C. et al. Липса на фармакокинетични взаимодействия на алискирен, нов директен ренинов инхибитор за лечение на хипертония, с антихипертензивните средства амлодипин, валсартан, хидрохлоротиазид (HCTZ) и рамиприл при здрави доброволци // Int. J. Clin. Практ. 2006 г.; 60: 1343-1356.
71. Vaidyanathan S., Warren V., Yeh C. et al. Фармакокинетика, безопасност и поносимост на пероралния ренинов инхибитор алискирен при пациенти с чернодробно увреждане // Clin. Pharmacol. 2007 г.; 47 (2): 192-200.
72. Villamil A., Chrysant S., Calhoun D. et al. Новият ренинов инхибитор -алискирен осигурява ефективен контрол на кръвното налягане при пациенти с хипертония, когато се използва самостоятелно или в комбинация с хидрохлоротиазид // J. Clin. Хипертоници. 2006 г.; 8 (Допълнение A): A100.
73. Wang J.G., Staessen JA, Franklin S.S. et al. Понижаване на систолното и диастолното кръвно налягане като детерминанти на сърдечно-съдовия резултат // Хипертония. 2005 г.; 45: 907-913.
74. Watanabe T., Barker T.A., Berk B.C. Ангиотензин II и ендотел: различни сигнали и ефекти // Хипертония. 2005 г.; 45: 163-9.
75. Weber K.T. Ремоделиране на екстрацелуларен матрикс при сърдечна недостатъчност: Роля за de novo поколение ангиотензин II // Circulation. 1997 г.; 96:4065-4082.
76. Weir M., Bush C., Zhang J. et al. Антихипертензивна ефикасност и безопасност на пероралния ренинов инхибитор алискирен при пациенти с хипертония: сборен анализ // Eur. Heart J. 2006; 27 (Приложение към резюмето): 299.
77. Уилямс Б. Годината при хипертония // J. Am. Coll. Кардиол. 2008 г.; 51 (18): 1803-1817.
78. Wood J.M., Maibaum J., Rahuel J. et al. Структурно базиран дизайн на алискирен, нов орално ефективен инхибитор на ренин // Biochem. Biophys. Рез. Общ. 2003 г.; 308:698-705.
79. Wood JM, Schnell CR, Cumin F. et al. Алискирен, нов, орално ефективен инхибитор на ренин, понижава кръвното налягане при мармозетки и плъхове със спонтанна хипертония // J. Hypertens. 2005 г.; 23: 417-426.
80. Yamada T., Horiuchi M., Dzau V.J. Ангиотензин II тип 2 рецептор медиира програмирана клетъчна смърт // Proc. Нац. акад. Sci САЩ; 1996 г.; 93: 156-160.
81. Zhao C., Vaidyanathan S., Yeh C.M. et al. Алискирен проявява подобна фармакокинетика при здрави доброволци и пациенти със захарен диабет тип 2 // Clin. Pharmacokinet. 2006 г.; 45: 1125-34.
82. Zou Y., Komuro I., Yamazaki T., Kudoh S., Aikawa R., Zhu W., Shiojima I., Hiroi Y., Tobe K., Kadowaki T., Yazaki Y. Клетъчен тип-специфичен ангиотензин II-предизвикани пътища на сигнална трансдукция: Критични роли на G-бета-гама субединица, семейство Src и Ras в сърдечните фибробласти // Circ. Рез. 1998 г.; 82: 337-345.
Интересът към директната фармакологична блокада на активния ренин се определя от необходимостта да се елиминират неговите хемодинамични и тъканни ефекти, които се реализират до голяма степен чрез взаимодействие с проренинови рецептори. Контролът на активността на ренин ни позволява да разчитаме на ефективното управление на повечето компоненти на системата ренин-ангитензин-алдостерон. В тази връзка директният инхибитор на ренин алискирен, чиято ефективност е доказана в големи контролирани клинични проучвания, може да бъде особено ефективен за предотвратяване на бъбречно увреждане при пациенти с артериална хипертония.
Инхибиторите на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACEI) и блокерите на ангиотензин II рецепторите днес са фундаментално важен компонент на дългосрочната стратегия за лечение на пациенти с хипертония с висок и много висок риск, както и със захарен диабет тип 2, хронична сърдечна недостатъчност и хронична бъбречна недостатъчност заболяване с протеинурия. Обхватът на употреба на алдостероновите антагонисти е малко по-тесен - те се използват за лечение на хронична сърдечна недостатъчност и специални варианти на хипертония, по-специално, произтичащи от първичен хипералдостеронизъм, а също така не по-малко от стандартните комбинации от антихипертензивни лекарства. Понастоящем, 110 години след откриването на ренина, може да се твърди, че директната блокада на неговите ефекти е придобила статут на независим подход към антихипертензивната терапия, която има редица свойства, които не са типични за лекарства, които блокират RAAS при други нива.
■ РАСИЛЕСИ (Rasilesi)
Синоним:Алискирен.
