БАР са недостатъчно проучени, но ефективни антихипертензивни лекарства. Рецепторни антагонисти на ангиотензин II

Рецепторни антагонисти на ангиотензин II: нови перспективи за клинична употреба

И. Г. Березняков
Харковска медицинска академия за следдипломно обучение

Рецепторните антагонисти на ангиотензин II (ARA II) са въведени в клиничната практика в началото на 90-те години на миналия век. Още през 1997 г. в САЩ те са включени в списъка на основните антихипертензивни лекарства. След 2 години Световната здравна организация (СЗО) и Международното общество за изследване на хипертонията (ISH) се присъединиха към мнението на американски експерти. Списъкът с показания за употребата на ARA II продължава да се разширява. През 2001 г. FDA (Агенцията по храните и лекарствата на САЩ) одобри употребата на лосартан за забавяне на появата на краен стадий на хронична бъбречна недостатъчност и валсартан при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност (в случай на непоносимост към инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим). В Украйна са регистрирани 4 лекарства от тази група и това очевидно не е ограничението. Следователно има всички основания да ги разгледаме по-отблизо.

Ренин-ангиотензинова система (RAS)

РАН участва активно в регулирането на кръвното налягане (АН). Ключовият елемент на тази система е ангиотензин II (A II), който се образува от неактивен ангиотензин I или дори ангиотензиноген под действието на различни ензими (схема). Основните ефекти на A II са насочени към повишаване на кръвното налягане. Той има директен вазоконстрикторен ефект, стимулира активността на симпатико-надбъбречната система, повишава чувствителността на съдовите гладкомускулни клетки към циркулиращите катехоламини, стимулира производството на алдостерон (най-мощният минералкортикоид) и подпомага задържането на натриеви йони в тяло. Откриването на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE), под влиянието на който се образува A II в кръвната плазма от неактивен ангиотензин I, направи възможно идентифицирането на нова цел за фармакологично действие. Така се появяват АСЕ инхибиторите, които отбелязват значителен напредък в лечението не само на артериалната хипертония, но и на хроничната сърдечна недостатъчност, диабетната и недиабетната нефропатия и много други заболявания. Използването на АСЕ инхибитори обаче не позволява постигане на пълна блокада на образуването на A II в организма. Скоро стана ясно, че той се образува не само в кръвта под въздействието на АСЕ, но и в тъканите под въздействието на други ензими. В хода на изследване на ефектите на A II беше възможно да се установи, че в органите и тъканите той се свързва със специфични рецептори и всички основни пресорни (повишаващи кръвното налягане) ефекти се реализират чрез свързване с рецептори тип 1 (AT1).

В момента са описани още 3 вида рецептори, но техните функции остават да бъдат проучени. По-специално, стимулирането на рецепторите от тип 2 (АТ2) предизвиква редица ефекти, които са противоположни на тези, които се развиват при стимулиране на рецепторите от тип 1. По този начин създаването на лекарства, които блокират AT1 рецепторите, представлява привлекателна алтернатива на АСЕ инхибиторите, тъй като позволява да се потиснат неблагоприятните ефекти на A II, независимо дали се образува в кръвта или в тъканите. Допълнителни възможности се отварят при едновременна стимулация на АТ2 рецепторите. В допълнение, АСЕ инхибиторите удължават циркулацията на брадикинин в кръвта, което е свързано с някои странични ефекти при употребата на тези лекарства, по-специално суха кашлица. Специфичната блокада на AT1 рецепторите не засяга метаболизма на брадикинина в организма, което позволява да се предвиди по-добра поносимост на такива лекарства. Горното послужи като теоретична основа за разработването и прилагането на специфичен ARA II в клиничната практика.

ARA II: сравнителни характеристики

Въз основа на тяхната химична структура се разграничават следните ARA II:

• бифенилтетразоли (лосартан, ирбесартан, кандесартан);
• небифенил тетразоли (телмисартан, епросартан);
• нехетероциклични съединения (валсартан).

Лосартан (козаар) и кандесартан са пролекарства (т.е. те се превръщат в активни съединения директно в човешкото тяло). По време на метаболизма и на двете лекарства се образуват вещества с фармакологична активност. За разлика от лосартан и кандесартан, валсартан (Diovan) първоначално има фармакологична активност и няма активни метаболити. В допълнение, валсартан е неконкурентен (непреодолим) A II антагонист и има най-висок афинитет към AT1 рецепторите. Това означава, че високите концентрации на A II не са в състояние да изместят валсартан от местата на свързване с AT1 рецепторите и стимулирането на неблокирани AT2 рецептори от циркулиращия A II може да предизвика допълнителни положителни ефекти.

Приложение на ARA II при артериална хипертония

Епидемиологичните проучвания показват, че артериалната хипертония (АХ) се регистрира при 15-30% от възрастното население на планетата. Има някои географски различия в разпространението на това заболяване. Така в някои африкански страни повишеното кръвно налягане се открива при 6% от възрастното население, докато в скандинавските страни тази цифра е 5-6 пъти по-висока. През 2000 г. в Украйна са регистрирани 7 645 306 пациенти с хипертония, което е около 18,8% от възрастното население. В същото време разпространението на хипертонията в Украйна се е увеличило с 40% в сравнение с 1997 г. и с 18% в сравнение с 1999 г.

В препоръките на Експертния комитет на СЗО и Международния институт по хигиена (1999 г.) относно диагностиката и лечението на хипертонията, 6 класа антихипертензивни лекарства са изброени като лекарства от първа линия: диуретици, β-блокери, калциеви антагонисти, АСЕ инхибитори, α-блокери и ARB II. Предполага се, че всички те имат еднаква способност да намаляват кръвното налягане и да предотвратяват появата на сърдечно-съдови усложнения на хипертонията. Завършени по това време клинични проучвания показват, че нито калциевите антагонисти, нито АСЕ инхибиторите са по-ниски от диуретиците и β-блокерите (но не ги превъзхождат) по отношение на способността си да намаляват риска от смърт от сърдечно-съдови причини и появата на тежки сърдечно-съдови заболявания при пациенти с хипертония съдови заболявания (като миокарден инфаркт и инсулт). Диуретиците и β-блокерите бяха избрани за сравнение, тъй като техните ползи при хипертония са убедително доказани в големи, добре проектирани клинични проучвания.

