Консолидиране на ремисия. Правила за предизвикване на ремисия при остра миелоидна левкемия (AML) Консолидиране на ремисия
Страница 16 от 93
След постигане на пълна клинична и хематологична ремисия се извършва консолидация на ремисията, като се постига максимално унищожаване на левкемични клетки, главно екстрамедуларна локализация. Обикновено се провежда един допълнителен курс на лечение с тези цитостатични лекарства, с които е постигната ремисия. Използването на друг набор от химиотерапевтични лекарства поради възможна първична резистентност може да бъде неефективно. Изборът на програма за консолидиране на ремисия зависи от вида на острата левкемия. При остра лимфобластна левкемия могат да се използват по-леки схеми на лечение (8-10-дневни VAMP схеми, L-аспарагиназа). При тежки случаи на остра лимфобластна левкемия, както и при остра миелоидна левкемия, са показани строги химиотерапевтични програми: CAMP, CVAMP, POMP, COAP, схеми с рубомицин. По време на периода на консолидиране на ремисия се извършва профилактика на невролевкемия.
Веднага след един курс, който консолидира ремисията, започва непрекъсната поддържаща терапия за ремисия. Прекратяване на химиотерапията след постигане на ремисия след 2-6 месеца. води до рецидив на заболяването, както и дълги паузи в поддържащата терапия. Най-важните фактори, определящи продължителността на ремисията, са продължителността и интензивността на цитостатичната поддържаща терапия. Следователно поддържащата терапия трябва да се провежда непрекъснато в продължение на няколко години. Интензивността на химиотерапията, т.е. изборът на комбинация от химиотерапевтични лекарства, се определя от агресивността и формата на острата левкемия. При относително благоприятен ход на остра лимфобластна левкемия може да се проведе поддържаща терапия с 6-меркаптопурин и метотрексат съгласно следната схема: 6-мер каптопурин в дневна доза от 50 mg / m2 перорално, дневно; метотрексат в дневна доза от 20 mg/m2 перорално, веднъж седмично (7-ми ден от седмицата).
Тъй като по-голямата част от левкемичните клетки са във фаза на "покой" Go, оптимално е да се въведе циклофосфамид в режима на поддържаща терапия: 6-меркаптопурин в дневна доза от 50 mg / m2 перорално, дневно; метотрексат - 20 mg/m2 през устата, веднъж седмично (6-ти ден от седмицата); циклофосфамид - 200 mg/m2 венозно, веднъж седмично (7-ми ден от седмицата). Прекъсвания в поддържащата терапия се правят само във връзка с възстановяване на ремисията. През първата година на ремисия реиндукцията се извършва на всеки 2-3 месеца, през следващите години - веднъж на тримесечие. Реиндукционната терапия е кратко, интензивно цитостатично въздействие върху левкемичния процес. Курсовете за реиндукция се провеждат по същите програми като индукция и консолидация на ремисия.
При тежки случаи на остра лимфобластна левкемия, както и при остра миелобластна левкемия, поддържащата терапия по време на ремисия трябва да бъде по-строга. Може да се използва комбинация: 6-меркаптопурин, метотрексат, циклофосфамид с реиндукционни курсове по програмата CVAMP, COAP, POMP, "7 + 3". Редица автори препоръчват поддържаща терапия, продължаваща циклична химиотерапия по програмите, с които е постигната ремисия, само с удължен интервал между циклите до 2-3 седмици.
Има доказателства за ефективността на многокомпонентните периодични програми L-2 и L-6. Програма L-2 се използва за въвеждаща и поддържаща терапия на остра лимфобластна левкемия, програма L-6 - за остра миелобластна левкемия. По-специално, за поддържаща терапия се използва последователна промяна на курсове от 8 цитостатични лекарства (тиогуанин, циклофосфамид, метотрексат, бихлоретилнитрозоурея, хидроксиурея, рубомицин, цитозар и винкристин).
По време на поддържащата терапия на периода на ремисия е необходимо постоянно хематологично наблюдение. Предпоставка е седмичен амбулаторен кръвен тест, включително брой на тромбоцитите. Изследването с пункция на костен мозък се извършва веднъж на всеки 1 - 1,5 месеца. през първата година на ремисия, след това - веднъж на тримесечие. Контролните спинални пункции с прилагане на цитостатични лекарства се извършват веднъж на тримесечие по време на всеки курс на реиндукция (V.I. Kurmashov, 1985).
Ако нивото на левкоцитите не е по-ниско от 2 X 10 9 /l, поддържащата терапия се провежда в пълни дози. Ако нивото на левкоцитите е в рамките на 1 X 10 9 / L - 2 X 10 9 / L, дозите на лекарствата се намаляват наполовина и се прекратяват, когато броят на левкоцитите е 1 X 10 9 / L и по-малко. Когато нивото на левкоцитите се повиши до 3 X 10 9 /l, те се връщат към първоначалните дози.
Лечение на рецидив на остра левкемия. Развитието на рецидив на остра левкемия от всякаква локализация (костен мозък или екстрамедуларна) изисква незабавно прекратяване на поддържащата терапия и започване на активни цитостатични ефекти. Ако състоянието на хемоцитопоезата позволява, лечението започва със строги програми, които не са били използвани преди това. По правило повторни ремисии могат да се получат само при остра лимфобластна левкемия и то в значително по-малък процент, отколкото в първичната активна фаза. Програмите с рубомицин, циклофосфамид и L-аспарагиназа могат да имат ефект. Ако строги цитостатични тактики, насочени към потискане на левкемичния процес, са невъзможни, се използват тактики за ограничаване на патологичния процес. За тези цели преднизолон се използва самостоятелно или в комбинация с винкристин или 6-меркаптопурин.