Фармакологичен ефект.Селективен ренинов инхибитор с непептидна структура с изразена активност. Секрецията на ренин от бъбреците и активирането на RAAS възниква с намаляване на кръвния обем и бъбречния кръвен поток. Ренинът действа върху ангиотензиногена, което води до образуването на ангиотензин I, който се превръща от ACE в активен ангиотензин II. Ангиотензин II е мощен вазоконстриктор, стимулира освобождаването на катехоламини, повишава секрецията на алдостерон и реабсорбцията на Na +, което води до повишаване на кръвното налягане. Продължителното повишаване на ангиотензин II стимулира производството на медиатори на възпаление и фиброза, което води до увреждане на целевите органи. Ангиотензин Р намалява секрецията на ренин чрез механизъм на отрицателна обратна връзка. По този начин расилозата намалява активността на плазмения ренин, за разлика от ACE и ангиотензин рецепторните антагонисти. Алискирен неутрализира потискането на отрицателната обратна връзка, което води до намаляване на активността на ренин (с 50-80% при пациенти с артериална хипертония), както и концентрацията на ангиотензин I и ангиотензин II. Когато се приема в доза от 150 mg и 300 mg 1 път на ден, се наблюдава дозозависимо понижение на систолното и диастоличното кръвно налягане в рамките на 24 часа. Устойчив хипотензивен клиничен ефект (намаляване на кръвното налягане с 85-90% от максимума) се постига 2 седмици след началото на терапията при доза от 150 mg 1 път на ден. Монотерапията при захарен диабет ви позволява да постигнете ефективно и безопасно намаляване на кръвното налягане; когато се комбинира с рамиприл, води до по-изразено понижение на кръвното налягане в сравнение с монотерапията с всяко лекарство поотделно.
Показания за употреба.Артериална хипертония.
Противопоказания.Свръхчувствителност, анамнеза за ангиоедем при използване на расилез, тежка чернодробна недостатъчност, тежка хронична бъбречна недостатъчност, нефротичен синдром, реноваскуларна хипертония, хемодиализа, едновременна употреба на циклоспорин, бременност, кърмене, деца (до 18 години).
Внимателно. Едностранна или двустранна стеноза на бъбречните артерии, стеноза на артерията на един бъбрек, захарен диабет, намален кръвен обем, хипонатриемия, хиперкалиемия, състояние след бъбречна трансплантация.
Начин на приложение и доза.Перорално, независимо от приема на храна, началната и поддържаща доза е 150 mg 1 път на ден; ако е необходимо, дозата се увеличава до 300 mg 1 път на ден.
Страничен ефект.От храносмилателната система: често - диария. От страна на кожата: рядко - кожен обрив. Други: суха кашлица (0,9% в сравнение с 0,6% при плацебо), ангиоедем.
Форма за освобождаване:таблетки от 150 mg и 300 mg № 28.
Ренин-ангиотензин-алдостеронова система (RAAS) регулира кръвното налягане, както и хомеостазата на натрий и вода.
Ренинсинтезиран от специализирани гладкомускулни клетки в стената на аферентната артериола на бъбречния гломерул (юкстагломерулен апарат). Освобождаването на ренин може да се дължи на спад в бъбречното перфузионно налягане и симпатиково активиране на β-адренергичните рецептори в юкстагломерулните клетки.
Възможно най-скоро рениннавлиза в кръвта, той разгражда ангиотензиногена, синтезиран в черния дроб, до декапептида ангиотензин I. ACE от своя страна превръща ангиотензин II в биологично активен ангиотензин II.
APF, циркулиращ в плазмата, се локализира върху повърхността на ендотелните клетки. Това е неспецифична пептидаза, способна да разцепва С-терминални дипептиди от различни пептиди (дипептидил карбоксипептидаза). По този начин ACE помага за инактивиране на кинини като брадикинин.
Ангиотензин IIможе да активира два различни рецептора (AT 1 и AT 2), свързани с G протеини. Най-значимият ефект, който ангиотензин II има върху сърдечно-съдовата система, е медииран от AT1 рецепторите. Ангиотензин II повишава кръвното налягане по различни начини:
1) стесняване на кръвоносните съдове както на артериалните, така и на венозните легла;
2) стимулиране на секрецията на алдостерон, което води до увеличаване на бъбречната реабсорбция на NaCl и вода и следователно до увеличаване на кръвния обем;
3) централно повишаване на тонуса на симпатиковата нервна система, а в периферията - повишено освобождаване и действие на норепинефрин. Дългосрочното повишаване на нивата на ангиотензин II може да доведе до хипертрофия на мускулните клетки на сърцето и артериите и увеличаване на количеството на съединителната тъкан (фиброза).
а) АСЕ инхибитори, като каптоприл и еналаприл, заемат активното място на този ензим, конкурентно инхибирайки разграждането на ангиотензин I. Тези лекарства се използват при хипертония и хронична сърдечна недостатъчност. Намаляването на повишеното кръвно налягане се дължи главно на намаляване на образуването на ангиотензин II. Отслабването на разграждането на кинините, които имат съдоразширяващ ефект, също може да допринесе.