През 2000 г. се появиха първите съмнения относно „равнопоставеността“ на всичките шест класа основни антихипертензивни лекарства. Мащабното проучване ALLHAT (името му се превежда като изследване на антихипертензивно и липидо-понижаващо лечение за предотвратяване на инфаркти) включва 42 хиляди пациенти с хипертония с висок риск от сърдечно-съдови заболявания. Основната цел на това проучване е да се определи дали калциевите антагонисти (амлодипин), АСЕ инхибиторите (лизиноприл) и α1-блокерите (доксазозин) намаляват сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност в сравнение с диуретик (хлорталидон). През 2000 г. проучването е спряно рано в групата пациенти, получаващи доксазозин. По това време 9067 пациенти са били под наблюдение в тази група. При сравняване на резултатите от лечението на хипертония при пациенти, получаващи доксазозин, и при пациенти, получаващи хлорталидон (15 268 души), е установена еднаква антихипертензивна ефективност на двете лекарства. По-специално, систоличното кръвно налягане намалява съответно до 137 и 134 mmHg. Изкуство. (разликите не са статистически значими). Въпреки това, в групата пациенти, получаващи доксазозин, сърдечносъдовата заболеваемост и смъртност са с 25% по-високи (p< 0,0001), а риск возникновения инсульта - на 19% выше (p = 0,04), чем у больных, получавших хлорталидон. Был сделан вывод, что α1-адреноблокаторы, в частности доксазозин, уступают диуретикам по способности предупреждать сердечно-сосудистые осложнения АГ и, следовательно, не должны рассматриваться в качестве средств 1-го ряда в лечении этого заболевания.

През март тази година бяха публикувани резултатите от проучването LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study), което очевидно ще доведе до сериозна ревизия на съвременните представи за ролята на различните класове антихипертензивни лекарства при лечението на хипертония. Това проучване е първото, което показва, че ARB II (losartan) превъзхожда β-блокерите (atenolol) по отношение на способността си да предотвратява сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност при пациенти с хипертония. Към днешна дата няма доказателства от този вид за който и да е клас антихипертензивни лекарства.

Проучването LIFE включва 9193 пациенти с хипертония на възраст 55–80 години с кръвно налягане в седнало положение 160–200/95–115 mm Hg. Изкуство. Задължително условие за включване е наличието на признаци на левокамерна хипертрофия на ЕКГ, т.е. всички пациенти са с повишен риск от неблагоприятен изход. Лозартан се предписва в доза от 50-100 mg / ден. и, ако е необходимо, комбиниран с хидрохлоротиазид при 12,5-25 mg/ден. Сравнителното лекарство, атенолол, също се използва при 50-100 mg/ден. При необходимост към него се добавя хидрохлоротиазид в доза 12,5–25 mg/ден. Всички лекарства се предписват веднъж дневно. Продължителността на проследяването е средно 4,8 ± 0,9 години.

Целта на проучването е да се сравни сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност (смърт от сърдечно-съдови причини + миокарден инфаркт + инсулт) в групи от пациенти, получаващи лосартан и атенолол.

В групата пациенти, получаващи лосартан, е установено значително намаляване на сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност в сравнение с групата пациенти, получаващи атенолол. Това намаление е постигнато главно поради намаляване на броя на инсултите. В допълнение, честотата на новодиагностициран захарен диабет в групата на лосартан е с 25% по-ниска, а поносимостта на лосартан е значително по-добра от атенолол.

Ако получените резултати се потвърдят в други сравнителни проучвания на ARA II с антихипертензивни лекарства от други класове, стратегията и тактиката за лечение на хипертония ще бъдат радикално преразгледани. Едно такова проучване по-специално е VALUE, което сравнява валсартан с амлодипин при 15 320 високорискови пациенти с хипертония. Завършването на това проучване се очаква през 2004 г.

Друго предимство на APA II е благоприятният му ефект върху половата функция. Към днешна дата е убедително доказано, че разпространението на сексуални проблеми при мъжете с нелекувана хипертония е значително по-високо, отколкото при мъжете с нормални стойности на кръвното налягане. Освен това рискът от сексуална дисфункция се увеличава по време на лечение с диуретици, централни симпатолитици (метилдопа, клонидин) и бета-блокери (особено неселективни). Сравнителните проучвания на валсартан и лозартан с β-блокери показват, че ARA II не причинява влошаване на сексуалната функция, за разлика от лекарствата за сравнение, и разликите достигат статистическа значимост. Освен това валсартан не се различава от плацебо по отношение на способността си да повлиява сексуалната функция.

Използване на ARA II при захарен диабет

Захарният диабет с право може да се счита за сърдечно-съдово заболяване. Наличието на захарен диабет тип II повишава риска от коронарна артериална болест 2-3 пъти при мъжете и 4-5 пъти при жените. Захарният диабет увеличава риска от неблагоприятни резултати (смърт, инфаркт на миокарда, повторно приемане в рамките на 1 година) при остър коронарен синдром почти 5 пъти. Рискът от смърт при пациенти с диабет, които не са имали инфаркт на миокарда, не се различава от този при пациенти, които са имали инфаркт на миокарда, но нямат диабет. Делът на макроваскуларните усложнения (предимно миокарден инфаркт и инсулт) в структурата на смъртността при пациенти със захарен диабет тип II достига 65%.

Едно от тежките и постоянно прогресиращи усложнения на захарния диабет е диабетната нефропатия. Проучвания, проведени през последните години, убедително демонстрират способността на АСЕ инхибиторите да забавят появата на краен стадий на хронична бъбречна недостатъчност при пациенти с диабетна нефропатия. През 2001 г. бяха публикувани резултатите от проучването RENAAL, което включва 1513 пациенти със захарен диабет тип II на възраст 31-70 години, които имат албуминурия (загуба на повече от 300 mg протеин на ден с урината) и увредена бъбречна функция. 751 души са получавали лозартан 50–100 mg/ден, 762 пациенти са получавали плацебо. Средната продължителност на проследяването е 3,5 г. През това време честотата на крайната фаза на хронична бъбречна недостатъчност в групата на активно лечение е с 28% по-ниска. Очевидно способността за забавяне на появата на краен стадий на хронична бъбречна недостатъчност е свойство, присъщо на всички ARA II, тъй като резултати, близки до тези, постигнати при RENAAL, са получени и в проучванията MARVAL (с валсартан), IDNT (с ирбесартан) и други.

