Цялата истина за аспирина: от кората на върба до Нобеловата награда покрай хероина. Как се появи аспиринът?
Аспиринът е разговорното наименование на ацетилсалициловата киселина. Днес това лекарство е включено в списъка на основните лекарства на Световната здравна организация (СЗО) и в списъка на жизненоважните и основни лекарства в Русия.
Но в ерата преди аспирина повечето заболявания не са имали лечение и често са били наричани с една дума - „треска“, и само не винаги ефективни и далеч от бързодействащи билкови отвари и скъпи опиати могат да облекчат страданието и да облекчат болката.
върбова кора
Едва в края на 18-ти век е открит салицинът - елементът, отговорен за терапевтичните ефекти на отварата от върбова кора, която има мощен антипиретичен ефект. Но салицинът също беше скъп поради сложността на производството, а салициловата киселина действаше по-зле и имаше силен страничен ефект - разрушаваше стомашно-чревния тракт на пациента.
Така учените бяха изправени пред задачата да създадат универсално лекарство за треска и болка, чиято цена би била достъпна за мнозина.Ацетилсалициловата киселина е синтезирана за първи път от френски учен Чарлз Фредерик Жерарпрез 1853 г. същата върбова кора служи като основа. Но ацетилсалициловата киселина във форма, подходяща за медицинска употреба, е създадена в лабораториите на Bayer. 10 август 1897 г. немски химик Феликс Хофманказа на колегите си - Артур Айхенгрюн, лекар Карл Дуисберги професорът Хайнрих Дрезер, който ръководеше изследователския отдел на компанията, каза, че е успял да получи ацетилсалицилова киселина.
Клиничните изпитания продължиха година и половина. Всъщност аспиринът става официална търговска марка на Bayer на 6 март 1899 г.
Според тогавашните закони на Германската империя химичните съединения не подлежат на патентоване, но може да се регистрира уникална търговска марка. Затова е измислена думата „аспирин“, за да назове новото лекарство. "А" е взето от "ацетил", "спир" от латинското наименование на билката ливадна сладка - спирея, богата на салицин, "ин" - като типично окончание за дума, означаваща лекарство.
Първоначално аспиринът се продава на прах, а от 1904 г. - на таблетки, а от 1915 г. - без рецепта. Аспиринът, тъй като е евтин, ефективен и сравнително безвреден, бързо се превърна в най-популярното болкоуспокояващо.
Истории и съдби
До 30-те години на миналия век се смяташе, че великата медицина е плод на колективната работа на „специалистите от Байер“. Но историческата справедливост е, че откритието на Феликс Хофман се основава на работата на учените предшественици - французинът Чарлз Герхарди англичанин Алдър Райт. След триумфалното откриване на аспирина, Хофман работи за Байер през целия си живот. По-тъжна беше съдбата на неговия шеф Хайнрих Дрезер.
Работейки върху процеса на превръщане на салициловата киселина в ацетилсалицилова киселина, Хофман провежда експерименти върху ацилирането на морфин, което води до медицински хероин. Той беше предназначен да се използва като силно болкоуспокояващо, но страничните ефекти от употребата на хероин станаха очевидни веднага. Въпреки това, Хайнрих Дрезер става първият официален хероинозависим, популяризатор на новия наркотик и първата му жертва: той умира от сърдечен арест през 1924 г.Артур Айхенгрюн отива в концентрационен лагер през 1944 г., а 5 години по-късно, преди смъртта си, публикува статия, посветена на 50-годишнината на аспирина, в която приписва изобретяването на аспирина на себе си. Дебатът за това кой точно е истинският изобретател на аспирина не стихна дълго време след публикуването на тази статия.
От температура и болки, за сърцето и за децата
Първоначално е известен само антипиретичният ефект на аспирина, но по-късно са открити неговите аналгетични и противовъзпалителни свойства. След Втората световна война калифорнийският лекар Лорънс Крейвън експериментално открива, че аспиринът значително намалява риска от сърдечни заболявания. Днес повечето аспирин се използват именно с тази цел - за профилактика на сърдечно-съдови заболявания.
През 1952 г. е въведена щадяща концентрация на бебешки аспирин, а през 1969 г. таблетките аспирин са включени в комплектите за първа помощ на астронавтите от Аполо.Изследователската дейност около свойствата на аспирина продължава и до днес. Така, според изследване на професор Питър Ротуел от Оксфордския университет, редовният прием на ацетилсалицилова киселина намалява 20-годишния риск от развитие на рак на простатата с 10%, рак на белия дроб с 30%, рак на червата с 40% и рак на хранопровода и гърлото с 60%.
Според изследователи от университета в Алабама (САЩ) и университета в Отава (Канада), аспиринът също намалява риска от развитие на рак на черния дроб. Тези субекти, които са приемали аспирин в продължение на 10 години, са имали по-малка вероятност да страдат от хепатоцелуларен карцином и са имали 45% по-малка вероятност да умрат от хронично чернодробно заболяване.
Учени от Университета на Западна Австралия в Пърт твърдят, че аспиринът помага на възрастните хора да се борят с депресията. А холандски специалисти от Института по неврология и Академичния медицински център са установили, че ежедневният прием на аспирин за предотвратяване на сърдечни заболявания е изпълнен със загуба на зрението за възрастните хора. Рискът се удвоява в сравнение с тези, които не приемат аспирин. Но ползите от аспирина за предотвратяване на сърдечни заболявания се считат за по-значими от вредата, която причинява на очите.
Инструкции за употреба
Днес аспиринът се използва като антипиретик и аналгетик, като средство за предотвратяване на инфаркт и тромбоза, при комплексно лечение на някои заболявания, например в гинекологията. Аспиринът се използва широко за борба със симптомите на махмурлук.
Безопасна дневна доза аспирин: 4 g на ден. Можете да приемате лекарството само след хранене и да го измиете с достатъчно вода.
Но аспиринът никога не трябва да се използва безконтролно и без лекарско предписание. Предозирането води до тежки патологии на бъбреците, мозъка, белите дробове и черния дроб; първите симптоми на предозиране са изпотяване, шум в ушите и загуба на слуха, подуване, кожни и други алергични реакции. Ежедневният прием на аспирин може да причини стомашно-чревно или дори мозъчно кървене.
Аспирин(ацетилсалицилова киселина) е салицилатно лекарство, което често се използва като аналгетик за облекчаване на леки болки и неразположения, като антипиретик за понижаване на температурата и като противовъзпалително лекарство. Аспиринът също има антиагрегантен ефект чрез инхибиране на производството на тромбоксан, който свързва тромбоцитните молекули заедно при нормални обстоятелства, за да създаде пластир върху увредените стени на кръвоносните съдове. Тъй като тромбоцитният пластир може да стане твърде голям и също така да блокира кръвния поток, както локално, така и надолу по веригата, аспиринът също се използва дългосрочно в ниски дози за предотвратяване на инфаркти, инсулти и кръвни съсиреци при хората в групата.висок риск от кръвни съсиреци . Освен това е установено, че ниски дози аспирин могат да се дават веднага след инфаркт, за да се намали рискът от смърт на сърдечна тъкан или повторен миокарден инфаркт. В допълнение, той може да бъде ефективен при предотвратяването на някои видове рак, особено колоректален рак.
...използван като алтернатива на наркотиците без пристрастяване. Сред най-известните представители на този клас лекарства са ибупрофен и напроксен, които се отпускат без рецепта в повечето страни. Парацетамолът (ацетаминофен) обикновено не се счита за НСПВС, защото...Основните странични ефекти на аспирина са стомашно-чревни язви, стомашно кървене и шум в ушите, особено при високи дози. При деца и юноши не се препоръчва при грипоподобни симптоми или вирусни заболявания поради риск от синдром на Рейе.
Аспиринът е част от група лекарства, наречени нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС), но има различен механизъм на действие от повечето други НСПВС. Въпреки че той и други лекарства с подобна структура се наричат салицилати, имат подобни ефекти на други НСПВС (антипиретични, противовъзпалителни, аналгетични) и инхибират същия ензим циклооксигеназа (COX), аспиринът (различен от другите салицилати) прави това необратимо начин и, за разлика от други, засяга повече варианта COX-1, отколкото варианта COX-2 на ензима.
Активната съставка в аспирина е открита за първи път от върбова кора през 1763 г. от Едуард Стоун от Wadham College, Оксфордския университет. Той откри салициловата киселина, активен метаболит на аспирина. Аспиринът е синтезиран за първи път през 1897 г. от химика Феликс Хофман с германската компания Bayer. Аспиринът е сред най-широко използваните лекарства в света, с около 40 000 тона, консумирани всяка година. В страни, където аспиринът е регистрирана търговска марка на Bayer, общият термин е ацетилсалицилова киселина (ASA). Той е включен в списъка на основните лекарства на СЗО, списък на най-важните лекарства, необходими в основната здравна система.
Изглежда, че аспиринът осигурява малка полза за хора с намален риск от инфаркт или инсулт, като тези без анамнеза за такива или с предшестващи заболявания. Това се нарича първична профилактика. Някои проучвания го препоръчват за всеки отделен случай, докато други предполагат, че рисковете от други събития, като стомашно-чревно кървене, са достатъчно значителни, за да надхвърлят всички потенциални ползи, и се препоръчва да не се използва изцяло аспирин за първична профилактика.
