Какво е tsog 1 2. Ново поколение нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС): преглед

Нестероидните противовъзпалителни средства (НСПВС, НСПВС) са намерили приложение в много области на медицината. Те са в основата на лечението на ревматологични заболявания. В тази статия ще разгледаме по-отблизо предимствата и недостатъците на съвременните представители на тази група лекарства. Особено внимание ще бъде отделено на т. нар. селективни COX-2 инхибитори.

Селективни COX 2 инхибитори

Действието на по-старото поколение НСПВС се основава на блокиране на COX 1 и COX 2 (ензим, участващ във възпалението). Намесата в защитния ензим COX-1 причинява много странични ефекти. Именно поради тази причина химиците си поставиха задачата да разработят нови лекарства.

В съвременната медицина се предпочитат селективните COX 2 инхибитори, които са по-ефективни и имат по-малко странични ефекти.

Съвременни НСПВС

Няма абсолютно безопасни НСПВС. В зависимост от дозировката и продължителността на употреба те могат да бъдат нефро- и хепатотоксични. Коксибите могат да повлияят негативно на сърдечно-съдовата система, поради което следните лекарства се използват само според предписанието на лекар.

Мовалис (Мовасин, Мелокс, Мелбек, )

Основното вещество е мелоксикам. Достатъчно е да вземете 1 таблетка независимо от времето на деня. Предимството на лекарството е възможността за относително продължителна употреба без риск от развитие на негативни промени. Предлага се под формата на таблетки, мехлеми, инжекции, супозитории.

Целекоксиб (известен още като Celebrex)

Форма на капсула. Основният ефект е аналгетичен и противовъзпалителен. Практически няма дразнещ ефект върху стомашната лигавица.

Валдекоксиб

Група коксиби, като целекоксиб. Аналгетично, противовъзпалително, антипиретично действие. Показания: остеоартрит, ревматоиден артрит, първична дисменорея.

Tsog 2 е лекарство, което се понася добре от организма. Незаменим при лечението на артроза, тъй като инхибира разрушаването на колагеновите влакна и хрущялната тъкан. Напоследък има доказателства за отрицателни ефекти върху черния дроб при продължителна перорална употреба.

Nise (нимезулид)

Умерено селективен към COX 2. Клас сулфонамиди. Когато се приема перорално, той се абсорбира добре от стомашно-чревния тракт. При продължителна употреба не се натрупва. Гелообразната форма има локален аналгетичен и противовъзпалителен ефект. Намалява болките в ставите, неутрализира сутрешната скованост и подуване. Продължителността на лечението е 10 дни.

Еторикоксиб (Аркоксия)

Мощен аналгетик, висока степен на противовъзпалителен ефект. Малките дози не дразнят стомашно-чревната лигавица. Страничен ефект е повишено кръвно налягане. Поради тази причина лечението започва с малки дози и под лекарски контрол.

Ксефокам

Принадлежи към групата на оксикамите, но е неселективно НСПВС. Висока аналгетична способност, няма ефект върху централната нервна система и не води до пристрастяване. Недостатъкът е високата цена.

За оферта:Насонов Е.Л. Използването на нестероидни противовъзпалителни средства и инхибитори на циклооксигеназа-2 в началото на 21 век // Рак на гърдата. 2003. № 7. С. 375

Институт по ревматология RAMS, Москва

ПИзминаха повече от 30 години, откакто група изследователи, ръководени от Jone Vane, откриха основния механизъм на действие на нестероидните противовъзпалителни („аспириноподобни“) лекарства (НСПВС). Свързва се с обратимо инхибиране на активността на ензима циклооксигеназа (COX), който регулира синтеза на простагландини (PG) - важни медиатори на възпаление, болка и треска. Това направи възможно започването на целенасочен синтез на нови НСПВС. В момента тези лекарства с право са сред най-популярните лекарства, използвани в клиничната практика. След 20 години беше направена нова голяма стъпка към подобряване на противовъзпалителната терапия: откриването на две изоформи на COX - COX-1 и COX-2. Синтезът на тези изоензими се регулира от различни гени, те се различават по молекулярна структура и имат различни (макар и частично припокриващи се) функционални активности, отразяващи различните им роли в осъществяването на „физиологичните“ и „патологичните“ ефекти на PG. Откриването на изоформите на COX имаше не само важно теоретично, но и голямо практическо значение. Първо, това даде възможност да се обяснят причините за ефективността и токсичността (предимно гастроентерологична) на „стандартните“ НСПВС, което се свързва главно с потискането на активността на двете COX изоформи. Второ, той предостави експериментална обосновка за разработването на „нови“ НСПВС, така наречените (селективни или специфични) COX-2 инхибитори, които имат по-ниска гастроентерологична токсичност от „стандартните“ НСПВС. В хода на тези изследвания механизмът на действие на „простия“ аналгетик парацетамол беше частично дешифриран, чиято точка на приложение беше друга изоформа на COX (COX-3), локализирана предимно в клетките на мозъчната кора. Това направи възможно класифицирането на ненаркотичните аналгетици не според техните химични свойства, а според фармакологичните (COX-зависими) механизми на действие (Таблица 1). Трябва да се отбележи, че някои НСПВС с по-висока селективност за СОХ-2 (мелоксикам) са разработени в средата на 80-те години, преди откриването на изоформите на СОХ. Синтезът на по-нови лекарства (т.нар. коксиби) се основава на данни за структурната и функционална хетерогенност на COX.

Резултатите от многобройни широкомащабни контролирани проучвания (отговарящи на критериите за категория А „медицина, базирана на доказателства“), както и обширният опит в употребата на COX-2 инхибитори в клиничната практика показват, че основната цел, поставена в разработката на инхибитори на COX-2 беше за намаляване на гастроентерологичната токсичност, решена много успешно:

• в повечето случаи инхибиторите на COX-2 не са по-ниски по ефективност от "стандартните" НСПВС както за остра (първична дисменорея, "хирургична" болка и т.н.), така и за хронична (остеоартрит, ревматоиден артрит) болка;
• COX-2 инхибиторите е по-малко вероятно да причинят тежки (изискващи хоспитализация) гастроентерологични странични ефекти (кървене, перфорация, обструкция), отколкото „стандартните“ НСПВС.

Наши предишни публикации и материали от други автори обсъждат подробно съвременните стандарти на терапия с НСПВС. Въпреки това, опитът в клиничната употреба на НСПВС, и особено COX-2 инхибиторите, се разширява и подобрява много бързо. Целта на публикацията е да привлече вниманието на лекарите към някои нови тенденции и препоръки относно рационалното използване на НСПВС в медицината.

