За оферта:Исакова М.Е. Нов обещаващ централно действащ аналгетик "Zaldiar" в онкологията // Рак на гърдата. 2004. № 19. С. 1097

Борбата с болката, свързана с рака, е един от приоритетите на програмата на СЗО. За съжаление, броят на пациентите с рак нараства в целия свят - всяка година се диагностицират около 9 милиона нови случая на рак. От тях около 4 милиона пациенти в момента страдат от болка с различна интензивност годишно (40% от пациентите с междинни стадии на процеса, 60-80% с генерализирана форма на заболяването). Нелекуваната и неправилно лекувана болка се среща в 25% от случаите при тази група пациенти, които умират без адекватна грижа. Болката е една от ужасните последици за онкоболния. За клиницистите това е един от най-трудните проблеми на диагностиката и лечението в онкологията. Болката по своя характер може да бъде класифицирана като остра и хронична. Самият факт за наличието на болка може да се превърне от обикновен симптом (болката е алармен сигнал) в сложен синдром (болката е болест). Феноменът на болката се реализира чрез специализирана система и е многостранен процес, който включва много невротрансмитери и рецептори както на периферната, така и на централната нервна система. Патофизиологичните механизми на болката се разделят на 2 вида: ноцицептивни, дължащи се на тъканно увреждане (кожа, кости, стави, мускули и др.) и невропатични, дължащи се на увреждане или засягане на нервни структури на различни нива на нервната система (плексусни корени, куфари и др.). Острата болка е нормална реакция при увреждане на тъканите и е от голямо значение като остър симптом и алармен сигнал. Необходими са редица диагностични процедури, за да се определи причината. Хроничната болка се причинява от постоянно дразнене на ноцицепторите в областта на съществуващото увреждане на тъканите, защитната му роля е не по-малко очевидна. Болката, която има патогенен ефект, причинявайки дезадаптация, се нарича патологична болка [G.N. Крижановски, 1997]. Терминът „хронична болка“ се използва в два различни контекста: ракова болка и неракова хронична болка. Раковата болка е по-скоро като постоянна „остра“ болка. Интензивността на онкологичната болка не зависи пряко нито от вида, нито от степента на увреждане на тъканите, а зависи от механизма на поддържане на болковия симптом. В случай на рак трябва да говорим за истински болков синдром, при който симптомите са резултат от сумата от епизоди на остра болка, преминали в хронична болка. Болката почти винаги придружава напредналите стадии на заболяването, а също така е резултат от противоракова терапия, следствие от продължаващия растеж на тумора, неговото покълване в околните тъкани, метастази, инфекция и използване на диагностични и терапевтични процедури. Болката, причинена от прогресията на основното заболяване, засяга цялото тяло, но е необходимо да се подчертаят няколко важни симптома в зависимост от преобладаващата лезия. Болката може да бъде постоянна или да се усилва, да изчезва или да се появява с течение на времето и да променя локализацията. Като се има предвид многообразието на проявите на хронична болка, причината за нейното възникване и механизма на развитие, е необходимо да се използва интегриран подход във всеки конкретен случай, за да се избере адекватно облекчаване на болката. Най-простият и достъпен метод както за пациентите, така и за лекарите е фармакотерапията. Познаването на фармакологията на аналгетиците може да направи ефективна терапията на болката при рак. Понастоящем ненаркотичните и наркотичните аналгетици се използват в терапията на болката съгласно тристепенна схема, състояща се от последователно използване на аналгетици с нарастваща ефикасност в комбинация с адювантна терапия с увеличаване на интензивността на болката. Значителният напредък в лечението на болката, който се наблюдава през последното десетилетие, от една страна, е резултат от безусловните постижения на фармацевтичната индустрия, а от друга, изследването на механизмите на болката и избора на лекарства с определен профил на действие. Тъй като централната регулация е призната за най-специфичната и надеждна възможност за управление на болката, централно действащите аналгетици най-често се включват в комплексно лекарство. Има много клинични проучвания, потвърждаващи ползите от комбинациите от аналгетици, предимно опиоиди с нестероидни противовъзпалителни средства и парацетамол, като кодеин-парацетамол, кодеин-ибупрофен и др. Един от начините за подобряване на лечението на болката и придържането към лечението е да се използва комбинация