Използването на лекарството за превенция се усложнява от феномена на резистентност към аспирин. При пациенти с резистентност ефективността на лекарството е намалена, което може да доведе до повишен риск от инсулт. Някои автори са предложили изпитателни схеми за идентифициране на пациенти, които са резистентни към аспирин или други антитромботични средства (напр. клопидогрел).
Аспиринът също е предложен като компонент в мултилекарство за превенция на сърдечно-съдови заболявания.
Следоперативен период
Насоките на Агенцията за изследване на здравеопазването и качеството на САЩ препоръчват прием на аспирин за неопределено време след перкутанни коронарни интервенции (PCI), като поставяне на стент на коронарна артерия. Често се използва в комбинация с инхибитор на ADP рецептор, като клопидогрел, прасугрел или тикагрелор, за предотвратяване на кръвни съсиреци. Това се нарича двойна антитромбоцитна терапия (DAPT). Насоките на САЩ и Европейския съюз не са съгласни донякъде относно времето и показанията, при които тази комбинирана терапия трябва да продължи след операцията. Насоките на САЩ препоръчват DAPT най-малко 12 месеца след поставяне на отделящ лекарството стент, докато насоките на ЕС препоръчват 6-12 месеца. Те обаче са съгласни, че приемът на аспирин може да продължи за неопределено време след завършване на DAPT.
Профилактика на рака
Предозиране на аспирин
Има остро и хронично предозиране на аспирин. Когато говорим за остро отравяне, имаме предвид, че е приета една голяма доза. При хронично отравяне говорим за прием на по-високи от обичайните дози за определен период от време. Смъртността при остро предозиране е 2%. Хроничното предозиране е по-вероятно да бъде фатално, като смъртността е 25%. При деца хроничното предозиране може да бъде особено тежко. Токсичността се лекува чрез редица потенциални лечения, включително активен въглен, интравенозна декстроза и физиологичен разтвор, натриев бикарбонат и диализа. Диагнозата на отравяне обикновено включва измерване на плазмения салицилат, активния метаболит на аспирина, чрез автоматизирани спектрофотометрични методи. Плазмените нива на салицилат обикновено варират от 30-100 mg/L след обичайни терапевтични дози, 50-300 mg/L при пациенти, приемащи високи дози, и 700-1400 mg/L след остро предозиране. Салицилатът се произвежда и чрез излагане на бисмутов субсалицилат, метилсалицилат и натриев салицилат.
Взаимодействия с аспирин
Известно е, че аспиринът взаимодейства с други лекарства. Например, известно е, че ацетазоламидът и амониевият хлорид засилват ефектите от интоксикация със салицилат, а алкохолът също така увеличава стомашно-чревното кървене, медиирано от тези видове лекарства. Известно е, че аспиринът измества редица лекарства от местата на свързване с протеини в кръвта, включително антидиабетните лекарства толбутамид и хлорпропамид, варфарин, метотрексат, фенитоин, пробенецид, валпроева киселина (както и пречи на бета-окислението, важна част от валпроата метаболизъм) и други НСПВС. Кортикостероидите могат също да намалят концентрациите на аспирин. Ибупрофенът може да антагонизира своите антитромбоцитни ефекти, използвани за кардиопротекция и превенция на инсулт. Фармакологичната активност на спиронолактона може да бъде намалена чрез прилагане на аспирин, за който е известно, че се конкурира с пеницилин G за бъбречна тубулна секреция. В допълнение, той може да потисне усвояването на витамин С.
Химични свойства
Аспиринът бързо се разлага в разтвори на ацетати или амониев ацетат, цитрати, карбонати или хидроксиди на алкални метали. Стабилен е на сух въздух, но постепенно се хидролизира при контакт с влага в оцетна и салицилова киселина. В разтвор с алкали хидролизата протича бързо и получените прозрачни разтвори могат да се състоят изцяло от ацетат и салицилат.
Физични свойства
Аспиринът, ацетилово производно на салициловата киселина, е бяло, кристално, леко киселинно вещество с точка на топене 136 ° C и точка на кипене 140 ° C. Неговата константа на киселинна дисоциация (pKa) е 3,5 при 25 ° C.
Синтез
Синтезът на аспирин се класифицира като реакция на естерификация. Салициловата киселина се третира с оцетен анхидрид, производно на киселината, което води до химическа реакция, при която хидроксилната група на салициловата киселина се трансформира в естерна група (R-OH → R-OCOCH3). Тази реакция произвежда аспирин и оцетна киселина, която се счита за страничен продукт от този процес. Сярната киселина (а понякога и фосфорната киселина) почти винаги се използва в малки количества като катализатор. Обикновено този метод се използва в студентски учебни лаборатории.
Продуктите, съдържащи високи концентрации на аспирин, често миришат на оцет, защото той може да се разгради чрез хидролиза във влажни условия, произвеждайки салицилова и оцетна киселина.
Полиморфизъм
Полиморфизмът, т.е. способността на веществото да образува множество кристални структури, играе важна роля при разработването на фармацевтични съставки. Много лекарства получават регулаторно одобрение само за една кристална форма или полиморф. Дълго време беше известна само една кристална структура на аспирина. От 1960 г. се подозира, че може да има втора кристална форма. Неуловимият втори полиморф е открит за първи път от Vishweshwar и колеги през 2005 г., а фините структурни детайли са определени от Bond et al. След опит за кокристализиране на аспирин и леветирацетам от горещ ацетонитрил беше открит нов тип кристали. Форма II е единствената стабилна при 100 K и се трансформира във форма I при стайна температура. Двете салицилови молекули в недвусмислена форма I образуват центросиметрични димери чрез ацетилови групи с (киселинния) метилов протон към карбонилни водородни връзки и всяка салицилова молекула в новоотчетената форма II образува идентични водородни връзки с две съседни молекули вместо с една. По отношение на водородните връзки, образувани от групите на карбоксилната киселина, двата полиморфа образуват идентични димерни структури.
Механизъм на действие на аспирина
През 1971 г. Д.Р. Вейн, британски фармаколог, който по-късно работи в Кралския колеж по хирурзи в Лондон, открива, че аспиринът потиска производството на простагландини и тромбоксани. За това откритие той е удостоен с Нобелова награда за физиология или медицина през 1982 г. заедно със S.K. Bergstrom и B.I. Самуелсън. През 1984 г. става носител на титлата Рицар бакалавър.
Инхибиране на простагландини и тромбоксани
Способността на аспирина да потиска производството на простагландини и тромбоксани се дължи на неговата необратима инактивация на ензима циклооксигеназа (COX; официално известен като простагландин ендопероксид синтаза, PTGS), необходим за синтеза на простагландин и тромбоксан. Аспиринът действа като ацилиращ агент, където ацетиловата група е ковалентно свързана към серинов остатък в активното място на PTGS ензима. Това го прави различен от другите НСПВС (напр. диклофенак и ибупрофен), които са обратими инхибитори.
Ниските дози от лекарството необратимо блокират образуването на тромбоксан А2 в тромбоцитите, предизвиквайки инхибиторен ефект върху тромбоцитната агрегация по време на живота на засегнатите тромбоцити (8-9 дни). Това антитромботично свойство прави аспирина полезен за намаляване на честотата на инфарктите. Доза от 40 mg на ден е в състояние да инхибира по-голямата част от максималното освобождаване на остро провокиран тромбоксан А2, въпреки че синтезата на простагландин I2 е леко засегната. Въпреки това, за да се постигне допълнително инхибиране, дозите на аспирин трябва да бъдат по-високи.
Простагландините, локални хормони, произвеждани в тялото, имат различни ефекти, включително предаване на информация за болка към мозъка, модулиране на хипоталамичния термостат и възпаление. Тромбоксаните са отговорни за агрегацията на тромбоцитите, които образуват кръвни съсиреци. Сърдечните удари се причиняват основно от кръвни съсиреци и ниските дози аспирин се считат за ефективна медицинска интервенция при остър инфаркт на миокарда. Нежелан страничен ефект от антитромботичния ефект на лекарството е, че може да причини прекомерно кървене.
Инхибиране на COX-1 и COX-2
Има поне два различни вида циклооксигеназа: COX-1 и COX-2. Действието на аспирина е насочено към необратимо инхибиране на COX-1 и промяна на ензимната активност на COX-2. Обикновено COX-2 произвежда простаноиди, повечето от които са провъзпалителни. Модифицираният с аспирин PTGS2 произвежда липоксини, повечето от които са противовъзпалителни. Нови НСПВС лекарства, COX-2 инхибитори (коксиби), са разработени да инхибират само PTGS2, с цел намаляване на честотата на стомашно-чревни странични ефекти.
Въпреки това, някои нови инхибитори на COX-2, като рофекоксиб (Vioxx), бяха изтеглени наскоро, след като се появиха доказателства, че инхибиторите на PTGS2 повишават риска от инфаркт и инсулт. Ендотелните клетки, покриващи микросъдовете в тялото, вероятно секретират PTGS2 и чрез селективно инхибиране на PTGS2 производството на простагландин (по-специално PGI2; простациклин) се потиска спрямо нивата на тромбоксан, тъй като PTGS1 в тромбоцитите остава непокътнат. По този начин защитният анти-съсирващ ефект на PGI2 се премахва, увеличавайки риска от образуване на кръвни съсиреци и свързаните с тях инфаркти и други проблеми с кръвообращението. Тъй като тромбоцитите нямат ДНК, те не са в състояние да синтезират нови PTGS, тъй като аспиринът необратимо инхибира ензима, важна разлика от обратимите инхибитори.