Излизането от състоянието на неутропения ви позволява да направите нов опит за извършване на цитостатична атака. Необходимите компоненти на терапията през този период, както и по време на индукцията на ремисия, са борбата с инфекциите, симптоматичната терапия и кръвозаместителната терапия.
Консолидиране на ремисия (6 - 10 дни).
Използват се онези лекарства и техните комбинации, които не са били използвани по време на периода на индуциране на ремисия, лечението се провежда съгласно една от следните схеми:
аз L-аспарагиназа 10 000 IU/m2 венозно от 1 до 6 ден.
II.Цитарабин 80 - 100 mg/m2 венозно от 1-ви до 3-ти или от 1-ви до 5-ти ден. L-аспарагиназа 10 000 IU/m2 венозно от 4-ия до 7-ия или от 6-ия до 9-ия ден.
III.Цитарабин 80 - 100 mg/m2 венозно от 1-ви до 3-ти или от 1-ви до 5-ти ден. Циклофосфамид 400 mg/m2 венозно на 4-6-ия ден.
IV.Метотрексат 20 mg/m2 интравенозно на ден 1, 2, 3. Рубомицин 30 mg/m2 интравенозно на 4, 5, 6 ден. Циклофосфамид 400 mg/m2 интравенозно на дни 7, 14, 21.
За предотвратяване на невролевкемия по време на периода на индукция на ремисия метотрексат се прилага ендолумбално при 12 mg / m2 (максимална доза 12 mg) само 5 пъти с интервал между приложенията от 5 - 7 дни. След консолидиращ курс на цитостатици се провежда дистанционна гама-терапия на мозъчната област (обща фокална доза за деца под 2 години - 20 g, над 2 години - 24 - 25 g) в продължение на 3 седмици.
По време на радиационната профилактика на невролевкемия пациентът получава:
Меркаптопурин 50 mg/m2 перорално дневно. Преднизолон 20 mg/m2 перорално (през 1-вата седмица), след това 10 mg/m2 (през 2-рата седмица) дневно. Поддържащо лечение (за 3-5 години) се предписва перорално 2-3 лекарства съгласно един от следните режими.
азМеркаптопурин 50 mg/m2 перорално дневно. Метотрексат 20 mg/m2 перорално веднъж седмично. Циклофосфамид 200 mg/m2 интравенозно веднъж седмично.
II.Меркаптопурин 50 mg/m2 перорално дневно. Метотрексат 20 mg/m2 перорално веднъж седмично.
Реиндукцията на ремисия (в рамките на 14 дни) се извършва веднъж на всеки 2 месеца (първите 2 години), след това веднъж на всеки 3 месеца (3-та година) и веднъж на всеки 4 месеца (4-та - 5-та година) по схемата:
Преднизолон 40 mg/m2 перорално дневно. Винкристин 1,5 mg/m2 венозно 2 пъти седмично. Rubomycin 30 mg/m2 интравенозно 2 пъти седмично.
За да се подобри лечението на левкемия през първите 3 години, може да се извърши повторна индукция на ремисия веднъж на всеки 6 месеца според схемите, използвани за нейното консолидиране.
Лъчевата терапия се използва за предотвратяване и лечение на екстрамедуларни огнища на патологична хемопоеза. За профилактика (2 - 3 месеца от началото на заболяването) и лечение на невролевкемия се провежда дистанционна гама терапия на мозъчната област (общо 24 - 30 g). При левкемична инфилтрация на тестисите се провежда гама терапия в доза 10 - 25 g на засегнато място.
Общи принципи за лечение на рецидиви
Приложете един от горните режими на лечение (6 седмици):
Преднизолон, винкристин и рубомицин или VAMP или CVAMP.
В случай на неефективност на тези схеми на лечение могат да се използват цитарабин, L-аспарагиназа и метотрексат във високи дози.
"Противотуморна химиотерапия"
Н.И.Переводчикова
Заболеваемостта е 1,5 случая на 100 хил. население и приблизително съответства на тази в САЩ и европейските страни. Мъжете са засегнати малко по-често от жените в съотношение 1,2/1,0. Пиковата честота се наблюдава при деца под 10-годишна възраст - възрастта, при която острата лимфобластна левкемия представлява до 30% от всички злокачествени тумори. Второ леко увеличение на заболеваемостта се наблюдава след 55 години, но поради естествения спад на населението броят на тези пациенти не е толкова голям. Няма точни данни за смъртността от това заболяване у нас.
Напредъкът през последните десетилетия в лечението на остра лимфобластна левкемия при деца се основава, от една страна, на откриването през 50-80-те години на миналия век на редица ефективни противотуморни лекарства с антилевкемична активност, а от друга страна, на разработване на адаптирани към риска терапевтични протоколи, регулиращи оптималните дозови и времеви режими на комбинираното им приложение.