от болкоуспокояващи, които имат допълващи се механизми и времеви характеристики на действие. Основната цел на този подход за лечение на болката е да осигури по-голяма аналгетична активност от всяко от лекарствата, включени в комбинацията. Това терапевтично предимство често се постига с по-ниски дози от всяка активна съставка, което потенциално подобрява поносимостта и ефективността на използваните безопасни аналгетици. Такива комбинирани лекарства имат предимствата на противовъзпалително и аналгетично лекарство, комбинацията от които води до взаимно усилване на фармакологичния ефект. В чужбина комбинациите от парацетамол с опиоиди са най-продаваните комбинирани болкоуспокояващи и се препоръчват от СЗО за лечение на умерена до силна болка. В Русия практически няма такива лекарства. Наскоро списъкът с комбинирани аналгетици беше попълнен с ново лекарство, което е комбинация от трамадол и парацетамол, наречено "Залдиар". Една таблетка съдържа 37,5 mg трамадолов хидрохлорид и 325 mg парацетамол. Изборът на дозово съотношение (1:8,67) е направен въз основа на анализ на фармакологичните свойства и доказан в редица in vitro изследвания. В това съотношение лекарствата осигуряват адекватна аналгезия. Компонентите на Zaldiar - трамадол и парацетамол - са два аналгетика, които отдавна са доказали своята ефективност при монотерапия на остра и хронична болка от различен произход. Трамадол е признат синтетичен болкоуспокояващ с централно действие. Известни са два допълващи се механизма на неговото действие: - свързване на изходното съединение и неговия метаболит М1 с µ-опиатни аналгетични рецептори, което води до тяхното активиране; - инхибиране на обратното захващане на норепинефрин и серотонин в нервните синапси (поради това ноцицептивните импулси се блокират на спинално ниво). Ефектът на всеки механизъм на действие е доста слаб, но като цяло има не просто сумиране, а многократно засилване на общия аналгетичен ефект. Именно синергизмът на двата механизма на действие на трамадол определя неговата висока ефективност. Афинитетът на трамадол и неговия метаболит M1 към µ-рецепторите е много по-слаб от афинитета на морфина и други истински опиати, следователно, въпреки че трамадолът проявява опиоиден ефект, той е аналгетик със средна сила. Ниският афинитет на трамадол към опиатните рецептори обяснява факта, че в препоръчителните дози трамадол не предизвиква респираторна и циркулаторна депресия, нарушение на мотилитета на стомашно-чревния тракт (запек) и пикочните пътища и при продължителна употреба не води до развитие на лекарствена зависимост. Имайки слаб наркотичен потенциал, трамадолът е показал много ниска степен на „злоупотреба“ в голямо разнообразие от клинични проучвания, проведени до момента. Вторият компонент на Zaldiar, парацетамол, е добре познат аналгетик и антипиретик с централно действие. Механизмът на действието му не е точно установен. Смята се, че аналгезията се причинява от повишаване на прага на болка, инхибиране на спиналното освобождаване на простагландин Е2 и инхибиране на синтеза на азотен оксид, медииран от невротрансмитерни рецептори (NMDA и вещество P). Фармакологичните и фармакодинамичните характеристики на трамадол (пикова активност след 2-3 часа, полуживот и продължителност на аналгезия около 6 часа) показват перспективите за комбинирането му с аналгетик, който има бързо начало и краткотраен аналгетичен ефект. Парацетамолът беше много подходящ за ролята на такава втора добавка. Действието на парацетамол започва бързо (след 0,5 часа и пикова активност след 30-36 минути), но продължителността на действието му е относително кратка (около 2 часа). Сравнението на фармакокинетичните параметри на трамадол и парацетамол потвърждава задоволителното качество на тяхната комбинация. Важно е, че и двете лекарства се метаболизират в черния дроб, но всеки компонент се преобразува по свой начин. Парацетамолът претърпява N-хидроксидация чрез цитохром Р450, което води до образуването на високо активен метаболит (N-ацетил-бензохинон-имин). Приемането на парацетамол във високи дози над препоръчителната дневна доза може да надвиши способността на черния дроб да метаболизира и свързва глутатионови конюгати. Натрупването на метаболити може да доведе до тяхното свързване с чернодробните протеини, придружено от некроза на последните. Трамадол се абсорбира по-бавно от парацетамол. Идентифицирани са 11 метаболита, от които моно-о-дезметилтрамадол има фармакологична активност. Средният полуживот за метаболита на трамадол е 4,7-5,1 часа, за парацетамол - 2-3 часа. Максималната му концентрация в кръвната плазма се достига в рамките на 1 час и не се променя, когато се използва заедно с трамадол. Бионаличността на трамадол е? 75%, при многократна употреба се увеличава до 90%. Свързване с плазмените протеини? 