Използване на ARA II при хронична сърдечна недостатъчност

Хроничната сърдечна недостатъчност (ХСН) е много сериозен клиничен проблем, главно поради изключително лошата си прогноза. По този начин смъртността в рамките на 5 години при наличие на CHF е 26-75%, а 34% от пациентите с CHF умират поради инсулт или инфаркт на миокарда.

Проучванията на ARA II при CHF, проведени преди миналата година, бяха относително неуспешни. По-специално, проучването ELITE II, предназначено да докаже превъзходството на лосартан над АСЕ инхибитора каптоприл, не успя да потвърди тази хипотеза. Проучването RESOLVD, което сравнява кандесартан с еналаприл, също е спряно рано поради по-висока смъртност в групите пациенти, получаващи кандесартан и особено комбинацията на това лекарство с еналаприл.

В тази връзка специално внимание заслужава проучването Val-HeFT, което включва 5010 пациенти със ЗСН функционален клас II–IV според класификацията на New York Heart Association. Всички пациенти са получили модерна и ефективна терапия за CHF (ACE инхибитори - повече от 90% от пациентите, β-блокери - около една трета). Добавянето на валсартан към тази терапия в сравнение с плацебо доведе до намаляване на броя на хоспитализациите поради влошаване на CHF, подобряване на качеството на живот и обективни симптоми (задух, хрипове в белите дробове и др.). Особено значим ефект е постигнат при тези пациенти, които са получавали или АСЕ инхибитор, или β-блокер, или не са приемали нито едно от тези лекарства. В същото време добавянето на валсартан към пациенти, приемащи едновременно АСЕ инхибитор и β-блокер, води до влошаване на заболяването. Получените резултати позволиха на FDA да одобри употребата на валсартан при пациенти със ЗСН, които не получават АСЕ инхибитори (например поради странични ефекти - кашлица, ангиоедем и др.).

Заключение

Натрупаните до момента доказателства сочат, че ангиотензин II рецепторните антагонисти са не само безопасна алтернатива на АСЕ инхибиторите при лечението на артериална хипертония. ARA II могат успешно да се използват вместо АСЕ инхибитори (или заедно с тях) при лечение на хронична сърдечна недостатъчност (валсартан), за забавяне на появата на краен стадий на хронична бъбречна недостатъчност (лосартан), а при хипертония са може би най-ефективният клас антихипертензивни лекарства за намаляване на сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност.

Литература

1. Сиренко Ю. М. Артериална хипертония 2002.- Киев: Морион, 2002 г.
2. Dahlхf B. и др. Сърдечносъдова заболеваемост и смъртност в проучването Losartan Intervention For Endpoint reduction при хипертония (LIFE): рандомизирано проучване срещу атенолол. Lancet 2002; 359:995-1003.
3. Fogari R., Zoppi A., Poletti L., Marasi G., Mugellini A., Corradi L. Сексуална активност при мъже с хипертония, лекувани с валсартан или карведилол: кръстосано проучване. Am. J. Hypertens. 2001 г.; 14 (1): 27–31
4. Американска диабетна асоциация. Диабет 1996 Vital Statistics. Чикаго: Am. Диаб. Ass., 1996, 29.
5. Cohn J.N., Tognoni G. Рандомизирано проучване на ангиотензин-рецепторен блокер валсартан при хронична сърдечна недостатъчност. N.Engl. J. Med. 2001 г.; 345 (23): 1667–75.

В момента два вида рецептори за ангиотензин II, които изпълняват различни функции, са най-добре проучени - ангиотензин рецептори-1 и -2.

Ангиотензин рецепторите-1 са локализирани в съдовата стена, надбъбречните жлези и черния дроб.

Ефекти, медиирани от ангиотензин рецептор-1 :
• Вазоконстрикция.
• Стимулиране на синтеза и секрецията на алдостерон.
• Тубулна реабсорбция на натрий.
• Намален бъбречен кръвоток.
• Пролиферация на гладкомускулни клетки.
• Хипертрофия на сърдечния мускул.
• Повишено освобождаване на норепинефрин.
• Стимулиране на освобождаването на вазопресин.
• Инхибиране на образуването на ренин.

Ангиотензин рецепторите-2 присъстват в централната нервна система, съдовия ендотел, надбъбречните жлези, репродуктивните органи (яйчници, матка). Броят на ангиотензин рецепторите-2 в тъканите не е постоянен: техният брой рязко се увеличава с увреждане на тъканите и активиране на репаративни процеси.

Ефекти, медиирани от ангиотензин рецептор-2 :
• Вазодилатация.
• Натриуретично действие.
• Освобождаване на NO и простациклин.
• Антипролиферативен ефект.
• Стимулиране на апоптозата.

Рецепторните антагонисти на ангиотензин II се характеризират с висока степен на селективност към ангиотензин рецепторите-1 (съотношението на показателите за селективност към ангиотензин рецепторите-1 и -2 е 10 000-30 000: 1). Лекарствата от тази група блокират ангиотензин-1 рецепторите.

В резултат на това при употребата на ангиотензин II рецепторни антагонисти нивата на ангиотензин II се повишават и се наблюдава стимулация на ангиотензин-2 рецепторите.

от химическа структураРецепторните антагонисти на ангиотензин II могат да бъдат разделени на 4 групи:

• Производни на бифенил тетразол (лозартан, кандесартан, ирбесартан).
• Небифенил тетразолови производни (телмисартан).
• Не-бифенил не-тетразоли (епросартан).
• Нехетероциклични производни (валсартан).

Повечето лекарства от тази група (например ирбесартан, кандесартан, лозартан, телмисартан) са неконкурентни ангиотензин II рецепторни антагонисти. Eprosartan е единственият конкурентен антагонист, чийто ефект се преодолява от високи нива на ангиотензин II в кръвта.

Рецепторните антагонисти на ангиотензин II имат хипотензивен, антипролиферативен и натриуретичен ефект .

Механизъм хипотензивен ефектРецепторните антагонисти на ангиотензин II са за премахване на вазоконстрикцията, причинена от ангиотензин II, намаляване на тонуса на симпатико-надбъбречната система и увеличаване на екскрецията на натрий. Почти всички лекарства от тази група проявяват хипотензивен ефект, когато се приемат веднъж дневно и ви позволяват да контролирате кръвното налягане за 24 часа.