Допълнителни механизми
Доказано е, че аспиринът има поне три допълнителни начина на действие. Той разединява окислителното фосфорилиране в митохондриите на хрущяла (и черния дроб) чрез дифузия от вътрешността на мембраната като протонен носител обратно в митохондриалната матрица, където отново се йонизира, за да освободи протони. Накратко, аспиринът буферира и транспортира протони. Когато се прилагат високи дози, това може действително да причини треска поради топлината, генерирана от веригата за транспортиране на електрони, за разлика от неговия антипиретичен ефект, наблюдаван при по-ниски дози. В допълнение, аспиринът предизвиква образуването на NO радикали в тялото, което при мишки има независим механизъм за намаляване на възпалението. Това доведе до намалена адхезия на левкоцитите, важна стъпка в имунния отговор към инфекции. В момента обаче няма достатъчно доказателства, които да предполагат, че аспиринът помага в борбата с инфекцията. По-нови данни също предполагат, че салициловата киселина и нейните производни модулират сигнализирането чрез NF-kB. NF-κB, комплекс от транскрипционни фактори, играе централна роля в много биологични процеси, включително възпаление.
Аспиринът лесно се разгражда в тялото до салицилова киселина, която сама по себе си има противовъзпалително, антипиретично и аналгетично действие. През 2012 г. е установено, че салициловата киселина активира AMP-активираната протеин киназа и това е предложено като възможно обяснение за някои от ефектите както на салициловата киселина, така и на аспирина. Ацетилната част на молекулата на лекарството не е лишена от собствени цели. Ацетилирането на клетъчните протеини е добре установен феномен в регулирането на протеиновата функция на пост-транслационно ниво. Последните проучвания показват, че аспиринът е в състояние да ацетилира няколко други цели в допълнение към COX изоензимите. Тези реакции на ацетилиране могат да обяснят многото му необясними досега ефекти.
Хипоталамо-хипофизо-надбъбречно действие
Подобно на други лекарства, които влияят върху синтеза на простагландин, аспиринът има дълбок ефект върху хипофизната жлеза, която индиректно засяга редица други хормони и физиологични функции. Директни ефекти са наблюдавани върху хормона на растежа, пролактина и TSH (със съответните ефекти върху Т3 и Т4). Аспиринът намалява ефектите на вазопресина и засилва ефектите на налоксона върху ACTH и секрецията на кортизол в оста хипоталамус-хипофиза-надбъбречна жлеза (HPA), което се смята, че възниква чрез взаимодействия с ендогенни простагландини и тяхната роля в регулирането на оста HPA.
Фармакокинетика на аспирин
Салициловата киселина е слаба киселина и много малко от нея се йонизира в стомаха след перорално приложение. Ацетилсалициловата киселина е слабо разтворима в кисели стомашни условия, което може да забави абсорбцията на големи дози за 8-24 часа. Повишеното pH и по-голямата повърхност на тънките черва карат аспирина да се абсорбира по-бързо в тънките черва, което от своя страна позволява повече салицилат да се разтвори. Поради този проблем с разтворимостта обаче, той се абсорбира много по-бавно при предозиране и плазмените концентрации могат да продължат да се повишават до 24 часа след приложението.
Около 50-80% от салициловата киселина в кръвта е свързана с протеина албумин, докато останалата част остава в активно, йонизирано състояние; протеиновото свързване зависи от концентрацията. Насищането на местата на свързване води до повече свободен салицилат и повишена токсичност. Обемът на разпределение е 0,1-0,2 l / г. Поради ацидозата обемът на разпределение се увеличава поради повишеното проникване на салицилати в тъканите.
До 80% от терапевтичните дози салицилова киселина се метаболизират в черния дроб. В комбинация с глицин образува салицилурова киселина, а с глюкуронова киселина образува салицилов ацил и фенолен глюкуронид. Тези метаболитни пътища имат само ограничени възможности. Салициловата киселина също се хидроксилира до гентизинова киселина в малки количества. При високи дози салицилат, кинетиката преминава от първи ред към нулев ред, тъй като метаболитните пътища се насищат и бъбречната екскреция става все по-важна.
Салицилатите се екскретират от тялото главно чрез бъбреците под формата на салицилурова киселина (75%), свободна салицилова киселина (10%), салицилов фенол (10%) и ацил глюкурониди (5%), гентизинова киселина (<1 %) и 2,3-дигидроксибензойной кислоты. При поглощении малых доз (менее 250 мг для взрослого) все пути возобновляются кинетикой первого порядка, с периодом полувыведения около 2-4,5 часов. При поглощении более высоких доз салицилата (более 4 г) период полураспада становится намного больше (15-30 часов), так как пути биотрансформации, связанные с образованием салицилуровой кислоты и салицилового фенольного глюкуронида, становятся насыщенными. Почечная экскреция салициловой кислоты становится все более важной, когда метаболические пути становятся насыщенными, потому что она чрезвычайно чувствительна к изменениям рН мочи. Когда рН мочи увеличивается от 5 до 8, происходит увеличение почечного клиренса в 10-20 раз. Использование мочевого подщелачивания эксплуатирует этот аспект выведения салицилата.
История на аспирина
От древни времена е известно, че растителни екстракти, включително кора от върба и спирея, чиято активна съставка е салицилова киселина, помагат за облекчаване на главоболие, болки и треска. Бащата на съвременната медицина, Хипократ (ок. 460-377 г. пр. н. е.), е оставил исторически записи, описващи употребата на прах, направен от върбова кора и листа, за да помогне с тези симптоми.
Френският химик Чарлз Фредерик Герхард е първият, който приготвя ацетилсалицилова киселина през 1853 г. В хода на работата си върху синтеза и свойствата на различни киселинни анхидриди, той смесва ацетил хлорид с натриева сол на салицилова киселина (натриев салицилат). Последва бурна реакция и получената стопилка скоро се втвърди. Тъй като по това време не е съществувала структурна теория, Герхард нарекъл съединението си "салицилов оцетен анхидрид". Този препарат на аспирин е една от многото реакции, които Герхард извършва за своите доклади за анхидриди и които той не преследва повече.
6 години по-късно, през 1859 г., Von Gilm получава аналитично чиста ацетилсалицилова киселина (която той нарича ацетилирана салицилова киселина), използвайки реакцията на салицилова киселина и ацетил хлорид. През 1869 г. Schröder, Prinzhorn и Kraut повтарят синтеза на Gerhardt (от натриев салицилат) и Von Gtlm (от салицилова киселина) и заключават, че и двете реакции дават едно и също съединение, ацетилсалицилова киселина. Те бяха първите, които му приписаха правилната структура с ацетилова група, прикрепена към фенолен кислород.
През 1897 г. химици, работещи за Bayer AG, произвеждат синтетично модифицирана версия на салицин, получена от вид ливадна трева. Filipendula ulmaria(сладка ливада), която причинява по-малко храносмилателни разстройства от чистата салицилова киселина. Самоличността на водещия химик в този проект е въпрос на дебат. Байер твърди, че работата е извършена от Феликс Хофман, но еврейският химик Артур Айхенгрун по-късно твърди, че той е бил водещият изследовател и че записите за неговия принос са били унищожени по време на нацисткия режим. Новото лекарство, официално ацетилсалицилова киселина, беше наречено аспирин от Bayer AG след старото ботаническо наименование на ливадна сладка, Spiraea ulmaria. До 1899 г. Bayer го продава по целия свят. Името "аспирин" произлиза от "ацетил" и "Spirsäure", старото немско име за салицилова киселина. Популярността на аспирина нараства през първата половина на 20-ти век поради предполагаемата му ефективност в резултат на испанската грипна пандемия от 1918 г. Въпреки това, последните изследвания показват, че високата смъртност от грипа от 1918 г. се дължи отчасти на аспирина, въпреки че това е много противоречиво и не е широко прието. Рентабилността на аспирина доведе до интензивна конкуренция и разпространение на аспиринови марки и продукти, особено след изтичането на американския патент на Bayer през 1917 г.
Популярността на аспирина намаля след пускането на пазара на парацетамол (ацетаминофен) през 1956 г. и ибупрофен през 1969 г. През 60-те и 70-те години на миналия век Джон Уейн и други откриват основния механизъм на действие на аспирина и провеждат клинични изпитвания и други проучвания от 60-те до 80-те години на миналия век. са установили ефективността на аспирина като антикоагулант, който намалява риска от нарушения на кръвосъсирването. Продажбите на аспирин се увеличиха значително през последните десетилетия на 20-ти век и остават силни през 21-ви век поради широкото му използване като превантивно лечение на инфаркти и инсулти.
Търговска марка
Като част от военните репарации, посочени във Версайския договор от 1919 г. след капитулацията на Германия след Първата световна война, аспиринът (заедно с хероина) губи статута си на регистрирана търговска марка във Франция, Русия, Обединеното кралство и САЩ, където се превръща в родово име. Днес аспиринът е общото име в Австралия, Франция, Индия, Ирландия, Нова Зеландия, Пакистан, Ямайка, Колумбия, Филипините, Южна Африка, Обединеното кралство и САЩ. Аспиринът, с главно "А", остава регистрирана търговска марка на Bayer в Германия, Канада, Мексико и над 80 други страни, където търговската марка е собственост на Bayer, използвайки ацетилсалицилова киселина на всички пазари, но използвайки различни опаковки и физически аспекти за всеки .