20%. Обемното разпределение е около 0,9 l/kg. Сравнително малка част? 20% от парацетамола се свързва с плазмените протеини. Трамадол и неговите метаболити се елиминират от тялото предимно през бъбреците. Парацетамолът се метаболизира предимно в черния дроб, а неговите метаболити се екскретират чрез бъбреците. По този начин, комбинирането на трамадол и парацетамол представлява рационална аналгетична комбинация от допълващи се агенти, които имат дългогодишна клинична обосновка. Zaldiar проявява изразен аналгетичен ефект поради комбинация от три различни механизма на действие, всеки от които допринася за намаляване на болката. Трамадол/парацетамол комплекс се препоръчва за лечение на умерена до силна болка, като дозировката се коригира според нуждите в случаите, когато е желана комбинация от бързо начало и дълга продължителност на аналгетичното действие. Такива ситуации могат да възникнат при остра болка при пациенти с хронични заболявания, характеризиращи се с периодични обостряния на болката. В стълбата на аналгетиците на СЗО Zaldiar може да бъде идентифициран като средство от втора стъпка за пациенти, които се нуждаят от по-голяма ефикасност, отколкото могат да осигурят средствата от първа стъпка (самостоятелно парацетамол, нестероидни противовъзпалителни лекарства (НСПВС)), но все още не се нуждаят от по-силни опиоиди . Такива пациенти често имат хронична болка, която е епизодична по тежест или има значителна променливост в интензивността. Нежеланите реакции, наблюдавани по време на лечението, най-често се проявяват в стомашно-чревния тракт, централната нервна система или под формата на психични разстройства и се състоят от гадене, сънливост, замайване и главоболие. Тежестта на нежеланите реакции като цяло е лека до умерена. Няма нито един случай на анафилактоидни реакции, въпреки че са отбелязани алергични реакции като сърбеж, обрив, контактен дерматит, уртикария и др.. Симптоматичното лечение на синдрома на болката остава важно в комплексната фармакотерапия в случаите, когато синдромът на болката не може да бъде адекватно контролиран, използван във вече разработени схеми на лечение. Използването на комбинирани аналгетични лекарства ще допълни гамата от симптоматични лекарства в комплексната терапия на синдрома на хронична болка при пациенти с рак. Като се вземат предвид показанията, лекарството Zaldiar може да облекчи страданието на пациента и да му осигури прилично качество на живот. Въз основа на литературни данни, потвърждаващи високата ефективност на Zaldiar, използвахме лекарството в амбулаторни условия при 16 пациенти на възраст от 32 до 70 години с различна локализация на туморния процес (9 жени и 7 мъже). Според локализацията на заболяването пациентите са разпределени както следва: гърди - 6, гърди - 4, плексити - 3, ректум - 2, глава и шия - 1. При всички пациенти източникът на болката е рецидив на заболяването, метастази в костите на скелета, засягане на нервни структури в туморния процес. Това са предимно пациенти след хирургични интервенции и повторни курсове на химио-лъчева терапия. Продължителността на синдрома на болката остава в рамките на 2 седмици - 1 месец. Интензивността на болката се определя с помощта на вербална скала за оценка и варира от 2, 6 до 3, 0 точки. За облекчаване на болката преди предписването на новото лекарство Zaldiara, всички пациенти са приемали перорални НСПВС, както и слаби опиоиди. Ефикасността се оценява субективно с помощта на точкова скала (0 - без болка, 1 - умерена, 2 - слаба, 3 - силна, 4 - много силна). Добър аналгетичен ефект е отбелязан главно при пациенти с умерена и лека интензивност на болката - 9 души, задоволителен - при 4, страдащи от силна болка, когато е необходимо да се увеличи дозата на лекарството до 10 таблетки на ден, както и при 2 пациенти, лекувани с трамадол (инжекции през нощта 200 mg). Незадоволителен ефект е наблюдаван при 3 пациенти, които са спрели приема на лекарството след 3 дни от приема му поради развитието на нежелани реакции, които се проявяват под формата на сънливост, замайване, главоболие и сухота в устата. По този начин комбинираното лекарство Zaldiar, в неговия аналгетичен потенциал, може да бъде класифицирано като слаб опиоид в схемата на СЗО, което разширява възможностите за фармакотерапия на синдрома на хронична болка при пациенти с рак.