При застойна сърдечна недостатъчностслед употреба сърдечният дебит се увеличава, тъй като поради спад на периферното съпротивление, следнатоварването на вентрикулите намалява. Венозният застой (преднатоварване) се намалява, секрецията на алдостерон и тонусът на венозните съдове се намаляват.
Странични ефекти. Ако активирането на RAAS се дължи на загуба на електролити и вода (в резултат на лечение с диуретици, сърдечна недостатъчност или стеноза на бъбречната артерия), употребата на АСЕ инхибитори може първоначално да причини прекомерно спадане на кръвното налягане. Доста често се наблюдава страничен ефект като суха кашлица (10%), причината за която може да бъде намаляване на инактивирането на кинините в бронхиалната лигавица.
Комбинация АСЕ инхибиторис калий-съхраняващи диуретици може да доведе до хиперкалиемия. В повечето случаи АСЕ инхибиторите се понасят добре и осигуряват добър терапевтичен ефект.
Към нови аналози на данни лекарствавключват лизиноприл, рамиприл, квинаприл, фозиноприл и беназеприл.
б) Антагонисти на AT1 рецепторите на ангиотензин II (« сартани"). Блокирането на AT1 рецепторите от антагонисти потиска активността на ангиотензин II. Първото лекарство от групата на "сартаните" беше лозартан и скоро бяха разработени аналози. Те включват кандесартан, епросартан, олменсартан, телмесартан и валсартан. Основните (хипотензивни) ефекти и странични ефекти са същите като при АСЕ инхибиторите. „Сартаните“ обаче не предизвикват суха кашлица, тъй като не инхибират разграждането на кинините.
V) Инхибитор на ренин. От 2007 г. на пазара се предлага директен ренинов инхибитор (алискирен), който може да се използва за лечение на хипертония. Това лекарство се абсорбира слабо след перорално приложение (бионаличност 3%) и се екскретира много бавно (полуживот 40 часа). Неговият спектър на действие е подобен на АТ1 рецепторните антагонисти.
Отговорът на този въпрос е прост:
Първа точка: за да разберете смислено този въпрос, трябва да завършите медицинско училище. След това теоретично може да се предположи, че лекарство А при пациент X с един „букет“ от заболявания ще действа по-добре от лекарство B при пациент Y с друг „букет“, обаче:
Втора точка: за всеки пациент силата на ефекта на всяко лекарство и нивото на страничните ефекти са непредвидими и всички теоретични дискусии по тази тема са безсмислени.
Точка трета: лекарства от един и същи клас, подчинени на терапевтични дози, обикновено имат приблизително еднакъв ефект, но в някои случаи - вижте точка втора.
Четвърта точка: на въпроса „кое е по-добро - диня или свински хрущял?“ различните хора ще отговорят по различен начин (Няма другари според вкуса). Освен това различните лекари ще отговорят по различен начин на въпросите за лекарствата.
Колко добри са най-новите (нови, модерни) лекарства за хипертония?
Публикувам датите на регистрация в Русия на „най-новите“ лекарства за хипертония:
Edarbi (Azilsartan) - февруари 2014 г
Rasilez (Aliskiren) - май 2008 г
Оценете сами степента на „новост“.
За съжаление, всички нови лекарства за хипертония (представители на класовете ARB (ARB) и PIR) не са по-силни от еналаприл, изобретен преди повече от 30 години; доказателствената база (броят проучвания върху пациенти) за нови лекарства е по-малка и цената е по-висока. Затова не мога да препоръчам „най-новите лекарства за хипертония“ само защото са най-новите.
Многократно пациентите, които искаха да започнат лечение с „нещо ново“, трябваше да бъдат върнати към по-стари лекарства поради неефективността на новите.
Къде мога да купя евтино лекарство за хипертония?
Има прост отговор на този въпрос: потърсете уебсайт - търсачка за аптеки във вашия град (регион). За да направите това, въведете в Yandex или Google фразата „справка за аптека“ и името на вашия град.
Има много добра търсачка за Москва, aptekamos.ru.
Въведете името на лекарството в лентата за търсене, изберете дозировката на лекарството и мястото на пребиваване - и сайтът показва адреси, телефонни номера, цени и възможност за доставка до дома.
Възможно ли е да се замени лекарство А с лекарство Б? Какво може да замени лекарството С?
Тези въпроси много често се задават на търсачките, затова стартирах специален уебсайт analogs-medicines.rf и започнах да го попълвам със сърдечни лекарства.
На този сайт има кратка справочна страница, съдържаща само имената на лекарствата и техните класове. Влез!
Ако няма точен заместител на лекарството (или лекарството е спряно), можете да опитате някой от неговите „съученици“ ПОД КОНТРОЛ НА ЛЕКАР. Прочетете раздела "Класове лекарства за хипертония."
Каква е разликата между лекарство А и лекарство Б?
За да отговорите на този въпрос, първо отидете на страницата за аналози на лекарства (тук) и разберете (или още по-добре запишете) кои активни съставки от кои класове съдържат двете лекарства. Често отговорът лежи на повърхността (например към едно от двете просто се добавя диуретик).
Ако лекарствата принадлежат към различни класове, прочетете описанията на тези класове.