Онкохематологията се превърна в клон на медицината, където подход като рандомизирано контролирано проучване показа неоспоримото си предимство. През 40-те години на миналия век имаше известна загриженост, че в случай на конкретен пациент те няма да могат да изоставят „доктрината на личния опит“ и да приемат необходимостта от рандомизиране на различни възможности за лечение. Но още в първите разработки беше показано, че протоколната терапия в рамките на контролирано проучване има обективни ползи за пациента в сравнение с непротоколното индивидуализирано лечение. Серия от последователни контролирани проучвания през 90-те години на миналия век доведоха до 5-годишна преживяемост без събития (EFS) от 70-83% за деца с остра лимфобластна левкемия в развитите страни. В Русия, по време на многоцентрови проучвания от Москва до Берлин, тази цифра за деца достига 73%.
За съжаление, резултатите от лечението на остра лимфобластна левкемия при възрастни са по-малко обнадеждаващи: по-малко от 40% се възстановяват, дори въпреки използването на трансплантация на хематопоетични стволови клетки (HSCT) в много случаи. Лошата прогноза при възрастни с остра лимфобластна левкемия е свързана с голям брой случаи на резистентност към цитостатици, по-лоша поносимост на терапията и тежки усложнения. Възможно е също така самите протоколи за възрастни да са по-малко ефективни в сравнение с педиатричните, тъй като имат редица разлики, които могат да бъдат от фундаментално значение.
Определяне на рискови групи за остра лимфобластна левкемия
Съвременните класификации на рисковите групи се основават на лесно определяеми клинични и лабораторни параметри, които характеризират характеристиките както на самия пациент, така и на самите туморни клетки.
Повечето педиатрични групи категоризират пациентите като стандартен, висок (среден или умерен) и много висок риск. Групата по детска онкология (CCG, САЩ) предлага идентифициране на пациенти с много нисък риск от рецидив. В протоколите за възрастни пациентите обикновено се разделят само на стандартни и високорискови групи.
Клинични прогностични фактори при остра лимфобластна левкемия
Важни прогностични фактори са възрастта, имунофенотипът и броят на левкоцитите в момента на поява на заболяването. Мъжкият пол често се счита за лош прогностичен фактор. В проучванията на CCG, за да се изравни отрицателното му значение, пациентите от мъжки пол са получавали поддържаща терапия до 3 години от общата продължителност на лечението, срещу 2 години за пациентите от женски пол. Първоначалното увреждане на ЦНС също се счита за предиктор за неблагоприятен изход и предполага лечение поне в групата със среден риск.
Генетика на туморните клетки
Количествените и структурни хромозомни аномалии, открити в левкемични клетки, са от важно прогностично значение. Промени като хипердиплоидия (повече от 50 хромозоми) и TEL-AML1 t(12;21) транслокация се срещат в 50% от случаите на остра лимфобластна левкемия от B-линия при деца и в 10% при възрастни и са маркери за благоприятна прогноза ( Таблица 3). Случаите на тризомия 4, 10 и 17 хромозоми също имат относително благоприятна прогноза. Хиподиплоидност (по-малко от 45 хромозоми) се открива в по-малко от 2% от случаите както при деца, така и при възрастни и е свързана с много лоша прогноза, която е дори по-лоша, отколкото в случаите с много ниска хиподиплоидия (33-39 хромозоми) или близка до хаплоиден набор от хромозоми (23-29 хромозоми). Изключително лоша прогноза е типична за ситуации с аберации като MLL-AF4 t(4;11) и BCR-ABL t(9;22). В случай на Т-остра лимфобластна левкемия, наличието на t(11;19) с MLL-ENL транскрипта и свръхекспресията на гена HOX11 се счита за маркер с благоприятна прогностична стойност. Повече от половината от случаите на Т-остра лимфобластна левкемия имат мутации в гена NOTCH1, но прогностичното значение на това откритие все още не е ясно.
Фармакокинетика и фармакогенетика
Ефективността на терапията може да бъде повлияна от индивидуалните характеристики на пациента. Установено е, че профилът на чувствителност на бластните клетки към противотуморни лекарства in vitro е различен при деца под 10 години и юноши над 10 години. Анализът на случаите на остра лимфобластна левкемия от В-линия показа, че резистентността към преднизолон, 4 пъти към дексаметазон, 13 пъти към L-аспарагиназа и 2,6 пъти към 6-меркаптопурин е 7 пъти по-честа при юноши.
При една и съща доза метотрексат или 6-меркаптопурин, слабото натрупване на активни метаболити в туморните клетки поради високия му клирънс, инактивиране или други механизми е свързано с лоша прогноза. Едновременната употреба на определени антиконвулсанти (напр. фенобарбитал и карбамазепин) значително повишава системния клирънс на антинеопластичните лекарства чрез активиране на ензимния комплекс цитохром Р-450 и може да повлияе неблагоприятно върху активността на цитотоксичните лекарства. Още при по-големите юноши метаболизмът на някои ключови лекарства се различава от този при децата, което е свързано с риск от прекомерна токсичност. По-специално, в американското проучване C-10403, което включва 112 млади хора на възраст от 16 до 39 години, има повишена честота на сериозни нежелани събития, свързани с употребата на пегилираната форма на L-аспарагиназа: реакции на свръхчувствителност (11%) , коагулопатия (20%) и панкреатит (3%).