По този начин, началото на хипотензивния ефект на валсартан се наблюдава в рамките на 2 часа, максимум 4-6 часа след перорално приложение. След приема на лекарството антихипертензивният ефект продължава повече от 24 часа, а максималният терапевтичен ефект се развива след 2-4 седмици. от началото на лечението и продължава при продължителна терапия.

Началото на антихипертензивния ефект на кандесартан след приема на първата доза се развива в рамките на 2 часа.По време на продължителна терапия с лекарството във фиксирана доза, максималното понижение на кръвното налягане обикновено се постига в рамките на 4 седмици и се поддържа по-нататък по време на лечението.

При приемане на телмисартан максималният хипотензивен ефект обикновено се постига 4-8 седмици след началото на лечението.

Фармакологично ангиотензин II рецепторните антагонисти се различават по степента на афинитет към ангиотензин рецепторите, което влияе върху продължителността на тяхното действие. Така че, за лозартан този показател е приблизително 12 часа, за валсартан - около 24 часа, за телмисартан - повече от 24 часа.

Антипролиферативен ефектРецепторните антагонисти на ангиотензин II определят органопротективните (кардио- и ренопротективни) ефекти на тези лекарства.

Кардиопротективният ефект се осъществява чрез регресия на миокардната хипертрофия и хиперплазия на мускулите на съдовата стена, както и чрез подобряване на функционалното състояние на съдовия ендотел.

Ренопротективният ефект, упражняван върху бъбреците от лекарства от тази група, е близък до този на АСЕ инхибиторите, но се отбелязват някои разлики. По този начин ангиотензин II рецепторните антагонисти, за разлика от АСЕ инхибиторите, имат по-малко изразен ефект върху тонуса на еферентните артериоли, повишават бъбречния кръвен поток и не повлияват скоростта на гломерулната филтрация.

Към основното разлики във фармакодинамикатаРецепторните антагонисти на ангиотензин II и АСЕ инхибиторите включват:

• При предписване на ангиотензин II рецепторни антагонисти се наблюдава по-изразено елиминиране на биологичните ефекти на ангиотензин II в тъканите, отколкото при използване на АСЕ инхибитори.
• Стимулиращият ефект на ангиотензин II върху ангиотензин-2 рецепторите засилва вазодилатиращите и антипролиферативните ефекти на ангиотензин II рецепторните антагонисти.
• Рецепторните антагонисти на ангиотензин II имат по-слаб ефект върху бъбречната хемодинамика, отколкото при употребата на АСЕ инхибитори.
• При предписване на ангиотензин II рецепторни антагонисти няма нежелани реакции, свързани с активирането на кининовата система.

Ренопротективният ефект на лекарствата от тази група се проявява и чрез намаляване на микроалбуминурията при пациенти с артериална хипертония и диабетна нефропатия.

Ренопротективните ефекти на ангиотензин II рецепторните антагонисти се наблюдават, когато се използват в дози, по-ниски от тези, които предизвикват хипотензивен ефект. Това може да има допълнително клинично значение при пациенти с тежка хронична бъбречна недостатъчност или сърдечна недостатъчност.

Натриуретично действиеРецепторните антагонисти на ангиотензин II са свързани с блокада на рецепторите на ангиотензин-1, които регулират реабсорбцията на натрий в дисталните тубули на бъбреците. Следователно, при употребата на лекарства от тази група, екскрецията на натрий в урината се увеличава.

Спазването на диета с ниско съдържание на натриева сол потенцира бъбречните и неврохуморалните ефекти на ангиотензин II рецепторните антагонисти: нивото на алдостерон намалява значително, съдържанието на ренин в плазмата се увеличава и се наблюдава стимулиране на натриурезата на фона на непроменена скорост на гломерулна филтрация . При повишен прием на трапезна сол в организма тези ефекти отслабват.

Фармакокинетичните параметри на ангиотензин II рецепторните антагонисти се медиират от липофилността на тези лекарства. Losartan е най-хидрофилен, а telmisartan е най-липофилен сред лекарствата от тази група.

В зависимост от липофилността, обемът на разпределение на ангиотензин II рецепторните антагонисти се променя. Telmisartan има най-висок процент.

Рецепторните антагонисти на ангиотензин II се различават по своите фармакокинетични характеристики: бионаличност, полуживот, метаболизъм.

Валсартан, лосартан, епросартан се характеризират с ниска и променлива бионаличност (10-35%). Последното поколение ангиотензин II рецепторни антагонисти (кандесартан, телмисартан) имат по-висока бионаличност (50-80%).

След перорално приложение на ангиотензин II рецепторни антагонисти, максималните концентрации на тези лекарства в кръвта се постигат след 2 часа.При продължителна редовна употреба се установява стабилна или равновесна концентрация след 5-7 дни.

Рецепторните антагонисти на ангиотензин II се характеризират с висока степен на свързване с плазмените протеини (повече от 90%), главно с албумин, частично с α1-киселинен гликопротеин, γ-глобулин и липопротеини. Въпреки това, силното свързване с протеини не повлиява плазмения клирънс и обема на разпределение на лекарствата от тази група.

Рецепторните антагонисти на ангиотензин II имат дълъг полуживот - от 9 до 24 ч. Поради тези характеристики честотата на приложение на лекарства от тази група е 1 път / ден.

Лекарствата от тази група претърпяват частичен (по-малко от 20%) метаболизъм в черния дроб под действието на глюкуронил трансфераза или чернодробната микрозомална система, включваща цитохром Р450. Последният участва в метаболизма на лосартан, ирбесартан и кандесартан.

Пътят на елиминиране на ангиотензин II рецепторните антагонисти е предимно извънбъбречен - повече от 70% от дозата. По-малко от 30% от дозата се екскретира чрез бъбреците.

Фармакокинетични параметри на ангиотензин II рецепторни антагонисти

Лекарство	Бионаличност (%)	Свързване с плазмените протеини (%)	Максимална концентрация (h)	Време на полуразпад (h)	Обем на разпределение (l)	Екскреция (%)
						Чернодробна	Бъбречна
Валсартан	23	94-97	2-4	6-7	17	70	30
Ирбесартан	60-80	96	1,5-2	11-15	53-93	Повече от 75	20
Кандесартан	42	Над 99	4	9	10	68	33
Лозартан	33	99	1-2	2 (6-7)	34 (12)	65	35
Телмисартан	42-58	Повече от 98	0,5-1	24	500	Повече от 98	По-малко от 1
Епросартан	13	98	1-2	5-9	13	70	30

При пациенти с тежко чернодробно увреждане може да се наблюдава повишаване на бионаличността, максималната концентрация и площта под кривата концентрация-време (AUC) на лосартан, валсартан и телмисартан.