Ветеринарна употреба на аспирин
Аспиринът понякога се използва за облекчаване на болката или като антикоагулант във ветеринарната медицина, предимно при кучета и понякога при коне, въпреки че вместо това обикновено се използват по-нови лекарства с по-малко странични ефекти.
Както кучетата, така и конете са податливи на развитие на стомашно-чревни странични ефекти, свързани със салицилатите, но това е полезно лечение за артрит при по-възрастни кучета и е донякъде успокояващо в случаи на ламинит при коне. Вече не се използва често при случаи на ламинит, тъй като може да има обратен ефект върху лечението.
Аспиринът трябва да се използва при животни само под прякото наблюдение на ветеринарен лекар. По-специално, на котките липсват глюкуронидни конюгати, които подпомагат отделянето на аспирин, което прави дори ниски дози потенциално токсични.
Дали хероинът и аспиринът имат един и същ създател?
Фридрих Байер
Фридрих Байер е роден през 1825 г. Той беше единственият син в семейство с шест деца. Баща му е бил тъкач и бояджия и Байер следва стъпките му. През 1848 г. той отваря собствен бизнес за производство на бои, който бързо става успешен. В миналото всички бои са били направени от органични материали, но през 1856 г. са открити бои, които могат да бъдат направени от производни на въглищен катран, което предизвиква революция в текстилната индустрия. 
Bayer и Friedrich Wescott (главен художник) виждат голям потенциал за развитието на тази област и през 1863 г. те създават собствена компания за производство на бои, Friedrich Bayer et Compagnie.
Аспиринът на Хофман.
Байер умира на 6 май 1880 г., докато компанията му все още е в бизнеса с бои за тъкани. Компанията продължи да наема химици, за да измислят иновативни продукти. 
д бои и продукти, а през 1897 г. късметът се усмихва на един от химиците. Името му беше Феликс Хофман.
Упорит химик потърсил лек за ревматизма на баща си. И в резултат на експерименти с отпадъчен продукт на един от компонентите на боята, той успя да синтезира химически стабилна форма на прах от салицилова киселина.
Съединението се е превърнало в активна съставка в много фармацевтични продукти, наречени аспирин. Името идва от "a" от ацетил и "спир" от името на растението спирея (Filipendula ulmaria, известно също като Spiraea ulmaria или ливадна сладка), източник на салицин.
Друга версия за произхода на името е името на покровителя на всички страдащи от главоболие, Свети Аспирин.
Това лекарство се използва вече от 3500 години!
Но Хофман не е първият, който открива и синтезира „аспирин“. 40 години по-рано френският химик Чарлз Герхард вече е синтезирал ацетилсалицилова киселина. През 1837 г. Герхард достига до добри резултати, но процедурата е сложна и отнема много време. Затова той реши, че това не е практично и отложи експериментите. Въпреки това Герхард е бил напълно наясно с потенциалните възможности за лечение с ацетилсалицилова киселина, тъй като за нея се е знаело повече от 3500 години!
В началото на 1800 г. немският египтолог Георг Еберс купува папируси от египетски уличен търговец.
Известно е, че папирусът на Еберс съдържа колекция от 877 медицински рецепти, датиращи от 2500 г. пр. н. е. и специално препоръчва използването на сушени миртови инфузии за облекчаване на ревматични болки в долната част на гърба.
Още през 400 г. пр. н. е. Хипократ, бащата на всички лекари, препоръчва извличането на чай от кората на върбовото дърво за лечение на треска и болка.
Активната съставка в този сок, която всъщност облекчава болката, както я познаваме днес, е салициловата киселина.
Учените са потвърдили, че горчивата част от върбовата кора е естествен източник на химикала салицин. Този химикал може да се превърне в салицилова киселина. Аспиринът е член на това семейство химикали, наречени на естери на салициловата киселина.
В Китай и Азия, сред северноамериканските индианци и южноафриканските племена, полезните ефекти на растенията, съдържащи салицилова киселина, са известни от древни времена.
Пробив и авторство.
Една от първите, които се опитаха да задоволят нуждата от синтетичен заместител на естествените антипиретици, беше немската компания Heyden Chemical Co, която през 1874 г. построи собствена фабрика за производство на салицилова киселина.
Въпреки това, въпреки че салициловата киселина, извлечена от върбова кора, намалява болката, нейният страничен ефект е сериозно дразнене на стомаха и устата. Пациентите от онова време бяха изправени пред избор: безвреден, скъп салицин (през 1877 г. в Лондон струваше около 50 пенса за унция) или евтина салицилова киселина (5 пенса за унция) с риск за стомаха.
Пробивът на Хофман идва на 10 август 1897 г., когато той произвежда първата 100% химически чиста форма на ацетилсалицилова киселина, т.е. без естествена салицилова киселина.
На 6 март 1899 г. Байер регистрира аспирина като търговска марка. Но все пак не без проблеми.
Заместник-деканът на факултета по фармация в университета Стратклайд в Глазгоу, професор Уолтър Снидер, изложи своята версия за авторството. Според него създателят на аспирина е Артур Айхенгрюн, също химик във фирма Байер, но от еврейски произход, за разлика от Хофман с арийски корени. По времето, когато беше публикувано в разказ с болен баща и автор на Хофман през 1934 г. в Германия, това беше доста уместно по добре известни причини.
Човечеството все още използва други изобретения на Eichengrün и до днес: това са огнеупорни филми, тъкани, пластмасови мебели и антифриз.
Въпреки успешното сътрудничество на учения с този най-голям германски концерн през 1944 г., 76-годишният химик все още е изпратен в концентрационния лагер Theresienstadt в Чешката република, а имуществото му е конфискувано. 
През 1945 г. е освободен от части на Червената армия. И едва малко преди смъртта си („ужасен от самата мисъл, че неправдата ще тържествува още половин век”), в своя статия-завет във „Фармазия” той описва истинското развитие на събитията. Eichengrün оцеля след статията си с две седмици. Bayer AG не поддържа тази версия за раждането на аспирина.
Първоначално постижението на компанията през 1899 г. получава маркетингови сертификати само в САЩ. В Англия и Германия други компании настояха за собствено авторство.
По това време обаче писмените доказателства на Хофман надделяват и компанията също е патентовала процес за масово производство на аспирин. И тя решава да издаде каталог от 200 страници на своите лекарства, сред които се откроява новият продукт, и да го изпрати на 30 хиляди практикуващи лекари в Европа. .
И когато Хофман се пенсионира през 1928 г., аспиринът е известен в целия свят. Въпреки това химикът живее до смъртта си на 8 февруари 1946 г. в Швейцария като непризнат автор.
Дали аспиринът и хероинът имат един и същ създател?
Аспиринът беше най-забележителният успех на Bayer, но не и единственият. Няколко дни след като Хофман успява да синтезира ацетилсалицилова киселина, той произвежда друго съединение, за което компанията на Байер има големи планове. Днес това откритие е със съмнителна стойност.
Диацетилморфин (или хероин), вещество, което също е открито няколко десетилетия по-рано от английския химик C.R.A. Райт. Хероинът е предпазливо препоръчван от фармацевтите по време на Първата световна война, но до 1931 г. той е изчезнал от списъците с лекарства в почти всички страни. През 1924 г. в САЩ е приет федерален закон, който забранява производството, продажбата и консумацията му.
Допълнителни факти.
Феликс Хофман, роден в Лудвигсбург през 1868 г. Той провежда своите фармацевтични изследвания в Мюнхенския университет. 1 април 1894 г. се присъединява към Friedrich Bayer & Co. След откриването на чистата ацетилсалицилова киселина той става ръководител на фармацевтичния отдел.
Компанията на Фридрих Байер първоначално произвежда само анилини. Неговият основател умира през 1880 г., без да подозира, че Bayer е предопределен да се превърне във фармацевтичен гигант. До 1891 г. Bayer въвежда различна продуктова гама. Днес има повече от 10 000 продукта.
През 30-те години на миналия век служител на компания със (невероятно съвпадение) същото фамилно име (Ото Байер) изобретява полиуретана.
Германският микробиолог Герхард Домагк (Байер) заедно с колегите си открива терапевтичния ефект на сулфонамидите. Това откритие революционизира химиотерапията на инфекциозни заболявания и донесе на Домагк Нобелова награда през 1939 г.
От 1950г аспиринът е известен като превантивно лекарство в борбата срещу сърдечните заболявания; в 37,6% от случаите хората приемат аспирин в това си качество (за облекчаване на главоболие - само в 23,3%).
Аспиринът е използван и в космоса като част от пакета за първа помощ на американските астронавти от Аполо 11 (лунен модул).
Компанията Bayer непрекъснато се бори срещу "левите" производители на своя прочут аспирин. Ето защо добре познатият „съветски“ аспирин дълго време се наричаше ацетилсалицилова киселина.
Аспиринът е изобретение на немски учениАспиринът е много разпространени добре известно средство сред лекарствата. Това наистина уникално лекарство, завладяло целия свят, е разработено в химическите лаборатории на завода Bayer през 1897 година.