Пациенти с наследствен хомозиготен или хетерозиготен дефицит на ензима тиопурин метилтрансфераза, който катализира S-метилирането (инактивирането) на 6-меркаптопурин, са изложени на висок риск от хематологична токсичност. В същото време резултатите от лечението им са по-добри в сравнение с пациентите без това ензимно нарушение поради по-интензивното лечение с това лекарство. Амплификацията на усилващата област на гена на тимидилат синтетазата, една от основните мишени на метотрексат, е свързана с повишена експресия на този ензим и висок риск от рецидив.
Лечение на остра лимфобластна левкемия
Появата на нови терапевтични схеми често елиминира прогностичната значимост на отделни фактори, които са били важни в миналото. Така пациентите със зрял В-клетъчен имунофенотип (левкемия на Бъркит) са имали изключително неблагоприятна прогноза в случай на лечение съгласно стандартните протоколи за остра лимфобластна левкемия, докато лечението съгласно протоколи за В-клетъчни неходжкинови лимфоми (НХЛ) може излекува до 70-80% от пациентите. В много проучвания Т-клетъчният вариант и мъжкият пол губят своето неблагоприятно прогностично значение.
Не по-малко интересно е, че ретроспективни проучвания показват, че EFS на юноши на възраст 15-20 години, лекувани по педиатрични протоколи, е значително по-висок, отколкото при пациенти на същата възраст, лекувани по протоколи за възрастни. Не е известно дали тези разлики в резултатите отразяват характеристиките на самите терапевтични режими, удобството на протоколите за пациентите и лекарите, по-голямата подготовка на педиатричните хематолози за провеждане на комплексна терапия или други фактори.
Отговор на терапията
Ранният отговор на терапията отразява генетичните характеристики на бластните клетки, фармакогенетичните и фармакодинамичните характеристики на тялото на пациента и има по-голяма прогностична стойност от всяка друга биологична или клинична характеристика, изследвана отделно. В тази връзка от особено значение става измерването на минимално остатъчно заболяване (MRD) с помощта на поточна цитометрия или полимеразна верижна реакция (PCR) с високо ниво на чувствителност и специфичност, което не може да бъде получено чрез традиционната морфологична диагностика. По-специално, пациенти с нива на MRB от 1% или повече в края на индукционната терапия или повече от 0,1% по време на периода на проследяване имат много висок риск от рецидив.
L-аспарагиназата е ензим, който катализира биохимична реакция, която превръща аминокиселината аспарагин в аспартат и амоняк. В нормалните клетки има друг ензим, аспарагин синтетаза, който катализира реакцията в обратна посока, възстановявайки нивата на L-аспарагин. Чувствителността на лимфобластите към L-аспарагиназа се дължи на ниската активност на аспарагин синтетазата в тези клетки.
Принципи на терапията
Признаването, че острата лимфобластна левкемия е група от хетерогенни заболявания, доведе до разработването на диференцирано лечение в зависимост от имунофенотипа, цитогенетичните находки и рисковата група. Понастоящем левкемията на Бъркит е единственият подтип на остра лимфобластна левкемия, който се лекува с кратки, интензивни програми, използвани за лечение на В-клетъчна НХЛ. За всички останали варианти специфичните терапевтични подходи варират, но задължително включват индукция на ремисия, последвана от консолидираща (интензифицираща) терапия и след това дългосрочна поддържаща терапия, насочена към елиминиране на остатъчния пул от левкемични клетки.
Превенцията на невролевкемията е от основно значение. Започва от първия ден на терапията с интензитет и продължителност, определени от степента на риск от рецидив, обема на системното лечение и дали се предвижда да се използва краниално облъчване или не.
Индуциране на ремисия при остра лимфобластна левкемия
Целта на индукцията на ремисия е да се ликвидират най-малко 99% от първоначалната маса левкемични клетки, да се възстанови нормалната хемопоеза и общия соматичен статус на пациента. Тази фаза на терапия почти винаги включва кортикостероиди (преднизолон или дексаметазон), винкристин и поне още едно лекарство (обикновено L-аспарагиназа и/или антрациклин). Деца с висок или много висок риск от рецидив и почти винаги всички възрастни получават 4 или повече лекарства. Съвременната терапия позволява пълни ремисии при 98% от децата и 85% от възрастните.
Литературата описва опити за интензифициране на индукционната терапия с надеждата, че по-бързото намаляване на тумора може да предотврати развитието на лекарствена резистентност и да подобри крайния резултат. Оказа се, че интензивната индукция е напълно ненужна при деца със стандартнорискова остра лимфобластна левкемия, ако получават адекватна постиндукционна терапия. В допълнение, много агресивната индукционна терапия може действително да доведе до повишена токсична смърт при пациентите. Не е ясно дали добавянето на циклофосфамид, високи дози цитарабин или антрациклини е подходящо.
Предполага се, че повишеното проникване през кръвно-мозъчната бариера и по-дългият полуживот на дексаметазон, когато се използва при индукционна и пост-индукционна терапия, осигуряват по-добър контрол на невролевкемията и системния ефект в сравнение с преднизолон. Редица педиатрични проучвания надеждно показват подобрение на EFS, когато се използва дексаметазон вместо преднизолон. Тази позиция не е еднозначна. По време на многоцентровото проучване ALL-MB-91/ALL-BFM-90 в Русия беше показано, че при юноши на възраст 10-18 години чувствителността на бластните клетки към дексаметазон е по-лоша, отколкото към преднизолон, за разлика от децата 1-9 години години, които имат чувствителност, подобна на двата стероида.
