Клинични насоки за диагностика на меланом. Лечение на меланом

Меланомът заема особено място сред злокачествените тумори на кожата, като е социално значим проблем поради високата смъртност, която се дължи на значителния метастатичен потенциал на тумора и ниската ефективност на терапията при късните форми на заболяването. Петгодишната преживяемост на пациентите с напреднал меланом не надвишава 18,0%, а средната продължителност на живота е 7,8 месеца. Диагнозата в ранен стадий на заболяването значително подобрява прогнозата.

Меланомът може да възникне както от меланоцити на някои варианти на невуси (диспластичен невус, невус на Reed, меланоза на Dubreuil), така и de novo, тоест върху непроменена кожа.

В съответствие със стандарта за предоставяне на първична здравна помощ при злокачествени новообразувания на кожата (меланом, рак) етапи I-IV (изследване за установяване на диагнозата на заболяването и подготовка за противотуморно лечение), одобрен със Заповед на Министерството на здравеопазването на Руската федерация от 20 декември 2012 г. № 1143n се използват следните методи на изследване: изследване на кожата, дерматоскопия, цитологични, морфологични (хистологични) изследвания.

В литературата обаче не се обръща достатъчно внимание на проблема с диагностицирането на меланома в началните етапи на неговото развитие, описанието на ранните диагностични признаци. Активното информиране на населението и лекарите от различни профили за потенциалната опасност от пигментни кожни образувания увеличава броя на посещенията на пациентите и откриването на това заболяване в ранните стадии поради повишена онкологична бдителност.

През 1994 г. бяха предложени три системи за оценка (Програма за меланома на СЗО) за диференциална диагноза на меланома, включително алгоритъма ABCD, 7-точковата система на Глазгоу и правилото FIGARO.

Правилото ABCD е разработено от R. Friedman (1985) и включва оценка на пигментна кожна неоплазма по четири параметъра: A (asymmetry) - асиметрия на пигментираното образувание; B (граница) - неравни очертания; C (цвят) - цветови вариации; D (diameter) - диаметър. При възникващи промени в съществуващия меланоцитен невус, авторите се фокусират върху следните ранни „тревожни” клинични симптоми за възможно злокачествено заболяване (ABCD-критерии за меланом): А - едната половина на фокуса не прилича на другата; B - границите на фокуса са назъбени, под формата на "фалшив крак"; C - различни цветове и нюанси; D - диаметърът по най-дългата ос на фокуса е повече от 6 mm. Диагностичната точност на метода се повишава чрез използване на допълнителен критерий Е (еволюция): оценка на такива промени в неоплазмата от пациента и лекаря, като форма, размер, цвят, поява на язва, кървене през последния година. Изброените обективни клинични промени могат да бъдат придружени от субективни признаци, включително оплаквания за "чувствата" на невуса, парестезия, лек сърбеж. Авторите посочват, че чувствителността на клиничната диагноза на меланома с помощта на правилото ABCD варира от 57,0% до 90,0%, специфичността варира от 59,0% до 90,0%. Наличието на три или повече признака свидетелства за злокачествено новообразувание.

7-точковата система на Глазгоу, разработена от изследователи от университета в Глазгоу (Шотландия) през 1989 г., включва изследването на седем признака на неоплазма, три от които са основните, а именно: 1) промяна в размера, обема; 2) промяна във формата, форма; 3) промяна на цвета; както и допълнителни, като: 4) възпаление; 5) образуване на крусти или кървене; 6) промяна в усещанията, чувствителността; 7) диаметър над 7 mm. Според проучванията чувствителността на метода варира от 79,0% до 100,0%.

Правилото FIGARO е предложено от Т. Фицпатрик и включва шест признака на меланома: Ф — изпъкнала форма — издигната над нивото на кожата, която се визуализира по-добре при странично осветление; I - преоразмеряване; G - неправилни граници, "назъбени ръбове"; А - асиметрия; P — големи размери, диаметърът на тумора надвишава диаметъра на молив (6 mm); O - неравномерно оцветяване, произволно разположени кафяви, черни, сиви, розови и бели зони.

Западните изследователи отбелязват ефективността на програмите за ранна диагностика на меланома на кожата, включително обучение на пациентите за самоизследване и редовно медицинско наблюдение на лица в риск. Така Американската академия по дерматология (AAD) препоръчва годишен преглед от дерматолог, който трябва да бъде допълнен от месечен самопреглед. От 1999 г. по инициатива на белгийски дерматолози е разработена кампанията за Деня на диагностиката на меланома, която все още се провежда редовно в европейските страни, а от 2004 г. в Русия. Целта на това събитие е да привлече вниманието на населението към въпросите за превенцията и навременната диагностика на кожни тумори в ранните етапи, масово достъпно изследване на населението.

Заповед на Министерството на здравеопазването на Руската федерация от 3 февруари 2015 г. № 36an „За одобряване на процедурата за медицински преглед на определени групи от възрастното население“ определя основната цел на медицинския преглед - намаляване на смъртността, която в случай на злокачествените кожни тумори (MST) може да се постигне чрез ранна диагностика. Поради факта, че при дебелина на тумора на Breslow под 1 mm, неоплазмата няма характерна клинична картина, както в случай на непигментирана форма, изследователите идентифицират три рискови групи пациенти за развитие на MSC , които трябва да подлежат на диспансерно наблюдение от дерматовенеролози. Групата с изключително висок риск включва лица със следните характеристики: фототип кожа I и възраст над 45 години, фототип кожа II и възраст над 65 години, червена коса, фамилна анамнеза за меланом, повече от 100 меланоцитни невуси или повече от 10 диспластични невуси, анамнеза за меланом, анамнеза за рак на кожата или повече от 20 слънчеви кератози. Високорисковата група включва лица със следните характеристики: фототип кожа I и възраст от 25 до 45 години, фототип кожа II и възраст от 45 до 65 години, фототип кожа III и възраст над 65 години, сини очи, фамилна анамнеза за рак на кожата , многократна история на епизоди на слънчево изгаряне. Групата с умерен риск включва хора с фототип кожа I-V на възраст над 45 години с анамнеза за множество епизоди на слънчево изгаряне.

Един от методите за неинвазивна диагностика на кожния меланом е дерматоскопията. В заповедта на Министерството на здравеопазването на Руската федерация от 15 ноември 2012 г. № 924n „За одобряване на процедурата за предоставяне на медицинска помощ на населението в профил „дерматовенерология“ дерматоскопът е включен в списъка на оборудването за кабинет на дерматовенеролог. Методът на дерматоскопия позволява да се подозира MOK в ранните етапи въз основа на визуализация на епидермиса, дермо-епидермалната връзка и папиларната дерма при увеличение от 10 пъти. Един от простите и достъпни алгоритми за дермоскопско изследване е триточковата точкова система, предложена от S. Chimenti, P. Soyer, G. Argenziano (2001). Според този алгоритъм се оценява асиметрията на неоплазмата, наличието на атипична пигментна мрежа и синьо-бял воал.

В Свердловска област маршрутът на пациенти със съмнение за злокачествени тумори, включително злокачествени тумори на визуална локализация (MVL), се определя от заповедта на Министерството на здравеопазването на SO № 91p от 28 януари 2016 г. „За организацията на медицински грижи за възрастното население на Свердловска област в областта на онкологията”. Съгласно регулаторния документ откриването на злокачествени тумори и предракови заболявания се възлага на медицински работници от етапа на фелдшер-акушерски пунктове, лечебни заведения, предоставящи първична здравна помощ с последващо насочване към специализирани специалисти.

Навременната диагностика на ранен лечим меланом е рядкост, така че привличането на вниманието на лекарите към „малките диагностични признаци“ на минималния меланом е от голямо значение за подобряване на прогнозата при това заболяване. Представяме клинични примери на пациенти с меланом, диагностицирани в различни стадии на заболяването.

Клиничен случай #1

Пациентка З., на 31 години, отиде при дерматовенеролог за атопичен дерматит при детето си, смяташе се за здрава. Лекарят обърна внимание на кафява неоплазма на кожата на рамото.

Обективно: върху кожата на предната повърхност на дясното рамо има пигментирана макула с неправилна форма, асиметрична, с неясни граници, с различен цвят от светлокафяв до черен, с ексцентрична хиперпигментация, 10 mm в диаметър (по ABCD). система, 5 точки). При дерматоскопия, неоплазма с меланоцитна природа, асиметрична по структура и структура, има атипична пигментна мрежа, бяло-сини структури (3 точки според алгоритъм от три точки). Насочена е към онколог с предварителна диагноза: "C43.6 Злокачествен меланом на горен крайник, включително в областта на раменната става (?)". При преглед от онколог е направена пълна ексцизионна биопсия на туморната формация, вдлъбната от ръба на тумора, последвана от морфологично изследване на материала.

Патологично описание: асиметрична цялостна структура, атипични меланоцити, разположени в епидермиса предимно в горната папиларна дерма само с ядрен плеоморфизъм и гнезда. Заключение: пигментиран меланом, ниво на инвазия по Clark II, дебелина под 1 mm по Breslow, без улцерация (фиг. 1а, б).

Този случай демонстрира характерни промени в клиничната картина, дермоскопски признаци на кожен меланом при липса на субективни оплаквания от пациента.

Клиничен случай #2

Пациент А., 67 г., пенсионер, жител на селото. Независимо се обърна към дерматовенеролог по местоживеене. Според пациента, преди шест месеца тя отбеляза субективни усещания като парестезия на пигментния невус в гърба.

Обективно: по кожата на гърба има множество възли със светлокафяв и кафяв цвят, кръгли или овални, с ясни граници, с диаметър от 0,3 cm до 2,0 cm, клинично съответстващи на себорейни кератоми. В областта на лявата раменна става се визуализира неоплазма, която се различава от останалите - симптомът на "грозното патенце", идентифициране на атипични, различни по вид от останалите, пигментирани образувания при пациента. Този елемент е представен от пигментирана папула с неправилна форма, асиметрична, с неравномерни ръбове, полихромен цвят, с ексцентричен фокус на хиперпигментация, с диаметър 14 mm (според системата ABCD, 5 точки). При оценка чрез триточков алгоритъм дерматоскопското изследване разкрива три признака, включително асиметрия в структурата и структурата, атипична пигментна мрежа и синьо-бели структури в горната част на неоплазмата. Насочена е към онколог с предварителна диагноза: "C43.5 Злокачествен меланом на тялото (?), (L82) себорейна кератоза." При преглед от онколог е направена пълна ексцизионна биопсия на туморната формация, вдлъбната от ръба на тумора, последвана от морфологично изследване на материала. Заключение: пигментиран меланом, ниво на инвазия по Clark II, дебелина под 1 mm по Breslow, без улцерация (фиг. 2a, b, c).

Клиничен случай #3

Пациент Ш., 71 г., пенсионер, жител на селото. Забелязах образуване на кожата на гърба преди три месеца, когато неоплазмата започна да пречи на обличането. Не е потърсил лекарска помощ. Неоплазмата бързо се увеличава по размер, започва да кърви, покрива се с кора, след 1,5 месеца мехлемът Ацикловир се прилага външно самостоятелно в продължение на две седмици без ефект. Кандидатствах в районната поликлиника при онколог, откъдето ме изпратиха в GBUZ SO SOOD. Обективно: върху кожата на горната трета на гърба има куполообразно възелче с повърхностна хиперкератоза с диаметър 10 см с перифокално възпаление на кожата. При преглед от онколог е направена пълна ексцизионна биопсия на туморната формация, вдлъбната от ръба на тумора, последвана от морфологично изследване на материала. Патологично описание на образеца: нодуларна пролиферация на атипични меланоцити, гнездна подредба на клетките, ядрен плеоморфизъм и обилна цитоплазма. Заключение: пигментиран меланом, ниво на инвазия по Clark II, дебелина на Breslow 0,5 cm, с улцерация. Обръща внимание, че този пациент е на диспансерно наблюдение от общопрактикуващ лекар за бронхиална астма; посещава лекар 2-3 пъти годишно, извършва се аускултаторен преглед, но не е насочен за консултация с дерматовенеролог или онколог, за да се определи степента на риск от развитие на MSC.

По този начин ненавременната диагноза на меланома се дължи на липсата на субективни усещания при пациенти в ранните стадии на заболяването, показва недостатъчно ниво на противоракова пропаганда сред населението и онкологична грамотност на медицинските работници в общата медицинска мрежа. Резултатите от изследването обосновават необходимостта от разработване на допълнителни медицински и организационни технологии за първична и вторична профилактика на МСК.

Литература

1. Демидов Л. В., Утяшев И. А., Харкевич Г. Ю.Подходи към диагностиката и терапията на кожен меланом: ерата на персонализираната медицина // Consilium medicum (приложение). 2013; 2-3:42-47.
2. Telfer N.R., Colver G.B., Morton C.A.Насоки за лечение на базалноклетъчен карцином. Дерматологичен център, Salford Royal Hospitals NHS Foundation Trust – Манчестър: Salford Royal Hospitals NHS Foundation Trust, 2012.
3. Червонная Л.В.Пигментни тумори на кожата. М.: GEOTAR-Media, 2014. 224 с.: ил.
4. Ламоткин И. А.Меланоцитни и меланинови кожни лезии: Учебник. Атлас. М.: Издателство БИНОМ, 2014. 248 с.: 299 ил.
5. Тюляндин С. А., Переводчикова Н. И., Носов Д. А.Клинични насоки на Европейското дружество по медицинска онкология (ESMO). М.: Издателска група на РОНЦ им. Н. Н. Блохин RAMS, 2010. 436 с.
6. Каприн А. Д., Старински В. В., Петров Г. В.Злокачествени новообразувания в Русия през 2014 г. (заболеваемост и смъртност). Москва: МНИОИ им. П. А. Херцен - клон на Федералната държавна бюджетна институция "NMIRC" на Министерството на здравеопазването на Русия, 2016 г. 250 с.: ил.
7. Чисов В. И., Старински В. В., Петров Г. В.Злокачествени новообразувания в Русия през 2009 г. (заболеваемост и смъртност). М.: ФГУ „МНИОИ им. П. А. Херцен на Министерството на здравеопазването и социалното развитие на Русия, 2011. 260 с.: ил.
8. Шляхтунов Е. А.Рак на кожата: текущото състояние на проблема // Бюлетин на Витебския държавен медицински университет. 2014. Т. 13. № 3. С. 20-28.
9. Leiter U., Eigentler, T., Garbe C.Епидемиология на рака на кожата. Напредък в експерименталната медицина и биология. 2014. том. 810. № 120. P 40-43.
10. Роджърс Х. У., Уайнсток М. А., Фелдман С. Р.и др. Оценка на честотата на немеланомен рак на кожата (кератиноцитни карциноми) в населението на САЩ, 2012 г. JAMA Dermatology. 2015, DOI: 10.1001 // Jamadermatol. 2015. 1187.
11. Шеленбергер Р., Набхан М., Какарапарти С.Скрининг на меланома: План за подобряване на ранното откриване // Ann Med. 2016, 25 февруари: 1-7.
12. Vecchiato A., Zonta E., Campana L., Dal Bello G., Rastrelli M., Rossi CR, Alaibac M.Дългосрочна преживяемост на пациенти с инвазивен ултратънък кожен меланом: ретроспективен анализ в един център // Медицина (Балтимор). януари 2016 г.; 95 (2): e2452.