И за да разберете абсолютно точно и адекватно сравнението на всяка двойка лекарства, все още трябва да завършите медицинско училище.
Въведение
Написването на тази статия е продиктувано от две съображения.
Първият е разпространението на хипертонията (най-честата сърдечна патология - оттук и много въпроси относно лечението).
Второто е фактът, че инструкциите за лекарствата са достъпни в интернет. Въпреки огромния брой предупреждения за невъзможността за самопредписване на лекарства, енергичните изследователски мисли на пациента го принуждават да чете информация за лекарствата и да прави свои собствени, не винаги правилни заключения. Невъзможно е да спрем този процес, затова изложих своето виждане по въпроса.
ТАЗИ СТАТИЯ Е ПРЕДНАЗНАЧЕНА ИЗКЛЮЧИТЕЛНО ЗА ИНФОРМАЦИЯ С КЛАСОВЕ АНТИХИПЕРТЕНЗИВНИ ЛЕКАРСТВА И НЕ МОЖЕ ДА СЛУЖИ КАТО РЪКОВОДСТВО ЗА ВАШЕТО НЕЗАВИСИМО ПРЕДПИСВАНЕ НА ЛЕЧЕНИЕ!
ПРЕДПИСВАНЕТО И КОРИГИРАНЕТО НА ЛЕЧЕНИЕТО ПРИ ХИПЕРТОНИЯ ТРЯБВА ДА СЕ ИЗВЪРШВА САМО ПОД ЛИЧЕН КОНТРОЛ НА ЛЕКАР!!!
В интернет има много препоръки за ограничаване на консумацията на готварска сол (натриев хлорид) при хипертония. Проучванията показват, че дори доста строго ограничаване на приема на готварска сол води до намаляване на стойностите на кръвното налягане с не повече от 4-6 единици, така че аз лично съм доста скептичен към подобни препоръки.
Да, в случай на тежка хипертония всички средства са добри; когато хипертонията се комбинира със сърдечна недостатъчност, ограничаването на солта също е абсолютно необходимо, но при ниска и лека хипертония може да бъде жалко да се гледат пациенти, които отравят своите живее чрез ограничаване на приема на сол.
Мисля, че за пациенти със „средна“ хипертония препоръката „не яжте кисели краставички (или аналози) в трилитрови буркани“ ще бъде достатъчна.
Ако нелекарственото лечение е неефективно или недостатъчно ефективно, се предписва фармакологична терапия.
Каква е стратегията за избор на антихипертензивна терапия?
Когато пациентът с хипертония се консултира за първи път с лекар, той се подлага на определен брой изследвания, в зависимост от оборудването на клиниката и финансовите възможности на пациента.
Един доста пълен преглед включва:
- Лабораторни методи:
- Общ кръвен анализ.
- Общ анализ на урината, за да се изключи бъбречния произход на хипертонията.
- Кръвна глюкоза, гликозилиран хемоглобин за целите на скрининга за захарен диабет.
- Креатинин, кръвна урея за оценка на бъбречната функция.
- Общ холестерол, липопротеини с висока и ниска плътност, триглицериди за оценка на степента на атеросклеротичния процес.
- AST, ALT за оценка на чернодробната функция, ако е възможно да се предписват лекарства за понижаване на холестерола (статини).
- Свободен Т3, свободен Т4 и TSH за оценка на функцията на щитовидната жлеза.
- Добре е да погледнете пикочната киселина - подаграта и хипертонията често вървят заедно.
- Хардуерни методи:
- ABPM (24-часово мониториране на кръвното налягане) за оценка на дневните колебания.
- Ехокардиография (ултразвук на сърцето) за оценка на дебелината на миокарда на лявата камера (дали има хипертрофия или не).
- Дуплексно сканиране на съдове на врата (обикновено наричани MAG или BCA) за оценка на наличието и тежестта на атеросклерозата.
- Специализирани консултации:
- Офталмолог (за оценка на състоянието на съдовете на фундуса, които често са засегнати от хипертония).
- Ендокринолог-диетолог (при повишено тегло на пациента и отклонения в тестовете за тиреоидни хормони).
- Самоизследване:
- SCAD (самоконтрол на кръвното налягане) - измерване и записване на кръвното налягане и пулса на двете ръце (или на тази, където налягането е по-високо) сутрин и вечер в седнало положение след 5 минути тихо седене. Резултатите от SCAD записа се представят на лекаря след 1-2 седмици.
Резултатите, получени по време на изследването, могат да повлияят на тактиката на лечението на лекаря.
Сега за алгоритъма за избор на лекарствено лечение (фармакотерапия).
Адекватното лечение трябва да доведе до намаляване на налягането до т.нар целеви стойности (140/90 mm Hg, за захарен диабет - 130/80).Ако числата са по-високи, лечението е неправилно. НАЛИЧИЕТО НА ХИПЕРТОНИЧНИ КРИЗИ СЪЩО Е ДОКАЗАТЕЛСТВО ЗА НЕПРАВИЛНО ЛЕЧЕНИЕ.