Откриването на селективен инхибитор на тирозин киназата, иматиниб мезилат (Gleevec), предлага известно обещание при лечението на BCR-ABL положителна остра лимфобластна левкемия, особено при пациенти в напреднала възраст. Използването на иматиниб като монотерапия или като част от комбиниран режим е доста успешно, но е твърде рано да се правят окончателни заключения.
Консолидиране на ремисия
След възстановяване на нормалната хематопоеза пациентите, които са постигнали ремисия, получават консолидираща терапия. Обикновено при деца се използва 6-меркаптопурин плюс висока доза метотрексат или дългосрочна терапия с L-аспарагиназа и реиндукционна терапия. Използването на едната схема изключва използването на другата и комбинация от двете се използва при високорискови пациенти.
Високите дози метотрексат подобряват резултатите от лечението при пациенти с Т-остра лимфобластна левкемия. Тези констатации са в съответствие с ниското натрупване на метотрексат полиглутамати (активни метаболити) в бластните клетки в случаите на Т-остра лимфобластна левкемия в сравнение с В-остра лимфобластна левкемия и следователно са необходими по-високи лекарствени концентрации за адекватен терапевтичен ефект при Т-остра лимфобластна левкемия левкемия. Бластните клетки с химерни гени TEL-AML1 или E2A-PBX1 натрупват полиглутамати по-лошо, отколкото в случай на други генетични дефекти, което потвърждава, че ескалацията на дозата на метотрексат е препоръчителна за тези генотипове.
Ниво на минимално остатъчно заболяване (MRD).< 10-4, верифицированный с помощью проточной цитометрии, соответствует расчетному количеству бластных клеток у пациента < 108. Этого порога уже через 2 недели лечения достигают 49% пациентов, в конце индукции (через 6 недель) – еще 26%. Данный уровень МРБ в конце индукции ассоциируется с хорошим прогнозом.
Уникално лекарство за лечение на остра лимфобластна левкемия е L-аспарагиназата (фиг. 2). Интензивното използване на L-аспарагиназа при консолидация дава отлични резултати с относително ниска терапевтична смъртност. Използването на този ензим при индукция успоредно с глюкокортикостероиди е по-малко желателно, тъй като е свързано с тромботични усложнения и хипергликемия при някои пациенти. Предлагат се няколко форми на L-аспарагиназа за терапевтични цели, всяка с индивидуален фармакокинетичен профил и различни режими на дозиране. По отношение на контрола на левкемията, интензивността на дозата и продължителността на терапията с L-аспарагиназа са по-важни от вида на използваното лекарство. Проучването Dana Farber 91-01 не открива разлики в резултатите от лечението между пациенти, получаващи една от двете форми на L-аспарагиназа (E. coli или Erwinia chrysanthemi). В същото време прогнозата се влошава, когато продължителността на лечението с L-аспарагиназа се намали до по-малко от 26-30 седмици.
Реиндукцията е повторение на индукционната терапия през първите няколко месеца на ремисия, задължителен компонент от редица протоколи за лечение на остра лимфобластна левкемия.
Трансплантация на хематопоетични стволови клетки (HSCT) за остра лимфобластна левкемия
Алогенната HSCT е необходима възможност за лечение. Само 30-40% от възрастните с остра лимфобластна левкемия имат дългосрочна преживяемост без заболяване, получена със стандартна химиотерапия, срещу 45-75% с алогенна HSCT. Интерпретацията на тези резултати се усложнява от подбора на пациентите за трансплантация и техния малък брой.
Алогенната HSCT е ефективна за деца и възрастни с висок риск от рецидив, като тези с Ph-положителна остра лимфобластна левкемия или слаб ранен отговор на лечението. Изглежда, че HSCT подобрява клиничните резултати при възрастни с остра лимфобластна левкемия с t(4;11) транслокация, но дали бебета с този генотип се възползват от трансплантацията остава неясно. Скорошни проучвания показват, че при възрастни трансплантацията от несвързан донор или стволови клетки от кръв от пъпна връв дава резултати, подобни на тези, получени от свързана трансплантация.
Поддържаща терапия при остра лимфобластна левкемия
Пациентите с остра лимфобластна левкемия обикновено се нуждаят от продължителна поддържаща терапия. Прави опити за намаляване на продължителността му от 18 на 12 месеца. или ограничаване на неговата интензивност показва по-лоши резултати както при деца, така и при възрастни. Въпреки факта, че поне ? пациентите с остра лимфобластна левкемия могат да бъдат излекувани за 12 месеца. лечение, понастоящем е невъзможно да се идентифицират проспективно. Така всички пациенти са принудени да получават поне 2 години поддържаща терапия.
Комбинацията от веднъж седмично метотрексат и ежедневен 6-меркаптопурин формира основата на повечето поддържащи режими. Дозирането на метотрексат и 6-меркаптопурин е ограничено от хематологичната поносимост на лекарствата. Повечето протоколи препоръчват поддържане на броя на левкоцитите в периферната кръв под 3,0x109/L по време на терапията. Прекомерната употреба на 6-меркаптопурин е контрапродуктивна, тъй като може да доведе до тежка неутропения, прекъсване на лечението и намалена обща интензивност на дозата.