М. А. Уфимцева* , 1 ,Доктор на медицинските науки
В. В. Петкау**, кандидат на медицинските науки
А. С. Шубина*
Д. Е. Емелянов**, Кандидат на медицинските науки
А. В. Дорофеев**, Доктор на медицинските науки
К. Н. Сорокина*, Кандидат на медицинските науки

* FGBOU VO FGBOU VO UGMU MZ F,Екатеринбург
** GBUZ SOOD,Екатеринбург

Заболеваемостта варира от 3-5 случая на 100 хил. население годишно в средиземноморските страни до 12-25 случая на 100 хил. население годишно в Северна Европа и продължава да нараства. Увеличаването на заболеваемостта през последните десетилетия се дължи поне отчасти на увеличаването на дозата ултравиолетово (UV) лъчение, получено от генетично предразположеното население. Съотношенията смъртност/заболеваемост се различават значително между западноевропейските и източноевропейските страни, което предполага необходимост от подобрена превенция, особено в източноевропейските страни. Основният етиологичен фактор при меланома е ултравиолетовата радиация. Доказано е, че предотвратяването на прекомерното излагане, включително използването на слънцезащитни продукти, намалява честотата на кожния меланом.

Диагностика

Съмнителните образувания се характеризират с асиметрия, неясни граници, неравномерен цвят, както и промяна в цвета, нивото и размера през последните месеци (правило ABCD). Понастоящем много първични неоплазми са с диаметър под 5 mm. Концепцията за "грозното патенце", при която всички невуси по тялото на даден човек са подобни един на друг, докато меланомът не отговаря на този модел, увеличава шансовете за ранна диагностика.

Дерматоскопията, извършена от опитен лекар, повишава диагностичната сигурност. Диагнозата трябва да се основава на резултатите от пълна ексцизионна биопсия на тумора, вдлъбната от ръба на тумора, последвана от морфологично изследване на материала в специализирана институция.

Хистологичното заключение трябва да е в съответствие с класификацията на Американския съвместен комитет по рака (AJCC)

и включват следната информация: – максимална дебелина на тумора в mm (по Breslow);

– скорост на митоза, ако дебелината на тумора е по-малка от 1 mm;

- наличие на язва;

- наличието и тежестта на признаците на регресия;

– разстояние до ръбовете на резекцията.

Освен това е необходимо да се посочи локализацията, включително извънкожно (лигавица и конюнктива), степента на излагане на слънчева светлина

лъчи и вид меланом (повърхностен меланом, злокачествено лентиго, акрална лентигинозна меланома, нодуларен меланом). Рядко меланомът може да възникне от дермални меланоцити (злокачествен син невус).

В случай на повърхностен и нодуларен меланом, по-често има BRAF-И NRAS-мутации и при акрална лентигинозна меланома и меланома

по-чести са лигавиците на гениталната област c-kit-мутации.

Тестът за генетична мутация е задължителен при пациенти в напреднал стадий (III или IV) и силно се препоръчва при високо

риск при резектабилни стадии IIC, IIIB-IIIC. Ако туморът е див тип BRAF, можете да обмислите тестване за мутации в НРБИ c-kit.

Лечение на локализиран меланом

0,5 см за меланом на място;

1 см за дебелина на тумора<2 мм;

2 cm за тумор с дебелина >2 mm.

Модифицирани опции за резекция за запазване на функцията при акралния меланом и локализиране на меланома върху лицето трябва да се извършват с помощта на микрографски техники.

Биопсията на сентинелен лимфен възел е от съществено значение за точно определяне на стадия на меланом с дебелина >1 mm. Биопсия също се прави, ако туморът е >0,75 mm и има допълнителни рискови фактори като улцерация и висока степен на митоза (pT1b). При засягане на "сентинелен" лимфен възел е възможно да се извърши пълна лимфаденектомия на регионалните лимфни възли, тази процедура трябва да се извършва само в специализирани институции и няма надеждни доказателства, че подобрява общата преживяемост.

Адювантна химиотерапия с интерлевкин, ваксинация срещу тумор, имунохимиотерапия, BRAF инхибитори са експериментални терапии и трябва да се използват само в контролирани клинични изпитвания.

Възможността за лъчева терапия трябва да се има предвид в случай на неадекватна резекция на туморните ръбове според вида на злокачествено лентиго, неадекватна резекция (R1) на метастази на меланома, резекция на обемни лезии.

Лечение на локорегионални стадии на меланома

В случай на изолирана лезия на регионалните лимфни възли се извършва радикална лимфна дисекция, отстраняването само на засегнатия лимфен възел не е достатъчно.

Преди да се премине към по-агресивно хирургично лечение, е необходимо да се определи стадият на туморния процес, да се визуализира тумора (CT, MRI) и да се изключат далечни метастази. Ако туморът е неоперабилен, трябва да се обмислят други терапии като електрохимиотерапия или виротерапия (Talimogene laherparepvec, T-Vec), но за предпочитане те трябва да се извършват в клинични изпитвания.

Хирургично отстраняване или стереотактична лъчетерапия се препоръчва при единична метастаза в паренхимни органи, както и в централната нервна система. При наличие на транзитни метастази или неоперабилни първични тумори на крайниците може да се извърши изолирана регионална перфузия на крайника с мелфалан и / или фактор на туморна некроза, тази терапия трябва да се извършва само в специализирани институции, тъй като изисква продължителна хирургична интервенция. Може също да се използва лъчева терапия, електрохимиотерапия и интралезионна терапия с T-VE репликация.

Лечение на метастатичен меланом (етап IV)

Новите терапевтични стратегии, използващи имунотерапия с лекарства, които действат върху инхибиторите на активирането на Т-лимфоцитите, демонстрират висока ефективност. CTLA-4 рецепторни блокери като ипилимумаб, PD-1 инхибитори като ниволумаб и пембролизумаб и селективни BRAF инхибитори като вемурафениб, енкорафениб и дабрафениб (самостоятелно или в комбинация с MAPK/ERK киназни инхибитори – MEK, например, биниметиниб, кобиметиниб и траметиниб) имат впечатляваща антитуморна активност. По този начин имунотерапията и киназните инхибитори са основните в системната терапия на меланома.

Туморните тъкани, предимно метастатични, трябва да бъдат изследвани за наличие на BRAF V600 мутация. Ако такава мутация не бъде открита, тогава се препоръчва да се изследват тъканите за наличие на мутации.

НРБ, c-kit, GNA11или GNAQ, което улеснява използването на специфична таргетна терапия или помага за насочване на пациента към подходящи клинични изпитвания. Има ранни доказателства от фаза II клинични проучвания, че при пациенти с метастатичен меланом с мутацията НРБтерапията с МЕК инхибитори може да бъде успешна. Допълнителен анализ на експресията на PD-L1 ще помогне да се идентифицират пациенти, за които анти-PD-1 терапията би била най-ефективна.

В същото време оптималният подход към терапия от първа линия е използването на анти-PD-1 антитела и в случай на мутация BRAF, комбинации от BRAF и MEK инхибитори. Комбинацията от BRAF и MEK инхибитори показва висок обективен отговор (70%), бърза индукция на отговор, свързана с контрол на симптомите, и преживяемост без прогресия от около 12 месеца. Анти-PD-1 антителата и в по-малка степен ипилимумаб показват устойчив отговор, но имат по-нисък процент на отговор.

Преди това ипилимумаб се смяташе за стандарт на лечение при пациенти с див тип BRAFвъз основа на 1-, 2- и 3-годишна преживяемост от над 10%.

Според резултатите от рандомизирани проучвания, сравняващи ефективността на анти-PD-1 антителата и ипилимумаб, анти-PD-1 антителата са за предпочитане в 1-ва линия на терапия при пациенти с див тип BRAF.Анти-PD-1 антителата също са показали, че са ефективни при пациенти с други мутации BRAF.Също така, използването на анти-PD-1 антитела се препоръчва като терапия от втора линия в случай на неефективност на ипилимумаб.

В двойно-сляпо, рандомизирано клинично изпитване, сравняващо анти-PD-1 терапия с ниволумаб и референтна химиотерапия с дакарбазин (DTIC) при пациенти от див тип BRAFЕдногодишната преживяемост в групата на nivolumab е по-висока при 72,9%, докато в групата на DTIC е 42,1%. Nivolumab и pembrolizumab имат добър профил на безопасност.

И двете лекарства бяха сравнени със стандартни химиотерапевтични средства от 2-ра линия и показаха превъзходна ефикасност, водеща до по-дълга преживяемост без прогресия.

Въз основа на резултатите от рандомизирани проучвания пембролизумаб (10 mg/kg на всеки 2-3 седмици) показва по-добри резултати в сравнение с ипилимумаб. Така 6-месечната преживяемост без прогресия е 47 срещу 26,5% за ipilimumab, 12-месечната преживяемост е 70%, а отговорът към терапията е 33% за pembrolizumab, докато тези показатели за ipilimumab са съответно 58 и 11,9 %.

При пациенти със симптоматични метастази, заемащи пространство, произлизащи от меланом с мутация BRAF V600, приемлив в 1-ва и 2-ра линия терапия, е комбинация от BRAF и MEK инхибитори. Тази комбинация дава голям шанс за бърза реакция и подобряване на качеството на живот. В същото време няма убедителни данни, въз основа на които е възможно да се вземе решение за последователността на предписване на комбинация от BRAF и MEK инхибитори при пациенти с метастатичен меланом с мутация BRAF V600. Все повече доказателства сочат, че инхибирането на BRAF е ефективно дори след имунотерапия. Доказано е, че BRAF инхибиторите са ефективни при пациенти, които са имали прогресия на заболяването в отговор на терапия с киназен инхибитор.

Инхибиторите на киназата и ипилимумаб и/или анти-PD-1 антитела са безопасни дори при пациенти със симптоматични мозъчни метастази и е доказано, че са много ефективни.

С оглед на непрекъснатото подобряване на терапиите и разработването на нови експериментални възможности за лечение на пациенти с напреднал метастатичен меланом, включително комбинирана терапия с анти-CTLA-4 и анти-PD-1 антитела, се препоръчва пациентите да бъдат насочвани към напреднали специализирани институции, които участват в широкомащабни програми за клинични изпитвания.

Ако не е възможно участие в клинични изпитвания или липсват съвременни лекарства, на пациента могат да бъдат предписани цитотоксични лекарства като DTIC, темозоломид, таксани, фотемустин, производни на платина, цитокини (интерферон, интерлевкин-2) и комбинации от тях. DTIC все още се счита за референтно лекарство в тази ситуация. Полихимиотерапията с паклитаксел и карбоплатин или цисплатин, виндезин и DTIC в случай на агресивен метастатичен процес може да осигури предимно краткотраен частичен отговор и стабилизиране на заболяването при значителен брой пациенти. Въпреки по-високия процент на отговор, полихимиотерапията не подобрява нивата на преживяемост в сравнение с монохимиотерапията. В някои случаи пациенти с добро функционално състояние и изолирани прояви на туморния процес могат да бъдат показани за хирургично изрязване на висцерални метастази.

Целта на операцията е R0 резекция. Трябва да се има предвид палиативна лъчетерапия, особено при симптоматични мозъчни метастази или локализирани и болезнени костни метастази. При мозъчни метастази стереотаксичното облъчване е за предпочитане пред облъчването на целия мозък. Стереотактичното облъчване е оптимално в случай на прогресиращи мозъчни метастази, ако системната терапия може да постигне частичен контрол на заболяването.

Персонализирана медицина

Биомаркери на мутации в гени като напр НРБ, c-kit, BRAF, вече са незаменими при ефективното лечение на пациенти с напреднал меланом. Изследването на допълнителни мутации и определянето на общата им честота може да разкрие допълнителни прогностични маркери в близко бъдеще. Въз основа на последните данни за ефективността на анти-PD-1 антитела при пациенти с PDL-1-позитивен меланом, този показател, определен чрез имунохистохимия и отразяващ присъствието на Т клетки в туморната микросреда, може скоро да се превърне в релевантен маркер. Предполага се, че алгоритмите за лечение на напреднал меланом могат да бъдат разработени в парадигмата на основаната на доказателства медицина в рамките на таргетна и имунотерапия.

Информация за пациента и проследяване

Пациентите с меланом трябва да бъдат предупредени да избягват слънчево изгаряне и продължително излагане на естествено или изкуствено UV лъчение върху незащитена кожа. Те трябва също редовно да преглеждат сами кожата и периферните си лимфни възли. Пациентите трябва да бъдат предупредени за повишения риск от меланом при членовете на техните семейства.

След лечението пациентите са под контрол, за да се открие по-рано рецидив или други кожни тумори. Рецидивиращ меланом се развива при 8% от пациентите в рамките на 2 години след откриването на първичния тумор. Пациентите с меланом имат повишен риск от развитие на други кожни тумори. Пациентите със злокачествено лентиго имат 35% шанс да развият други кожни лезии в рамките на 5 години. Понастоящем няма консенсус относно честотата на наблюдение и препоръчителния обхват на прегледите. Така че, според една от препоръките, първите три години трябва да се изследват на всеки 3 месеца, а след това на всеки 6-12 месеца. Интервалите между посещенията могат да се адаптират според индивидуалните рискове и нужди на пациента.

При пациенти с дебелина на меланома<2 мм очень низкий риск рецидива, и им достаточно общего клинического осмотра в процессе наблюдения.

Не се препоръчва използването на образни диагностични методи по рутинен начин.

При пациенти с висок риск от рецидив е препоръчително да се направи ултразвук на лимфни възли, КТ или PET/PET-CT на цялото тяло за ранно откриване на рецидив на заболяването.

Ако се препоръчва кръвен тест, трябва да се има предвид, че повишените серумни нива на S-100 имат по-висока специфичност за прогресиране на заболяването, отколкото лактат дехидрогеназата.