Все още не е известно кой точно е изобретил аспиринана двама лабораторни химици: двама работници спорят помежду си почти 50 години, но до края на живота им въпросът остава да виси във въздуха. Феликс Хофманпочина преди колегата си Артър Айхенгрийнза три години, може би затова Артър Айхенгрийнвярвайте на много източници изобретател на аспирина.
Феликс Хофман
Артур Айхенгрун
Основата на аспирина е салицилова киселина, също беше известно много преди изобретяването на аспиринанеговите аналгетични свойства. Още през 1875 г. салициловата киселина започва да се произвежда като лекарство. Но това лекарство имаше 2 странични ефекта: беше непоносимо на вкус и имаше доста сериозен ефект върху здравето на стомаха.Като работи върху химичните свойства на салициловата киселина, немски химициуспя да изкорени страничните ефекти и да подобри свойствата на лекарството.Това е благодарение на тези две немци, аспиринсе превърна в наистина популярно лекарство.
Изобретателите се надяваха да пуснат аспирин, като надеждно и качествено обезболяващо средство. Но с течение на времето лекарството показа други също толкова забележителни свойства. Дори когато учените ги нямаше, аспиринът продължаваше да открива нови и нови показания за употреба.
Всяка година се публикуват най-малко 3000 научни статии по темата за аспирина.
За оферта:Лагута П.С., Карпов Ю.А. Аспирин: история и съвременност // RMJ. 2012. № 25. С. 1256
Активирането на тромбоцитите и последващото образуване на тромби играят ключова роля в развитието и прогресията на повечето сърдечно-съдови заболявания, така че не е изненадващо, че напредъкът, който е постигнат в лечението и превенцията им през последните десетилетия, е свързан до голяма степен с употребата на различни групи на антитромботични лекарства. Аспиринът, чиято ефективност и безопасност е потвърдена от множество контролирани проучвания и мета-анализи, понастоящем се счита за „златен стандарт“ на антитромботичната терапия. Приблизително 40 000 тона аспирин се консумират по света всяка година, а само в Съединените щати повече от 50 милиона души приемат над 10 милиарда таблетки аспирин за предотвратяване на сърдечно-съдови заболявания. В допълнение към антиагрегантните свойства на лекарството, които станаха известни сравнително наскоро, аспиринът отдавна се използва успешно в общата клинична практика поради своите противовъзпалителни, антипиретични и аналгетични ефекти. Историята на употребата на Аспирин датира от много стотици и дори хиляди години и има тясна връзка с цялата култура на човешката цивилизация.
История на откриването на аспирина
Древните египетски папируси, датиращи от 1534 г. пр. н. е., изброяват повече от 700 медицински и билкови препарати като най-важното растение, джерет или саликс, известно днес като върба. В древния свят това лекарство е било широко използвано като общ тоник. Стотици години по-късно, през 1758 г. в Англия, преподобният Едуард Стоун публикува резултатите от първото клинично проучване за използването на върбова кора като ефективно лечение на пациенти с малария. Началото на 19 век е белязано от значителен напредък в науката и технологиите. През 1828 г. Джоузеф Бюхнер, професор по фармакология в Мюнхенския университет, рафинира продуктите от върбова кора и идентифицира активното вещество, което нарече салицин. През 1838 г. италианският химик Рафаеле Пириа синтезира салицилова киселина от салицин. В началото и средата на 19 век салицинът и салициловата киселина са широко използвани в цяла Европа за лечение на различни болки, треска и възпаления. По това време обаче препаратите със салицилова киселина имаха ужасен вкус и се понасяха лошо със стомашно-чревни странични ефекти, което накара повечето пациенти да се откажат от употребата им. През 1852 г. Чарлз Герхард определя молекулярната структура на салициловата киселина, заменя хидроксилната група с ацетилова група и за първи път синтезира ацетилсалицилова киселина (ASA). За съжаление, полученото съединение беше нестабилно и не привлече повече внимание от страна на фармаколозите. Херман Колбе е по-успешен през 1859 г., благодарение на който промишленото производство на ASA става възможно.
През 1897 г. младият химик Феликс Хофман от Friderich Bayer & Co разработва стабилна и по-удобна форма на ASA, като същевременно се опитва да минимизира страничните ефекти на лекарството, а през 1899 г. новото лекарство е пуснато под марката Aspirin. По това време и повече от 50 години ASA се използва изключително като противовъзпалително, антипиретично и аналгетично средство. Ефектът на ASA върху тромбоцитите е описан за първи път през 1954 г. от Bounameaux. През 1967 г. Quick открива, че ASA увеличава времето на кървене. Но инхибиторният ефект на ASA върху синтеза на тромбоксан не е известен до 70-те години на миналия век. През 1971 г. Vane et al. Публикуван е труд, носител на Нобелова награда, в който е описан дозозависимият ефект на АСК върху синтеза на простагландини. Хемлер и др. през 1976 г. фармакологичната цел на аспирина, ензимът циклооксигеназа (COX), е идентифициран и изолиран.
Механизъм на действие
и оптимална доза АСК
Според съвременните концепции, ASA необратимо ацетилира хидроксилната група на позиция 530 в молекулата на ензима COX, който се среща в две изоензимни форми (COX-1 и COX-2) и катализира биосинтезата на простагландини и други ейкозаноиди. COX-1 е основната форма на ензима, който се намира в повечето клетки и определя физиологичните функции на простагландините, включително контрол на локалната тъканна перфузия, хемостаза и защита на лигавицата. COX-2 се намира в тялото в малки количества, но нивото му рязко се повишава под въздействието на различни възпалителни и митогенни стимули. COX-2 е 50-100 пъти по-малко чувствителен към действието на ASA от COX-1, което обяснява защо неговите противовъзпалителни дози са значително по-високи от антитромботичните. Антиагрегантният ефект на ASA е свързан с необратимо инхибиране на тромбоцитния COX-1, което води до намаляване на образуването на тромбоксан А2, един от основните индуктори на агрегацията, както и мощен вазоконстриктор, освобождаван от тромбоцитите при тяхното активиране (фиг. 1).
Ефективността на ASA за лечение и профилактика на сърдечно-съдови заболявания е установена в широк диапазон от дози - от 30-50 до 1500 mg/ден. . През последните години ASA, според препоръките, се предписва в малки дози, което е напълно разумно както от фармакологична, така и от клинична гледна точка. Доказано е, че единична доза ASA в доза от 160 mg е достатъчна за почти пълно потискане на образуването на тромбоксан А2 в тромбоцитите, като същият ефект се постига след няколко дни при редовен прием на 30-50 mg/ден (кумулативен ефект). Като се има предвид, че ASA ацетилира COX-1 във всички тъкани, включително ендотелните клетки, едновременно с намаляване на синтеза на тромбоксан А2, той, поне във високи дози, може да инхибира образуването на простациклин, естествен антиагрегант и вазодилататор (фиг. 1). ).
Намаляването на синтеза на простациклин при условия на неадекватно потискане на образуването на тромбоксан А2 обяснява отрицателния ефект на COX-2 инхибиторите - нестероидни противовъзпалителни средства - върху риска от сърдечно-съдови заболявания. Данните от клиничните проучвания обаче не потвърждават значително отслабване на антитромботичния ефект при използване на по-високи дози ASA. Трябва да се отбележи, че за разлика от тромбоксан А2, в синтеза на който основната роля принадлежи на COX-1, и двата изоензима участват в образуването на простациклин. В тази връзка, в малки дози (30-100 mg), ASA, блокирайки само COX-1, причинява преобладаващо намаляване на образуването на тромбоксан А2, докато нивото на простациклин остава доста високо поради запазването на активността на COX-2. . Тромбоцитите са безядрени клетки, които не могат да синтезират протеини. Необратимото инхибиране на COX-1 и липсата на възможност за неговия ресинтез води до факта, че блокадата на образуването на тромбоксан А2 под въздействието на ASA продължава през целия живот на тромбоцитите - за 7-10 дни, докато ефектът му върху синтезата на простациклин е по-кратка и зависи от честотата на приема на лекарството. Важно е също така да се отбележи, че най-големият ефект на ASA върху тромбоцитите COX-1 се проявява в порталната циркулационна система, следователно антиагрегантният ефект на лекарството не зависи от неговото разпределение в системното кръвообращение. Именно това е свързано с биохимичната селективност на малки дози ASA, което обяснява защо тяхното приложение има по-голям инхибиторен ефект върху тромбоцитите, отколкото върху съдовата стена, където се образува простациклин.
Понастоящем доза ASA от 75-100 mg/ден се счита за достатъчна за продължителна употреба. . При спешни клинични състояния, като остър коронарен синдром или остър исхемичен инсулт, когато е необходимо бързо и пълно инхибиране на тромбоксан-А2-зависимата тромбоцитна активация, е показана употребата на натоварваща доза аспирин от 160-325 mg.