Общи принципи на лечение с НСПВС всеизвестен. Когато избирате НСПВС, трябва да вземете предвид:

• наличие (и характер) на рискови фактори за странични ефекти;
• наличие на съпътстващи заболявания;
• съвместимост на НСПВС с други лекарства.

По време на лечението е необходимо внимателно клинично и лабораторно проследяване на страничните ефекти:

Основни изследвания -

Пълна кръвна картина, креатинин, аспартат аминотрансфераза, аланин аминотрансфераза.

При наличие на рискови фактори - изследване за наличие на H. pylori инфекция, гастроскопия.

Клиничен преглед -

„Черни“ изпражнения, диспепсия, гадене/повръщане, коремна болка, подуване, затруднено дишане.

Лабораторен преглед -

Пълен кръвен тест веднъж годишно. Чернодробни тестове, креатинин (при необходимост).

Забележка: при лечение с диклофенак, аспартат аминотрансфераза и аланин аминотрансфераза трябва да се определят след 8 седмици. след започване на лечението. Когато се приемат едновременно инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE), серумният креатинин трябва да се определя на всеки 3 седмици.

Лечението трябва да започне с най-малко "токсичните" НСПВС (диклофенак, ацеклофенак, кетопрофен и особено ибупрофен<1200 мг/сут). Поскольку побочные эффекты НПВП имеют зависимый от дозы характер, необходимо стремиться к назначению минимальной, но эффективной дозы. Частота случаев побочных реакций на фоне НПВП у пациентов старше 65 лет представлена в таблице 2.

Увреждане на стомашно-чревния тракт

При пациенти с рискови фактори за гастроентерологични нежелани реакции (предимно с анамнеза за язви) е препоръчително незабавно да се предписват COX-2 инхибитори. Разширяването на индикациите за тяхното използване в момента е ограничено главно от „фармакоикономически“ съображения, свързани с по-високата цена на тези лекарства в сравнение със „стандартните“ НСПВС. Според съвременните препоръки инхибиторите COX-2 трябва да се предписва, ако са налице следните показания: :

При пациенти с рискови фактори за гастроентерологични нежелани реакции (предимно с анамнеза за язви) е препоръчително незабавно да се предписват COX-2 инхибитори. Разширяването на индикациите за тяхното използване в момента е ограничено главно от „фармакоикономически“ съображения, свързани с по-високата цена на тези лекарства в сравнение със „стандартните“ НСПВС. Според съвременните препоръки инхибиторите:

• ако е необходимо да се приемат "стандартни" НСПВС за дълго време в максималните препоръчителни дози;
• възраст на пациента над 65 години;
• наличие на язвени усложнения в анамнезата;
• приемане на лекарства, които увеличават риска от усложнения (глюкокортикоиди, антикоагуланти);
• наличието на тежки съпътстващи заболявания.

Очевидно е, че с течение на времето показанията за предписване на COX-2 инхибитори само ще се разширят.

С развитието на язвени лезии на стомашно-чревния тракт, в идеалния случай трябва да спрете приема на НСПВС, което повишава ефективността на противоязвената терапия и намалява риска от рецидив на язвено-ерозивния процес. При пациенти с лека болка можете да опитате да преминете към парацетамол. Въпреки това, в ефективна доза (около 4 g/ден), парацетамолът също е опасен по отношение на развитието на усложнения от стомашно-чревния тракт и други органи. При пациенти с умерена/силна болка, при които парацетамолът очевидно не е ефективен, е необходимо използването на комбинация от диклофенак и мизопростол и особено COX-2 инхибитори, които, както вече беше отбелязано, не отстъпват по ефективност на „стандартните“ НСПВС. по-оправдано. Въпросът за избора на оптимална тактика на противоязвена терапия е широко проучен. В момента няма съмнение, че лекарствата на избор са инхибитори на протонната помпа , който почти напълно измести блокерите на H2-хистаминовите рецептори (поради ниска ефективност) и мизопростол (поради незадоволителна поносимост) (Таблица 3). В допълнение, според настоящите препоръки, при пациенти, започващи да приемат НСПВС за първи път, ерадикация H. pyloriпомага за намаляване на риска от кървене от язва по време на по-нататъшно лечение. Въпросът за тактиката за лечение на пациенти с много висок риск от повторно кървене от язва остава неразрешен. Съвсем наскоро при тези пациенти е доказано, че лечението с целекоксиб е също толкова ефективно за предотвратяване на повтарящо се стомашно кървене, колкото лечението с омепразол при продължително лечение с диклофенак. Въпреки това, тези пациенти остават с доста висок риск от повторно кървене (съответно 4,9% и 6,4%) по време на 6-месечната терапия. Това ни позволява да направим два принципно важни извода. Първо, относно по-високата безопасност на COX-2 инхибиторите в сравнение със „стандартните“ НСПВС, дори при пациенти с риск от тежки гастроентерологични странични ефекти. Второ, неспособността на COX-2 инхибиторите напълно да елиминират риска от тежки усложнения при определена категория пациенти. Може да се приеме, че най-оптималната терапия при тези пациенти би била комбинираната употреба на COX-2 инхибитори и инхибитори на протонната помпа, но не е известно дали тази стратегия ще елиминира напълно риска от тежки гастроентерологични усложнения.

Патология на сърдечно-съдовата система и бъбреците

Всички НСПВС ("стандартни" и COX-2 инхибитори) могат потенциално да имат отрицателен ефект върху бъбречната функция и кръвоносната система. Като цяло тези усложнения се срещат при приблизително 1-5% от пациентите (т.е. със същата честота като гастроентерологичните странични ефекти) и често изискват болнично лечение. Рискът от тях е особено висок при хора в напреднала и сенилна възраст (често със „скрита” сърдечна или бъбречна недостатъчност) (Таблица 2) или страдащи от съответни съпътстващи заболявания. НСПВС (включително ниски дози ацетилсалицилова киселина) намаляват ефективността на АСЕ инхибиторите, диуретиците, бета-блокерите, повишават кръвното налягане и влияят отрицателно върху общата преживяемост на пациенти със сърдечна недостатъчност. COX-2 инхибиторите имат неблагоприятни ефекти върху бъбречната функция, подобни на тези на „стандартните“ НСПВС. Но някои от тях (целекоксиб) все още причиняват дестабилизация на кръвното налягане при пациенти със стабилна артериална хипертония в по-малка степен от „стандартните“ НСПВС (ибупрофен, диклофенак, напроксен) и друг инхибитор на COX-2, рофекоксиб. Няма ефект на целекоксиб върху амбулаторното кръвно налягане при пациенти с артериална хипертония, приемащи АСЕ инхибитори (лизиноприл). Въпреки това остава неясно дали резултатите от тези проучвания могат да бъдат екстраполирани към цялата популация от пациенти с артериална хипертония. Следователно, употребата на всякакви НСПВС (включително COX-2 инхибитори) при пациенти със съпътстващи сърдечно-съдови заболявания и бъбречна патология трябва да се извършва с изключително внимание.