Медикаментозното лечение на хипертонията ТРЯБВА ДА ПРОДЪЛЖИ ПРЕЗ ПРЕЗ ЖИВОТ, така че решението за започването му трябва да бъде строго обосновано.
При ниски стойности на кръвното налягане (150-160), компетентен лекар обикновено първо предписва едно лекарство в малка доза, пациентът остава за 1-2 седмици, за да запише SCAD. Ако таргетните нива са установени по време на първоначалната терапия, пациентът продължава да се лекува дълго време и единствената причина за среща с лекар е повишаване на кръвното налягане над таргетното, което изисква корекция на лечението.
ВСИЧКИ ТВЪРДЕНИЯ ЗА ДОБАВЯНЕ КЪМ ЛЕКАРСТВАТА И НЕОБХОДИМОСТТА ДА СЕ ЗАМЕНЯТ ПРОСТО ПОРАДИ ДЪЛГОТО ВРЕМЕ НА ПРИЕМАНЕ СА ИЗМИСЛЕНИ. ПОДХОДЯЩИТЕ ЛЕКАРСТВА СА ВЗИМАНИ С ГОДИНИ И ЕДИНСТВЕНИТЕ ПРИЧИНИ ЗА СМЯНА НА ЛЕКАРСТВОТО СА НЕПОНОСИМОСТ И НЕЕФЕКТИВНОСТ.
Ако кръвното налягане на пациента остава над целевото ниво въпреки предписаната терапия, лекарят може да увеличи дозата или да добави второ, а в тежки случаи - трето и дори четвърто лекарство.
Оригинални лекарства или генерици (генерици) - как да направите избор?
Преди да премина към историята за лекарствата, ще засегна един много важен въпрос, който значително засяга портфейла на всеки пациент.
Създаването на нови лекарства изисква много пари - в момента поне МИЛИАРД долара се харчат за разработването на едно лекарство. В тази връзка компанията за разработка, съгласно международното право, има така наречения период на патентна защита (от 5 до 12 години), през който други производители нямат право да пускат копия на новото лекарство на пазара. През този период компанията за разработка има шанс да върне парите, инвестирани в разработката, и да получи максимална печалба.
Ако ново лекарство се окаже ефективно и търсено, след изтичане на периода на защита на патента, други фармацевтични компании придобиват пълното право да произвеждат копия, така наречените генерични лекарства (или генерични лекарства). И те активно се възползват от това си право.
Съответно, те не копират лекарства, които предизвикват малък интерес сред пациентите. Предпочитам да не използвам "стари" оригинални лекарства, които нямат копия. Както каза Мечо Пух, това е "lzhzh" с причина.
Често генеричните производители предлагат по-широка гама от дози от производителите на оригиналното лекарство (например Enap, произведен от KRKA). Това допълнително привлича потенциални потребители (малко хора се радват на процедурата за разбиване на таблетки).
Генериците са по-евтини от оригиналните лекарства, но тъй като се произвеждат от компании с ПО-МАЛКИ финансови ресурси, производствените технологии на генеричните фабрики може да са по-малко ефективни.
Въпреки това компаниите за производство на генерични лекарства се справят доста добре на пазарите и колкото по-бедна е страната, толкова по-голям е процентът на генеричните лекарства в общия фармацевтичен пазар.
Статистиката показва, че в Русия делът на генеричните лекарства на фармацевтичния пазар достига до 95%. Тази цифра в други страни: Канада - повече от 60%, Италия - 60%, Англия - повече от 50%, Франция - около 50%, Германия и Япония - по 30%, САЩ - по-малко от 15%.
Следователно пациентът е изправен пред два въпроса относно генериците:
- Какво да купя - оригинално лекарство или генерик?
- Ако бъде направен избор в полза на генерично лекарство, кой производител да изберете?
- Ако имате финансова възможност да закупите оригиналното лекарство, по-добре е да закупите оригинала.
- Ако имате избор между няколко генерични лекарства, по-добре е да закупите лекарство от известен, „стар“ и европейски производител, отколкото от неизвестен, нов и азиатски.
- Лекарствата, струващи по-малко от 50-100 рубли, като правило работят изключително зле.
И последната препоръка. При лечение на тежки форми на хипертония, когато се комбинират 3-4 лекарства, приемането на евтини генерици обикновено е невъзможно, тъй като лекарят разчита на лекарството да действа, което всъщност няма ефект. Лекарят може да комбинира и увеличава дозите без ефект, а понякога просто замяната на нискокачествен генеричен с добро лекарство премахва всички въпроси.
Когато говоря за лекарство, първо ще посоча международното му име, след това оригиналната марка, след това имената на надеждни генерични лекарства. Липсата на генерично име в списъка показва липсата ми на опит с него или нежеланието ми да го препоръчам на широката публика по една или друга причина.
Какви класове лекарства за хипертония има?
Има 7 класа лекарства:
Инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACEI)
Това са лекарства, които навремето направиха революция в лечението на хипертонията.
През 1975 г. е синтезиран каптоприл (Capoten), който и до днес се използва за облекчаване на кризи (използването му при постоянно лечение на хипертония е нежелателно поради краткия период на действие на лекарството).