Основното място в лечението на синдрома на хронична болка с онкологичен произход се заема от централно действащи аналгетици, тъй като само в редки случаи болката не се увеличава след появата си и остава на слабо ниво, податливо на лечение с ненаркотични аналгетици.

При по-голямата част от пациентите прогресията на заболяването е придружена от засилване на болката до умерена, тежка или много тежка, което изисква последователно използване на централно действащи аналгетици с нарастващ аналгетичен потенциал.

Истински опиати. Класическият представител на истинските опиати (агонисти на опиоидните μ-рецептори) е морфинът, който експертите наричат ​​„златен стандарт“.

В традиционната версия, според препоръката на Експертния комитет на СЗО за управление на болката при рак, когато болката се увеличи от лека до умерена (2-ра стъпка от лечението на синдрома на хроничната болка), те преминават към предписване на слаб опиат - кодеин и за силна болка (3-та стъпка) предписват мощния опиат морфин.

Морфинът и неговите аналози са истински наркотици - производни на опиума.

Мощният аналгетичен ефект на опиатите е тяхно основно свойство и предимство, широко използвано в медицината, включително при лечение на хронична ракова болка. Опиатите не са селективни в действието си. В допълнение към аналгезията, те имат многобройни инхибиторни и възбуждащи ефекти върху централната нервна система и периферните органи, които трябва да се вземат предвид, когато се използват за лечение на болка.

Основните представители на средните и силните опиатни аналгетици са кодеинът и морфинът. Най-опасният страничен ефект на морфина е потискането на жизнените центрове на продълговатия мозък, чиято степен е пропорционална на дозата на лекарството. В случай на предозиране се развива брадипнея, последвана от апнея, брадикардия и хипотония. Специалистите, които използват морфинови препарати в специализирани палиативни отделения и хосписи, смятат, че с внимателно подбрана начална доза и по-нататъшен внимателен баланс на дозите може да се постигне желаната аналгезия без потискане на дишането и други странични ефекти.

В домашни условия, където се намират повечето от тези пациенти, внимателното балансиране на дозите на лекарството е невъзможно и опасността от относително предозиране на опиата е доста вероятна.

Известно е, че болката е антагонист на централния депресивен ефект на опиатите и докато тя персистира, пациентът не е изложен на риск от потискане на дишането, кръвообращението и умствената дейност, но при пълна аналгезия, медикаментозно индуцирана депресия на централната нервна система може да се прояви като сънливост и респираторна депресия, която с въвеждането на повтарящи се дози лекарството може да достигне опасни нива и да доведе до постепенно нарастваща хипоксия и смърт на пациента „в съня му“.

Сред страничните активиращи централни ефекти на морфина, активирането на центъра за повръщане е от клинично значение. Гадене и повръщане често се появяват, когато на пациентите първоначално се предписват опиати, така че е обичайно да се предписват профилактично антиеметични лекарства: метоклопрамид и, ако е необходимо, халоперидол, който може да бъде спрян след 1-2 седмици, тъй като се развива толерантност към еметичния ефект на лекарството. Морфинът има и редица стимулиращи и инхибиращи ефекти върху периферните органи. Основно място заемат спастичните нарушения на подвижността на кухите гладкомускулни органи, което води до спастичен запек, задържане на урина и жлъчна дискинезия. С най-голяма постоянство запекът се наблюдава при обезболяване с морфин, налагащ задължително предписване на лаксативи. За предотвратяване и премахване на спастични нарушения на уринирането и отделянето на жлъчка се използват спазмолитици, в някои случаи е необходима катетеризация на пикочния мехур.

Следователно, терапията с морфин и неговите аналози изисква едновременното използване на допълнителни коригиращи (слабителни, антиеметични, спазмолитични) средства.

Специфичните свойства на опиатите са толерантност, както и физическа и психическа зависимост (пристрастяване).