Всички НСПВС ("стандартни" и COX-2 инхибитори) могат потенциално да имат отрицателен ефект върху бъбречната функция и кръвоносната система. Като цяло тези усложнения се срещат при приблизително 1-5% от пациентите (т.е. със същата честота като гастроентерологичните странични ефекти) и често изискват болнично лечение. Рискът от тях е особено висок при хора в напреднала и сенилна възраст (често със „скрита” сърдечна или бъбречна недостатъчност) (Таблица 2) или страдащи от съответни съпътстващи заболявания. НСПВС (включително ниски дози ацетилсалицилова киселина) намаляват ефективността на АСЕ инхибиторите, диуретиците, бета-блокерите, повишават кръвното налягане и влияят отрицателно върху общата преживяемост на пациенти със сърдечна недостатъчност. COX-2 инхибиторите имат неблагоприятни ефекти върху бъбречната функция, подобни на тези на „стандартните“ НСПВС. Но някои от тях (целекоксиб) все още причиняват дестабилизация на кръвното налягане при пациенти със стабилна артериална хипертония в по-малка степен от „стандартните“ НСПВС (ибупрофен, диклофенак, напроксен) и друг инхибитор на COX-2, рофекоксиб. Няма ефект на целекоксиб върху амбулаторното кръвно налягане при пациенти с артериална хипертония, приемащи АСЕ инхибитори (лизиноприл). Въпреки това остава неясно дали резултатите от тези проучвания могат да бъдат екстраполирани към цялата популация от пациенти с артериална хипертония. Следователно, употребата на всякакви НСПВС (включително COX-2 инхибитори) при пациенти със съпътстващи сърдечно-съдови заболявания и бъбречна патология трябва да се извършва с изключително внимание.

Проблемът за сърдечно-съдовата безопасност на НСПВС е особено актуален при ревматични заболявания, при които системният възпалителен процес е свързан с повишен риск от съдови инциденти (миокарден инфаркт и инсулт), независимо от „класическите“ рискови фактори за атеротромбоза. Вниманието към този проблем се засили във връзка с резултатите от изследването ЕНЕРГИЯ (Viox Gastrointestinal Outcomes Research), чийто анализ показва по-висока честота на миокарден инфаркт при пациенти с ревматоиден артрит, лекувани с COX-2 инхибитора рофекоксиб (0,5%) в сравнение със „стандартното“ НСПВС (напроксен) (0,1% ) ( стр<0,05) . Кроме того, было описано развитие тромбозов у 4 пациентов, страдающих системной красной волчанкой с антифосфолипидным синдромом, получавших целекоксиб . На основании мета-анализа результатов клинических испытаний рофекоксиба и целекоксиба было высказано предположение, что тромбоз является класс-специфическим побочным эффектом ингибиторов ЦОГ-2 . Теоретическим обоснованием для этого послужили данные о том, что ингибиторы ЦОГ-2 подавляют ЦОГ-2 зависимый синтез простациклина (PGI 1) клетками сосудистого эндотелия, но не влияют на продукцию тромбоцитарного тромбоксана (TxA 2) . Предполагается, что это может приводить к нарушению баланса между синтезом «протромбогенных» (тромбоксан) и «антитромбогенных» (простациклин) простагландинов в сторону преобладания первых, а следовательно, к увеличению риска тромбозов. Это послужило основанием для дискуссии о том, насколько «положительные» (с точки зрения снижения риска желудочных кровотечений) свойства ингибиторов ЦОГ-2 перевешивают «отрицательные», связанные с увеличением риска тромботических осложнений , и основанием для ужесточения требований к клиническим испытаниям новых ингибиторов ЦОГ-2. По современным стандартам необходимо доказать не только «гастроэнтерологическую», но и «кардиоваскулярную» безопасность соответствующих препаратов. К счастью, анализ очень большого числа исследований позволил установить, что риск тромбозов на фоне приема ингибиторов ЦОГ-2 (мелоксикам и др.) такой же, как при приеме плацебо или большинства «стандартных» НПВП, за исключением напроксена (именно этот препарат и применялся в исследовании VIGOR) . Предполагается, что на самом деле речь идет не об увеличении риска тромбозов на фоне приема ингибиторов ЦОГ-2, а об «аспириноподобном» действии напроксена . Действительно, напроксен в большей степени (и что самое главное - более длительно) подавляет синтез тромбоксана и аггрегацию тромбоцитов по сравнению с другими НПВП, а риск кардиоваскулярных осложнений на фоне лечения рофекоксибом не отличался от плацебо и НПВП, но был выше, чем у напроксена . Однако, по данным других авторов, прием НПВП (включая напроксен) не оказывает влияния на риск развития тромбозов . Таким образом, вопрос о том, какова связь между приемом НПВП и риском кардиоваскулярных осложнений, остается открытым.

Друг също толкова важен от практическа гледна точка аспект на този проблем е свързан с комбинирана употреба на НСПВС и ацетилсалицилова киселина . Очевидно необходимостта от такава терапия може да бъде много висока, като се има предвид напредналата възраст на пациентите, които са основните „консуматори” на НСПВС, и високият риск от сърдечно-съдови инциденти при пациенти с възпалителни ревматични заболявания. Тъй като самото приемане на ниски дози ацетилсалицилова киселина може да причини развитие на тежки усложнения от стомашно-чревния тракт, възниква естествен въпрос какви са реалните предимства на COX-2 инхибиторите пред „стандартните“ НСПВС при пациенти, принудени да приемат ниски дози ацетилсалицилова киселина. Наистина, според проучването КЛАС значително намаляване на честотата на тежки гастроентерологични странични ефекти по време на лечение с целекоксиб (в сравнение с „неселективните“ НСПВС) е установено само при пациенти, които не са получавали ниски дози ацетилсалицилова киселина. Въпреки това, скорошен мета-анализ на изпитвания с целекоксиб предполага ясна тенденция към намаляване както на симптоматичните странични ефекти, така и на тежките стомашно-чревни усложнения при лечение с COX-2 инхибитори в сравнение със „стандартните“ НСПВС. Честотата на тежки гастроентерологични усложнения при пациенти, получаващи ниски дози ацетилсалицилова киселина, е с 51% по-малка, когато приемат целекоксиб, отколкото НСПВС.