Подгрупа лекарства изключени. Включи

Описание

Рецепторните антагонисти на ангиотензин II или AT1 рецепторните блокери са една от новите групи антихипертензивни лекарства. Той комбинира лекарства, които модулират функционирането на системата ренин-ангиотензин-алдостерон (RAAS) чрез взаимодействие с ангиотензиновите рецептори.

РААС играе важна роля в регулацията на кръвното налягане, патогенезата на артериалната хипертония и хроничната сърдечна недостатъчност (ХСН), както и редица други заболявания. Ангиотензини (от ангио- съдови и напрежение- напрежение) - пептиди, образувани в тялото от ангиотензиноген, който е гликопротеин (алфа 2 глобулин) от кръвна плазма, синтезиран в черния дроб. Под въздействието на ренин (ензим, образуван в юкстагломеруларния апарат на бъбреците), ангиотензиногенният полипептид, който няма пресорна активност, се хидролизира, образувайки ангиотензин I, биологично неактивен декапептид, който лесно подлежи на по-нататъшни трансформации. Под влияние на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE), образуван в белите дробове, ангиотензин I се превръща в октапептид - ангиотензин II, който е високоактивно ендогенно пресорно съединение.

Ангиотензин II е основният ефекторен пептид на RAAS. Има силно вазоконстрикторно действие, повишава периферното съдово съпротивление и предизвиква бързо повишаване на кръвното налягане. В допълнение, той стимулира секрецията на алдостерон, а във високи концентрации повишава секрецията на антидиуретичен хормон (повишена реабсорбция на натрий и вода, хиперволемия) и предизвиква симпатикова активация. Всички тези ефекти допринасят за развитието на хипертония.

Ангиотензин II се метаболизира бързо (време на полуразпад - 12 минути) с участието на аминопептидаза А с образуването на ангиотензин III и след това под влияние на аминопептидаза N - ангиотензин IV, които имат биологична активност. Ангиотензин III стимулира производството на алдостерон от надбъбречните жлези и има положителна инотропна активност. Предполага се, че ангиотензин IV участва в регулирането на хемостазата.

Известно е, че в допълнение към RAAS на системния кръвен поток, чието активиране води до краткотрайни ефекти (включително такива като вазоконстрикция, повишено кръвно налягане, секреция на алдостерон), има локални (тъканни) RAAS в различни органи и тъкани. , вкл. в сърцето, бъбреците, мозъка, кръвоносните съдове. Повишената активност на тъканната RAAS причинява дългосрочни ефекти на ангиотензин II, които се проявяват чрез структурни и функционални промени в целевите органи и водят до развитие на патологични процеси като миокардна хипертрофия, миофиброза, атеросклеротично увреждане на мозъчните съдове, увреждане на бъбреците и др. .

Сега е доказано, че при хора, в допълнение към ACE-зависимия път за превръщане на ангиотензин I в ангиотензин II, има алтернативни пътища, включващи химази, катепсин G, тонин и други серинови протеази. Химазите или химотрипсин-подобните протеази са гликопротеини с молекулно тегло около 30 000. Химазите имат висока специфичност за ангиотензин I. В различни органи и тъкани преобладават или АСЕ-зависими, или алтернативни пътища на образуване на ангиотензин II. Така сърдечната серин протеаза, нейната ДНК и иРНК са открити в човешка миокардна тъкан. Освен това най-голямото количество от този ензим се съдържа в миокарда на лявата камера, където химазният път представлява повече от 80%. Хемаза-зависимото образуване на ангиотензин II преобладава в миокардния интерстициум, адвентицията и васкуларната среда, докато АСЕ-зависимото образуване настъпва в кръвната плазма.

Ангиотензин II може също да се образува директно от ангиотензиноген чрез реакции, катализирани от тъканен плазминогенен активатор, тонин, катепсин G и др.

Смята се, че активирането на алтернативни пътища за образуване на ангиотензин II играе важна роля в процесите на сърдечно-съдово ремоделиране.

Физиологичните ефекти на ангиотензин II, подобно на други биологично активни ангиотензини, се осъществяват на клетъчно ниво чрез специфични ангиотензин рецептори.

Към днешна дата е установено съществуването на няколко подвида ангиотензин рецептори: AT 1, AT 2, AT 3 и AT 4 и др.

При хората са идентифицирани и най-пълно проучени два подтипа мембранно свързани, свързани с G-протеин ангиотензин II рецептори - подтипове AT 1 и AT 2.

AT 1 рецепторите са локализирани в различни органи и тъкани, главно в гладката мускулатура на съдовете, сърцето, черния дроб, надбъбречната кора, бъбреците, белите дробове и в някои области на мозъка.

Повечето от физиологичните ефекти на ангиотензин II, включително неблагоприятните, се медиират от AT1 рецепторите:

Артериална вазоконстрикция, вкл. вазоконстрикция на артериолите на бъбречните гломерули (особено еферентните), повишено хидравлично налягане в бъбречните гломерули,

Повишена реабсорбция на натрий в проксималните бъбречни тубули,

Секреция на алдостерон от надбъбречната кора

Секреция на вазопресин, ендотелин-1,

Освобождаване на ренин

Повишено освобождаване на норепинефрин от симпатиковите нервни окончания, активиране на симпатико-надбъбречната система,

Пролиферация на съдови гладкомускулни клетки, хиперплазия на интимата, хипертрофия на кардиомиоцитите, стимулиране на процесите на съдово и сърдечно ремоделиране.

При артериална хипертония на фона на прекомерно активиране на RAAS, медиираните от рецептора AT1 ефекти на ангиотензин II пряко или косвено допринасят за повишаване на кръвното налягане. В допълнение, стимулирането на тези рецептори е придружено от увреждащия ефект на ангиотензин II върху сърдечно-съдовата система, включително развитието на миокардна хипертрофия, удебеляване на артериалните стени и др.