Вторична профилактика на сърдечно-съдови заболявания
През 2002 г. бяха публикувани резултатите от голям мета-анализ, оценяващ ефективността на антитромбоцитните лекарства, обхващащ 287 проучвания на повече от 200 000 пациенти с висок риск от развитие на съдови усложнения. Доказано е, че употребата на антиагреганти намалява общия риск от съдови събития с приблизително 1/4, нефатален миокарден инфаркт (МИ) с 1/3, нефатален инсулт с 1/4 и съдова смърт с 1/6. В същото време се наблюдава значително намаляване на абсолютния риск от съдови усложнения в различни подгрупи, който възлиза на 36 на 1000 при хора с МИ; 38 на 1000 сред пациенти с остър МИ; 36 на 1000 при пациенти с инсулт или преходен мозъчно-съдов инцидент; 9 на 1000 при лица с остър инсулт; 22 на 1000 сред пациенти със стабилна стенокардия, периферна атеросклероза и предсърдно мъждене (Таблица 1). Бихме искали да подчертаем, че повече от 2/3 от тази информация е получена от проучвания, използващи аспирин и че ефективността на антитромбоцитната терапия за всяка от високорисковите категории пациенти е потвърдена в отделни плацебо-контролирани проучвания със статистическа разлика, получена за всяка от групите. Трябва също да се отбележи, че Аспиринът се отнася предимно за оригиналния продукт на компанията Bayer, за който е патентовано името Аспирин. Това уточнение се налага поради факта, че повечето от резултатите от големи проучвания и съответно международни препоръки се основават именно на употребата на оригиналната форма на лекарството, а не на неговите генерични лекарства. В Русия лекарството на Bayer под търговското наименование Aspirin Cardio е регистрирано за лечение и профилактика на сърдечно-съдови заболявания, предлага се в дози от 100 и 300 mg.
Първична профилактика на сърдечно-съдови заболявания
Аспиринът е единственото антитромботично лекарство, което в момента се препоръчва за първична профилактика на сърдечно-съдови заболявания. Ефектът от терапията с Аспирин е толкова по-очевиден, колкото по-висок е рискът от развитие на съдови усложнения (фиг. 2). Това обстоятелство трябва да се има предвид при предписване на лекарството на пациенти с относително нисък риск от съдови събития, а именно с цел първична превенция. Корекцията на основните рискови фактори за сърдечно-съдови заболявания: отказване от тютюнопушене, нормализиране на нивата на липидите в кръвта, стабилизиране на стойностите на кръвното налягане, в някои случаи е достатъчна при тези пациенти и ползата от допълнителния прием на аспирин няма да бъде толкова голяма.
През 2009 г. бяха публикувани резултатите от голям мета-анализ, организиран от International Antiplatelet Trials Group, който сравнява ефективността на аспирина за първична и вторична превенция на сърдечно-съдови събития. Шест големи контролирани проучвания за първична превенция бяха избрани за анализ, включително 95 000 пациенти с нисък/умерен риск от развитие на съдови усложнения (проучване на лекарите, проучване на британските лекари, проучване за превенция на тромбоза, проучване за оптимално лечение на хипертония, проект за първична превенция, проучване на здравето на жените) . Има 16 проучвания за вторична превенция (6 проучвания след МИ, 10 проучвания за инсулт/преходна исхемична атака) и включват 17 000 високорискови пациенти.
Намаляването на риска от съдови инциденти при пациенти, приемащи аспирин в проучвания за първична превенция, е 12%, което е значимо (р = 0,0001) (Таблица 2). Въпреки това, в абсолютни числа, тази разлика е както следва: 1671 събития при тези, приемащи аспирин (0,51% на година) срещу 1883 събития в контролната група (0,57% на година). По този начин горната полза от приема на аспирин е само 0,07% на година. За сравнение, в проучвания за вторична профилактика, 19% намаление на риска от съдови събития с аспирин е придружено от абсолютна разлика от 6,7% и 8,2% (p<0,0001) в год среди получавших и не получавших препарат.
Намаляването на общия брой съдови инциденти при пациенти, приемащи аспирин, е постигнато основно чрез намаляване на основните коронарни събития (всички МИ, смърт от коронарни причини, внезапна смърт) и нефатален МИ. Пропорционалните намаления на големи коронарни събития и нефатален инфаркт на миокарда са сходни в проучванията за първична и вторична профилактика, но има значителни разлики в абсолютните стойности: 0,06 (0,05)% на година при първичната и 1 (0,66)% при първичната профилактика. година - за вторична профилактика (Таблица 2).
Аспиринът не повлиява значително общия брой инсулти в проучванията за първична превенция, но значително намалява риска от исхемичен инсулт с 14%. В същото време, в проучвания за вторична профилактика, аспиринът значително намалява общия брой инсулти с 19%, включително исхемичните инсулти с 22%. По-голямата част от инсултите (84%) в проучванията за вторична превенция са настъпили повторно при пациенти с анамнеза за инсулт или преходна исхемична атака. Броят на хеморагичните инсулти се увеличава по време на терапията с аспирин както при първичната, така и при вторичната профилактика: съответно 116 срещу 89 (p=0,05) и 36 срещу 19 (p=0,07).
Предписването на аспирин в първичната профилактика не е имало значим ефект върху честотата на фаталните коронарни инциденти, фаталните инсулти, съдовата и общата смъртност. В същото време, в проучвания за вторична профилактика, аспиринът намалява съдовата смъртност с 9% (p-0,06) и общата смъртност с 10% (p = 0,02).
Трябва да се отбележи, че представените проучвания за първична превенция варират в широки граници по отношение на критерии за включване, демографски характеристики, брой участници, риск от съдови събития в контролната група, използвани дози аспирин и други параметри. В допълнение, по-голямата част от участниците в проучванията за първична превенция са лица с нисък и много нисък годишен риск от развитие на съдови събития, няколко пъти по-нисък, отколкото при пациенти със съществуващи съдови лезии, което повлиява значителната разлика в абсолютните стойности на намаляване на риска на изследваните показатели .
Мета-анализът също така оценява риска от съдови усложнения и голямо кървене сред участниците в проучванията за първична превенция. Наличието на всеки от следните фактори: възраст (на десетилетие), мъжки пол, диабет, тютюнопушене, повишаване на средното кръвно налягане (с 20 mm Hg) се свързва не само с повишен риск от коронарни инциденти, но и с риска на хеморагични усложнения (Таблица 3). Авторите на мета-анализа смятат, че съществуващите препоръки за употребата на аспирин с цел първична профилактика изобщо не отчитат това обстоятелство. Въпросът за предписването на аспирин се определя от просто сумиране на рискови фактори, като се вземе предвид възрастта на пациента, докато се смята, че рискът от хеморагични усложнения е постоянна и непроменлива стойност. Подчертава се, че предписването на аспирин трябва да се извършва строго индивидуално и употребата му не винаги е оправдана дори при пациенти със среден риск. Въз основа на резултатите от мета-анализа възможната полза от приема на аспирин за първична профилактика в абсолютни стойности е само 2 пъти по-голяма от риска от хеморагични усложнения. Изчислено е, че употребата на аспирин за първична профилактика ще предотврати развитието на пет нефатални коронарни инцидента с риск от три стомашно-чревни и едно интракраниално кървене на 10 000 пациенти годишно.
Странични ефекти
Аспиринова терапия
Аспиринът обикновено се понася добре от пациентите, но понякога употребата му е придружена от развитие на странични ефекти (5-8%), честотата и тежестта на които са свързани предимно с дозата на лекарството. Така, според резултатите от мета-анализ на 31 рандомизирани плацебо-контролирани проучвания, честотата на голямото кървене е: при приемащите ниски (30-81 mg/ден) дози аспирин - под 1%, средна (100 -200 mg/ден) - 1,56 %, а високи (283-1300 mg/ден) - над 5%.
Най-голямата опасност са церебралните (хеморагичен инсулт или интракраниален кръвоизлив) усложнения и стомашно-чревно кървене, но тези усложнения са доста редки. Мета-анализ, проведен от International Antiplatelet Trials Group през 2002 г. установи, че антиагрегантната терапия е свързана с 1,6-кратно увеличение на голямото кървене. В същото време има 22% повече хеморагични инсулти, но техният абсолютен брой във всяко проучване не надвишава 1 на 1000 пациенти годишно. Важно е, че приемането на антитромбоцитни лекарства води до 30% намаляване на риска от исхемичен инсулт, а общият брой на инсултите намалява с 22%. Артериалната хипертония понякога се счита за противопоказание за приемане на аспирин, т.к смята се, че в този случай употребата му е свързана с повишен риск от мозъчно кървене. Въпреки това, както показват резултатите от проучването NOT, употребата на малки дози аспирин при пациенти с артериална хипертония в контекста на избрана антихипертензивна терапия води до намаляване на риска от развитие на МИ, без да увеличава риска от хеморагичен инсулт.
Има няколко механизма за развитие на стомашно-чревно кървене, свързано с приема на аспирин. Първият се дължи на основния антитромботичен ефект на аспирина, а именно инхибирането на тромбоцитния COX-1. Вторият е свързан с ефекта на Аспирин върху синтеза на простагландини в стомашната лигавица и зависи от дозата на приеманото лекарство (виж фиг. 1). Поради това би било грешка да се приеме, че употребата дори на много ниски дози (30-50 mg/ден) аспирин може напълно да елиминира риска от сериозно стомашно-чревно кървене. Установено е обаче, че улцерогенният ефект на аспирина се увеличава с увеличаване на дозата на лекарството. Така, когато се сравняват три режима на приложение на аспирин в дози от 75, 150 и 300 mg/ден. относителният риск от развитие на стомашно-чревно кървене е съответно 2,3, 3,2, 3,9, т.е. употребата на лекарството в минимална доза е придружена от намаляване на риска от развитие на това усложнение с 30 и 40% в сравнение с дози аспирин от 150 и 300 mg / ден.