Общи препоръки за диагностика, лечение и проследяване на пациенти с меланом

Диагностика
Диагнозата трябва да се основава на резултатите от пълна ексцизионна биопсия на тумора, вдлъбната от ръба на тумора.

Хистологичното заключение трябва да включва данни за вида на меланома, дебелината, скоростта на митозата при pT1, наличието на улцерация, наличието и тежестта на признаците на регресия и разстоянието до границите на резекцията.

Задължителен е физикален преглед, който обръща внимание на други съмнителни пигментни лезии, туморни сателити, транзитни метастази, метастази в лимфни възли и далечни метастази. При меланом с нисък риск от pT1a няма нужда от допълнителни изследвания, препоръчват се по-късни образни изследвания за изясняване на стадия на меланома.

Лечение на локализирани форми

Широка ексцизия на първичния тумор с граница от 0,5 cm за меланоми на място, 1 см - за тумори с дебел<2 мм и 2 см – для опухолей толщиной >2 мм.

Биопсия на сентинелен възел се прави при меланом с дебелина >1 mm и/или язва. Тази процедура трябва да се обсъди с pT1b пациент с дебелина на тумора >0,75 mm.

При пациенти с резекция на меланом в стадий III трябва да се има предвид адювантна терапия с интерферон.

Хирургичното отстраняване или стереотактичното облъчване на локорегионален рецидив или единични далечни метастази трябва да се разглежда като терапевтична възможност за насърчаване на дългосрочен контрол на заболяването.

Лечение на метастатичен меланом (етап IV)

При пациенти с метастатичен меланом е необходимо да се установи наличието на мутация BRAF V600 в метастазиращи тъкани (за предпочитане) или първичен тумор.

Опции за терапия от 1-ва и 2-ра линия:

Анти-PD-1 антитела и анти-CTLA-4 антитела за всички пациенти;

Комбинация от BRAF и MEK инхибитори при пациенти с мутация BRAF.

Ако участието в клинични изпитвания не е възможно или текущите лекарства не са налични, тогава е показана умерена употреба на цитотоксични лекарства като дакарбазин или темозоломид.

Информация за пациента и проследяване

Пациентите с меланом трябва да бъдат предупредени да избягват слънчево изгаряне и продължително излагане на естествено или изкуствено UV лъчение върху незащитена кожа. Те също трябва редовно да се самопреглеждат кожата и периферните си лимфни възли.

Понастоящем няма консенсус относно честотата на наблюдение и препоръчителния обхват на прегледите.

Статията е отпечатана в съкратен вид.

Кожен меланом: Насоки за клинична практика на ESMO за диагностика,

лечение и проследяване, R. Dummer, A. Hauschild, N. Lindenblatt,

G. Pentheroudakis & U. Keilholz, от името на Насоките на ESMO

Комитет, 2015 г. www.annonc.oxfordjournals.org

преведеносАнглийски. Екатерина Марушко

МИНИСТЕРСТВО НА ЗДРАВЕОПАЗВАНЕТО НА РУСКАТА ФЕДЕРАЦИЯ

ПОРЪЧКА

В съответствие с член 37 от Федералния закон от 21 ноември 2011 г. N 323-FZ „За основите на защитата на здравето на гражданите в Руската федерация“ (Sobraniye Zakonodatelstva Rossiyskoy Federatsii, 2011, N 48, чл. 6724; 2012, N 26, член 3442, 3446)

Заповядвам:

Одобрява стандарта за специализирана медицинска помощ при кожен меланом, генерализация и рецидив на заболяването (химиотерапевтично лечение) съгласно приложението.

министър
В. И. Скворцова

Регистриран
в Министерството на правосъдието
Руска федерация
24 декември 2012 г
регистрационен N 26319

Приложение. Стандарт за специализирана помощ при кожен меланом с генерализация или рецидив на заболяването (химиотерапевтично лечение)

Приложение
по заповед на министерството
здравеопазване
Руска федерация
от 24 декември 2012 г. N 604n

Етаж:всякакви

Фаза:първичен процес

Сцена: IV

Усложнения:независимо от усложненията

Вид медицинска помощ:специализирана медицинска помощ

Условия за оказване на медицинска помощ:стационарен

Форма на медицинска помощ:планирано

Средно време на лечение (брой дни): 10

Код отМКБ X *

________________

* Международна статистическа класификация на болестите и свързаните със здравето проблеми, X ревизия.


Нозологични единици

C43 Злокачествен меланом на кожата

1. Медицински мерки за диагностициране на заболяване, състояние

Записване (преглед, консултация) при лекар специалист
Код на медицинска услуга
________________ Вероятността за предоставяне на медицински услуги или предписване на лекарства за медицинска употреба (медицински изделия), включени в стандарта за грижа, която може да приема стойности от 0 до 1, където 1 означава, че това събитие се извършва от 100% от пациентите, съответстващи на този модел, а числата са по-малки от 1 - процентът на пациентите, посочени в стандарта за грижа, със съответните медицински показания.
	Първичен прием (преглед, консултация) с онколог

Код на медицинска услуга	Име на медицинска услуга	Средна честота на доставка	Средна норма на честота на приложение
	Подробен общ (клиничен) кръвен тест
	Общ терапевтичен биохимичен кръвен тест
	Общ анализ на урината

Инструментални методи на изследване
Код на медицинска услуга	Име на медицинска услуга	Средна честота на доставка	Средна норма на честота на приложение
	Ултразвуково изследване на меки тъкани (една анатомична зона)
	Ултразвуково изследване на лимфни възли (една анатомична зона)
	Ултразвуково изследване на коремни органи (комплексно)
	Ултразвуково изследване на ретроперитонеалното пространство
	Магнитен резонанс на мозъка с контраст
	Рентгенография на засегнатата част на скелета
	Компютърна томография на гръдни органи
	Спирална компютърна томография на гръдна кухина
	Компютърна томография на коремна кухина и ретроперитонеално пространство с интравенозен болус контраст
	Костна сцинтиграфия

2. Медицински услуги за лечение на заболяване, състояние и контрол на лечението

Прием (преглед, консултация) и наблюдение от лекар специалист
Код на медицинска услуга	Име на медицинска услуга	Средна честота на доставка	Средна норма на честота на приложение
	Ежедневен преглед от онколог с наблюдение и грижи на среден и младши медицински персонал в болничното отделение

Лабораторни методи на изследване
Код на медицинска услуга	Име на медицинска услуга	Средна честота на доставка	Средна норма на честота на приложение
	Общ (клиничен) кръвен тест

3. Списък на лекарствените продукти за медицинска употреба, регистрирани на територията на Руската федерация, като се посочват средните дневни и курсови дози

	Анатомия терапевтичен химическа класификация	Име на лекарствения продукт**	Средна честота на доставка	Единици
________________ ** Международно непатентно или химическо наименование на лекарствения продукт, а при липса на такива - търговското наименование на лекарствения продукт. *** Средна дневна доза. **** Средна курсова доза.
	Блокери на серотонин 5НТ3 рецептор
		Гранисетрон
		Ондансетрон
		Трописетрон
	Други антиеметици
		Апрепитант
	Други антианемични лекарства
		Дарбепоетин алфа
		Епоетин алфа
		Епоетин бета
	Други решения за напояване
		Декстроза
	Електролитни разтвори
		Натриев хлорид
	Сулфонамиди
		Фуроземид
	Нитрозокарбамидни производни
		Ломустин
		Фотемустин
	Други алкилиращи агенти
		Дакарбазин
		Темозоломид
	Платинени препарати
		Цисплатин
	Стимулиращ колониите допринасящи фактори
		Филграстим
	Интерферони
		Интерферон алфа-2а
		Интерферон алфа-2b
	Бифосфонати
		золедронова киселина
		ибандронова киселина
		клодронова киселина
		памидронова киселина
	Водоразтворим нефротропен нискоосмоларен рентгеноконтрастен финансови средства
		Йохексол
		Йопромид
		Йопромид
	Парамагнитни контрастни вещества
		Гадодиамид
		гадопентетична киселина

4. Видове лечебно хранене, включително специализирани продукти за лечебно хранене

Наименование на вида лечебно хранене	Средна честота на доставка	Количество
Основна стандартна диета

Бележки:

1. Лекарствените продукти за медицинска употреба, регистрирани на територията на Руската федерация, се предписват в съответствие с инструкциите за употреба на лекарствения продукт за медицинска употреба и фармакотерапевтичната група съгласно анатомо-терапевтично-химичната класификация, препоръчана от Световната здравна организация. , както и като се има предвид начина на приложение и употреба на лекарствения продукт.

2. Предписването и употребата на лекарствени продукти за медицинска употреба, медицински изделия и специализирани продукти за медицинско хранене, които не са включени в стандарта за медицинска помощ, се допуска при наличие на медицински показания (индивидуална непоносимост, по жизнени показания) с решение на медицинска комисия (член 37, част 5 от Федералния закон от 21 ноември 2011 г. N 323-FZ „За основите на защитата на здравето на гражданите в Руската федерация“ (Сборник на законодателството на Руската федерация, 2011 г., N 48, чл. 6724; 2012, N 26, чл.3442, 3446)).

Електронен текст на документа
изготвен от CJSC "Kodeks" и проверен спрямо:
официален уебсайт на Министерството на правосъдието на Русия
www.minjust.ru (скенер-копие)
към 01.04.2013г

Няма единен етиологичен фактор за развитието на меланома. Най-значимият рисков фактор за спорадични (ненаследствени) форми на кожен меланом трябва да се счита за излагане на кожата на ултравиолетова радиация от тип B (дължина на вълната 290-320 nm) и тип A (дължина на вълната 320-400 nm). В същото време чувствителността на кожата към ултравиолетово излагане е различна при хората и може да бъде класифицирана в 6 типа, където 1 и 2 са най-чувствителни (и съответно вероятността от слънчево изгаряне), а 5 и 6 са най-малко . Други рискови фактори включват също наличието на повече от 10 диспластични невуси, наличието на повече от 100 обикновени придобити невуси, червена коса (обикновено свързана с 1 фототип кожа), интензивно повтарящо се излагане на слънчева ултравиолетова радиация (слънчево изгаряне) в детството. Трябва също така да се отбележат такива рискови фактори като наличието на гигантски или голям вроден невус (площ от повече от 5% от телесната площ), фамилна анамнеза за кожен меланом, лична анамнеза за кожен меланом, синдром на диспластичен невус, използване на PUVA терапия (за псориазис), ксеродерма пигментоза, вроден или придобит имунен дефицит (например след трансплантация на органи или други заболявания, свързани с необходимостта от приемане на имуносупресори). Рисковите фактори за меланом на други места (напр. мукозен меланом, акрален меланом, увеален меланом) не са добре разбрани.

През 2014 г. 9493 души се разболяха от кожен меланом в Руската федерация. Общият процент на заболеваемост (и за двата пола) е 6,5 на 100 000 души от населението, стандартизираният процент е 4,2 на 100 000 души от населението (съответно 4,4 и 3,6 при жените и мъжете). В структурата на заболеваемостта кожният меланом през 2014 г. е 1,4% при мъжете и 1,9% при жените. Увеличението на заболеваемостта е 8,3% при мъжете (4-5 място по увеличение) и 10% при жените (8 място по увеличение). Средната възраст на пациентите е 61,2 години. Сурова смъртност (и двата пола) 2,5 на 100 000 души население, стандартизирана 1,5 на 100 000 души население (1,3 жени и 1,8 мъже). Средната възраст на починалите е 63,5 години. Смъртността през първата година е 11,9% (спрямо 13,1% през 2011 г.). Делът на пациентите със стадий I и II към момента на поставяне на диагнозата достигна 74,3% през 2014 г. В края на 2014 г. 79 945 пациенти са били под наблюдение (54,8 на 100 000 население), 45 686 пациенти са наблюдавани от последните 5 години и повече ( 57, 2 % Индексът на натрупване на контингентите е 9,1 (при 8,4 през 2011 г.), а смъртността е 4,3 % (при 4,6 % през 2011 г.).

Злокачествен меланом на кожата (C43, C51, C60.9, C63.2):

• C43.0 Злокачествен меланом на устната
• C43.1 Злокачествен меланом на клепачите, включително комисура на клепачите
• C43.2 Злокачествен меланом на ухото и външния слухов канал
• C43.3 Злокачествен меланом на други и неуточнени части на лицето
• C43.4 Злокачествен меланом на скалпа и шията
• C43.5 Злокачествен меланом на тялото (включително кожата на перианалната област, кожата на ануса и граничната зона, кожата на млечната жлеза
• C43.6 Злокачествен меланом на горен крайник, включително раменна област
• C43.7 Злокачествен меланом на долния крайник, включително тазобедрената област
• C43.8 Злокачествен меланом на кожата, който се простира отвъд едно или повече от горните места
• С43.9 Злокачествен меланом на кожата, неуточнен
• Злокачествено новообразувание на пениса, неуточнена локализация (C60.9)
• Злокачествено новообразувание на скротума (C63.2)
• Злокачествено новообразувание на вулвата (C51)

Метастази на меланом без идентифициран първичен фокус:

1. Вторично и неуточнено злокачествено новообразувание на лимфни възли (C77.0 - C77.9) (за случаи на новодиагностицирани меланомни метастази в лимфните възли без идентифицирана първична лезия)
2. Вторично злокачествено новообразувание на дихателни и храносмилателни органи (С78)
3. Вторично злокачествено новообразувание на други места (C79)
4. Вторично злокачествено новообразувание на кожата (C79.2)
5. Вторично злокачествено новообразувание на мозъка и менингите (C79.3)

Първичен меланом с други локализации:

1. Злокачествено новообразувание на окото и аднексите (C69)
2. Злокачествени новообразувания на храносмилателните органи (C15-C26)
3. Злокачествени новообразувания на женски полови органи (C51-C58)

Морфологични типове

• повърхностно разпространяващ се меланом на кожата
• кожен меланом като лентиго малигна
• нодуларен меланом на кожата
• поднокътен кожен меланом
• акрална лентигинозна меланома на кожата

Морфологичните типове не влияят самостоятелно върху прогнозата на хода на заболяването (само чрез връзката с дебелината на тумора според Breslow и улцерацията на тумора), но познаването на различните клинични варианти на развитие на кожен меланом може да бъде полезен на етапа на изследване за диференциална диагноза с доброкачествени кожни неоплазми.