Ефектите на ангиотензин II, медиирани от AT2 рецепторите, бяха открити едва през последните години.

Голям брой AT2 рецептори са открити в тъканите на плода (включително мозъка). В постнаталния период броят на АТ2 рецепторите в човешките тъкани намалява. Експериментални проучвания, особено при мишки, при които генът, кодиращ AT2 рецепторите, е бил нарушен, предполагат тяхното участие в процесите на растеж и съзряване, включително клетъчна пролиферация и диференциация, развитие на ембрионални тъкани и формиране на изследователско поведение.

AT 2 рецепторите се намират в сърцето, кръвоносните съдове, надбъбречните жлези, бъбреците, някои области на мозъка, репродуктивните органи, вкл. в матката, атретираните фоликули на яйчниците, а също и при кожни рани. Доказано е, че броят на AT 2 рецепторите може да се увеличи при увреждане на тъканите (включително кръвоносни съдове), инфаркт на миокарда и сърдечна недостатъчност. Предполага се, че тези рецептори могат да участват в процесите на тъканна регенерация и програмирана клетъчна смърт (апоптоза).

Последните проучвания показват, че сърдечно-съдовите ефекти на ангиотензин II, медиирани от AT 2 рецептори, са противоположни на ефектите, причинени от стимулация на AT 1 рецепторите и са относително слабо изразени. Стимулирането на AT 2 рецепторите е придружено от вазодилатация, инхибиране на клетъчния растеж, вкл. потискане на клетъчната пролиферация (ендотелни и гладкомускулни клетки на съдовата стена, фибробласти и др.), инхибиране на хипертрофията на кардиомиоцитите.

Физиологичната роля на рецепторите на ангиотензин II тип 2 (AT 2) при хората и тяхната връзка със сърдечно-съдовата хомеостаза понастоящем не е напълно изяснена.

Синтезирани са високоселективни АТ2 рецепторни антагонисти (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), които се използват в експериментални изследвания на RAAS.

Други ангиотензин рецептори и тяхната роля при хора и животни са малко проучени.

Подтипове на AT 1 рецептори, AT 1a и AT 1b, различаващи се по своя афинитет към пептидни ангиотензин II агонисти (тези подтипове не са открити при хора) са изолирани от клетъчна култура на мезангиум на плъх. Рецепторният подтип AT 1c, чиято физиологична роля все още не е ясна, е изолиран от плацентата на плъх.

AT 3 рецептори с афинитет към ангиотензин II се намират на невронни мембрани; тяхната функция е неизвестна. AT 4 рецепторите се намират в ендотелните клетки. Чрез взаимодействие с тези рецептори, ангиотензин IV стимулира освобождаването на инхибитора на плазминогенния активатор тип 1 от ендотела. AT 4 рецепторите се намират и върху мембраните на невроните, вкл. в хипоталамуса, вероятно в мозъка, те медиират когнитивните функции. В допълнение към ангиотензин IV, ангиотензин III също има тропизъм към AT4 рецепторите.

Дългосрочните изследвания на RAAS не само разкриха значението на тази система в регулирането на хомеостазата, в развитието на сърдечно-съдовата патология и влиянието върху функциите на целевите органи, сред които най-важни са сърцето, кръвоносните съдове, бъбреците и мозъка, но и доведе до създаването на лекарства, целенасочено действащи върху отделни части на RAAS.

Научната основа за създаването на лекарства, които действат чрез блокиране на ангиотензиновите рецептори, беше изследването на инхибитори на ангиотензин II. Експерименталните проучвания показват, че антагонистите на ангиотензин II, способни да блокират неговото образуване или действие и по този начин да намалят активността на RAAS, са инхибитори на образуването на ангиотензиноген, инхибитори на синтеза на ренин, инхибитори на образуването или активността на ACE, антитела, ангиотензин рецепторни антагонисти, включително синтетични непептидни съединения, специфично блокиращи AT1 рецепторите и др.

Първият ангиотензин II рецепторен блокер, въведен в терапевтичната практика през 1971 г., е саралазин, пептидно съединение, подобно по структура на ангиотензин II. Саралазин блокира пресорния ефект на ангиотензин II и намалява тонуса на периферните съдове, намалява съдържанието на алдостерон в плазмата и понижава кръвното налягане. Въпреки това, до средата на 70-те години опитът с употребата на саралазин показва, че той има частични агонистични свойства и в някои случаи дава слабо предвидим ефект (под формата на прекомерна хипотония или хипертония). В същото време се проявява добър хипотензивен ефект при състояния, свързани с високи нива на ренин, докато на фона на ниски нива на ангиотензин II или при бързо инжектиране кръвното налягане се повишава. Поради наличието на агонистични свойства, както и поради сложността на синтеза и необходимостта от парентерално приложение, саралазинът не е получил широко практическо приложение.

В началото на 90-те години е синтезиран първият непептиден селективен АТ1 рецепторен антагонист, ефективен при перорален прием - лосартан, който получава практическа употреба като антихипертензивен агент.

Понастоящем в световната медицинска практика се използват или са подложени на клинични изпитвания няколко синтетични непептидни селективни AT 1 блокери - валсартан, ирбесартан, кандесартан, лозартан, телмисартан, епросартан, олмесартан медоксомил, азилсартан медоксомил, золарсартан, тазосартан (золарсартан и тазосартан не са все още регистриран в Русия).

Има няколко класификации на ангиотензин II рецепторните антагонисти: според химичната структура, фармакокинетичните характеристики, механизма на свързване с рецепторите и др.

Въз основа на тяхната химична структура, непептидните AT 1 рецепторни блокери могат да бъдат разделени на 3 основни групи:

Бифенил тетразолови производни: лосартан, ирбесартан, кандесартан, валсартан, тазосартан;

Бифенил нететразолови съединения - телмисартан;

Небифенилови нететразолови съединения - епросартан.

Въз основа на наличието на фармакологична активност блокерите на AT1 рецепторите се разделят на активни лекарствени форми и пролекарства. Така самите валсартан, ирбесартан, телмисартан, епросартан имат фармакологична активност, докато кандесартан цилексетил става активен само след метаболитни трансформации в черния дроб.