Толерантността (пристрастяването) се развива при продължителна терапия с морфин или негови аналози и се отнася до неговите централни (главно инхибиращи) ефекти, предимно аналгезия, което се проявява чрез намаляване на качеството и продължителността на аналгезията и налага постепенно увеличаване на първоначално предписаната ефективна аналгетична доза.

При пациенти с рак със синдром на хронична болка необходимостта от увеличаване на първоначално ефективната доза морфин се появява след 2-3 седмици. При продължителна терапия с морфин дозата му може да се увеличи десетки пъти спрямо първоначалната и да достигне 1 - 2 g дневно. В този случай е необходимо да се разграничи причината за увеличаване на дозата на аналгетика: толерантност или увеличаване на болката поради прогресията на туморния процес. Толерантността към морфина се развива независимо от начина на приложение. Развива се и толерантност към седативния и еметичния ефект на морфина, който намалява след 1-2 седмици лечение, но с увеличаване на аналгетичната доза може да се увеличи отново. Най-стабилен, неподлежащ на толерантност, е спастичният ефект на опиатите върху гладката мускулатура на стомашно-чревния тракт, което води до трайно нарушение на перисталтиката и постоянен запек. По този начин толерантността към опиати се проявява селективно по отношение на различни свойства на лекарствата.

Толерантността трябва да се разглежда като една от проявите на физическата зависимост на организма от действието на опиатите, като тежестта на тези явления зависи не толкова от дозата на съответното лекарство, колкото от продължителността на употребата му.

Физическата зависимост от опиати се характеризира с развитие на комплекс от физически разстройства при спиране на приема на лекарството - така нареченият синдром на отнемане. Най-патогномоничните признаци на синдрома на отнемане на морфин са "настръхване", втрисане, хиперсаливация, гадене (повръщане), мускулни болки и спазми в корема.

Почти невъзможно е да се открият характеристиките на зависимостта на фона на редовната употреба на дози от лекарството, които поддържат аналгезия. Необходимо е да се приеме, че зависимостта от опиати (поне физическа) неизбежно се развива - това е природата на наркотиците, особено когато се приемат големи дози за повече от 2-4 седмици.

В случай на елиминиране на синдрома на хронична болка след курс на противотуморна терапия (лъчева или химиотерапия), тя не може да бъде отменена веднага, но дозата трябва да се намали постепенно, за да се избегне синдром на отнемане. Трябва също така да се внимава, ако е необходимо да се замени опиат с друго опиоидно лекарство, предвид антагонистичните свойства на някои от тях, които ще бъдат разгледани по-подробно по-долу.

Психическата зависимост или пристрастяването е състояние на тялото, което се характеризира с патологична нужда от приемане на опиат, за да се избегнат психични разстройства и дискомфорт, които възникват при спиране на приема на веществото, което е причинило пристрастяването. Психическата зависимост може да се развие паралелно с физическата зависимост или един от тези видове зависимости се проявява предимно. Източникът на развитието на психическата зависимост е емоционално положителният (еуфоричен) ефект на лекарството, който е изследван особено подробно по отношение на морфина. Някои автори смятат еуфоричния ефект на морфина за предимство при лечението на синдрома на хронична болка при нелечими пациенти. Опиатната еуфория обаче практически не възниква при тези пациенти. По-често срещано състояние е седация и сънливост.

Трябва да се подчертае, че възможността за развитие на зависимост към лекарството не може да бъде причина за отказ от предписването му на нелечим пациент, ако това е необходимо за облекчаване на страданието му.

Отделен етичен и психологически проблем представляват ситуациите, в които дори обречени пациенти със синдром на силна хронична болка се страхуват да не станат зависими от лекарството и психологически не го приемат.

В такива случаи можете да изберете да предпишете силен опиоид с най-малък потенциал за пристрастяване (например бупренорфин) и, ако е необходимо, да предпишете морфин, да намерите убедителни аргументи индивидуално за всеки отделен пациент. Както показва практиката, такива пациенти се срещат предимно сред високоинтелигентни хора.

Следователно, когато се използват опиати, трябва да се вземе предвид пълният спектър от техните фармакологични ефекти.

Таблица: опиати със средна и висока ефикасност.