През 1980 г. Merck синтезира enalapril (Renitec), който остава един от най-предписваните лекарства в света, въпреки интензивната работа на фармацевтичните компании за създаване на нови лекарства. В момента повече от 30 фабрики произвеждат аналози на еналаприл и това показва неговите добри качества (лошите лекарства не се копират).
Останалите лекарства в групата не се различават значително един от друг, така че ще ви разкажа малко за еналаприл и ще дам имената на други представители на класа.
За съжаление надеждната продължителност на еналаприл е по-малко от 24 часа, така че е по-добре да се приема 2 пъти на ден - сутрин и вечер.
Същността на действието на първите три групи лекарства - ACEI, ARA и PIR - е да блокират производството на едно от най-мощните вазоконстрикторни вещества в организма - ангиотензин 2. Всички лекарства от тези групи намаляват систолното и диастолното налягане без влияещи на пулса.
Най-честата нежелана реакция на АСЕ инхибиторите е появата на суха кашлица месец или повече след започване на лечението. Ако се появи кашлица, лекарството трябва да бъде заменено. Обикновено те се сменят с представители на по-новата и по-скъпа група ARA (ARA).
Пълният ефект от употребата на АСЕ инхибитори се постига в края на първата - втората седмица на употреба, така че всички по-ранни стойности на кръвното налягане не отразяват степента на ефекта на лекарството.
Всички представители на АСЕ инхибитори с цени и форми на освобождаване.
Ангиотензин рецепторни антагонисти (блокери) (сартани или АРБ или АРБ)
Този клас лекарства е създаден за пациенти, които са имали кашлица като страничен ефект от АСЕ инхибиторите.
В момента нито една от компаниите, които произвеждат ARB, не твърди, че ефектите на тези лекарства са по-големи от тези на АСЕ инхибиторите. Това се потвърждава от резултатите от големи проучвания. Затова аз лично приемам предписването на АРБ като първо лекарство, без опити за предписване на АСЕ инхибитор, като знак за положителна оценка от страна на лекаря за дебелината на портфейла на пациента. Цените за един месец употреба за нито един от оригиналните сартани все още не са паднали значително под хиляда рубли.
АРБ достигат пълния си ефект до края на втората до четвъртата седмица на употреба, така че ефектът от лекарството може да бъде оценен едва след две или повече седмици.
Представители на класа:
- Лозартан (Cozaar (50 mg), Lozap (12,5 mg, 50 mg, 100 mg), Lorista (12,5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg), Vasotens (50 mg, 100 mg))
- Епросартан (Теветен (600 mg))
- Валсартан (Diovan (40 mg, 80 mg, 160 mg), Valsacor, Valz (40 mg, 80 mg, 160 mg), Nortivan (80 mg), Valsafors (80 mg, 160 mg))
- Ирбесартан (Aprovel (150 mg, 300 mg))
- Кандесартан (Атаканд (80 mg, 160 mg, 320 mg))
- Телмисартан (Micardis (40 mg, 80 mg))
- Олмесартан (кардосал (10 mg, 20 mg, 40 mg))
- Азилсартан (Edarbi (40 mg, 80 mg))
Директни ренинови инхибитори (DRI)
Този клас засега се състои само от един представител и дори производителят признава, че не може да се използва като единствено средство за лечение на хипертония, а само в комбинация с други лекарства. В съчетание с високата цена (поне една и половина хиляди рубли за един месец употреба), не смятам, че това лекарство е много привлекателно за пациента.
- Алискирен (Rasilez (150 mg, 300 mg))
За разработването на този клас лекарства създателите получиха Нобелова награда - първа за "индустриални" учени. Основните ефекти на бета-блокерите са намаляване на сърдечната честота и кръвното налягане. Затова се прилагат предимно при хипертоници с ускорен пулс и при съчетаване на хипертония с ангина пекторис. В допълнение, бета-блокерите имат добър антиаритмичен ефект, така че тяхното използване е оправдано в случай на съпътстващи екстрасистоли и тахиаритмии.
Употребата на бета-блокери при млади мъже е нежелателна, тъй като всички представители на този клас влияят отрицателно върху потентността (за щастие, не при всички пациенти).
В анотациите за всички ББ бронхиалната астма и захарният диабет се появяват като противопоказания, но опитът показва, че доста често пациентите с астма и диабет „се справят добре“ с бета-блокерите.
Старите представители на класа (пропранолол (обзидан, анаприлин), атенолол) са неподходящи за лечение на хипертония поради краткото им действие.
Не изброявам краткодействащите форми на метопролол тук поради същата причина.