6-mercaptopurine е по-ефективен, когато се използва вечер, отколкото сутрин, и не трябва да се дава с мляко или млечни продукти, които съдържат ксантин оксидаза, тъй като този ензим разгражда лекарството. Идентифицирането на вроден дефицит на тиопурин метилтрансфераза при пациенти с прекомерна хематологична токсичност прави възможно селективно намаляване на дозата на 6-меркаптопурин без ограничаване на дозата на метотрексат. Повишени нива на ALT и AST в кръвта, типичен проблем по време на поддържаща терапия, свързан с натрупването на метилирани метаболити на 6-меркаптопурин. Усложнението отзвучава бързо след приключване на терапията и корелира с благоприятна прогноза. При липса на признаци на тежка чернодробна токсичност или активност на вирусен хепатит обикновено не е необходимо да се намаляват дозите на лекарството.
Профилактика и лечение на невролевкемия
Факторите, свързани с риска от неврорелапс, включват генетични промени, Т-клетъчен имунофенотип и наличие на левкемични клетки в цереброспиналната течност (дори поради ятрогенно навлизане на клетки по време на травматична лумбална пункция). Тъй като краниалното облъчване може да причини остри и дългосрочни усложнения, включително вторични тумори, дългосрочни неврокогнитивни проблеми и ендокринопатии, то често се заменя с интратекална и системна химиотерапия. В повечето протоколи облъчването все още се препоръчва при пациенти с висок риск, по-специално в случаи на засягане на централната нервна система или Т-остра лимфобластна левкемия, особено в комбинация с начална хиперлевкоцитоза над 100 хиляди / μl. Някои проучвания показват, че SOD може да бъде намалена до 12 Gy за пациенти с Т-остра лимфобластна левкемия и 18 Gy за пациенти с невролевкемия, което означава, че се използва ефективна системна терапия. Въпреки това, независимо дали се използва радиация или не, е необходима оптимална интратекална терапия. Травматичните лумбални пункции трябва да се избягват, особено по време на първата пункция, когато повечето пациенти имат циркулиращи бластни клетки в периферната кръв. Пациентите с лезии на тестисите обикновено не се подлагат на облъчване на гонадите.
Педиатричната стратегия за лечение на остра лимфобластна левкемия, която тествахме при юноши и млади възрастни, се оказа доста успешна, както се вижда от високата честота на CR (87%), 6-годишната обща (73%) и събитието -безплатна преживяемост (64%), както и относително благоприятен профил на токсични усложнения.
През 1988 г. американската CCG предложи да се използва модифицирана версия на немския протокол ALL-BFM-76/79, която те нарекоха „подобрена BFM“, при лечението на юноши с остра лимфобластна левкемия на възраст от 16 до 21 години. В сравнение с първоначалния протокол през първата година от лечението броят на приложенията на винкристин, L-аспарагиназа и общите дози кортикостероиди е увеличен и е използвана технологията на системно приложение на последователно нарастващи дози метотрексат (до появата на признаци на токсичност ) без използването на антидота левковарин. Ретроспективен сравнителен анализ на ефективността на този протокол (CCG-1800) с резултатите от съпътстващите проучвания за възрастни в САЩ CALGB 8811 и 9511 показа ясно предимство на педиатричната схема: 6-годишна EFS 64% срещу 38% (p< 0,05) .
Почти едновременно подобни произведения бяха публикувани от европейски групи. Във Франция е демонстрирано лечение на юноши с помощта на педиатричния протокол FRALLE-93 в сравнение с протокола LALA-94 за възрастни: 5-годишен EFS 67% срещу 41% (p< 0,05) . В Нидерландах 5-летняя БСВ в случае лечения по педиатрическому протоколу DCOG-ALL составила 69% против 34% (p < 0,05) по взрослым NOVON ALL-5 и 18 . Недавно испанские исследователи опубликовали свои данные по использованию для лечения подростков и молодых взрослых с острый лимфобластный лейкоз педиатрического протокола ALL-96: 6-летняя БСВ – 61%; общая – 69% .
Въз основа на успешния опит от използването на педиатрични протоколи при лечението на юноши и млади възрастни, през последните години бяха започнати редица подходящи проспективни проучвания. По-специално, в Центъра за ракови заболявания Dana-Farber, протоколът DFCI-ALL 00-01 започва да включва всички пациенти с Ph-отрицателна остра лимфобластна левкемия на възраст от 1 до 50 години, във френския GRAALL 2003 - от 15 до 60 години.
В тази работа за първи път в Русия е изследвана клиничната ефективност на педиатричните протоколи за лечение на пациенти с остра лимфобластна левкемия над 18-годишна възраст и е получена научна обосновка за рационалността на използването на тези терапевтични технологии във връзка с към практиката на хематологични услуги за възрастни. Нашите резултати са в съответствие с натрупания международен опит и потвърждават, че лечението на юноши и млади хора с остра лимфобластна левкемия с помощта на педиатрични протоколи е по-ефективно от протоколите за възрастни. Няма категорично обяснение за този факт. Предполага се, че получената полза се дължи на по-голямата интензивност и набор от използвани антилевкемични лекарства. Протоколите за възрастни са фокусирани върху оптимална толерантност към лечението за пациенти от различни възрасти, включително възрастни хора, които имат потенциална непоносимост към интензивна химиотерапия. Младите пациенти може просто да не получат необходимото количество лечение.