Въз основа на резултатите от големи популационни проучвания, рискът от стомашно-чревно кървене с ниски дози аспирин е сравним с риска, свързан с други антитромбоцитни лекарства и антикоагуланти. Основните рискови фактори за развитие на стомашно-чревно кървене при продължителна употреба на Аспирин са: анамнеза за стомашно-чревно кървене, комбинирана употреба на нестероидни противовъзпалителни средства, антикоагуланти, кортикостероиди, възраст над 60 и особено над 75 години . Някои проучвания също разглеждат наличието на Helicobacter pylori като рисков фактор. Рискът от повтарящи се стомашно-чревни кръвоизливи по време на терапия с аспирин при лица с предишна анамнеза за кървене е 15% в течение на една година. Използването на инхибитори на протонната помпа, мизопростил (синтетичен аналог на простагландин Е2) и лечението на Helicobacter pylori значително намаляват честотата на стомашно-чревно кървене при пациенти с висок риск от развитие. Въпреки това, рутинната употреба на противоязвени лекарства като съпътстваща терапия при предписване на аспирин не може да се счита за приемлива при повечето пациенти.
Въпреки това, най-честата причина за спиране на приема на Аспирин е аспирин-индуцираната гастропатия, която възниква поради дразнещия ефект на Аспирин върху стомашната лигавица при директен контакт, което може да се прояви като различни усещания за дискомфорт в коремната област, киселини, гадене и т.н. Тези ефекти могат да бъдат частично намалени чрез намаляване на дозата на лекарството, но освен това друг начин за подобряване на субективната поносимост на Аспирин е използването на неговите по-безопасни форми. Те включват таблетки аспирин с ентерично покритие, чието съдържание се освобождава в тънките черва, без следователно да уврежда стомашната лигавица.
Ентероразтворимите форми на Aspirin Cardio могат значително да подобрят поносимостта на лекарството и да намалят проявите на стомашно-чревен дискомфорт. Има данни от ендоскопски изследвания, при които приложението на ентерални форми на Аспирин Кардио причинява значително по-малко увреждане на лигавицата на стомаха и дванадесетопръстника в сравнение с конвенционалните форми на лекарството. Ефективността на употребата на ентерични форми на Аспирин Кардио се потвърждава от резултатите от големи проучвания в различни високорискови групи.
Проблеми на терапията с аспирин
и бъдещи насоки
През последните години в медицинската литература често се използва терминът „резистентност към аспирин“, въпреки че понастоящем не е дадено ясно формулирано определение на това понятие. От клинична гледна точка резистентността към аспирин означава развитие на тромботични усложнения на фона на редовната му употреба. Това също показва липсата на способност на аспирина да потиска адекватно производството на тромбоксан А2, да предизвиква увеличаване на времето на кървене и да влияе върху други показатели за функционалната активност на тромбоцитите при редица пациенти. Сред възможните механизми, които могат да повлияят на клиничния ефект на аспирина, се разглеждат: полиморфизъм и/или мутация на COX-1 гена, образуване на тромбоксан А2 в макрофагите и ендотелните клетки чрез COX-2, полиморфизъм на тромбоцитните IIb/IIIa рецептори, конкурентни взаимодействие с нестероидни противовъзпалителни средства за свързване на тромбоцитите с COX-1, активиране на тромбоцитите по други пътища, които не се блокират от аспирина и др.
Честотата на откриване на резистентност към аспирин варира значително в зависимост от изследваната патология и лабораторния метод, използван за определяне (от 5 до 65%). При редица пациенти този ефект се наблюдава първоначално или се появява след няколко месеца редовна употреба на Аспирин. Има много малко проучвания, които оценяват как липсата на ефект на аспирин върху лабораторните параметри влияе върху клиничната прогноза на сърдечно-съдовите заболявания. При някои пациенти увеличаването на дозата на аспирин или добавянето на омега-3 ненаситени мастни киселини преодолява резистентността към аспирин in vitro, въпреки че броят на тези наблюдения е малък. Работната група за антиагрегантна резистентност изрази мнение, че „понастоящем няма достатъчно доказателства, които да показват, че рутинното изследване/мониторинг на функцията на тромбоцитите по време на лечение с антитромбоцитни агенти може да доведе до клинично значими ползи.“ Препоръките на Всеруското дружество по кардиология и Националното дружество по атеротромбоза подчертават, че антитромбоцитните лекарства трябва да се предписват в съответствие с клиничните показания в дози, чиято ефективност е документирана в големи контролирани клинични изпитвания.
Сред другите антитромботични свойства на аспирина, които не са свързани с инхибирането на образуването на тромбоксан А2, се отбелязва неговият ефект върху системата за фибринолиза, намаляване на образуването на тромбин, подобряване на ендотелната функция и редица други. Въпреки това, тези ефекти се наблюдават, като правило, при употребата на високи дози аспирин и тяхното клинично значение не е установено.
Напоследък се обсъжда възможността за антинеопластично действие на аспирина. През 2012 г. бяха публикувани данни от мета-анализ на 34 проучвания, използващи аспирин (общо 69 224 пациенти), в които имаше информация за причините за несърдечно-съдовата смъртност. Установено е, че тези, които приемат аспирин, имат значително по-нисък риск от смърт от рак с 15%. По-очевидно намаляване на риска от смъртност от рак се наблюдава след 5 години прием на лекарството (с 37%). В отделен анализ на осем проучвания за първична превенция, които включват индивидуални данни от 25 570 пациенти, наблюдаваните ползи от аспирина са наблюдавани независимо от дозата на лекарството, пола или историята на тютюнопушене, но са по-очевидни при по-възрастните възрастови групи (65 години и повече) . Подобни, но по-малко драматични резултати са получени в голямо обсервационно проучване в Съединените щати, което включва повече от 100 000 първоначално здрави пациенти. Намаляването на риска от смъртност от рак при пациенти, приемащи аспирин, е по-скромно с 8 или 16%, в зависимост от използвания аналитичен подход. Тези, които приемат лекарството повече от 5 и по-малко от 5 години, имат същото намаление на риска.
Данните от горния мета-анализ и резултатите от обсервационни проучвания показват по-голям ефект на Аспирин срещу тумори на стомашно-чревния тракт, особено на дебелото черво и ректума. Представените резултати предизвикаха много критики. Редица големи проучвания за първична превенция, като изследването на здравето на жените и проучването на здравето на лекарите, не съобщават за антинеопластичен ефект на аспирина. В допълнение, действителната продължителност на употребата на аспирин не е анализирана в представените данни. Ефектът от дозата на лекарството не е ясно установен, въпреки че предложеният механизъм на действие е инхибиране на COX-2. Но въпреки всички очевидни недостатъци, получената информация се оказва изключително важна и се нуждае от сериозно потвърждение в по-нататъшни големи проучвания.
Заключение
Аспиринът има дълга история на употреба, но днес той остава едно от най-популярните лекарства. Клиничната ефективност на Аспирин за намаляване на честотата на миокарден инфаркт, инсулт и съдова смърт в различни високорискови групи е потвърдена от резултатите от многобройни контролирани проучвания и мета-анализи. В същото време ползата от прилагането му при пациенти с нисък и среден риск с цел първична профилактика на сърдечно-съдови инциденти не е толкова очевидна. В момента са организирани и се провеждат редица големи проучвания с използване на аспирин за първична профилактика сред различни групи: при възрастни хора, пациенти със захарен диабет без клинични прояви на атеросклероза, при хора със среден риск от сърдечно-съдови заболявания (10-20 % в рамките на 10 години), при пациенти със сърдечно-съдови рискови фактори, подложени на несърдечна хирургия. Когато се предписва аспирин на всеки отделен пациент, е необходимо да се претеглят очакваните ползи и възможните рискове от такава терапия. Необходимостта от дългосрочна антитромботична терапия повдига въпроси относно нейната безопасност. Има няколко подхода, които могат значително да намалят честотата на страничните ефекти и да осигурят продължителна употреба на аспирин. На първо място, това е предписването на лекарството в минимална доза (включително когато се използва в комбинация с други антитромботични лекарства), което е доказало своята ефективност в конкретна клинична ситуация. Днес доза аспирин от 75-100 mg/ден се признава за достатъчна за продължителна употреба при пациенти с висок риск от съдови усложнения. Доказано е, че инхибиторите на протонната помпа са ефективни при намаляване на честотата на стомашно-чревно кървене при пациенти с висок риск от развитие. В същото време е невъзможно да се препоръча предписването на тези лекарства на всички пациенти, които приемат аспирин. При тези условия важна задача за осигуряване на дългосрочна терапия с Аспирин е използването на неговите по-безопасни форми. Рутинното изследване и проследяване на функцията на тромбоцитите по време на приема на аспирин се счита за неподходящо. Други допълнителни свойства на аспирина в момента се изучават активно. „Аспиринът е невероятно лекарство, но никой не разбира как действа“, пише New York Times през 1966 г. и част от това твърдение е вярно и днес.
Литература
1. Campbell C.L., Smyth S. et. ал. Доза аспирин за профилактика на сърдечно-съдови заболявания: систематичен преглед // JAMA. 2007. том. 297. С. 2018-2024.
2. Fuster V., Sweeny J.M. Аспирин. Исторически и съвременен терапевтичен преглед // Circulation. 2011. том. 123. С. 768-778.
3. Morita I., Schindler M. et. ал. Различни вътреклетъчни местоположения за простагландин ендопероксид Н синтаза-1 и -2 // J. Biol. Chem. 1995. Vol. 270. P. 10902-10908.