В допълнение, AT 1 блокерите се различават в зависимост от наличието или отсъствието на активни метаболити. Лосартан и тазосартан имат активни метаболити. Например, активният метаболит на лосартан, EXP-3174, има по-силен и дълготраен ефект от лосартан (фармакологичната активност на EXP-3174 е 10-40 пъти по-голяма от лосартан).

Според механизма на свързване с рецепторите блокерите на AT1 рецепторите (както и техните активни метаболити) се разделят на конкурентни и неконкурентни антагонисти на ангиотензин II. По този начин лосартан и епросартан обратимо се свързват с AT1 рецепторите и са конкурентни антагонисти (т.е. при определени условия, например с повишаване на нивото на ангиотензин II в отговор на намаляване на кръвния обем, те могат да бъдат изместени от местата на свързване ), докато валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан, както и активният метаболит на лосартан EXP−3174 действат като неконкурентни антагонисти и се свързват необратимо с рецепторите.

Фармакологичният ефект на лекарствата от тази група се дължи на елиминирането на сърдечно-съдовите ефекти на ангиотензин II, вкл. вазопресор.

Смята се, че антихипертензивният ефект и други фармакологични ефекти на ангиотензин II рецепторните антагонисти се реализират по няколко начина (един директен и няколко индиректни).

Основният механизъм на действие на лекарствата от тази група е свързан с блокадата на AT1 рецепторите. Всички те са високо селективни AT1 рецепторни антагонисти. Доказано е, че техният афинитет към AT1 рецепторите надвишава този към AT2 рецепторите хиляди пъти: за лосартан и епросартан повече от 1 000 пъти, телмисартан - над 3 хиляди, ирбесартан - 8,5 хиляди, активният метаболит на лосартан EXP −3174 и кандесартан - 10 хиляди, олмесартан - 12,5 хиляди, валсартан - 20 хиляди пъти.

Блокирането на AT1 рецепторите предотвратява развитието на ефектите на ангиотензин II, медиирани от тези рецептори, което предотвратява неблагоприятните ефекти на ангиотензин II върху съдовия тонус и е придружено от понижаване на високото кръвно налягане. Дългосрочната употреба на тези лекарства води до отслабване на пролиферативните ефекти на ангиотензин II върху клетките на гладката мускулатура на съдовете, мезангиалните клетки, фибробластите, намаляване на хипертрофията на кардиомиоцитите и др.

Известно е, че AT1 рецепторите на клетките на юкстагломеруларния апарат на бъбреците участват в процеса на регулиране на освобождаването на ренин (според принципа на отрицателната обратна връзка). Блокадата на AT1 рецепторите предизвиква компенсаторно повишаване на активността на ренин, увеличаване на производството на ангиотензин I, ангиотензин II и др.

При условия на повишени нива на ангиотензин II на фона на блокада на AT 1 рецепторите се проявяват защитните свойства на този пептид, реализирани чрез стимулиране на AT 2 рецепторите и изразяващи се в вазодилатация, забавяне на пролиферативните процеси и др.

В допълнение, на фона на повишени нива на ангиотензини I и II, се образува ангиотензин-(1-7). Ангиотензин-(1-7) се образува от ангиотензин I под действието на неутрална ендопептидаза и от ангиотензин II под действието на пролил ендопептидаза и е друг ефекторен пептид на RAAS, който има вазодилатиращ и натриуретичен ефект. Ефектите на ангиотензин-(1-7) се медиират чрез така наречените, все още неидентифицирани, AT x рецептори.

Скорошни проучвания на ендотелна дисфункция при хипертония предполагат, че сърдечно-съдовите ефекти на блокерите на ангиотензин рецепторите могат също да бъдат свързани с ендотелна модулация и ефекти върху производството на азотен оксид (NO). Получените експериментални данни и резултатите от отделни клинични проучвания са доста противоречиви. Може би, на фона на блокадата на AT 1 рецепторите, ендотелиум-зависимият синтез и освобождаването на азотен оксид се увеличават, което насърчава вазодилатацията, намалената агрегация на тромбоцитите и намалената клетъчна пролиферация.

Така специфичната блокада на AT1 рецепторите позволява изразен антихипертензивен и органопротективен ефект. На фона на блокадата на AT 1 рецепторите, неблагоприятните ефекти на ангиотензин II (и ангиотензин III, който има афинитет към ангиотензин II рецепторите) върху сърдечно-съдовата система се инхибират и, вероятно, се проявява неговият защитен ефект (чрез стимулиране на AT 2 рецептори), а ефектът също така развива ангиотензин-(1-7) чрез стимулиране на AT x рецептори. Всички тези ефекти допринасят за вазодилатация и отслабване на пролиферативния ефект на ангиотензин II върху съдовите и сърдечните клетки.

AT1 рецепторните антагонисти могат да проникнат през кръвно-мозъчната бариера и да инхибират активността на медиаторните процеси в симпатиковата нервна система. Като блокират пресинаптичните AT1 рецептори на симпатиковите неврони в централната нервна система, те инхибират освобождаването на норепинефрин и намаляват стимулацията на адренергичните рецептори в съдовата гладка мускулатура, което води до вазодилатация. Експерименталните проучвания показват, че този допълнителен механизъм на вазодилататорно действие е по-характерен за епросартан. Данните за ефекта на лозартан, ирбесартан, валсартан и др. върху симпатиковата нервна система (което се проявява при дози, надвишаващи терапевтичните) са много противоречиви.

Всички AT 1 рецепторни блокери действат постепенно, антихипертензивният ефект се развива плавно, в рамките на няколко часа след приема на еднократна доза и продължава до 24 часа.При редовна употреба изразен терапевтичен ефект обикновено се постига след 2-4 седмици (до 6 седмици) от лечението.

Фармакокинетичните характеристики на тази група лекарства правят употребата им удобна за пациентите. Тези лекарства могат да се приемат със или без храна. Еднократна доза е достатъчна, за да осигури добър хипотензивен ефект през целия ден. Те са еднакво ефективни при пациенти от различен пол и възраст, включително пациенти над 65 години.

Клиничните проучвания показват, че всички блокери на ангиотензин рецепторите имат висок антихипертензивен и изразен органопротективен ефект и се понасят добре. Това им позволява да се използват заедно с други антихипертензивни лекарства за лечение на пациенти със сърдечно-съдова патология.

Основното показание за клинична употреба на ангиотензин II рецепторни блокери е лечението на артериална хипертония с различна тежест. Възможна е монотерапия (при лека артериална хипертония) или в комбинация с други антихипертензивни лекарства (при умерена и тежка форма).