Представители на класа бета-блокери:
- Метопролол (Betaloc ZOK (25 mg, 50 mg, 100 mg), Egilok retard (100 mg, 200 mg), Vasocardin retard (200 mg), Metocard retard (200 mg))
- Bisoprolol (Конкор (2,5 mg, 5 mg, 10 mg), Coronal (5 mg, 10 mg), Biol (5 mg, 10 mg), Bisogamma (5 mg, 10 mg), Cordinorm (5 mg, 10 mg), Нипертен (2,5 mg, 5 mg, 10 mg), Biprol (5 mg, 10 mg), Bidop (5 mg, 10 mg), Aritel (5 mg, 10 mg))
- Небиволол (Небилет (5 mg), Бинелол (5 mg))
- Бетаксолол (Locren (20 mg))
- Карведилол (Carvetrend (6,25 mg, 12,5 mg, 25 mg), Coriol (6,25 mg, 12,5 mg, 25 mg), Talliton (6,25 mg, 12,5 mg, 25 mg), Dilatrend (6,25 mg, 12,5 mg, 25 mg), Акридиол (12,5 mg, 25 mg))
Калциеви антагонисти, потискащи пулса (PCA)
Те са сходни по действие с бета-блокерите (намаляват пулса, понижават кръвното налягане), само механизмът е различен. Употребата на тази група при бронхиална астма е официално разрешена.
Представям само „дълготрайните” форми на представителите на групата.
- Верапамил (Isoptin SR (240 mg), Verogalid ER (240 mg))
- Дилтиазем (Altiazem RR (180 mg))
Калциеви антагонисти дихидропиридин (ACD)
Ерата на ACD започна с лекарство, което е познато на всички, но съвременните препоръки не препоръчват употребата му, меко казано, дори по време на хипертонични кризи.
Трябва категорично да спрете приема на това лекарство: нифедипин (адалат, кордафлекс, кордафен, корипин, коринфар, нифекард, фенигидин).
По-модерните дихидропиридинови калциеви антагонисти твърдо заеха своето място в арсенала на антихипертензивните лекарства. Те увеличават пулса значително по-малко (за разлика от нифедипина), намаляват добре кръвното налягане и се използват веднъж дневно.
Има данни, че продължителният прием на лекарства от тази група има превантивен ефект срещу болестта на Алцхаймер.
По отношение на броя на фабриките, които го произвеждат, амлодипинът е сравним с „краля“ на АСЕ инхибитора еналаприл. Повтарям, лошите лекарства не се копират, не могат да се купят само много евтини копия.
В началото на приема на лекарства от тази група може да се появи подуване на краката и ръцете, но това обикновено изчезва в рамките на една седмица. Ако не подейства, лекарството се спира или се заменя с „сложна“ форма на Es Cordi Cor, която няма почти никакъв ефект.
Факт е, че „обикновеният“ амлодипин от повечето производители съдържа смес от „десни“ и „леви“ молекули (те се различават една от друга, като дясната и лявата ръка - състоят се от едни и същи елементи, но са организирани по различен начин). „Дясната“ версия на молекулата произвежда повечето странични ефекти, докато „лявата“ версия осигурява основния терапевтичен ефект. Производствената компания Es Cordi Core остави само полезната „лява“ молекула в лекарството, така че дозата на лекарството в една таблетка е наполовина и има по-малко странични ефекти.
Представители на групата:
- Амлодипин (Norvasc (5 mg, 10 mg), Normodipine (5 mg, 10 mg), Tenox (5 mg, 10 mg), Cordi Cor (5 mg, 10 mg), Es Cordi Cor (2,5 mg, 5 mg), Cardilopin (5 mg, 10 mg), Kalchek ( 5 mg, 10 mg), Amlotop (5 mg, 10 mg), Omelar cardio (5 mg, 10 mg), Amlovas (5 mg))
- Фелодипин (Плендил (2,5 mg, 5 mg, 10 mg), Фелодип (2,5 mg, 5 mg, 10 mg))
- Нимодипин (Nimotop (30 mg))
- Лацидипин (Latsipil (2 mg, 4 mg), Sakur (2 mg, 4 mg))
- Лерканидипин (Lerkamen (20 mg))
Лекарства с централно действие (точка на приложение - мозък)
Историята на тази група започва с клонидин, който "царува" до ерата на АСЕ инхибиторите. Клонидин значително намалява кръвното налягане (в случай на предозиране до кома), което впоследствие се използва активно от престъпната част от населението на страната (кражби на клонидин). Клонидинът също причиняваше ужасна сухота в устата, но това трябваше да се толерира, тъй като другите лекарства по това време бяха по-слаби. За щастие, славната история на клонидина приключва и той може да бъде закупен само с рецепта в много малък брой аптеки.
По-късните лекарства от тази група са лишени от страничните ефекти на клонидина, но тяхната „сила“ е значително по-ниска.
Обикновено се използват като част от комплексната терапия при лесно възбудими пациенти и вечер при нощни кризи.
Dopegit се използва и за лечение на хипертония при бременни жени, тъй като повечето класове лекарства (ACE инхибитори, сартани, бета-блокери) имат отрицателен ефект върху плода и не могат да се използват по време на бременност.
- Моксонидин (Physiotens (0,2 mg, 0,4 mg), Moxonitex (0,4 mg), Moxogamma (0,2 mg, 0,3 mg, 0,4 mg))
- Рилменидин (Albarel (1 mg)
- Метилдопа (Dopegyt (250 mg)
Диуретици (диуретици)
В средата на 20-ти век диуретиците са били широко използвани при лечението на хипертония, но времето разкрива недостатъците им (всеки диуретик „измива” полезните вещества от тялото с времето и е доказано, че причинява нови случаи на диабет, атеросклероза и подагра).