При избора на НСПВС е необходимо да се има предвид, че някои от тях (например ибупрофен и индометацин) имат способността да отменят "антитромботичния" ефект на ниски дози ацетилсалицилова киселина, докато други (кетопрофен, диклофенак) също тъй като "селективните" COX-2 инхибитори не проявяват този ефект. Съвсем наскоро беше установено, че докато приемате ибупрофен, има повишен риск от сърдечно-съдови инциденти в сравнение с приема на други НСПВС. По този начин пациентите със сърдечно-съдови рискови фактори, докато приемат НСПВС (независимо от тяхната селективност към COX), трябва да предписват ниски дози ацетилсалицилова киселина. Най-оптималните лекарства за пациенти, приемащи ниски дози ацетилсалицилова киселина, вероятно са COX-2 инхибиторите.

Белодробна патология

Приблизително 10-20% от пациентите, страдащи от бронхиална астма, изпитват свръхчувствителност към ацетилсалицилова киселина и НСПВС, проявяваща се с тежко обостряне на астмата. Тази патология преди се наричаше „аспирин-чувствителна бронхиална астма“, а понастоящем „аспирин-индуцирана респираторна болест“. Установено е, че COX-2 инхибиторите (нимезулид, мелоксикам, целекоксиб, рофекоксиб) нямат кръстосана реакция с ацетилсалицилова киселина и НСПВС при индуциране на обостряне на астма и са лекарства на избор при тази категория пациенти.

Ремонт на счупване

Скорошни проучвания установиха, че „стандартните“ НСПВС и инхибиторите на COX-2 са еднакво вредни за заздравяването на фрактури при лабораторни животни. Това насочи вниманието към проблема за рационалната аналгезия при пациенти с фрактури на скелетни кости, включително остеопоротични. Клиничните данни относно ефекта на НСПВС върху зарастването на фрактури на костите на скелета са изключително оскъдни. Предварителните резултати показват отрицателен ефект на „стандартните“ НСПВС върху заздравяването на вертебрални фрактури и липсата на такива ефекти при COX-2 инхибиторите. Докато не бъдат налични повече доказателства, трябва да се препоръча употребата на НСПВС за аналгезия да бъде ограничена, където е възможно, при пациенти с костни фрактури.

В заключение трябва да се подчертае, че лечението с НСПВС продължава да бъде трудна област от фармакотерапията на човешките заболявания. Появата на COX-2 инхибитори, от една страна, направи лечението по-безопасно, от друга страна, привлече вниманието към редица нови аспекти на противовъзпалителната и аналгетична терапия на НСПВС (Таблица 4). Надяваме се, че представените данни ще позволят на лекарите да осигурят по-квалифицирана помощ на пациенти с болка от различно естество и да избегнат грешки, които могат да доведат до нежелани последици за здравето и дори живота на пациентите.

Литература:

1. Насонов Е.Л. Нестероидни противовъзпалителни средства (Перспективи за използване в медицината). Москва, Издателство Анко, 2000 г., 143 с.

2. Насонов Е.Л., Цветкова Е.С., Тов Н.Л. Селективни инхибитори на циклооксигеназа2: нови перспективи за лечение на човешки заболявания. Терапевт. архив 1998;5:8 14.

3. Насонов Е.Л. Специфични COX 2 инхибитори: решени и нерешени проблеми. Клин. Фармакология и терапия 2000; 1:57 64.

4. Crofford L.J. Специфични инхибитори на циклооксигеназа 2: какво научихме, откакто навлязоха в широко клинично приложение? Curr. мнение Rheumatol., 2002; 13:225 230.

5. Crofford LJ, Lipsky PE, Brooks P, Abramson SB, Simon LS, van de Putte. Основна биология и клинично приложение на специфични инхибитори на циклооксигеназа 2. Артрит Реум 2000; 43: 33157 33160.

6. FitzGerald GA, Patrono C. Коксибите, селективни инхибитори на циклооксигеназа 2. New Engl J Med 2001; 345: 433 442.

7. Hinz B., Brune K. Cyclooxygenase 2 10 години по-късно. J. Pharmacol. Exp. Там. 2002; 300: 367 375.

8. Bombardier C. Оценка на стомашно-чревната безопасност на коксибите, базирана на доказателства. Am J Med 2002; 89: (допълнение): 3D 9D.

9. Goldstein H, Silverstein FE, Agarwal NM et al. Намален риск от язви на горната част на стомашно-чревния тракт с целексоциб: нов COX 2 инхибитор. Am J Gastroenterol. 2000 г.; 95: 1681 1690.

10. Schoenfeld P. Стомашно-чревен профил на безопасност на мелоксикам: мета анализ и систематичен преглед на рандомизирани контролирани проучвания. Am. J. Med., 1999; 107 (6A): 48S 54S.

11. Del Tacca M., Colcucci R., Formai M., Biandizzi C. Ефикасност и поносимост на мелоксикам, преференциално COX 2 нестероидно противовъзпалително лекарство. Clin. Разследване на наркотици. www.medscape.com.

12. Wolfe F, Anderson J, Burke TA, Arguelles LM, Pettitt D. Гастропротективна терапия и риск от стомашно-чревни язви: намаляване на риска чрез терапия с COX 2. J Rheumatol. 2002 г.; 29: 467 473.

13. Хоуки Си Дж. Langman M.J.S. Нестероидни противовъзпалителни лекарства: общ риск и управление. Допълнителни роли за COX 2 инхибиторите и инхибиторите на протонната помпа. Гут 2003; 52: 600 808.

14. Национален институт за клинични постижения. Ръководство за употребата на селективни инхибитори на циклооксигеназа (COX) II, целекоксиб, рофекоксиб, мелоксикам и етодолак за остеоартрит и ревматоиден артрит. Ръководство за технологична оценка № 27. Публикация на правителството на Лондон, 2001 г.

15. Feuba DA. Стомашно-чревна безопасност и поносимост на неселективни нестероидни противовъзпалителни средства и селективни инхибитори на циклооксигеназа 2. Cleveland Clinic J Med 2002; 69: (Допълнение 10: SI 31 SI 39.

16. Насонов Е.Л. Нестероидни противовъзпалителни средства за ревматични заболявания: стандарти за лечение. RMJ, 2001; 9 (7 8); 265 270

17. Насонов Е.Л. Използването на нестероидни противовъзпалителни средства: терапевтични перспективи. RMJ, 2002, 10, 4, 206 212

18. Насонова В.А. Рационално използване на нестероидни противовъзпалителни средства в ревматологията RMZh 2002; 10 (6): 302 307.