Меланом, разпространяващ се повърхностно

Най-честият злокачествен тумор с меланоцитен произход в бялата популация, характеризиращ се в началния стадий на развитие с растеж, разпространяващ се по повърхността на кожата.Повърхностно разпространяващият се меланом представлява 70% от случаите на меланом сред бялата популация и 60% от всички видове меланом , Заболяването се среща на възраст 30-50 години, по-често при жени. Върху външно непроменената кожа се появява петно ​​(или сплескана папула) с диаметър 2-3 mm, което постепенно се увеличава. Лезията придобива овална или неправилна форма, често с една или повече вдлъбнатини ("заливи"). Постепенно се развива консолидация, образува се асиметрична плака с ясни граници, равномерно издигната над нивото на кожата.Средният диаметър е 8-12 mm, ранните образувания са от 5 до 8 mm, по-късните са от 10 до 25 mm. Повърхността на лезията с нарастването на тумора става неравна, неравна, покрита с корички, лесно се наранява, кърви, могат да се появят възли.Цветът е представен от комбинация от кафяво, тъмнокафяво, синьо, черно и червено, а в областите на регресия - сиво и синкаво-сиво . Всякаква локализация.Туморът се среща най-често в горната част на гърба и при двата пола, при жените се наблюдава по-често в пищялите, при мъжете - по предната повърхност на бедрата и торса.Развитието на тумора отнема 1-2 години.

Лентиго меланом

Злокачествен тумор с меланоцитен произход, който се образува на мястото на злокачествено лентиго.Среща се в половината от случаите на възраст над 65 години. Най-високата честота сред представителите на кавказката раса с фоточувствителност на I, II и III тип кожа представлява 5-10% от случаите на всички кожни меланоми. Злокачественото лентиго, което е предшественик на лентиго меланома, представлява единично петно, плоско навсякъде, с неравномерен цвят в различни нюанси на кафяво и черно.Появата на папула или възел на повърхността на петното означава инвазия на туморни клетки в дермата и преминаването на заболяването в следващия етап - лентиго меланом.Този процес отнема няколко години, понякога до 10-20. Лезията има неправилна форма, наподобяваща географска карта със "заливи" и "полуострови", неравномерни граници с размери от 3 до 20 см или повече.На фона на плоско петно, папули или възли от тъмнокафяво, черно, понякога с розов оттенък, бяло-сиви огнища на регресия на тумора и сини зони (групи от меланоцити в дермата). Най-често неоплазмата се локализира на открити участъци от кожата: лице, шия, предмишници, задната повърхност на ръцете, долните крака.

Нодуларен меланом

Злокачествен тумор с меланоцитен произход, характеризиращ се с възел. Той представлява 14 до 20% от всички случаи на меланом. Туморът се среща главно при кавказци на средна възраст. Развитието на тумор върху чиста кожа или от пигментиран невус отнема от 6 до 18 месеца. Развитието на нодуларния меланом започва веднага с фаза на вертикален растеж. Туморът е равномерно издигнат над нивото на кожата и представлява плътна плака, а при екзофитен растеж - изпъкнал кръгъл възел, наподобяващ "боровинка" или полип. Цветът обикновено е равномерен, тъмносин или синкаво-черен, полипозните образувания понякога са розови (без пигменти) с кафяво покритие. Лезията в ранните етапи е с размер 1-3 см, в бъдеще може да се увеличи.Формата на меланома е правилна, овална или кръгла, с ясни граници. С течение на времето повърхността на тумора може да се разязви и да се покрие с кървави корички. Не е необичайно меланомът да развие черни възли (метастатични лезии). Локализира се предимно в области на тялото, които са относително рядко изложени на слънчева светлина. При жените те често се намират на долната част на краката

Палмарен плантарен меланом

Поднокътен меланом

Акрална лентигинозна меланома в областта на нокътното легло, развиваща се от нокътния матрикс.Среща се на възраст между 20 и 80 години (средна възраст 55 години).Делът на кожните меланоми е от 2,5 до 3,5% от случаите Риск фактори - травма, синдром на диспластични невуси. Пръстите на ръцете са засегнати 2 пъти по-често от краката, като в 80% от случаите страда първият пръст, вероятно поради повишената му травматичност и излагане на ултравиолетова радиация. На краката субунгвалният меланом също е локализиран предимно на 1-ви пръст, по-рядко на 2-ри и 3-ти пръст. Характеризира се с поднокътно петно ​​или надлъжни ивици от кафяв или тъмносин цвят, свързани с пигментация на съседната кутикула, постепенно нокътната плоча в пигментационната зона се разрушава и отхвърля. На негово място бързо нарастват гранулации, понякога гъбовидни, синкаво-черни на цвят с инфилтрация на подлежащите и околните тъкани. Симптомът на Hutchinson (пигментация в задния епонихий) е патогномоничен белег, свързан с напреднал меланом. Протичането на меланома на пръстите на краката е по-доброкачествено, отколкото на пръстите на ръцете.

Меланом на устната лигавица

очен меланом

меланом на пениса

Меланом на вулвата

аноректален меланом

Честотата е 1,0 - 1,5% сред всички меланоми и 0,25-1,8% сред всички злокачествени новообразувания на тази локализация. Заболяването се среща в различни възрастови групи, но най-често при хора на възраст 40-70 г. Засягат се ректалната лигавица, перианалната област и ануса, петна с неправилна форма, папули, тъмнокафяви или черни възли, рядко вишнево-лилави.Често има зони на депигментация и непигментирани форми.Характеризира се с ранни лимфогенни и хематогенни метастази в ингвиналните лимфни възли, черния дроб, белите дробове, костите и в отдалечени участъци от кожата на тялото.

Непигментиран меланом

Десмопластичен меланом

Злокачествен меланоцитен тумор, който клинично прилича на непигментиран меланом, със специфични хистологични характеристики: изразена пролиферация на фибробласти, заедно с малка (или никаква) пролиферация на атипични меланоцити в епидермално-дермалната връзка и невротропизъм (фокусиране на растежа на тумора около нервните влакна). може да израсне от злокачествено лентиго, по-рядко от акрална лентигинозна или повърхностно разпространяваща се меланома. Среща се на възраст 30-90 години (средна възраст 56 години), по-често при жени с кожна фоточувствителност тип I, II и III. Растежът е бавен.В ранните етапи - неравномерно оцветено петно, наподобяващо лентиго, на фона на което понякога се виждат малки синьо-сиви възли. В късен стадий твърд, обикновено непигментиран или леко пигментиран възел. В 85% от случаите се локализира по главата и шията, най-често по лицето, понякога по тялото, ръцете и краката. Поради липсата на характерни клинични признаци и ясни граници, диагнозата дезмопластичен меланом обикновено се поставя късно.След ексцизия на дезмопластичен меланом половината от пациентите развиват локални рецидиви, обикновено през първите 3 години, а някои имат множество рецидивиращи тумори. Метастазите в лимфните възли се срещат по-рядко от рецидивите, при приблизително 20% от пациентите.

Невротропен меланом

детски меланом

Меланомът при децата се разделя на инфантилен (от раждането до навършване на една година), детски меланом (от първата година до началото на пубертета) и юношески (от 13 до 16 години). В 50-92% от случаите меланомът при деца се развива на мястото на вродени гигантски меланоцитни невуси през първите 5 години от живота, рискът от развитие на меланом по време на живота се оценява на 6-7%. При деца с малки вродени невуси рискът от меланом също се увеличава 3-10 пъти. На здрава кожа меланомът практически не се развива при деца.Понякога тумор може да се развие при деца с диспластични меланоцитни невуси, фамилна анамнеза за меланом, пигментна ксеродерма и след имуносупресия. Важна роля при възникването на меланоми играе интензивното излагане на ултравиолетово лъчение. Детският меланом е рядко заболяване и се наблюдава в 0,3% от случаите при деца с други злокачествени тумори.Най-често меланомът се наблюдава при деца на възраст 4-6 и 11-15 години.Съотношението момчета към момичета е 1:1. 5 Меланомите, които се развиват преди 16-годишна възраст, най-често се срещат по тялото (50%), по-рядко по долните крайници (20%), главата, шията (15%) и горните крайници (15%). Размерите варират от 0,5 до 7 cm или повече при меланоми, израстващи от гигантски пигментни невуси. Появата на неоплазмата е разнообразна. При 95% от пациентите меланомът има широка основа, цветът варира от черен до нормален цвят на кожата.

вроден меланом

Шпиц-подобен меланом

Полипоиден меланом

Метастатичен меланом

За процедурата за стадиране на меланома хистологичното потвърждение е задължително. Оценката на състоянието на лимфните възли за установяване на етапа се извършва чрез клиничен преглед и инструментални изследвания.

Нива на Кларк

Ниво I - меланомните клетки са разположени в епидермиса и естеството на инвазията съответства на меланом in situ;
II ниво - туморът разрушава базалната мембрана и инвазира горните части на папиларната дерма;
III ниво - меланомните клетки запълват целия папиларен слой на дермата, но не проникват в ретикуларния слой;
IV ниво - инвазия на ретикуларния слой на дермата;
Ниво V - инвазия на подлежащата мастна тъкан

Дебелина на меланома на Breslow

Разстоянието от горния край на тумора до най-дълбокия му слой.

1. Тумор с дебелина на дермалния компонент по-малка от 0,75 mm;
2. 0,75 mm - 1,5 mm;
3. 1,51 мм - 3,0 мм;
4. 3,0 мм - 4,0 мм;
5. Повече от 4,0 мм

Критерий Т

Отразява степента на първичния тумор. Класификацията по критерия Т е възможна само след отстраняване на първичния тумор и неговото хистологично изследване:

• pT X - недостатъчни данни за оценка на първичния тумор (включително случаи на спонтанна регресия на тумора, както и грешки при хирургично отстраняване на тумора).
• pT 0 - няма първичен тумор
• pT i s - меланом in situ (ниво на инвазия по Clark I) (атипична меланоцитна хиперплазия, тежка меланоцитна дисплазия, неинвазивен злокачествен тумор).
• pT1 - дебелина на тумора по Breslow< 1 мм
• pT 1a - ниво на инвазия по Clark II или III без туморна язва
• pT 1b - ниво на инвазия по Clark IV или V или наличие на туморна язва
• pT 2 - тумор с дебелина на Breslow 1 mm и< 2 мм рТ 2а - без изъязвления опухоли рТ 2b - наличие изъязвления опухоли
• pT 3 - тумор с дебелина на Breslow 2 mm и< 4 мм рТ 3а - без изъязвления опухолирТ 3b - наличие изъязвления опухоли
• pT 4 - Тумор с дебелина по Breslow 4 mm pT 4a - няма туморна язва pT 4b - наличие на туморна язва

Критерий Н

Показва наличието или липсата на метастази в регионалните лимфни възли Регионалните лимфни възли трябва да се имат предвид при тумори, разположени главно от едната страна на тялото (лява или дясна):

• Глава, шия: ипсилатерални паротидни, субмандибуларни, цервикални и супраклавикуларни лимфни възли
• Гръдна стена: ипсилатерални аксиларни лимфни възли
• Горен крайник: ипсилатерални улнарни и аксиларни лимфни възли
• Корем, долна част на гърба и седалище: ипсилатерални ингвинални лимфни възли
• Долен крайник: ипсилатерални подколенни и ингвинални лимфни възли
• Ръбът на ануса и кожата на перианалната област: ипсилатерални ингвинални лимфни възли
• Ако туморът е разположен в граничните зони, лимфните възли от двете страни могат да се считат за регионални.

Анатомични ориентири на граничните зони за определяне на регионалните лимфни басейни

Области	Гранична линия (широка 4 см)
Лява и дясна половина	средната линия на тялото
Глава и шия/гръдна стена	Ключица - акромион - горен ръб рамо
Гръдна стена / горен крайник	Рамо - подмишница - рамо
Гръдна стена/корем, долна част на гърба или задните части	Предна част: по средата между пъп и ребрена дъга; Отзад: долната граница на гръдния прешлен (напречен процес)
Корем, кръст или седалище долен крайник	Ингвинална гънка - голям трохантер - годишна бразда
Ако се открият метастази в лимфните възли извън определени регионални метастазни зони те трябва да се класифицират като далечни метастази.
N x - недостатъчни данни за оценка на регионалните лимфни възли. N 0 - няма увреждане на регионалните лимфни възли

• N 1 - метастази в 1 регионален лимфен възел.
• N 1a - микрометастази в 1 регионален лимфен възел (клинично, включително инструментални диагностични и образни методи, не са открити).
• N 1b - макрометастази в 1 регионален лимфен възел (определени клинично, включително инструментални методи за диагностика и образна диагностика).
• N 2 - метастази в 2-3 регионални лимфни възли или само сателитни или транзитни метастази
• N 2a - микрометастази в 2-3 регионални лимфни възли (клинично, включително инструментални диагностични и образни методи, неоткриваеми).
• N 2b - макрометастази в 2-3 регионални лимфни възли (определени клинично, включително инструментални диагностични и образни методи).
• N 3 - метастази в повече от 3 регионални лимфни възли или конгломерати от лимфни възли или сателитни / транзитни метастази при наличие на метастази в регионални лимфни възли.

Сателитите се наричат ​​туморни прожекции или възли (макро- или микроскопични) в рамките на 2 cm от първичния тумор. Преходните метастази са метастази в кожата или подкожната тъкан на разстояние повече от 2 cm от първичния тумор, но не се разпространяват извън регионалните лимфни възли.

Критерий М

Характеризира наличието или отсъствието на далечни метастази

• M 0 - няма далечни метастази.
• M 1 - наличие на далечни метастази.
• M 1a - метастази в кожата, подкожната тъкан или лимфните възли (с изключение на регионалните) с нормално ниво на LDH в кръвта;
• M 1b метастази в белите дробове с нормално ниво на LDH в кръвта;
• M 1s - метастази в други органи или всяка локализация на метастази с ниво на LDH над горната граница на нормата.

Метастазите на меланома на кожата без идентифициран първичен фокус в периферните лимфни възли на една област трябва да бъдат класифицирани като стадий III (III Tx)

Етапи на меланома

сцена	Критерий Т	Критерий Н	Критерий М
0	pT i s	N0	M0
Аз А	RT 1a	N0	M0
аз Б	RT 1b	N0	M0
	RT 2а	N0	M0
II А	RT 2b	N0	M0
	RT 3a	N0	M0
II Б	pT 3b	N0	M0
	Т 4а	N0	M0
II В	RT 4b	N0	M0
III А	pT 1a - pT 4a	N1a или N2a	M0
III Б	pT 1b - pT 4b	N1a или N2a	M0
	pT 1a - pT 4a	N1b или N2b	M0
	pT 1a - pT 4a	N2c	M0
III В	pT 1b - pT 4b	N1b или N2b	M0
	pT 1b - pT 4b	N2c	M0
	RT всякакви	N3	M0
IV	RT всякакви	всяко Н	всеки M1

Физическо изследване

Препоръчва се да се съберат оплаквания и анамнеза от пациента, за да се идентифицират факторите, които могат да повлияят на избора на тактика на лечение, диагностични методи и вторична профилактика.Когато пациентът за първи път има оплаквания от пигментна неоплазма на кожата, силно се препоръчва разширяване областта на прегледа и оценка на състоянието на всички кожни обвивки (включително скалпа).част от главата и стъпалото). Първично множество синхронни тумори (меланоми и немеланомни кожни тумори) могат да бъдат открити при 5-10% от пациентите.