4. Смит W.L. Простаноидна биосинтеза и механизмът на действие // Am. J. Physiol. 1992. Vol. 263.F118-F191.
5. Hinz B., Brune K. Cyclooxygenase-2-10 години по-късно // JPET. 2002. том. 300. С. 367-375.
6. Vane J.R., Bakhle Y.S., Botting R.M. Циклооксигенази 1 и 2 // Ann. Rev. Pharmacol. Токсикол. 1998. Том. 38. С. 97-120.
7. Patrono C. et. ал. Тромбоцитно-активни лекарства: Връзките между дозата, ефективността и страничните ефекти. Седмата конференция на ACCP за антитромботична и тромболитична терапия 2004 // Chest. 2004. том. 126. P. 234s-264s.
8. Patrono C. Аспирин като антитромбоцитно лекарство // N. Engl. J. Med. 1994. Vol. 330. P. 1287-1294.
9. Kearney P., Baigent C., Godwin J. et. ал. Селективните инхибитори на циклооксигеназа-2 и традиционните нестероидни противовъзпалителни лекарства повишават ли риска от атеротромбоза? Мета-анализ на рандомизирани проучвания // Br. Med. J. 2006. Vol. 332. С. 1302-1308.
10. McConnel H. Съвместен мета-анализ на рандомизирани проучвания на антитромбоцитна терапия за предотвратяване на смърт, миокарден инфаркт и инсулт при пациенти с висок риск // Br. Med. J. 2002. Vol. 324. С. 71-86.
11. Clarke R.J., Mayo G. et. ал. Потискане на тромбоксан А2, но не и на системен простациклин чрез аспирин с контролирано освобождаване // N. Engl. J. Med. 1991. Vol. 325. С. 1137-1141.
12. McAdam B.F., Catella-Lawson F. et. ал. Системна биосинтеза на простациклин от циклооксигеназа-2: човешката фармакология на селективен инхибитор на циклооксигеназа-2 // Proc. Natl. акад. Sci. САЩ. 1999. Vol. 96. С. 272-277.
13. Reilly I.A.G., FitzGerald G.A. Аспирин при сърдечно-съдови заболявания. 1988. Том. 35. С. 154-176.
14. Pedersen A.K., FitzGeralg G.A. Свързана с дозата кинетика на аспирин: пресистемно ацетилиране на тромбоцитната циклооксигеназа // N. Engl. J. Med. 1984. Том. 311. С. 1206-1211.
15. Експертен консенсусен документ относно употребата на антиагреганти. Работната група за употребата на антитромбоцитни средства при пациенти с атеросклеротично сърдечно-съдово заболяване на Европейското дружество по кардиология // Eur. Heart J. 2004. Vol. 25. С.166-181.
16. Сътрудничество на антитромботични изпитатели (ATT). Аспирин в първичната и вторична профилактика на съдови заболявания: съвместен мета-анализ на данни от отделни участници от рандомизирани проучвания // Lancet. 2009. том. 373. С. 1849-1860.
17. Окончателен доклад за компонента на аспирина от текущото проучване на здравето на лекарите. Управителен комитет на изследователската група за изследване на здравето на лекарите // N. Engl. J. Med. 1989. Том. 321. С. 129-135.
18. Пето Р., Грей Р., Колинс Р. и др. Рандомизирано проучване на профилактичен ежедневен аспирин при британски лекари мъже // Br. Med. J. 1988. Vol. 296. С. 313-316.
19. Проучване за превенция на тромбоза: рандомизирано проучване на орална антикоагулация с нисък интензитет с варфарин и ниска доза аспирин в първичната превенция на исхемична болест на сърцето при мъже с повишен риск. Изследователската рамка за обща практика на Съвета за медицински изследвания // Lancet. 1998. Том. 351. С. 233-241.
20. Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S.G. et al. Ефекти от интензивно понижаване на кръвното налягане и ниска доза аспирин при пациенти с хипертония: основни резултати от рандомизирано проучване за оптимално лечение на хипертония (HOT) // Lancet. 1988. Том. 351. P. 1766-1862.
21. Съвместна група по проект за първична превенция. Ниски дози аспирин и витамин Е при хора със сърдечно-съдов риск: рандомизирано проучване в общата практика // Lancet. 2001. том. 357. С. 89-95.
22. Ridker P., Cook N., Min Lee L. et. ал. Рандомизирано проучване на ниска доза аспирин в първичната профилактика на сърдечно-съдови заболявания при жени // N. Engl. J. Med. 2005. том. 352.
23. Pearson T.A., Blair S.N. et. ал. Насоки на AHA за първична профилактика на сърдечно-съдови заболявания и инсулт: Актуализация от 2002 г.: Ръководство на консенсусния панел за цялостно намаляване на риска за възрастни пациенти без коронарни или други атеросклеротични съдови заболявания // Кръвообръщение. 2002. том. 106. С. 388-391.
24. Well J., Colin-Jones D. et al. Профилактичен аспирин и риск от кървене от пептична язва // Br. Med. J. 1995. Vol. 310. P. 827-830.
25. Garcia Rodriguez L.A., Cattaruzzi C. et. ал. Риск от хоспитализация за кървене от горния стомашно-чревен тракт, свързано с кеторолак, други нестероидни и противовъзпалителни лекарства, калциеви антагонисти и други антихипертензивни лекарства // Арх. Стажант. Med. 1998. Том. 158. С. 33-39.
26. Lanza F.L. Насоки за лечение и превенция на язви, предизвикани от NSAID // Am. J. Gastroent. 1998. Том. 93. С. 2037-2046.
27. Chan F.K., Chung S.C. et al. Предотвратяване на повтарящо се кървене от горната част на стомашно-чревния тракт при пациенти с инфекция с Helicobacter pylori, които приемат ниска доза аспирин или напроксен // N. Engl. J. Med. 2001. том. 344. P. 967-973.
28. Lai K.C., Lam S.K. et al Lansoprazole за превенция на рецидиви на усложнения на язва от продължителна употреба на ниска доза аспирин // N. Engl. J. Med. 2002. том. 346. С. 2033-2038.
29. Даман Х.Г. Профил на гастродуоденална поносимост на ASA с ниска доза ентерично покритие // Gastroenter. Вътр. 1998. Том. 11. P. 205:16.
30. Cole A.T., Hudson N. et al. Защита на човешката стомашна лигавица срещу ентерично покритие с аспирин или намаляване на дозата? // Храна. Pharmacol. Там. 1999. Vol. 13. С.187-193.
31. Съвместна група по проект за първична превенция. Ниски дози аспирин и витамин Е при хора със сърдечно-съдов риск: рандомизирано проучване в общата практика // Lancet. 2001. том. 357. С. 89-95.
32. ISIS-4: рандомизирано факторно проучване, оценяващо ранен перорален каптоприл, перорален мононитрат и интравенозен магнезиев сулфат при 58 050 пациенти със съмнение за остър миокарден инфаркт // Lancet. 1995. Vol. 345. С. 669-685.
33. McKee S.A., Sane D.S., Deliargyris E.N. Резистентност към аспирин при сърдечно-съдови заболявания: Преглед на разпространението, механизмите и клиничното значение // Thromb. Хемост. 2002. том. 88. С. 711-715.
34. Patrono C. Резистентност към аспирин: определение, механизъм и клинични показания // J. Thromb. Хемост. 2003. том. 1. С. 1710-1713.
35. Snoep J.D., Hovens M.M. et al. Асоциация на лабораторно определена резистентност към аспирин с по-висок риск от повтарящи се сърдечно-съдови събития: систематичен преглед и мета-анализ // Арх. Стажант. Med. 2007. том. 167. С. 1593-1599.
36. Лев Е.Л., Солодки А. и др. Лечение на резистентни към аспирин пациенти с омега-3 мастни киселини срещу повишаване на дозата на аспирин // J. Am. Coll. Кардиол. 2010. том. 55. С. 114-121.
37. Kuliczkowski W., Witkowski A. et al. Евро. Heart J. Интериндивидуална вариабилност в отговора на пероралните антитромбоцитни лекарства: позиция на работната група за резистентност към антитромбоцитни лекарства, назначена от секцията по сърдечно-съдови интервенции на Полското кардиологично дружество, одобрена от работната група по тромбоза на Европейското кардиологично дружество //Евро. Heart J. 2009. Том. 30. С. 426-435.
38. Всеруско дружество на кардиолозите и Национално дружество по атеротромбоза. Антитромботична терапия при пациенти със стабилни прояви на атеротромбоза.
39. Rothwell P.M., Price J.F. et al. Краткосрочни ефекти на ежедневния аспирин върху заболеваемостта от рак, смъртността и неваскуларната смърт: анализ на времевия ход на рисковете и ползите в 51 рандомизирани контролирани проучвания // Lancet. 2012. том. 379. P. 1602-1612.
40. Rothwell P.M., Fowkes F.G.R. et al. Ефект на ежедневния аспирин върху дългосрочния риск от смърт поради рак: анализ на индивидуални данни за пациенти от рандомизирани проучвания // Lancet. 2011. том. 377. С. 31-41.
41. Джейкъбс E.J., Newton C.C. et al. Ежедневна употреба на аспирин и смъртност от рак в голяма кохорта в САЩ // J. Natl. Cancer Inst. 2012. том. 104.10p.