В обобщение, нашите данни потвърждават, че педиатричните протоколи Москва-Берлин са ефективна и поносима опция за млади пациенти, поне под 40-годишна възраст. Продължаването на изследванията в областта на възрастта е необходимо за натрупване на данни за биологията на острата лимфобластна левкемия при юноши и млади хора и за търсене на методи за „целенасочена“ по-малко токсична терапия.
Статията е изготвена и редактирана от: хирургПонастоящем се използват две основни стратегии за пост-ремисионна терапия: химиотерапия и комбинация от химиотерапия с трансплантация на хематопоетични стволови клетки, като предимство има алогенната трансплантация.
Голямото проучване CALGB демонстрира ползата от 4 курса на HiDAC (3 g/m2 на всеки 12 часа на дни 1, 3, 5) в сравнение с междинен (400 mg/m2 дни 1-5 като удължена инфузия) и стандарт (100 mg /m2 m 2 IV на дни 1-5) при пациенти с аномалии на CBF гена и в по-малка степен при пациенти с нормален кариотип. 5-годишната преживяемост без заболяване в групата пациенти с аномалии на CBF (inv(16); t(8;21) с консолидация с висока доза е 78% в сравнение с 16% със стандартно лечение. При нормален кариотип разликите бяха съответно 40% и 20%. Същата група демонстрира превъзходството на 3 курса на HiDAC в сравнение с един курс при пациенти с аномалии на CBF (от англ. Corebinding factor). В тази група пациенти няма други интервенции под формата на удължаване на интензивната консолидация от 3 на 8 курса, добавяне на други химиотерапевтични агенти и автоложна или алогенна HSC трансплантация не превъзхождат монотерапията с високи дози Cytosar
Въпреки това, CBF групата е хетерогенна и при наличие на други генетични аномалии, като c-kit или EVI1 мутации, съществува риск от рецидив.
При пациенти без аномалии на CBF в присъствието на съвместим донор, оптималният метод за пост-ремисионна терапия е алогенна HSC трансплантация, която обикновено се извършва след първия курс на консолидация. При липса на донор пациентите се подлагат на химиотерапия, насочена към консолидиране на ремисия. Понастоящем няма консенсус кой режим и колко курса са оптимални за консолидация при пациенти под 45-годишна възраст.
Проучването AML 8B доказа, че при пациенти на възраст 46-60 години консолидацията с високи дози не води до увеличаване на 4-годишната преживяемост, която е 32% в интензивната група и 34% в стандартната група (p = 0,29) . В интензивната група честотата на рецидивите е по-ниска в сравнение със стандартната група (75% срещу 55%), но свързаната с лечението смъртност е по-висока (22% срещу 3%). Ето защо намаляването на честотата на рецидиви не е довело до увеличаване на общата преживяемост в групата на интензивна консолидация.
При млади пациенти, особено с нормален кариотип и без неблагоприятни молекулярно-генетични маркери, консолидацията с високи дози, особено с използването на високи дози Cytosar, се използва от повечето кооперативни групи, но резултатите от нея остават незадоволителни и остава висок риск от рецидив .
Резултатите от протоколи, които не използват високи дози цитарабин, са сравнително сравними с проучвания, които използват. Според японско проучване, след четири курса на стандартна консолидация без поддържаща терапия, 5-годишната обща преживяемост е 52,4%. В германско проучване, използващо консолидация с висока доза, 5-годишната обща преживяемост е 44,3%. Резултатите от проучванията се влияят не толкова от дозите и лекарствата, използвани при консолидацията, или от броя на курсовете, а от трансплантационната дейност.
Проучване от финландската група показа, че 5-годишната обща преживяемост и преживяемостта без заболяване са сравними след два или шест курса на интензивна консолидация.
По този начин, при пациенти от групата с висок и среден риск, при липса на възможност за алогенна трансплантация на HSCs, консолидацията се извършва в поне два курса. В повечето случаи, с изключение на млади пациенти с нормален кариотип и без допълнителни молекулярни маркери за лоша прогноза, могат да се използват стандартни дозови схеми.
Автоложната трансплантация на GCS може да се използва като елемент на консолидация при пациенти от междинната цитогенетична рискова група при липса на съвместим донор или като „мост към алогенна трансплантация“. В случай на ниска химиочувствителност на тумора (липса на ремисия след завършване на индукцията) и наличие на неблагоприятни цитогенетични аномалии, резултатите от автоложната трансплантация на GCS не се различават от стандартната химиотерапия.
Интересни данни са получени в проучването AML96. Преживяемостта при пациентите от групата с междинен риск (след ремисионно лечение) след автоложна трансплантация е 62% и значително надвишава не само групата на химиотерапия (41%), но и групата пациенти с алогенна трансплантация на HSC (44%).
При пациенти в напреднала възраст, според рандомизираното проучване CancerandLeukemiaGroupB, увеличаването на дозата Cytosar не подобрява отговора и увеличава честотата на страничните ефекти, особено невротоксичните. Понастоящем няма консенсус относно терапията след ремисия при пациенти в напреднала възраст. Въпросът се решава основно индивидуално в зависимост от общото състояние и коморбидния статус, като изборът може да варира от алогенна трансплантация на HSC с кондициониране с намален интензитет до палиативна терапия или адекватни грижи без специфично лечение.