Прегледът на пациента се препоръчва да се извършва от лекари, които имат умения за ранна диагностика на злокачествени кожни тумори.Използването на епилуминесцентна микроскопия (дерматоскопия), оптична кохерентна томография може значително да повиши точността на неинвазивната диагностика и да намали необходимостта от за биопсия, но може да се препоръча за употреба само от специалисти, обучени в този метод. Препоръчва се в изследването да се включи и оценка на състоянието на регионалните лимфни възли.

Правило ABCD

7-точкова система за разпознаване на меланома

1	Промяна в размера	Преоразмеряване, обем
2	Промяна във формата	Промяна във формата, формата
3	Промяна в цвета	Промяна на цвета
4	Възпаление	Възпаление
5	Образуване на крусти или кървене	Образуване на крусти или кървене
6	Сензорна промяна	Промяна в усещанията, чувствителността
7	Диаметър	Диаметър над 7 мм

Правилото на FIGARO - шест признака на меланом

• Еформата е изпъкнала - повдигната над нивото на кожата, което се вижда най-добре при странично осветление. Меланомът in situ и акралният лентигинозен меланом са плоски
• Ипромяна на размера, ускоряване на растежа - един от най-важните признаци на меланома
• Жраните са грешни - туморът има "назъбени" ръбове
• Асиметрия - едната половина на тумора не е подобна на другата
• РРазмерите са големи - диаметърът на тумора обикновено надвишава диаметъра на молив (6 mm)
• ОТНОСНОнеравномерна боя - произволно разположени кафяви, черни, сиви, розови и бели петна

Въз основа на резултатите от анализа на оплакванията, анамнезата и данните от физикалния преглед при назначаването се препоръчва да се вземе решение за целесъобразността на инвазивната диагностика (биопсия) на неоплазмата.

Дерматоскопия

Атипична пигментна мрежа	Атипични съдове
Бял и син воал	неравномерна пигментация
Неправилни точки и глобули	Псевдоподия
Регресни структури

Лабораторна диагностика

До морфологично потвърждаване на диагнозата не се препоръчва лабораторна диагностика, освен ако интеркурентната патология или общото състояние на пациента не го налагат за безопасна биопсия. При потвърждаване на диагнозата се препоръчва провеждането на: клинични и биохимични кръвни изследвания (включително определяне на нивото на лактатдехидрогеназата), онкомаркер S100b.

Инструментална диагностика

Ако има подходящи индикации (симптоми), диагностичните мерки (включително лъчева диагностика) се извършват изцяло, независимо от стадия на заболяването. При липса на симптоми, за откриване на латентни метастази, се препоръчва провеждането на диагностични тестове с различни размери в зависимост от стадия на заболяването (установен според клиничния преглед и хистологичното заключение), отразяващи риска от откриване на регионални и далечни метастази.

Когато диагнозата кожен меланом се потвърди чрез биопсия, препоръчаните диагностични мерки са обобщени в таблицата по-долу.

План за изследване в зависимост от резултатите от биопсия на пигментна кожна неоплазма и клиничен преглед

сцена	инструментална диагностика	лаборатория диагностика	Биопсия куче пазач лимфен възел	Молекулярна генетични тестове
0, I, IIA	Ултразвук на регионален лимфни възли Радиация диагностика Не препоръчително ако не симптоми	Не	Да (с дебелина тумори 1,5 mm или повече)	Не
IIB, IIC, III	Ултразвук на регионален на лимфни възли Лъчева диагностика в пълен ЯМР на глава мозък с IV контраст (за етап III)	LDH, S100 Общи и биохимичен анализи кръв	Да (за етапи IIB, IIC)	Тест за мутация на BRAF може да се предложи
IV	Ултразвук на регионален лимфни възли Лъчева диагностика пълен обем на ЯМР на мозъка с висок/нисък контраст (за етап III)	LDH, S100 Общо и биохимични анализи кръв	Не	Тест за мутация на BRAF задължително (при меланом кожа), при липса на мутация в гена BRAF тест за мутация в CKIT ген

Преди морфологично потвърждение на диагнозата не се препоръчва инструментална диагностика, освен ако интеркурентната патология или общото състояние на пациента не налагат безопасно извършване на биопсия.Лечебен план и изследвания не трябва да се правят преди получаване на хистологични данни.

Препоръчително е да се извърши оптимален обем лъчева диагностика: за оценка на състоянието на органите на гръдния кош, коремната кухина и малкия таз - компютърна томография на органите на гръдния кош, коремната кухина и малкия таз. Интравенозно контрастиране трябва да се извършва във всички случаи, освен ако няма противопоказания за въвеждането на йодсъдържащи контрастни вещества. В този случай КТ с интравенозен контраст може да бъде заменен с ЯМР с интравенозен контраст. Не е необходимо интравенозно контрастно усилване, за да се изключи или оцени динамиката на метастатичното белодробно заболяване.Алтернатива може да бъде PET-CT с FDG в режим "цялото тяло".За да се изключи метастатично увреждане на мозъка, се препоръчва използването на ЯМР на мозъка с интравенозно усилване на контраста, освен в случаите, когато ЯМР е противопоказан. В този случай изследването може да бъде заменено с компютърна томография на мозъка с интравенозен контраст. Ако е невъзможно да се извърши ЯМР на мозъка с интравенозен контраст (времето за изчакване на изследването е повече от 1 месец), е разрешено да се извърши КТ на мозъка с интравенозен контраст.

• Не се препоръчва извършването на компютърна томография на мозъка без интравенозен контраст.
• Препоръчително е да се направи ЯМР на мозъка в рамките на 2 месеца. след хистологично потвърждение на диагнозата "меланом на кожата" стадий IIB и по-висок.
• Препоръчва се извършване на костна сцинтиграфия при съмнение за метастатична лезия на костите на скелета.
• Препоръчително е да се извърши ултразвукова / КТ биопсия, ако се подозират метастази според КТ или ЯМР в случаите, когато тяхното потвърждение фундаментално променя тактиката на лечение.

Биопсия

За потвърждаване на диагнозата, както и за съставяне на по-нататъшен план за изследване и лечение, на първия етап е възможно да се използва ексцизионна биопсия на подозрителна пигментирана формация с отстъп не повече от 5 mm (приемливо отстъп е от 1-3 mm (0,1 - 0,3 cm)). Биопсия с пълна дебелина (независимо дали елипсовидна ексцизия или инцизионна пунш биопсия) винаги трябва да се предпочита пред планарна (бръсначка) резекция, включително екзофитни лезии.

Препоръчително е да ориентирате кожните разрези към най-близкия лимфен колектор, успоредно на лимфните съдове на кожата (а не към кожни линии или естествени гънки), така че повторното изрязване на белега (ако е необходимо) да може да се извърши без затруднения.

Ексцизионна биопсия на подозрителна сквамозна пигментирана кожна лезия може безопасно да се извърши с помощта на локална инфилтрационна анестезия. В същото време се препоръчва да се избягва увреждане на отстранената неоплазма, докато не бъде изрязана.

Ако диагнозата кожен меланом се потвърди, белегът след биопсията се изрязва с голяма вдлъбнатина в рамките на 4-8 седмици, в зависимост от хистологичните характеристики на тумора.

Хистологично изследване

Задължителни характеристики:

1. определяне на максималната дебелина на тумора в mm по Breslow;
2. определяне на нивото на инвазия по Кларк;
3. индикация за наличие или отсъствие на язва на първичния тумор;
4. определяне на митотичния индекс (броя на митозите на 1 mm 2) с дебелина на тумора до 1 mm включително;
5. оценка на периферните и дълбоки граници на резекция за наличие на туморни клетки
6. наличието на преходни или сателитни метастази;

Допълнителни характеристики:

1. локализация на тумора
2. наличие или липса на спонтанна регресия
3. невротропизъм;
4. десмоплазия;
5. лимфоидна инфилтрация
6. хистологичен подтип
7. ангиолимфатична инвазия

Критерии за хистологична диагноза на меланом:

• хетерогенна популация от клетки;
• наличието на области с изразен полиморфизъм;
• висока клетъчност на тумора с близко разположение на клетките;
• наличието на атипични митози, както и митози в дълбоки области на тумора;
• изразен възпалителен отговор.

Хистологични видове меланом:

1. Епителният тип е представен от клетки с големи размери, кръгла или многоъгълна форма, винаги с обилна, леко розова цитоплазма, която често съдържа голямо количество бучки пигмент. Клетъчните ядра са големи, неправилно закръглени, с отчетливи нуклеоли, изразен полиморфизъм и хиперхромия. Клетките са хлабаво подредени в клъстери и често съдържат кафеникави гранули меланинов пигмент. Митозите са много характерни.
2. Типът вретеновидни клетки е представен от удължени клетки с удължени ядра, които са полиморфни по интензитет на цвета и размера. Цитоплазмата е светлорозова, съдържа малки прахообразни гранули меланинов пигмент. Клетките, образуващи хлабави лъчеви структури, са склонни да се дисоциират, т.е. обикновено няма плътно прилягане една към друга.
3. Неклетъчният (дребноклетъчен) тип се характеризира с малки кръгли клетки с голямо ядро, заемащо цялата клетка, така че цитоплазмата е почти невидима или може да се проследи под формата на тесен ръб. В клетките почти няма пигмент. Митозите са трудни за разграничаване. Клетките изглеждат несвързани една с друга и са подредени в близки групи, така да се каже. Неклетъчните меланоми са трудни за разграничаване от интрадермалните невуси.
4. Смесен клетъчен тип различни комбинации от епителни, вретеновидни клетъчни и неклетъчни типове.

Хистологични характеристики на някои форми на меланом:

• Повърхностно разпространяващ се меланом.На разрез, преминаващ през плоската част на тумора, се определят големи атипични меланоцити, подобни на клетките на Paget. Те са разположени по цялата дебелина на епидермиса, поединично или гнездово (меланоцитна дисплазия от пегетоиден тип). Възелът се образува от много големи атипични меланоцити с изобилна цитоплазма, в която често се виждат равномерно разпределени малки гранули меланин. Понякога във възлите се откриват вретеновидни и малки атипични меланоцити. Атипичните меланоцити се оцветяват имунохистохимично за протеина S100 и за HMB 45 меланоцитния антиген.
• Лентиго меланом.Меланоцитите в тумора, като правило, са атипични, с различни форми, подредени в един ред по протежение на базалния слой на епидермиса. На места атипичните меланоцити проникват в дермата, образувайки големи гнезда в нея. Характеризира се с ранно увреждане на епитела на повърхностните области на придатъците на кожата, особено на космените фоликули
• Нодуларен меланом.Туморът възниква на границите на епидермиса и дермата, откъдето веднага започва инвазията на туморни клетки в дермата (вертикален растеж). Радиалният растеж практически липсва, а интраепидермалния компонент на тумора е представен само от малка група клетки. На участък, преминаващ встрани от възела, в епидермиса няма атипични меланоцити. Туморът може да съдържа големи епителни клетки, вретеновидни клетки и малки атипични меланоцити или смес от тези три типа клетки.Атипичните меланоцити се оцветяват имунохистохимично за протеина S100 и за меланоцитния антиген HMB 45.
• Палмарен плантарен меланом.Характерна е изразената лимфоцитна инфилтрация на границата на дермата и епидермиса. Големите процесни меланоцити са разположени по протежение на базалния слой на епидермиса и често проникват в дермата по каналите на мерокринните потни жлези, образувайки големи гнезда. Атипичните меланоцити в дермата обикновено са вретеновидни и следователно приличат хистологично на дезмопластичен меланом.
• Поднокътен меланом.Отличава се с голяма дебелина (средната дебелина на тумора след отстраняването му е 4,8 mm и в 79% от случаите нивото на инвазия по Clark е IV).
• Безпигментен меланом.Туморът бързо расте в подлежащите тъкани (мастна тъкан), характеризира се със значителна дебелина. В туморните клетки, дори и при най-внимателна светлинна микроскопия, не могат да бъдат открити признаци на меланинов пигмент. За потвърждаване на диагнозата са необходими хистохимични оцветявания, които разкриват неоцветени прекурсори на меланин (DOPA реакция, реакция на Fontan-Masson и др.) или имунохистохимични изследвания.
• Дезмопластичен меланом.Пролиферация на атипични меланоцити на границата на епидермиса и дермата. Меланоцитите са подредени произволно или образуват гнезда. Картината наподобява злокачествено лентиго. Туморът се образува от снопове удължени клетки, наподобяващи фибробласти, които са разделени от слоеве съединителна тъкан. Плеоморфизмът на клетъчните елементи обикновено е слабо изразен, има малко митози. Определят се участъци с изразена диференциация към клетките на Шван, които са неразличими от шванома. Туморът се характеризира със значителна дълбочина.В колагеновия матрикс са разпръснати вретеновидни клетки, които са имунохистохимично оцветени за протеин S100. Понякога в тези клетки се откриват свободни меланозоми и премеланозоми. В маргиналната част на тумора се откриват малки клъстери от лимфоцити.Невротропизмът е характерен за дезмопластичния меланом: туморните клетки, подобни на фибробластите, са разположени вътре в ендоневриума и около малките нерви. Дебелината на тумора, като правило, надвишава 2 мм. Обикновено се откриват съпътстващи промени, характерни за тежко увреждане на кожата от слънчева светлина.
• изразена пролиферация на фибробласти заедно с малка (или никаква) пролиферация на атипични меланоцити на границата на епидермиса и дермата;
• невротропизъм, тоест концентрацията на туморен растеж около нервните влакна;
• наличието на вретеновидни клетки в колагеновата матрица, имунохистохимично оцветени за протеина S100 (оцветяването за HMB 45 меланоцитния антиген може да е отрицателно).
• невротропен меланом.По същество това е вретеновидноклетъчен или дезмопластичен меланом.Освен че се разпространява през периневралните пространства и включва нервите в туморния процес, той има явна неврална диференциация.Представен е от туморни полета, където вретеноклетъчните клетки имат усукани ядра и са, така да се каже, вмъкнат в стромата fibrosnuk

Друга диагностика

В случай на кожен меланом и метастази на меланома без открит първичен фокус, се препоръчва да се извърши анализ на туморна биопсия (или предварително отстранен l / y или първичен тумор [ако материалът отговаря на лабораторните изисквания за надеждно определяне на наличието или липса на молекулярно-генетични промени]) за мутация в гена BRAF (15 екзон), ако се диагностицират или подозират метастази на отдалечен меланом, това може да повлияе на избора на целеви агент при лечението на метастатичен процес.