19. Насонов Е.Л. Аналгетична терапия в ревматологията: пътуване между Сцила и Харибда. Клин. Pharmacol. Терапия 2002; 12 (1): 64 69.

20. Baigent C., Patrono C. Селективни инхибитори на циклооксигеназа 2, аспирин и сърдечно-съдови заболявания. Arthritis Rheum., 2003; 48: 12 20.

21. Abramson SB Бъдещето на инхибирането на циклооксигеназата: къде трябва да отидем? http://www.rheuma21st.com.

22. Micklewright R., Lane S., Linley W., et al. НСПВС, гастропротекция и селективни инхибитори на циклооксигеназа II. Хранителна фармация. Ther., 2003;17(3):321332.

23. Chan F.K.L., Huang L.C.T., Suen B.Y., et al. Целекоксиб срещу диклофенак и омепразол за намаляване на риска от повтарящо се кървене от язва при пациенти с артрит. Нов англ. J. Med., 2002; 347: 2104 2110.

24. Jonson AG, Nguyen TV, Day RO. Влияят ли нестероидните противовъзпалителни средства на кръвното налягане? Мета анализ. Ann Intern Med 1994; 121: 289 300.

25. Gurwitz JH, Avorn J, Bohn RL et al. Започване на антихипертензивно лечение по време на терапия с нестероидни противовъзпалителни средства. JAMA 1994; 272: 781 786.

26. Page J, Henry D. Консумация на НСПВС и развитие на застойна сърдечна недостатъчност при възрастни хора: недостатъчно признат проблем на общественото здраве. Arch Intern Med 2000; 27:160:777,784.

27. Heerdink ER, Leufkens HG, Herings RM, et al. НСПВС, свързани с повишен риск от застойна сърдечна недостатъчност при по-възрастни пациенти, приемащи диуретици Arch Intern Med 1998; 25: 1108 1112.

28. Feenstra J, Heerdink ER, Grobbe DE, Stricker BH. Асоциация на нестероидни противовъзпалителни лекарства с първа поява на сърдечна недостатъчност и с рецидивираща сърдечна недостатъчност: Ротердамското проучване. Arch Intern Med 2002; 162: 265 270.

29. Мареев В.Ю. Лекарствени взаимодействия при лечение на пациенти със сърдечно-съдови заболявания. 1. АСЕ инхибитори и аспирин. Има ли причина за тревога? Сърце 2002; 1 (4): 161 168.

30. Хилис WS. Области на възникващ интерес към аналгезията: сърдечно-съдови усложнения. Am J Therap 2002; 9: 259 269.

31. Weir MR. Бъбречни ефекти на неселективни НСПВС и коксиби. Cleveland Clin J Med 2002;69 (доп. 1): SI 53 SI 58.

32. Whelton A. Бъбречни и свързани с тях сърдечно-съдови ефекти на конвенционални и специфични за COX 2 НСПВС и аналгетици без НСПВС. Am J Ther 2000; 7: 63 74.

33. Burke T, Pettit D, Henderson SC et al. Честота на дестабилизиране на кръвното налягане, свързано с употребата на рофекоксиб, целекоксиб, ибупрофен, диклофенак и напроксен сред осигурено население в САЩ. 2002 Годишен конгрес по ревматология EULAR, Стокхолм. Швеция, SAT0338 (абз.).

34. White WB, Kent J, Taylor A, et al. Ефекти на целекоксиб върху амбулаторното кръвно налягане при пациенти с хипертония на АСЕ инхибитори. Хипертония 2002; 39: 929 934.

35. Simon LS, Smolen JS, Abramson SB et al. Противоречия при селективното инхибиране на COX 2 J Rheumatol 2002;29: 1501 1510.

36. Wright JM Двуострият меч на COX 2 селективни НСПВС CMAJ 2002;167;1131 1137.

37. Насонов Е.Л. Проблемът с атеротромбозата в ревматологията. Бюлетин на Руската академия на медицинските науки, 2003.7 (приет за публикуване).

38. Bombardier C, Lane L, Reicin A, et al. Сравнение на горната стомашно-чревна токсичност на рофекоксиб и напроксен при пациенти с ревматоиден артрит. New Engl J Med 2000; 343: 1520 1528.

39. Crofford LJ, Oates JC, McCune WI et al. Тромбоза при пациенти със заболяване на съединителната тъкан, лекувани със специфични инхибитори на циклооксигеназа 2: доклад за четири случая. Артрит Реум 2000; 43: 1891 1896.

40. Mukherjee D, Nissen SE, Topol EJ Риск от сърдечно-съдови събития, свързани със селективни COX 2 инхибитори. JAMA 2001; 286: 954 959.

41. McAdam BF, Catella Lawson F, Mardini IA, et al. Системна биосинтеза на простациклин чрез циклооксигеназа (COX) 2: човешката фармакология на селективни инхибитори на COX 2. PNAS 1999; 96: 272 277.

42. Boers M. НСПВС и селективни COX 2 инхибитори: конкуренция между гастропротекция и кардиопротекция. Lancet 2001; 357:1222 1223.

43. Бинг Б. Дж. Инхибитори на циклооксигеназа 2: Има ли връзка с коронарни или бъбречни събития. Curr. атеросклероза. Доклад 2003; 5: 114 117.

44. White WB, Faich G, Whelton A, et al. Сравнение на тромбоемболични събития при пациенти, лекувани с целекоксиб, специфичен инхибитор на циклооксигеназа 2, спрямо ибупрофен или диклофенак. Am J Cardiol 2002; 89: 425 430.

45. Konstam MA, Weir AR. Текуща перспектива за сърдечно-съдовите ефекти на коксибите. Clev Clin J Med 2002; (допълнение 1): SI 47 SI 52.

46. ​​​​Strand V, Hochberg MC. Рискът от сърдечно-съдови тромботични събития със селективни инхибитори на циклооксигеназа 2. Arthritis Rheum (Arthritis Care&Res) 2002;47:349 355.

47. Reicin AS, Shapiro D, Sperlong RS et al. Сравнение на сърдечно-съдови тромботични събития при пациенти с остеоартрит, лекувани с рофекоксиб спрямо неселективни нестероидни противовъзпалителни лекарства (ибупрофен, диклофенак и набуметон). Am J Cardiol. 2002 г.; 89: 204 209.

48. Singh GS, Garnier P, Hwang E. et al. Мелоксикамът не повишава риска от сърдечно-съдови нежелани събития в сравнение с други НСПВС: резултати от проучването IMPROVE, многоцентрово, рандомизирано паралелно групово, отворено проучване на 1309 пациенти при контролиран случай. EULAR Годишен конгрес по ревматология, Стокхолм. Швеция, THU0259 (абз.).