Анализът на литературните данни и нашият собствен опит в използването на различни морфинови лекарства показват необходимостта от спазване на определени тактики за предписване на морфинови лекарства, за да се улесни изборът на оптималната доза, да се оцени по-добре качеството на аналгезията и нежеланите реакции на пациента към морфин. Лечението започва с използване на препарати с морфин хидрохлорид, чийто ефект е добре известен, по-контролируем и лесно предвидим. След това преминават към морфин сулфат с удължено освобождаване.

Морфин сулфатът с удължено освобождаване (MCT-continus) се предлага в таблетки от 10, 30, 60, 100, 200 mg за лесно дозиране. Ефектът от аналгетичната доза MCT continuus е 2-3 пъти по-дълъг от морфин хидрохлорид (10-12 часа срещу 4).

Заедно с таблетките MCT-Continus е разработена и лекарствена форма на морфин с удължено освобождаване, която е по-изгодна във фармакокинетичен аспект - капсули с аналгетични микрогранули в полимерна обвивка (например лекарства капанол, скенан).

В редки случаи, когато е невъзможно да се приемат лекарства през устата (дисфагия, стоматит, фарингит, частична чревна непроходимост), има показания за парентерална терапия с морфин хидрохлорид или други морфиноподобни лекарства. Лекарството се прилага подкожно, интрамускулно или интравенозно чрез бавна инфузия, включително контролирано от пациента с помощта на дозатор. Съотношението на дозите на морфин за перорална и парентерална терапия обикновено е 2-3:1. В домашната практика, заедно с морфина, често се използват промедол или омнопон (комплекс от опиумни алкалоиди), чийто аналгетичен потенциал е по-нисък от този на морфина (съответно 1/6 и 1/2).

Редица чуждестранни автори смятат, че е най-препоръчително да се започне терапия с перорално приложение на разтвор на морфин хидрохлорид. Този разтвор се приготвя в размер на 1200 mg морфин хидрохлорид на 240 ml дестилирана вода (1 ml разтвор съдържа 5 mg морфин) и се предписва в начална доза от 2-4 ml (10-20 mg) на всеки 4 ч. Срокът на годност на такъв разтвор е 28 дни. Дозата постепенно се повишава стъпаловидно при недостатъчна аналгезия или се намалява при тежки странични ефекти. Първоначалната еднократна доза морфин хидрохлорид обикновено е 30-50 mg и се прилага на всеки 4 ч. Когато се постигне оптимален ефект от морфин хидрохлорид, можете да преминете към таблетна терапия - морфин сулфат ретард. Дневната доза на последния остава същата, а интервалите между приемите се увеличават 2-3 пъти. Например, при доза морфин хидрохлорид от 40 mg на всеки 4 часа, MCT-continus се предписва по 120 mg на всеки 12 часа.С увеличаване на продължителността на терапията и развитие на толерантност към морфин, дозата му се увеличава и може да надхвърли 2 g на ден . Споменават се и значително по-високи дози – над 7 г на ден. При редица наблюдения дневната доза MCT-Continus е увеличена почти 2 пъти само след 2 седмици терапия, докато продължителността на действие на всяка доза също е намалена приблизително наполовина.

Използването на монотерапия с морфин в масивни дози не може да се счита за приемливо при настоящото ниво на познания. Желанието да се постигне облекчаване на болката на всяка цена чрез увеличаване на дозата на морфина е неоправдано, тъй като не дава желания ефект. В такива случаи е необходима комбинация от морфин със специални неопиоидни болкоуспокояващи, които често са по-ефективни от самите опиати (блокери на калциевите канали, агонисти на ag-адренергичните рецептори, антагонисти на възбуждащите аминокиселини и др.).

За облекчаване на опиоидната зависимост се предписва специален режим на лечение с последователно използване на интравенозна инфузия на НСПВС аспизол (3 g/ден) и антикининоген Trasylol (500 000 IU/ден) в продължение на 2 дни и след това перорално приложение на верапамил, sirdalud, амитриптилинът в терапевтични дози позволява още през първата седмица да намали дозата на опиатите наполовина и след 2 седмици да я намали до минимум и след това напълно да спре.

Трябва да се отбележи, че при интензивен синдром на соматична и висцерална хронична болка с онкологичен произход почти винаги е необходима комбинирана фармакотерапия, включваща, в допълнение към опиоидите, някои адювантни средства според показанията.