При липса на мутация в BRAF гена се препоръчва да се направи анализ на туморна биопсия за мутация в CKIT гена (екзони 8, 9, 11, 13, 15, 18), ако се диагностицират отдалечени метастази на меланома или подозирано, това може да повлияе на избора на таргетен агент при лечението на метастатичен процес.

При мукозен меланом се препоръчва да се извърши анализ на туморна биопсия за мутация в гена в CKIT гена (8, 9, 11, 13, 15, 18 екзони), ако се диагностицират или подозират метастази на отдалечен меланом, това може да повлияе на избора на таргетен агент при лечението на метастатичен процес. При липса на мутация в CKIT гена се препоръчва да се анализира туморната биопсия за мутация в BRAF гена (15 екзон).

Повърхностно разпространяващ се меланом

• Доброкачествени невуси
• Атипични (диспластични) невуси
• Слънчево лентиго.

Лентиго меланом

• Разпространена пигментна актинична кератоза
• Слънчево лентиго.
• Себорейна кератоза - цветът може да бъде толкова тъмен, но туморът е представен само от папули или плаки с характерна брадавична повърхност, върху която се виждат малки вдлъбнатини и рогови кисти; при остъргване се получава пилинг.
• Сенилното лентиго, подобно на злокачественото лентиго, е петно, но не е толкова неравномерно и интензивно оцветено, черният и тъмнокафявият цвят са нехарактерни.

нодуларен меланом

• Придобит неклетъчен невус
• Себорейната кератоза може да бъде тъмна или черна на цвят, което прави тези епидермални тумори да изглеждат като меланом. В допълнение, меланомът може да възникне на фона на съществуваща брадавица форма на вроден меланоцитен невус, чиято повърхност е осеяна с пукнатини, което също придава външна прилика със себорейна кератоза. Нодуларният меланом е различен по това, че расте по-бързо и може също да кърви. При себорейната кератоза има патогномоничен признак, който е появата на повърхността на образуването на множество запушени космени фоликули - рогови кисти. Най-голямата трудност при диференциалната диагноза е такава форма на себорейна кератоза като меланоакантома. Наподобява меланома поради силната си пигментация.
• Венозният хемангиом, подобно на нодуларния меланом, може да се появи при пациенти на възраст над 50 години. Този доброкачествен съдов тумор е по-често локализиран на лицето, устните или ушите под формата на туморно образувание с черен и син цвят. Въпреки това, меланомът е предимно черен, докато хемангиомът е син. Особено трудна е диференциалната диагноза между тези два тумора чрез местоположението на венозния хемангиом извън лицето.
• Пиогенният гранулом, подобно на нодуларния меланом, може да изглежда като туморно образувание с червено-кафяв цвят. Въпреки това, при меланома преобладават нюанси на кафяво и черно, а при пиогенен гранулом - червено. В допълнение, последният кърви лесно и се развива много бързо (може да нарасне в рамките на една седмица).
• Саркомът на Капоши, подобно на нодуларния меланом, може да бъде представен от единичен червено-кафяв възел. Въпреки това, първото заболяване рядко се проявява само от един елемент и при внимателно изследване на кожата се откриват други лезии. В допълнение, при саркома на Капоши преобладава синкаво-червен цвят, а при меланом - кафяв и черен.
• Наранен кавернозен хемангиом
• Капилярен тромб (тромбоза) на повърхностно разположен кожен съд, като нодуларен меланом, е представен от възел или възел с равномерен черен или тъмносин цвят.Капилярният тромб има гладка повърхност, ясни граници, мека текстура при палпация, наподобява тромбозиран хемангиом. Неоплазмата първоначално се увеличава бързо в рамките на 1-2 дни и след това не се променя по размер. Обикновено липсва възпаление на кожата около образуванието.
• Пигментиран базалноклетъчен карцином (по-твърда консистенция)
• Син невус (появява се в детството)
• Ангиофибромата и хистиоцитомът са лесни за разграничаване от меланома въз основа на значителната плътност и ограничени лезии, тяхното много бавно (години) развитие. Тези неоплазми имат закръглена форма, рядко изпъкват над нивото на кожата, но са, така да се каже, запоени в нея. В допълнение, при ангиофиброма, по време на диаскопия, наситеността на цвета на тумора се променя - става бледа, което не се наблюдава при меланома.

поднокътен меланом

• Надлъжна меланонихия
• Меланоцитен невус
• Поднокътен хематом - подобно на меланома, той продължава една година или повече, но с нарастването на нокътя тъмната зона постепенно се измества към свободния ръб. Диференциалната диагноза е проста, ако прибягвате до епилуминесцентна микроскопия (точността на метода надвишава 95%).Меланомът се характеризира с разпространение на пигмент в самата нокътна плоча, в кутикулата и върху дорзалната повърхност на пръста.
• Онихомикоза (ако нокътната плочка е унищожена или има пигментация или кръвоизлив)

Палмарен плантарен меланом

Плантарна брадавица - при изследване на меланома под лампата на Ууд може да се види, че зоната на хиперпигментация се простира далеч отвъд границите на неоплазмата, определена при нормално осветление.

Десмопластичен меланом

• Злокачествен шваном (анапластичен неврилемом)
• Клетъчен син невус
• неврофиброма
• Белег

Лечение на локални стадии на заболяването (I-II)

Изборът на хирургическа вдлъбнатина се формира въз основа на резултатите от морфологично изследване, а именно дебелината на тумора. В момента, когато етапът вече е зададен, се препоръчва да се изпълнят следните тирета:

• 0,5 cm за меланом in situ;
• 1,0 cm при дебелина на тумора на Breslow< 2 мм;
• 2,0 cm с дебелина на тумора 2 mm.

Възможни са модифицирани варианти на резекция с по-малки граници за запазване на функцията на органа при меланом на кожата на пръстите или кожата на ушната мида.

За определяне на дебелината на тумора на първия етап се препоръчва да се използва ексцизионна биопсия на пигментната формация с вдлъбнатина не повече от 0,5 см. Ако диагнозата МК се потвърди, белегът след биопсията се изрязва с голяма вдлъбнатина в рамките на 4-8 седмици.

Ако не се извърши ексцизионна биопсия поради очевидността на диагнозата, не се препоръчва разширяване на вдлъбнатините на видимите ръбове на тумора с повече от 3 cm, тъй като без точно познаване на микростадия това ще доведе до ненужни манипулации, свързани със затваряне на p / o раната (например различни видове сложни пластмаси).

Не се препоръчва рутинна профилактична лимфаденектомия или предоперативна лъчетерапия както на регионалните лимфни възли, така и на областта на първичния тумор Препоръчва се извършване на биопсия на сентинелни лимфни възли (SLN), последвана от регионална лимфаденектомия (ако се открият метастази в сентинелната лимфа възел) с дебелина на първичния тумор 0, 75 mm Breslow.

Биопсията на сентинелни лимфни възли се извършва в специализирани заведения, оборудвани с обучен персонал. Ако заведението не е технически способно да извърши SLNB, се препоръчва задълбочено ултразвуково изследване на регионалните лимфни възли, аспирационна биопсия с тънка игла на области със съмнение за метастази на лимфните възли.Не се препоръчва профилактична лимфаденектомия или лъчева терапия.от) възел(и) в SLNB: силно се препоръчва да се направят възможно най-много срезове и в допълнение към оцветяването с хематоксилин и еозин, да се използва имунохистохимично оцветяване за специфични за меланома маркери (Melan A, Tyrosinase, S100, HMB45). Имунохистохимичното оцветяване се препоръчва рутинно, дори при липса на признаци на метастатични лезии според оцветяването с хематоксилин и еозин.

При липса на възможност за извършване на SLNB се препоръчва внимателно изследване на регионалните лимфни възли, като се използва ултразвук за навигация до подозрителния лимфен възел, последвано от пункция с тънка игла и цитологично изследване.

Лечение на кожен меланом стадий III

Пациентите с меланом на кожата в III стадий представляват хетерогенна група пациенти по отношение на тактиката на лечение. От практическа гледна точка е необходимо да се прави разлика между резектабилен процес и неоперабилен локално напреднал процес (включително конгломерати от лимфни възли и/или преходни или сателитни метастази - клинични варианти на стадий IIIB или IIIC). Препоръчително е да се извърши адекватно изрязване на първичния тумор (ако не е извършено преди това).

При пациенти, чиито метастази в регионални лимфни възли са били идентифицирани в резултат на процедура за биопсия на сентинелни лимфни възли, се препоръчва да се предложи тотална лимфаденектомия в анатомичната област, където са открити метастатични сентинелни лимфни възли.

При извършване на лимфаденектомия при пациенти с кожен меланом в стадий III се препоръчва да се извърши най-пълното отстраняване на тъканта на анатомичната област, в лимфните възли на която се откриват меланомни метастази (например Ib-V тъкан на шията ( Ia - според показанията), I-III нива на фибри в аксиларната област, повърхностни и дълбоки ингвинални лимфни възли).

При клинично установена лезия на дълбоки ингвинални лимфни възли трябва да се обърне голямо внимание на външните илиачни лимфни възли. Някои изследователи в случай на масивна лезия на дълбоки ингвинални лимфни възли (повече от 3) или лезия на възела на Пирогов-Розенмюлер-Клоке препоръчват разширяване на обхвата на операцията до отстраняване на ипсилатералните външни илиачни лимфни възли, тъй като честотата на тяхното участие може да достигне 20-24%.

• броя на отстранените лимфни възли;
• броят на засегнатите лимфни възли;
• естеството на лезията на лимфните възли:
• S частична лезия (брой лимфни възли);
• S пълна лезия (брой лимфни възли);
• S поникване на капсулата (брой лимфни възли).

Препоръчително е да се предложи адювантна имунотерапия на пациенти след радикална лимфаденектомия при липса на противопоказания, като се информира пациента за потенциалните предимства и ограничения на този метод на лечение.

Препоръчва се на пациенти с висок риск от регионален рецидив на следрадикална лимфаденектомия, при липса на противопоказания, да се предложи профилактична постоперативна лъчетерапия в областта на засегнатия лимфоколектор, като се информира пациента за потенциалните предимства и ограничения на този метод на лечение.

Според проучвания следоперативната лъчева терапия намалява риска от регионален рецидив при пациенти с висок риск, но не влияе върху общата преживяемост.Високорисковите фактори за регионален рецидив включват:

• ангажиране в туморния процес на 4 или повече лимфни възли;
• поникване на метастази извън капсулата на лимфния възел;

Изследваният режим на лъчева терапия в този случай е 48 Gy в 20 фракции за не повече от 30 дни.

За да се определят индикациите за назначаване на адювантна терапия, се препоръчва да се оцени рискът от прогресия и смърт от кожен меланом след радикално хирургично лечение. За оценка на риска се препоръчва използването на класификацията TNM AJCC/UICC 2009, която включва основните прогностични фактори.

Препоръчва се да се предлагат пациенти с висок и среден риск от прогресия след радикална операция (т.е. пациенти със стадии на PV-III, т.е. с дебелина на тумора по Breslow от 2,01-4,0 mm с повърхностна язва или дебелина по Breslow 4,01 mm или повече, независимо от наличието на язви или при наличие на увреждане на регионалните лимфни възли при липса на противопоказания, адювантна имунотерапия, информиране на пациента за потенциалните предимства и ограничения на този метод на лечение.

Към днешна дата е доказано, че има ефективно адювантно лечение на кожен меланом с рекомбинантен интерферон алфа 2 a, b (IFN алфа) и MCA CTLA4 рецепторни блокери (ипилимумаб). Резултатите от последния мета-анализ, проведен през 2013 г., показват подобрение в преживяемостта без прогресия при употребата на интерферон алфа (относителен риск) = 0,83; 95% CI (доверителен интервал) 0,78 до 0,87, P< 0, 00001) и общей выживаемости (ОР = 0, 91; 95% ДИ от 0, 85 до0, 97; P = 0, 003) по сравнению с другими вариантами лечения/наблюдения.Результаты нескольких крупных проспективных рандомизированных исследований свидетельствуют, что использование рекомбинантного ИФН альфа приводит к статистически значимому увеличению медианы безрецидивной выживаемости больных МК II-III стадий на 9-11 мес. Увеличение 5-летней безрецидивной выживаемости на фоне терапии интерфероном по сравнению с наблюдением составляет 9 -11%.Эффект рекомбинантного ИНФ альфа на общую выживаемость больных менее очевиден и подтвержден данными двух исследований и одного метаанализа. Результаты недавно проведенного исследования EORTC 18071 продемонстрировали, что ипилимумаб в дозе 10 мг/кгдостоверно увеличивает общую выживаемость, выживаемость без прогрессирования, время до появления отдаленных метастазов. Снижение риска смерти при применении ипилимумаба составляет 28%, снижение риска появления отдаленных метастазов и прогрессирования 24%. Пятилетняя общая выживаемость, пятилетняя выживаемость без отдаленных метастазов и пятилетняя выживаемость без прогрессирования составляют 65% в и 54%, 48% и 39%, 41% и 30% соответственно в группе ипилимумаба и в группе плацебо. Частота иммунно-опосредованных нежелательных явлений в группе ипилимумаба существенно выше. Прямое сравнение двух лекарственных препаратов (ИФН альфа и ипилимумаба) в настоящее время продолжается.

• Не се препоръчва в рутинната практика (извън обхвата на клиничните проучвания) да се използват други лекарства в адювантния режим, с изключение на IFN алфа лекарства, включително ипилимумаб.
• За пациенти, радикално оперирани за далечни метастази на меланома на кожата, все още не е разработен. Препоръчително е такива пациенти да бъдат проследявани или да им бъде предложено участие в клинични изпитвания (ако има такива).
• Не се препоръчва провеждането на адювантна терапия с IFN алфа при пациенти с МК с благоприятна прогноза и нисък риск от прогресия на заболяването (стадии IA, IB, IIA).
• Не се препоръчва провеждането на адювантна терапия с IFN алфа при пациенти с МК, при които рисковете, свързани с развитието на нежелани събития по време на употребата на IFN, надвишават очакваните ползи.