49. Banvarth B, Dougados M. Сърдечно-съдови тромботични събития и COX 2 инхибитори: резултати при пациенти с остеоартрит, получаващи рофекоксиб. J Ревматология 2003; 30 (2): 421 422.

50. Rahme E, Pilote L, LeLorier J. Асоциация между употребата на напроксен и защитата срещу остър миокарден инфаркт. Arch Intern Med 2002; 162; 1111 1115.

51. Solomon DH, Glynn RJ, Levone R, et al. Употреба на нестероидни противовъзпалителни лекарства и остър миокарден инфаркт. Arch Intern Med 2002; 162: 1099 1104

52. Watson DJ, Rhodes T, Cai B, Guess HA. По-нисък риск от тромбоемболични сърдечно-съдови събития с напроксен при пациенти с ревматоиден артрит. Arch Intern Med 2002; 162: 1105 1110

53. Гарсия Родригес LA. Ефектът на НСПВС върху риска от коронарна болест на сърцето: сливане на клинична фармакология и фармакоепидемиологични данни. Clin Exp. Ревматол. 2001 г.; 19 (допълнение 25): S41 S45.

54. Ray WA, Stein CM, Hall K, et al. Нестероидни противовъзпалителни лекарства и риск от сериозна коронарна болест на сърцето: наблюдателно кохортно проучване. Lancet 2002; 359: 118 123.

55. Mamdami M., Rochon Juurlink D.N., et al. Ефекти на селективни инхибитори на циклооксигеназа 2 и напроксен краткосрочен риск от остър миокарден инфаркт при възрастни хора. Арх. Стажант. Med., 2003; 163: 481 486.

56. Derry S, Loke YK. Риск от стомашно-чревен кръвоизлив при продължителна употреба на аспирин. BMJ 2000; 321: 1183 1187.

57. Pickard AS, Scumock GT. Употребата на аспирин може да промени рентабилността на COX 2 инхибиторите. Arch Intern Med. 2002; 162: 2637 2639.

58. Фендрик А.Н., Гарабедян Руфало С.М. Ръководство за лекаря за избор на терапия с НСПВС. Pharm Ther. 2002 г.; 27: 579 582.

59. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL et al. Стомашно-чревна токсичност с целекоксиб спрямо нестероидни противовъзпалителни лекарства за остеоартрит и ревматоиден артрит: проучването CLASS: рандомизирано контролирано проучване. Целекоксид дългосрочно проучване за безопасност при артрит. JAMA 2000; 284:1247 1255

60. Deeks JJ, Smith LA, Bradley MD. Ефикасност, толерантност и безопасност на горния стомашно-чревен тракт на Celecocib за лечение на остеоартрит и ревматоиден артрит: систематичен преглед на рандомизирани контролирани проучвания. BMJ 2002; 325:18

61. Catella Lawson F, Reilly MP, Kapoor SC et al. Инхибитори на циклооксигеназата и антитромбоцитния ефект на аспирина. N Engl J Med 2001; 345: 1809 1817.

62. Van Solingen R.M., Rosenstein E.D., Mihailescu G., et al. Сравнение на ефектите на кетопрофен върху функцията на тромбоцитите в присъствието и отсъствието на аспирин Am. J. Med., 2001; 111: 285 289

63. Ouellett M, Riendeau D, Percival D. Високо ниво на селективност на инхибитора на циклооксигеназа 2 е свързано с намалена интерференция на инактивирането на тромбоцитната циклооксигеназа 1 от аспирин. PNAS 2001; 98: 14583 14588.

64. Greenberg H, Gottesdiener K, Huntington M, et al. Нов инхибитор на циклооксигеназа 2, рофекоксиб (VIOXX), не променя антитромбоцитните ефекти на ниска доза аспирин при здрави доброволци. J Clin Pharm 2000; 40: 1509 1515.

65. McDonald T.M., Wei L. Ефект на ибупрофен върху кардиопротективния ефект на аспирина. Lancet 2003; 361: 573 574.

66. Crofford L.J. Специфични инхибитори на циклооксигеназа 2 и аспирин = обострено респираторно заболяване. Arthritis Res., 2003; 5:25 27.

67. Eihom T.A. Ролята на циклооксигеназа 2 в възстановяването на костите. Arthritis Res., 2003; 5:5 7.

Остеоартритът е мултифакторно хронично прогресиращо заболяване, което се характеризира с дисбаланс между анаболни и катаболни процеси, предимно в хиалинния хрущял. В допълнение към хиалинния хрущял при остеоартрит патологичният процес включва синовиалната мембрана с развитие на различна степен на рецидивиращ синовит, както и субхондралната кост, ставната капсула, вътреставните връзки и периартикуларните мускули.

Остеоартритът се среща във всяка възраст, но най-често след 45-50 години. На възраст над 70 години рентгенологични признаци на остеоартрит се откриват при 90% от жените и 80% от мъжете, като при 20% от тях остеоартритът е клинично изявен. Болката и ограничената подвижност на ставите, причинени от това заболяване, рязко влошават качеството на живот на пациентите и представляват сериозен социално-икономически проблем, като са една от основните причини за инвалидизация.

Целта на лекарствената терапия за остеоартрит е да намали и дори напълно да спре болката в ставите и да възстанови техните функции, както и да предотврати по-нататъшното прогресиране на това заболяване чрез коригиране на нарушения метаболизъм в хиалиновия хрущял. Режимът на лекарствена терапия за остеоартрит включва два основни класа лекарства:

• незабавно действие симптоматични лекарства;
• лекарства, които структурно модифицират хрущяла.

Лекарствата от втори клас забавят скоростта на прогресиране на заболяването, тоест имат хондропротективен ефект. Такива лекарства включват предимно структурни аналози на хрущялната тъкан, а именно лекарството Dona (viartril, arthril, praxis, bioflex), чиято активна съставка е глюкозамин сулфат, както и лекарството structum, което е хондроитин сулфат. Тези лекарства модулират основните функции на хондроцитите в увредения от остеоартрит хрущял, стимулирайки синтеза на сулфатирани и несулфатирани протеогликани, сравними с физиологичните протеогликани, включително способността им да образуват силни комплекси с хиалуронова киселина.

В допълнение към структурум и дон, второкласните лекарства включват също румалон, който е екстракт от хрущялна тъкан и костен мозък на телета; диацерин - инхибитор на интерлевкин-1; нехидролизируеми съединения от соя и авокадо; препарати с хиалуронова киселина.