Следователно в съвременната литература има само 2 показания за употребата на диуретици:
- Лечение на хипертония при пациенти в напреднала възраст (над 70 години).
- Като трето или четвърто лекарство, когато ефектът от два или три вече предписани е недостатъчен.
При лечение на хипертония обикновено се използват само две лекарства, най-често като част от „фабрични“ (фиксирани) комбинирани таблетки.
Изключително нежелателно е предписването на бързодействащи диуретици (фуроземид, торасемид (Diuver)). Veroshpiron се използва за лечение на тежки случаи на хипертония и само под строгото наблюдение на лекар.
- Хидрохлоротиазид (Hypothiazide (25 mg, 100 mg)) - много широко използван в комбинирани лекарства
- Индапамид (калий-съхраняващ) - (Arifon retard (1,5 mg), Ravel SR (1,5 mg), Indapamide MV (1,5 mg), Indap (2,5 mg), Ionic retard (1,5 mg), Acripamide retard (1,5 mg))
Историята на изучаването на ренин-ангиотензиналдостероновата система (RAAS), която се оказа най-успешната по отношение на разработването на подходи за фармакологична модулация на нейната активност, позволяваща удължаване на живота на пациенти със сърдечно-съдови и бъбречни заболявания, започва преди 110 години . Когато ренинът, първият компонент, беше идентифициран. Впоследствие, в експериментални и клинични проучвания, беше възможно да се изясни физиологичната роля на ренина и неговото значение за регулирането на активността на RAAS при различни патологични състояния, което стана основа за разработването на високоефективна терапевтична стратегия - директни инхибитори на ренина.
Понастоящем първият директен инхибитор на ренина Rasilez (алискирен) е оправдан дори в ситуации, когато други блокери на RAAS - ACE инхибитори и ARBs не са показани или употребата им е трудна поради развитието на нежелани реакции.
Друго обстоятелство, което ни позволява да разчитаме на допълнителните възможности на директните инхибитори на ренина в защитата на таргетните органи на хипертонията в сравнение с други блокери на RAAS е, че когато се използват лекарства, които блокират RAAS на други нива, според закона за отрицателната обратна връзка, се увеличава настъпва концентрацията на проренин и повишаване на активността на плазмения ренин. Именно това обстоятелство отменя често отбелязваното намаляване на ефективността на АСЕ инхибиторите, включително от гледна точка на възможностите им за намаляване на високото кръвно налягане. Още в началото на 90-те години на миналия век, когато много от органопротективните ефекти на АСЕ инхибиторите не бяха установени толкова надеждно, колкото днес, беше показано, че с увеличаване на дозата им плазмената ренинова активност и плазмената концентрация на ангиотензин се повишават значително. Наред с АСЕ инхибиторите и АРБ, тиазидните и бримковите диуретици също могат да провокират повишаване на активността на плазмения ренин.
Първият директен инхибитор на ренина, чиято ефективност е потвърдена в контролирани клинични проучвания от фаза III, има достатъчна продължителност на действие и намалява високото кръвно налягане дори при монотерапия, е алискирен и неговото използване днес може да се счита за иновативен подход към лечение на хипертония. Направени са сравнения на ефекта му върху плазмената концентрация и активността на отделните компоненти на РААС с АСЕ инхибитори и АРБ. Оказа се, че алискирен и еналаприл почти еднакво намаляват плазмената концентрация на ангиотензин II, но за разлика от алискирен, приемането на еналаприл води до повече от 15-кратно повишаване на активността на ренин в кръвната плазма. Способността на алискирен да предотвратява отрицателни промени в баланса на активността на компонентите на RAAS също беше демонстрирана в сравнение с ARB.
Обобщен анализ на клинични проучвания, които включват общо 8481 пациенти, получаващи алискирен като монотерапия или плацебо, показва, че единична доза алискирен в доза от 150 mg/ден. или 300 mg/ден. предизвика понижение на SBP с 12,5 и 15,2 mmHg. съответно, в сравнение с намаление от 5,9 mmHg, плацебо (P<0,0001). Диастолическое АД снижалось на 10,1 и 11,8 мм рт.ст. соответственно (в группе, принимавшей плацебо – на 6,2 мм рт.ст.; Р < 0,0001). Различий в антигипертензивном эффекте алискирена у мужчин и женщин, а также у лиц старше и моложе 65 лет не выявлено.
През 2009 г. бяха публикувани резултатите от многоцентрово контролирано клинично проучване, в което е сравнена ефективността на алискирен и хидрохлоротиазид при 1124 пациенти с хипертония. Ако е необходимо, към тези лекарства се добавя амлодипин. Още в края на периода на монотерапия стана ясно, че алискирен води до по-изразено понижение на кръвното налягане от хидрохлоротиазид (-17,4/-12,2 mmHg спрямо -14,7/-10,3 mmHg; R< 0,001)