Като се има предвид, че имунотерапията с IFN алфа е свързана с известни рискове от нежелани събития, трябва да се идентифицира група пациенти, за които това лечение е противопоказано. След анализ на литературните данни, експертите стигнаха до заключението, че рискът превишава ползата от предписването на IFN алфа в следните случаи (но не само):

• тежка депресия
• Цироза на черния дроб от всякаква етиология
• Автоимунни заболявания
• Тежка органна недостатъчност (сърце, черен дроб, бъбреци и др.)
• Бременност или планирана бременност
• Псориазис

Неспособността на пациента да изпълнява адекватно предписанията на лекаря В тази връзка експертите препоръчват преди предписване на адювантна имунотерапия с интерферон да се изключи наличието на изброените противопоказания при пациенти, ако е необходимо, да се прибягва до съветите на специалисти (терапевт, психиатър, дерматолог и др. ). Трябва също така да вземете предвид противопоказанията за предписване на лекарството, посочени от производителя в инструкциите за употреба.

Данните за безопасността и ефикасността на адювантната употреба на IFN алфа при кожен меланом при хора под 18-годишна възраст са ограничени до единични наблюдения, така че експертите не препоръчват предписване на IFN при тази категория пациенти, освен в случаите на автоимунен тиреоидит с изход при първичен хипотиреоидизъм и пълна медикаментозна компенсация. Ако по време на лечението с интерферон не е възможно да се постигне компенсация на функцията на щитовидната жлеза, тогава IFN трябва да бъде отменен.

Препоръчва се адювантна имунотерапия да започне не по-късно от 9 седмици след хирургичното лечение след пълното заздравяване на следоперативната рана. Не се препоръчва започване на адювантно лечение, ако са изминали повече от 9 седмици от операцията.

При задоволителна поносимост (и липса на признаци на прогресия на основното заболяване), максималната препоръчителна продължителност на лечението е 12 месеца.

Като се има предвид липсата на данни за ефективността на други схеми с IFN алфа, те не трябва да се използват в рутинната практика.Има също доказателства за подобряване на времето до прогресия с употребата на пегилиран интерферон алфа в схемата с пегилиран IFN 6 μg/kg 1 път седмично * 4 седмици, след това 3 mcg/kg * веднъж седмично * 23 месеца Този режим също няма предимство по отношение на общата преживяемост или преживяемостта без прогресия пред режима с ниски дози, но има значителна токсичност. В тази връзка лекарството не се препоръчва за рутинна употреба за адювантна терапия на кожен меланом.

Към момента няма доказателства за предимството на високите дози IFN alpha пред ниските дози, получени в резултат на тяхното директно сравнение. Решението трябва също така да вземе предвид мнението на пациента и наличието на IFN-алфа препарати за лечение.Рандомизираните проучвания не са показали ползите от интермитентните схеми на интерферон-алфа, поради което те не се препоръчват за употреба в рутинната практика.

Според многобройни международни проучвания, използването на адювантна химиотерапия след радикално лечение на кожен меланом в стадий IIb-III не носи клинична полза.Не се препоръчва използването на химиотерапия в рутинната практика за адювантно лечение на кожния меланом.

Не се препоръчва използването на IFN индуктори, други интерферони (бета и гама) в адювантната схема за кожен меланом. Наличните данни от клинични проучвания показват, че интерферон гама не е ефективен при адювантна терапия; за други лекарства наличните научни данни са недостатъчни за безопасното им приложение.

сцена	TNM	Риск	*1 Препоръчително адювантно лечение"
IA	T1a	къс	Не се препоръчва адювантно лечение във връзка със степента на риск
IB	T1b
IIA	T2a
	T2b
	T3a
IIБ	T3b	Междинен	A. IFN алфа 3-5 милиона единици s/c x 3 r/седмица. х 12 месеца B. IFN алфа 20 милиона U/m2 IV на дни 1-5 х 4 седмици, още 10 милиона единици / m2 s / c 3 r / седмица x 11 месеца.
	T4a
IIC	T4b	Високо	A. IFN алфа 20 милиона U/m2 IV на дни 1-5 x 4 седмици, след това 10 милиона U / m2 s / c 3 r / седмица. х 11 месеца B. IFN алфа 3-5 милиона единици s/c x 3 r/седмица . х 12 месеца
IIIA	N1a-N2a при Т1-4а	Междинен	A. IFN алфа 3-5 милиона единици s/c x 3 r/седмица . х 12 месеца B. IFN алфа 20 милиона U/m2 IV на дни 1-5 х 4 седмици, още 10 милиона U / m 2 s / c 3 r / седмица. х 11 месеца
IIIB	N1a N2a при Т1-4b	Високо	A. IFN алфа 20 милиона U/m 2 IV на дни 1-5 х 4 седмици, още 10 милиона U / m 2 s / c 3 r / седмица. х 11 месеца B. IFN алфа 3-5 милиона s/c Единица x 3 r/седмица. х 12 месеца
	N1b-N2b при Т1-4а
IIIC	N1b-N2 при Т1-4b
	N3
IV	M1a-c	Свръхвисоко	Адювантна ефективност лечението не е доказано

* Редът на режимите (A, B) е даден в съответствие с нивото на клинична значимост за тази група пациенти. Винаги трябва да се избира режим А, ако е невъзможно да се извърши режим А, е разрешено да се замени с режим Б.

На пациентите от всички кохорти трябва да бъде предложено участие в клинични изпитвания, ако има такива в лечебното заведение.

Общи принципи за избор на първа линия терапия при пациенти с метастатичен или неоперабилен меланом на кожата

Изборът на първа линия терапия при пациенти с метастатичен или неоперабилен меланом на кожата се влияе от много фактори: биологичните характеристики на заболяването, общото състояние на пациента и неговата съпътстваща болест, наличието на методи за лечение - всички те трябва да да се вземе предвид, за да се остави оптималният план за лечение във всеки отделен случай.

Препоръчва се да се извърши задълбочено определяне на разпространението на заболяването („стадиране“) на заболяването в обема на ЯМР на мозъка с IV контраст (не повече от 4 седмици след диагностицирането); компютърна томография на гръдния кош или (ако не е налична в рамките на 2 седмици след диагностицирането) рентгенова снимка на гръдния кош; КТ на корема и таза с IV контраст или (ако не е наличен до 2 седмици от поставянето на диагнозата) ултразвук на корема и таза; Ехография на периферни лимфни възли, зони на следоперативни белези. При наличие на реакции към йодсъдържащ контраст е разрешено да се замени КТ на коремната кухина и малкия таз с интравенозно усилване на контраста с ЯМР с интравенозно усилване на контраста. КТ или ЯМР винаги трябва да се предпочитат пред ултразвука или радиографията за оценка на степента на заболяването, освен ако това не повлиява продължителността на процеса на стадиране. PET-CT може също да замени CT на гръдния кош, корема и таза с IV контраст при първоначалната оценка на разпространението на заболяването.

Няма убедителни доказателства за подобрена преживяемост при използване на PET-CT вместо CT, нито за оценка на първичното разпространение, нито за оценка на ефекта от лечението. В тази връзка се препоръчва да се използва най-достъпният диагностичен метод.

Препоръчва се провеждане на молекулярно-генетично изследване на тумора за наличие на мутации в екзон 15 на гена BRAF. За изследването може да се използва архивен туморен материал или свеж материал, който може да бъде получен чрез биопсия (отворена, ядро-игла [биопсия на ядро] и т.н.), ако това влияе върху избора на по-нататъшна тактика на лечение.

При липса на мутация в гена BRAF („див тип“) се препоръчва да се анализира биопсията на тумора за мутация в гена CKIT (екзони 8, 9, 11, 13, 15, 18), ако това може да повлияе на избор на таргетен агент при лечението на метастатичен процес.

Ако не е възможно да се извърши молекулярно-генетично изследване на тумора за наличие на мутация в гена BRAF (или CKIT) в рамките на 4 седмици след диагностицирането на метастатичен меланом (няма материал за анализ, няма подходящо оборудване) в институцията и т.н.), при липса на други противопоказания се препоръчва да се започне терапия за пациента в съответствие с параграфа на тези препоръки.

Изборът на първа линия терапия при пациенти с метастатичен или неоперабилен меланом на кожата с мутация в BRAF гена

При пациенти с мутация в гена BRAF V600 се препоръчва използването на анти-PD1 монотерапия или комбинация от BRAF и MEK инхибитори в първата линия на терапия.развитие на изразени неразрешими токсични ефекти.

При пациенти с голяма туморна маса и висок процент на прогресия на заболяването трябва да се предпочита комбинация от BRAF и MEK инхибитори.

• Не се препоръчва провеждането на терапия с BRAF инхибитори или комбинация от BRAF и MEK инхибитори при пациенти с неизвестен туморен статус във връзка с мутация в BRAF гена, тъй като има доказателства за възможността за парадоксално активиране на ERK сигналния път и ускорен туморен растеж при използване на BRAF инхибитори върху клетъчни линии без мутация в BRAF гена.
• Комбинирането на BRAF инхибитор и MEK инхибитор от различни производители не се препоръчва, тъй като такива комбинации не са добре проучени.

Предвид специфичния дерматологичен профил на нежелани реакции на тези лекарства, по-специално риска от развитие на плоскоклетъчен карцином и други кожни тумори, по време на лечението трябва да се извършват редовни кожни прегледи. При съмнение за развитие на плоскоклетъчен карцином или кератоакантом е необходимо тяхното хирургично отстраняване, последвано от хистологично изследване, докато терапията с BRAF инхибитори или комбинация от BRAF и MEK инхибитори може да продължи без прекъсване на привличането и/или без намаляване на дозата на лекарството.

При провеждане с инхибитори на BRAF или комбинация от инхибитори на BRAF и MEK се препоръчва оценка на ефекта от лечението на всеки 8-10 седмици, без да се допускат прекъсвания в приема на лекарството за периода на оценка на ефекта от лечението. За оценка на ефекта от терапията се препоръчва да се използва оценка на общото състояние на пациента и методите за лъчева диагностика, както и стандартни критерии за отговор на цитостатичната терапия (RECIST 1.1 или WHO).

Режими на инхибитор на BRAF и MEK

Терапевтичен режим	Лекарство	Доза	Приемни дни	Продължителност
Комбиниран	Вемурафениб Кобиметиниб	960 mg 2 пъти дневно 60 mg веднъж дневно ден	ежедневно	за дълго време
			1 до 21 ден, 7 дни прекъсвам	за дълго време
Комбиниран	дабрафениб	150 мг 2 пъти на ден	ежедневно	за дълго време
	траметиниб	2 mg 1 път на ден	ежедневно	за дълго време
Монотерапия	Вемурафениб	960 mg 2 пъти в един ден	ежедневно	за дълго време
Монотерапия	дабрафениб	150 mg 2 пъти в един ден	ежедневно	за дълго време

Ако има признаци на прогресия на заболяването на фона на употребата на BRAF инхибитори или комбинация от BRAF и MEK инхибитори, или ако има признаци на непоносимост към такава терапия, при поддържане на задоволително общо състояние на пациента (ECOG 0-2 ) и продължителност на живота над 3 месеца. препоръчва се прехвърляне на пациента на терапия с имунологични синапсни модулатори - блокери на PD1 рецептори.

Режими на PD1 рецепторни блокери

Схема терапия	Лекарство	Доза	Пътека въведения	дни въведения	Продължителност
Монотерапия	ниволумаб	3 mg/kg телесно тегло тяло (но няма повече 240 mg)	i/v капково 60 мин	1 път на 14 дни	за дълго време
Монотерапия	пембролизумаб	2 mg/kg телесно тегло тяло (но няма повече 200 mg)	i/v капково 30 мин	1 път на 21 ден	за дълго време

Ако има признаци на прогресиране на заболяването на фона на употребата на BRAF инхибитори, не се препоръчва преминаване на пациенти към комбинирана терапия, тъй като вероятността от отговор на лечението остава ниска и средното време до прогресия не надвишава 3 месеца.

Ако има признаци на прогресия на заболяването на фона на употребата на един от BRAF инхибиторите или една от комбинациите от BRAF инхибитор и MEK, не се препоръчва пациентите да преминават към друг BRAF инхибитор или друга комбинация от BRAF инхибитор и MEK. Наличните предклинични данни предполагат подобни механизми на действие и резистентност към вемурафениб/кобиметиниб и дабрафениб/траметиниб. Информация за наличието на клинична ефективност на такъв преход също липсва.

С бавно прогресиращ метастатичен и/или локално напреднал меланом (III неоперабилен - IV стадий) при пациенти с продължителност на живота най-малко 6 месеца. при липса на противопоказания, независимо от статуса на BRAF мутация, употребата на ипилимумаб се препоръчва след прогресиране на заболяването на фона на стандартна терапия (блокери на PD1 рецептори, BRAF инхибитори, комбинация от BRAF и MEK инхибитори) или в случай на непоносимост.

Ипилимумаб е инхибитор на цитотоксичния Т-лимфоцитен антиген 4 (CTLA 4) и принадлежи към категорията на имуноонкологичните лекарства. Ипилимумаб се използва в доза от 3 mg/kg IV като 90-минутна инфузия на всеки 3 седмици (седмици 1, 4, 7 и 10) за общо 4 инжекции (обобщените данни показват 17% 7-годишна обща преживяемост сред всички пациенти с метастатичен и/или локално напреднал меланом, лекувани с ипилимумаб). Първият контролен преглед се препоръчва на 12-та седмица от началото на лечението (при липса на клинични признаци на изразена прогресия). Предвид възможността за развитие на автоимунни нежелани реакции (диария, колит, хепатит, ендокринопатии, дерматити) е необходимо тяхното навременно откриване и активно лечение в съответствие с общоприетите алгоритми.

Режим на блокиране на CTLA4 рецептор за кожен меланом

Ако е невъзможно да се проведе терапия (или време на изчакване за започване на такава терапия повече от 1 месец) с BRAF инхибитори или комбинация от BRAF и MEK инхибитори или PD1 или CTLA4 рецепторни инхибитори в първа или втора линия при пациенти с метастатични или неоперабилни меланом и мутация в BRAF гена в тумора при поддържане на задоволително общо състояние на пациента (ECOG 0-2) и продължителност на живота над 3 месеца. препоръчва се цитотоксична химиотерапия.

Този тип лечение е по-малко ефективно по отношение на увеличаването на общата продължителност на живота, времето до прогресия, честотата на обективните отговори на лечението и в повечето случаи е свързано с по-тежки нежелани реакции в сравнение с BRAF инхибиторите или комбинацията от BRAF и MEK инхибитори или PD1 или CTLA4 рецепторни инхибитори. В тази връзка, употребата на химиотерапия в първата линия на лечение на пациенти с метастатичен или неоперабилен меланом и мутация в BRAF гена трябва да се избягва, когато е възможно.