Много от бавнодействащите лекарства имат не само хондропротективни, но и директни противовъзпалителни ефекти.

Но все пак нестероидните противовъзпалителни средства (НСПВС) имат най-яркия противовъзпалителен ефект, без който комплексната терапия на остеоартрит е немислима. Предписването им е оправдано от факта, че въпреки че остеоартритът е дегенеративно заболяване, проявите на вторичен синовит или възпалителен процес в периартикуларните меки тъкани утежняват прогресията му. Ето защо понятието "остеоартрит" е прието в чужбина. Лекарствата от тази група са в състояние бързо да намалят интензивността на болката в засегнатите стави, до нейното пълно облекчаване, да потиснат ексудативните явления и да възстановят обхвата на движение, т.е. активно да повлияят на основните субективни и обективни симптоми на остеоартрит. Много пациенти с това заболяване приемат НСПВС почти постоянно, тъй като това са единствените лекарства, които имат изразен терапевтичен ефект и позволяват на пациентите да поддържат способността си да се грижат за себе си.

Понастоящем са добре известни няколко групи НСПВС, фармакокинетиката е проучена подробно, показанията за употреба, режимите на дозиране и обхватът на възможните нежелани реакции са ясно дефинирани.

Основните представители на НСПВС са производни на арилкарбоксилни киселини (аспирин, натриев салицилат, флуфенамова и мефенамова киселина), арилалканоеви киселини (диклофенак, ибупрофен, флурбипрофен, напроксен, толметин, индометацин, сулиндак), еноликонова киселина (фенилбутазон, пироксикам, мелоксикам). Основният механизъм на действие на НСПВС е потискането на биосинтезата на простагландин.

Както е известно, простагландините се характеризират с широк спектър от биологични действия. Те са медиатори на възпалителни реакции и допринасят за развитието на оток и ексудация, сенсибилизират рецепторите към болкови медиатори (хистамини и брадикинин), а също така понижават прага на чувствителност към болка, повишават чувствителността на хипоталамичните центрове към действието на пирогени. Простагландините също така регулират голям брой физиологични процеси, включително чревната подвижност, агрегацията на тромбоцитите, съдовия тонус, бъбречната функция, секрецията на стомашен сок и трофиката на стомашната лигавица. Това прави ясно защо НСПВС имат не само терапевтични противовъзпалителни, аналгетични и температуропонижаващи ефекти, но и множество нежелани странични ефекти.

Най-честите нежелани реакции са от стомашно-чревния тракт (GIT), които се проявяват под формата на стомашна или чревна диспепсия, образуване на ерозии и язви в стомаха и дванадесетопръстника. Интересно е, че в Съединените щати броят на смъртните случаи от стомашно-чревни усложнения, свързани с традиционните НСПВС, надвишава смъртните случаи от рак на шийката на матката, бронхиална астма или меланом.

Тласък за разработването на нови класове НСПВС с по-малък спектър от странични ефекти и добра поносимост е откриването през 1991 г. на две изоформи на циклооксигеназата (СОХ) - СОХ-1 и СОХ-2. Още по-рано J. Vane открива, че противовъзпалителният ефект на НСПВС е свързан с потискането на COX, ключов ензим в биосинтезата на простагландини. През 1995 г. беше представена концепцията, че COX-1 е конститутивен защитен ензим, който има цитопротективен ефект и присъства естествено в много тъкани на тялото, докато COX-2 има провъзпалителна активност и се натрупва във високи концентрации само в области на възпаление. В същото време стана ясно, че страничните ефекти на НСПВС са свързани с инхибиране на COX-1, а противовъзпалителният им ефект е свързан с инхибиране на COX-2. По този начин ефективността и безопасността на НСПВС са свързани със селективно потискане на COX-2 (b).

Съвременната патогенетична класификация на НСПВС се основава на техния ефект върху отделните COX изоферми. По този начин повечето използвани доскоро НСПВС (индолови производни, диклофенак натрий, ибупрофен, пироксикам и др.) са неселективни СОХ инхибитори. Мелоксикам и нимезулид са СОХ-2 селективни лекарства. Те имат известен противовъзпалителен ефект в дози, които инхибират COX-2 и въпреки това причиняват значително инхибиране на COX-1. Нов клас специфични COX-2 инхибитори включва целекоксиб (Celebrex) и рофекоксиб. Както може да се види от определението, специфичните инхибитори на COX-2 действат само върху COX-2 и не засягат COX-1.

Celebrex е приет за клинична употреба едва през декември 1998 г. Това лекарство е първият специфичен COX-2 инхибитор, специално предназначен да намали броя на нежеланите реакции (в сравнение с други НСПВС). Фармакокинетичните свойства на Celebrex са изследвани при здрави хора. Когато се приема перорално, максималната му плазмена концентрация се появява след 3 часа. 90% от дозата на лекарството се метаболизира в черния дроб и се екскретира в жлъчката. Капацитетът на свързване с протеини на това НСПВС достига 97%, а полуживотът е 10-12 часа. Продължителността на действие на Celebrex е 11 часа. Лекарството е слабо разтворимо във вода и затова се използва само вътрешно. Антиацидите намаляват бионаличността на лекарството, а приемът на храна го увеличава с 10-20%. Фармакокинетиката не зависи от възрастта, което е особено важно, като се има предвид възрастта на пациентите с остеоартрит. При лечение на остеоартрит дневната доза Celebrex обикновено не надвишава 200-400 mg, но по-често се предписва 200 mg веднъж дневно или 100 mg два пъти дневно. Най-добре е лекарството да се приема с храна, въпреки че препоръките на компанията, която произвежда Celebrex, показват, че приложението му не зависи от приема на храна.

Плацебо-контролирани и сравнителни проучвания (с други НСПВС) показват високата терапевтична ефективност на Celebrex при пациенти с остеоартрит на коленните и тазобедрените стави. Оказа се, че това лекарство в доза от 200 или 400 mg на ден е сравнимо по своята противовъзпалителна и аналгетична активност с 1000 mg напроксен, 150 mg диклофенак или 2400 mg ибупрофен. Има положителен ефект върху такива показатели на патологичния процес като тежестта на болката в ставите, тежестта и продължителността на сутрешната скованост, общата активност на заболяването, оценена от лекаря и пациента, както и WOMAC индекса и функцията на засегнатия ставите. В същото време лекарството надеждно промени техните стойности. При по-голямата част от пациентите с вторичен синовит се наблюдава разрешаване на ексудативни явления в коленните стави.