Понастоящем, според препоръките на СЗО/ISH (Международно дружество по хипертония), предпочитание се дава на комбинираната терапия. Най-рационалният вариант на ангиотензин II рецепторните антагонисти е комбинацията им с тиазидни диуретици. Добавянето на диуретик в ниски дози (например 12,5 mg хидрохлоротиазид) може да повиши ефективността на терапията, както се потвърждава от резултатите от рандомизирани многоцентрови проучвания. Създадени са лекарства, които включват тази комбинация - Gizaar (лозартан + хидрохлоротиазид), Co-diovan (валсартан + хидрохлоротиазид), Coaprovel (ирбесартан + хидрохлоротиазид), Atacand Plus (кандесартан + хидрохлоротиазид), Micardis Plus (телмисартан + хидрохлоротиазид) и др. .

Редица многоцентрови проучвания (ELITE, ELITE II, Val-HeFT и др.) Показват ефективността на употребата на определени АТ1 рецепторни антагонисти при ХСН. Резултатите от тези проучвания са противоречиви, но като цяло показват висока ефикасност и по-добра (в сравнение с АСЕ инхибиторите) поносимост.

Резултатите от експериментални и клинични проучвания показват, че АТ1 рецепторните блокери не само предотвратяват процесите на сърдечно-съдово ремоделиране, но също така предизвикват обратното развитие на левокамерна хипертрофия (ЛКХ). По-специално, беше показано, че при продължителна терапия с лосартан пациентите показват тенденция към намаляване на размера на лявата камера в систола и диастола и повишаване на контрактилитета на миокарда. Регресия на LVH се наблюдава при продължителна употреба на валсартан и епросартан при пациенти с артериална хипертония. Доказано е, че някои AT 1 рецепторни блокери подобряват бъбречната функция, вкл. при диабетна нефропатия, както и показатели на централната хемодинамика при ХСН. Засега клиничните наблюдения относно ефекта на тези лекарства върху целевите органи са малко, но изследванията в тази област активно продължават.

Противопоказания за употребата на блокери на рецепторите на ангиотензин АТ1 са индивидуална свръхчувствителност, бременност и кърмене.

Данните, получени от експерименти с животни, показват, че лекарствата, които имат пряк ефект върху RAAS, могат да причинят увреждане на плода, смърт на плода и новороденото. Ефектът върху плода е особено опасен през втория и третия триместър на бременността, т.к възможно е развитието на хипотония, хипоплазия на черепа, анурия, бъбречна недостатъчност и смърт на плода. Няма директни индикации за развитие на такива дефекти при приемане на AT 1 рецепторни блокери, но лекарствата от тази група не трябва да се използват по време на бременност и ако се установи бременност по време на лечението, употребата им трябва да бъде спряна.

Няма информация за способността на AT 1 рецепторните блокери да проникват в кърмата на жените. Въпреки това, при опити върху животни е установено, че те проникват в млякото на кърмещи плъхове (в млякото на плъхове се откриват значителни концентрации не само на самите вещества, но и на техните активни метаболити). В тази връзка блокерите на AT 1 рецепторите не се използват при кърмещи жени и ако е необходима терапия за майката, кърменето се спира.

Употребата на тези лекарства в педиатричната практика трябва да се избягва, тъй като безопасността и ефективността на употребата им при деца не са определени.

Съществуват редица ограничения за терапията с AT1 ангиотензин рецепторни антагонисти. Трябва да се внимава при пациенти с намален кръвен обем и/или хипонатриемия (по време на лечение с диуретици, ограничаване на приема на сол с диета, диария, повръщане), както и при пациенти на хемодиализа, т.к. Може да се развие симптоматична хипотония. Необходима е оценка на съотношението риск/полза при пациенти с реноваскуларна хипертония, причинена от двустранна стеноза на бъбречната артерия или стеноза на бъбречната артерия на един бъбрек, т.к. прекомерното инхибиране на RAAS в тези случаи повишава риска от тежка хипотония и бъбречна недостатъчност. Да се ​​използва с повишено внимание при аортна или митрална стеноза, обструктивна хипертрофична кардиомиопатия. При наличие на нарушена бъбречна функция е необходимо проследяване на серумните нива на калий и креатинин. Не се препоръчва за употреба при пациенти с първичен хипералдостеронизъм, т.к в този случай лекарствата, които инхибират RAAS, са неефективни. Няма достатъчно данни за употребата при пациенти с тежко чернодробно заболяване (напр. цироза).

Нежеланите реакции с ангиотензин II рецепторните антагонисти, които са докладвани досега, обикновено са леки, преходни и рядко налагат прекъсване на терапията. Общата честота на страничните ефекти е сравнима с плацебо, което се потвърждава от резултатите от плацебо-контролирани проучвания. Най-честите нежелани реакции са главоболие, световъртеж, обща слабост и др. Ангиотензин рецепторните антагонисти не влияят директно върху метаболизма на брадикинин, субстанция Р и други пептиди и в резултат на това не причиняват суха кашлица, която често се появява по време на лечение с АСЕ инхибитори.

Когато приемате лекарства от тази група, няма ефект на хипотония от първата доза, която се появява при приема на АСЕ инхибитори, и внезапното оттегляне не е придружено от развитие на ребаунд хипертония.

Резултатите от многоцентрови плацебо-контролирани проучвания показват висока ефикасност и добра поносимост на AT 1 ангиотензин II рецепторните антагонисти. Засега обаче употребата им е ограничена поради липсата на данни за дългосрочните последици от употребата. Според експертите на СЗО/ITF използването им за лечение на артериална хипертония е препоръчително при непоносимост към АСЕ инхибитори, по-специално при анамнеза за кашлица, причинена от АСЕ инхибитори.

В момента се провеждат множество клинични проучвания, вкл. и многоцентрови проучвания, посветени на изследването на ефективността и безопасността на употребата на ангиотензин II рецепторни антагонисти, техния ефект върху смъртността, продължителността и качеството на живот на пациентите и сравнение с антихипертензивни и други лекарства при лечението на артериална хипертония, хронична сърдечна недостатъчност , атеросклероза и др.

лекарства

лекарства - 4133 ; Търговски наименования - 84 ; Активни съставки - 9