Схеми на химиотерапия, които са често срещани при метастатичен меланом на кожата

Терапевтичен режим	Лекарство	Доза	Пътека въведения	дни рецепция	Продължителност цикъл, дни, режим
Монотерапия	Дакарбазин	1000 mg/m2	i/v	1-во	21 -28
Монотерапия	Дакарбазин	250 mg/m2	i/v	1-ви -5-ти	21 -28
Монотерапия	Темозоломид	200 mg/m2	вътре или i/v	1-ви -5-ти	28
Комбинация	Цисплатин	20 mg/m2	i/v	1-4
	Винбластин	2 mg/m2		1-4	28
	Дакабазин	800 mg/m2		1
Комбинация	Паклитаксел	175 mg/m2	i/v	1	21
	карбоплатин	225 mg/m2		1
Монотерапия	арабинопиран- озилметил итрозоурея	1000 мг	i/v бавно	ден 1-3	28-35

При провеждане на химиотерапия се препоръчва да се оцени ефектът от лечението след всеки 2-3 цикъл (на всеки 7-12 седмици). За оценка на ефекта от терапията се препоръчва да се използва оценка на общото състояние на пациента и методите за лъчева диагностика, както и стандартни критерии за отговор на цитостатичната терапия (RECIST 1.1 или WHO).

Изборът на първа линия терапия при пациенти с метастатичен или неоперабилен меланом на кожата с мутация в CKIT гена

При пациенти с CKIT мутация се препоръчва или монотерапия с анти-PD1, или инхибиторът на CKIT иматиниб като терапия от първа линия. Лечението с иматиниб се провежда до прогресиране на заболяването или до развитие на тежки токсични ефекти, които не могат да бъдат излекувани чрез намаляване на дозата.

Схема на лечение с иматиниб за кожен меланом

Терапевтичен режим	Лекарство	Доза	Пътека въведения	дни въведения
Монотерапия	иматиниб	400 mg 2 r / ден	вътре	ежедневно

Препоръчва се оценка на ефекта от терапията поне веднъж на всеки 8-10 седмици от лечението, като се избягват прекъсвания в приема на лекарството за периода на оценка на ефекта.За да се оцени ефектът от терапията, се препоръчва да се използва оценка на общото състояние на пациента и методите на лъчева диагностика, както и стандартните критерии за отговор на цитостатична терапия (RECIST 1.1 или WHO).

Терапията с иматиниб не се препоръчва при пациенти с неизвестен туморен статус за CKIT мутация, тъй като няма доказателства за клинична полза от иматиниб при пациенти без активираща CKIT мутация.

Ако има признаци на прогресия на заболяването по време на употребата на иматиниб, при поддържане на задоволително общо състояние на пациента (ECOG 0-2) и продължителност на живота повече от 3 месеца. препоръчва се провеждане на терапия с имунологични синапсни модулатори - PD1 рецепторни блокери.

Иматиниб или PD1 или CTLA4 рецепторни инхибитори в първа или втора линия при пациенти с метастатичен или неоперабилен меланом с мутация в CKIT гена в тумора при поддържане на задоволително общо състояние на пациента (ECOG 0-2) и очаквана продължителност на живота от повече от 3 месеца. възможна цитотоксична химиотерапия.

Този тип лечение е по-малко ефективно по отношение на увеличаване на общата продължителност на живота, времето до прогресия, степента на обективни отговори на лечението и в повечето случаи е придружено от по-изразени нежелани реакции в сравнение с инхибиторите на CKIT или инхибиторите на PD1 или CTLA4 рецепторите. Следователно химиотерапията от първа линия трябва да се избягва при пациенти с метастатичен или неоперабилен меланом и CKIT мутация, когато е възможно.

Изборът на първа линия терапия при пациенти без мутации в BRAF или CKIT гените

При пациенти без мутации в BRAF или CKIT гените, при поддържане на задоволително общо състояние на пациента (ECOG 0-2) и продължителност на живота над 3 месеца. Оптималната опция за терапия трябва да се счита за имунологични модулатори на синапса - блокери на PD1 рецептори.

С очевидно прогресиране на заболяването по време на терапия с PD1 рецепторни блокери при пациенти с продължителност на живота най-малко 6 месеца. при липса на противопоказания, независимо от статуса на BRAF мутация, се препоръчва употребата на ипилимумаб.

При очевидно прогресиране на заболяването по време на терапия с един от PD1 рецепторните блокери, няма научна основа за преминаване на пациенти към друг PD1 рецепторен блокер. Наличните предклинични данни предполагат подобни механизми на действие и резистентност към knivolumab и pembrolizumab. Информация за наличието на клинична ефективност на такъв преход също липсва.

Ако е невъзможно да се проведе терапия (или време за изчакване за започване на такава терапия повече от 1 месец) с PD1 или CTLA4 рецепторни инхибитори от първа или втора линия при пациенти с метастатичен или неоперабилен меланом без мутации в гена BRAF или CKIT в тумор при поддържане на задоволително общо състояние на пациента (ECOG 0-2) и продължителност на живота над 3 месеца. препоръчва се цитотоксична химиотерапия.

Този тип лечение е по-малко ефективно по отношение на увеличаване на общата продължителност на живота, времето до прогресия, честотата на обективните отговори на лечението и в повечето случаи е придружено от по-изразени нежелани реакции в сравнение с PD1 или CTLA4 рецепторните инхибитори. В тази връзка, използването на химиотерапия в първа линия на лечение на пациенти с метастатичен или неоперабилен меланом без мутации в BRAF и CKIT гените трябва да се избягва, когато е възможно.

Характеристики на оценката на отговора на лечението с модулатори

Имунологичните синапсни модулатори (PD1 или CTLA4 рецепторни инхибитори) са фундаментално нов клас лекарства, чийто ефект се развива в резултат на излагане на елементи от имунната система на пациента. Самите лекарства нямат антитуморен ефект, а елиминирането на туморните клетки се постига чрез активиране на клетките на имунната система на пациента. Това определя особеностите в развитието на клиничния и радиологичен отговор на лечението.

Препоръчва се първоначалната радиологична оценка на отговора към лечението да се извърши не по-рано от 12 седмици от началото на лечението (при липса на клинично влошаване на състоянието на пациента). Повторни изследвания се провеждат след 8-12 седмици (при липса на клинично влошаване на състоянието на пациента).

PD1 рецепторните инхибитори се използват непрекъснато на интервали от 2 (nivolumab) или 3 (pembrolizumab) седмици до поява на прогресия или непоносимост, но не повече от две години терапия.

Въпреки това, според проучванията, прекъсването на терапията при пациенти, които са постигнали пълен, частичен отговор на лечението, не води до прогресия на заболяването.В тази връзка, като се имат предвид трудностите при достъпа до ефективно лечение, може да се препоръча прекъсване на терапията с PD1 рецепторни инхибитори също при пациенти с потвърден обективен отговор на лечението (2 последователни информативни радиологични изследвания [CT или MRI] с интервал от най-малко 8 седмици), продължаващи повече от 6 месеца.

Лечение на пациенти с особени клинични форми на локален и локално напреднал кожен меланом

В случай на локално напреднала форма на кожен меланом с изолирана лезия на крайник, изолирана хипертермична перфузия на крайник с мелфалан. Тази процедура има ограничена ефикасност и може да се препоръча като метод за палиативна органосъхраняваща терапия при пациенти с локално напреднала неоперабилна форма на кожен меланом, които не са се повлияли от стандартната терапия (BRAF/MEK инхибитори, имунологични синапсни модулатори).

В случай на обширни кожни лезии на лицето (лентиго малигнен меланом) за пациенти, които не желаят да се подлагат на реконструктивна пластична хирургия на лицето, една от препоръчителните възможности за лечение е използването на имиквимод крем като средство за намаляване на зоната на злокачествено заболяване. лентиго в следоперативния период при продължителен туморен растеж или положителни граници на резекция или като самостоятелно лечение.

Към днешна дата няма консенсус относно честотата и интензивността на наблюдение на пациенти с кожен меланом.

Всички пациенти се съветват да избягват слънчево изгаряне, да провеждат редовен самоконтрол на кожата и периферните лимфни възли и да се консултират своевременно с лекар, ако се открият някакви аномалии. Въз основа на рисковете от прогресия на заболяването се препоръчва следната схема на преглед.

Проследяване на пациенти с много нисък риск от прогресия на заболяването (Етап 0) Пациенти с нисък риск от прогресия (етапи I-IIA)

Препоръчителни физикални прегледи с обстойна оценка на състоянието на кожата и периферните лимфни възли на всеки 6 месеца. за 5 години, след това ежегодно. Провеждане на инструментални изследвания само по показания.

Пациенти с висок риск от прогресия на заболяването (IIB-III стадий и стадий IV след отстраняване на единични метастази)

• Наблюдението на тази група пациенти, които нямат клинични признаци на заболяването, се препоръчва най-малко веднъж на всеки 3 месеца. за 2 години, след това на всеки 6 месеца. за 3 години, след това ежегодно. Анкетата включва:
• физикални прегледи с обстойна оценка на състоянието на кожата и периферните лимфни възли;
• инструментално изследване (RG OGK, ултразвук на коремни органи, периферни и далечни лимфни възли); според показанията: компютърна томография на гръдния кош, компютърна томография / ядрено-магнитен резонанс на коремни органи;
• при пациенти с новодиагностицирани далечни метастази се препоръчва ЯМР на мозъка с интравенозен контраст, за да се изключат мозъчни метастази.

Целта на наблюдението е ранно откриване на прогресия на заболяването с цел ранна химиотерапия или хирургично лечение на резектабилни метастатични огнища, рецидивиращи тумори, както и откриване на метахронни кожни тумори.

Това е първият материал (и надявам се последният), който съм копирал изцяло. Факт е, че за достъп до NCCN се нуждаете от вход с парола, която аз нямам. И подозирам, че там или трябва да плащаш пари, или да си ескулап. Дори не се опитах да се регистрирам.

Национална всеобхватна мрежа за борба с рака на САЩ (NCCN) ревизирани препоръки за лечение на меланом. Новото ръководство е публикувано на уебсайта на организацията.

Като лечение от първа линияЗа неоперабилен или напреднал меланом експертите препоръчват използването на имунотерапия с контролни точки и BRAF-насочена терапия за пациенти с BRAF мутация.

Имунотерапияпредлага се да се извършва в моно режим с лекарството Keytruda (пембролизумаб) , Opdivo (ниволумаб) или комбинация от ниволумаб и Yervoem (ипилимумаб) .

Монотерапията с ипилимумаб вече не се препоръчва от NCCN защото скорошно проучване CheckMate 067показват по-ниска ефикасност на тази възможност за лечение в сравнение с употребата на PD-1 инхибитори или комбинацията от ниволумаб с ипилимумаб.

BRAF таргетна терапия i при метастатично заболяване може да включва комбинирано използване на инхибитори BRAF/MEKс траметиниб/дабрафениб или вемурафениб/кобиметиниб, или използването на един инхибитор на BRAF, дабрафениб или вемурафениб.

Втора линия терапия, според новите препоръки, трябва да се избират, като се вземе предвид общото състояние на пациента по скалата на ECOG. При пациенти в тежко състояние (3-4 точки по ECOG) се препоръчва оптимално поддържащо лечение.

Пациентите с резултати от 0-2 трябва да бъдат лекувани въз основа на тяхната история и BRAF статус. Възможна употреба на инхибитори на PD-1, дабрафениб, вемурафениб, комбинации от ниволумаб с ипилимумаб, дабрафениб с траметиниб или вемурафениб с кобиметиниб.

NCCN- общност от 25 най-големи онкологични центъра в Съединените щати. Неговите препоръки за лечение на различни злокачествени заболявания са признати за едни от най-добрите в света. Няколко пъти в годината Съветът за преглед на NCCN преглежда стандартите за лекарствена терапия като се вземат предвид данните от последните клинични проучвания.

***********************

Защо го откраднах.

Е, първо, за да ви покажа още веднъж, че химиотерапията, интерферонът (+ различни производни като Refnot) и интерлевкинът са „потънали в забрава“. Е, това е преминатият етап. На срещи на нашите онколозиговорят за едно и също.

Можете да имате различно отношение към Съединените щати (а аз смятам тази страна, добре, поне техният политически и финансов елит, за генератор на всички беди в нашата малка топка), но по отношение на медицината и развитието на нови методи на лечение, те все още изпреварват останалите. От това няма как да се измъкнем и нашите лекари са като тях.

Вярно е, че тук трябва да се има предвид, че цялото това парадиране е слабо приложимо за нашата страна, защото все пак огромното мнозинство нямат възможност да купуват / получават целеви лекарства и Yerva (ipilimumab), и Keytruda с Nivolumab в Руската федерация все още не са глупаво регистрирани и рядък гражданин може да събере пари, за да плати за покупка в чужбина за пълен годишен курс (но около Това трябва да се има предвид от всеки пациент., който поне малко разбира неговата перспектива).

и второ, И това е основното, отново не намерих в препоръките НИТО ЕДНАспоменаване на термина "онколитичен вирус", макар че Imlygic, Imlygic или T-VECׁׁ (talimogene laherparepvec)вече е регистриран, приложен и по него има много изследвания.

Тоест не "жив" Ригвирлатвийски, нито " Nucastle вирус", нито " вирус сендай„Въпреки огромните продажби (предимно полуподземни) за лечение на меланома не е одобрен и тестван от НИКОЙпри условията, необходими за доказване на ефикасност. Поради тази причина помислете 100 пъти преди да дадете парите си на някой, на когото не е ясно защо. Дакарбазин и интерферон са по-добри.

Откроява " Ваксина NewVax» (NeuVax), който беше използван за широкомащабни изследвания на рак на гърдата (РМЖ) //clinicaltrials.gov/ct2/results?term=NeuVax&Search=Търсене, но според участниците в същите тези проучвания е установено, че е неефективно и КТ се преустановяват.

И като цяло се запитайте защо всички „експериментални лечения“ и „проучвания“, в които се споменават „вируси“, винаги включват някакъв вид плащане. Скоро ще добавя публикация по тази тема (скулптурирах от седмица с променлив успех)

Не се разболявайте.

ДОБАВКА(по желание на съкилийници)

Меланом стадий III. За първа линия терапия при наличие на преходни метастазисъщо се препоръчва Imlygic, Imlygic или T-VECׁׁ (talimogene laherparepvec) . Тези. Можете да го премахнете със скалпел или можете да инжектирате Imligik. Тук лекарят решава всичко.

*** Преходните метастази се определят като интралимфатични тумори в кожата или подкожната тъкан на повече от 2 cm от първичния тумор, но не извън най-близкия басейн от регионални лимфни възли.