Невъзможно е да се започне лечение с химиотерапевтични лекарства, докато не се установи вида (лимфобластен, миелобластен) и вариант на остра левкемия.
Остра лимфобластна левкемия
Има стандартни и високорискови ОЛЛ групи (с изключение на В-клетъчния ОЛЛ вариант, който се лекува по различна програма).
Стандартната рискова група включва пациенти с обща пре-пре-В-, пре-В- и Т-клетъчна ОЛЛ на възраст от 15 до 35 години и от 51 до 65 години, които не са били лекувани преди това за това заболяване; с брой на левкоцитите под 30 109/l; при получаване на ремисия в рамките на 28 дни от терапията.
Групата с висок риск включва пациенти с ранна пре-пре-В-клетъчна ОЛЛ, билинеарна (лимфобластна и Ph+) остра лимфобластна левкемия на възраст от 15 до 50 години; обща пре-пре-В-, пре-В- и Т-клетъчна ОЛЛ на възраст от 35 до 50 години; при откриване на t(9;22), експресия на миелоидни маркери върху лимфобласти; с брой на левкоцитите над 30,109/l; при липса на ремисия на 28-ия ден от лечението.
Стандартен риск
- Индукция на ремисия.
- Консолидацията (консолидацията) на ремисията се извършва в продължение на 5 дни на 13-та, 17-та и след реиндукция на 31-вата, 35-та седмица от лечението.
- Повторната индукция на ремисия се извършва от 21-та до 26-та седмица от лечението и след това 3 месеца след последния курс на консолидация с интервал от 3 месеца в продължение на 2 години. Лекарствата и техните дози са подобни на тези, използвани за индукция на ремисия.
- Поддържащата терапия се провежда с метотрексат и меркаптопурин перорално 3-4 седмици след последния курс на консолидация за 2 години.
Висок риск
Лечението на групата с висок риск се различава по това, че след стандартна индукция на ремисия се извършва стриктна консолидация с два 7-дневни курса на RACOP с интервал от 4-5 седмици. След завършване на консолидацията и оценка на резултатите в зависимост от получаването (А) или отсъствието (Б) на ремисия се провежда постконсолидационна терапия, включваща:
(А). Протокол за лечение със стандартен риск, започващ с 6-седмична реиндукция, последвана от два курса на късна консолидация с Vepezid и цитарабин, продължителна поддържаща терапия с меркаптопурин и метотрексат, прекъсната от 6-седмични курсове на реиндукция, прилагани на 3-месечни интервали в продължение на 2 години .
(IN). Ротационни курсове RACOP, COAP и COMP. Не се прилага поддържаща терапия.
Полихимиотерапията за В-клетъчна, пре-В-клетъчна, Т-клетъчна ОЛЛ и лимфосаркома се различава по това, че лечението на тези форми използва високи дози метотрексат (1500 mg/m2), циклофосфамид (1000 и 1500 mg/m2), L- аспарагиназа (10 000 ME). При Т-клетъчна ОЛЛ и лимфосаркома медиастинумът се облъчва с обща доза от 20 Gy.
Остра миелобластна левкемия
Програмата "7+3" е "златен стандарт" на полихимиотерапията при остра миелобластна левкемия.
- Индукция на ремисия. Провеждат се два курса.
- Укрепване на ремисията - два курса "7+3".
- Поддържаща терапия с „7+3” курса на 6-седмични интервали за една година, като рубомицин се замества с тиогуанин в доза 60 mg/m2 2 пъти дневно перорално.
При хиперлевкоцитоза над 100-109/l, преди започване на индукционни курсове, е показана терапия с хидроксикарбамид в доза 100-150 mg/kg, докато броят на левкоцитите спадне под 50-109/l. Ако на фона на хиперлевкоцитоза се развие объркване и недостиг на въздух и на рентгеновото изследване се разкрие увеличение на съдовия модел на белите дробове (признак на "левкоцитна стаза"), са необходими 2-4 сесии на левкофереза .
Пълна ремисия се установява, когато има по-малко от 5% бластни клетки в аспирата на костния мозък и броят на неутрофилите в периферната кръв е най-малко 1,5-109/l и тромбоцитите най-малко 100-109/l. Първата контролна пункция се извършва на 14-21-ия ден след първия въвеждащ курс.
Профилактиката на невролевкемията се извършва само при остра лимфобластна, миеломонобластна и монобластна левкемия, както и при всички форми на остра миелоидна левкемия с хиперлевкоцитоза. То включва периодично интратекално приложение на три лекарства (вижте по-горе протокола за лечение ALL) и краниално облъчване с обща доза от 2,4 Gy.
Остра промиелобластна левкемия. Едно от най-важните постижения в хематологията през последното десетилетие е откриването на диференциращия ефект на производните на ретиновата киселина върху бластните клетки на острата промиелобластна левкемия. Появата на предлаганото в търговската мрежа лекарство изцяло транс-ретиноева киселина (ATRA) коренно промени съдбата на пациентите с тази форма на миелобластна левкемия: от най-неблагоприятната прогноза тя се превърна в най-лечимата. ATRA при остра промиелобластна левкемия се използва само когато се открие цитогенетично откриване на транслокации t(15;17) и в по-малка степен t(l 1;17). При тяхното отсъствие или други варианти на транслокации, изцяло транс-ретиновата киселина не е ефективна.