За разлика от стандартните НСПВС, които инхибират синтеза на протеогликани в артритния хрущял и по този начин допълнително допринасят за прогресивната дегенерация на хрущяла, Celebrex има хондронеутрален ефект и вероятно дори предотвратява лизиране на хондроцитите и участва в възстановяването на хрущяла след увреждане . От това следва, че при необходимост може да се използва дълго време (няколко седмици или дори месеци) без отрицателно въздействие върху тъканта на засегнатата става.

Celebrex, който има същата терапевтична ефикасност като другите НСПВС, се характеризира с по-висока поносимост и безопасност на употреба. При приема на лекарството е възможно да се развият такива странични ефекти като коремна болка, диария, гадене, главоболие, замаяност, ринит, синузит. Въпреки това, честотата на тези реакции не е статистически значима в сравнение с плацебо.

В случаите, когато това лекарство е използвано в продължение на една седмица във високи и свръхвисоки дози, не е открита стомашно-чревна токсичност според ендоскопското наблюдение. Честотата на стомашни и дуоденални язви с 200 mg Celebrex, 1000 mg напроксен и 2400 mg ибупрофен, прилагани непрекъснато в продължение на три месеца, е съответно 7,5%, 36,4% и 23,3%.

Използването на специфични COX-2 инхибитори при пациенти с остеоартрит е оправдано и от факта, че те са съвместими с други лекарствени средства. Това дава възможност за адекватно и своевременно лечение на придружаващите заболявания, които естествено се срещат при възрастните хора.

Литература

1. Насонов Е. Л. Специфични инхибитори на циклооксигеназа-2 и възпаление: перспективи за използване на лекарството Celebrex // Руска ревматология. 1999. № 4. стр. 1-8.
2. Цветкова Е. С. Съвременна фармакотерапия на остеоартрит // Consilium medicum. 1999. 1. C 205-206.
3. Kaplan-Machlis B., Klostermeyer B., S. Инхибиторите на циклооксигеназа-2: безопасност и ефективност // Ann. Фармакотерапия. 1999. 33: 979-988.
4. Информация за продукта. Celebrex (целекоксиб капсули). Ню Йорк: Gd Searl and Co., 1998.
5. Направление F. Ефикасност на специфичното инхибиране на COX-2 при мускулно-скелетна болка и възпаление: клинична актуализация. COX-2 специфично инхибиране. Сателитен симпозиум на 2000 National Scene Mitting ACR. Филаделфия, 2000, 8.
6. Vane J. R., Botting RM. Бъдещето на терапията с НСПВС: селективни инхибитори на COX-2 // Клинична практика. 2000. 54: 7-9.

Забележка

• Остеоартритът е мултифакторно хронично прогресиращо заболяване.
• Целта на лекарствената терапия за остеоартрит е да намали или премахне болката в ставите и да възстанови функцията на ставите.
• Основата на терапията за остеоартрит са лекарства, които структурно модифицират хрущяла и НСПВС
• Ефективността и безопасността на НСПВС е свързана със селективно инхибиране на COX-2.
• Celebrex е първият специфичен COX-2 инхибитор.

В ПОМОЩ НА ПРАКТИКУВАЩИЯ

© КАРАТЕЕВ А.Е., 2014 УДК 615.276.036.06

СЕЛЕКТИВНИ ИНХИБИТОРИ НА ЦИКЛООКСИГЕНАЗА-2 И „ЗАЩИТЕНИ“ НЕСТЕРОИДНИ ПРОТИВОВЪЗПАЛИТЕЛНИ ЛЕКАРСТВА: ДВА МЕТОДА ЗА ПРЕВЕНЦИЯ НА ЛЕКАРСТВЕНИТЕ УСЛОЖНЕНИЯ

Каратеев А.Е.

FSBI Изследователски институт по ревматология на името на. В.А. Насонова" RAMS, Москва

Нестероидните противовъзпалителни средства (НСПВС) са незаменим инструмент за овладяване на остра и хронична болка. Те се използват широко при заболявания на опорно-двигателния апарат, както и за облекчаване на болка след наранявания и хирургични интервенции. За съжаление, НСПВС могат да причинят редица специфични за класа странични ефекти, засягащи предимно стомашно-чревния тракт (GIT) и сърдечно-съдовата система (CVS). Най-известното усложнение е НСПВС гастропатия, която се проявява с развитие на стомашна и/или дуоденална язва, кървене, перфорация и обструкция на стомашно-чревния тракт. Предотвратяването на НСПВС гастропатия се основава на 2 основни метода: преминаване към нови, по-безопасни лекарства или предписване на мощни противоязвени лекарства заедно с НСПВС.

Използването на коксиби като метод за предотвратяване на стомашно-чревни усложнения. Основното предимство на „коксибите“ (от английското съкращение COX) - инхибитори на активността на циклооксигеназата (COX) - е селективността на ефекта върху различни форми на COX: в терапевтични дози те практически нямат ефект върху физиологичния ензим COX-1 , като потиска само неговата индуцируема разновидност COX-2 . Това намалява отрицателното въздействие на НСПВС върху защитния потенциал на стомашно-чревната лигавица и намалява вероятността от нейното увреждане.

В Русия семейството на коксиб е представено от две лекарства - целекоксиб и еторикоксиб, които са преминали сериозни тестове, за да докажат своето превъзходство в сравнение с неселективните инхибитори на COX-2 (n-NSAID).

Безопасността на celecoxib е потвърдена от 2 големи рандомизирани контролирани проучвания (RCT) - CLASS и SUCCESS-1. В първия от тях целекоксиб (800 mg/ден), както и сравнителните продукти - диклофенак (150 mg/ден) и ибупрофен (2400 mg/ден), са предписани за 6 месеца на приблизително 8000 пациенти с ревматоиден артрит (RA) и остеоартрит (ОА). Според показанията може да се предпише ниска доза аспирин - LDA (325 mg/ден или по-малко), което в крайна сметка е получено от около 20% от участниците. Общо се-

Сериозни стомашно-чревни усложнения са настъпили при 0,76% от пациентите, получаващи целекоксиб, и при 1,45% от пациентите в активната контролна група. Тази разлика се оказа статистически незначима, но беше значима при лица, които не са получили NDA: 0,44% срещу 1,27% (p< 0,05). В 3-месячное РКИ SUCCESS-1 были включены только больные ОА, которые получали целекоксиб в дозе 200 или 400 мг (n = 8800), а также диклофенак (100 мг) или напроксен (1000 мг) (n = 4394). НДА применяли гораздо реже (7,1%), поэтому результаты были однозначны: желудочно-кишечные кровотечения и перфорации язв были выявлены у 2 и 7 больных (р = 0,008).

Ниският риск от стомашно-чревни усложнения при употребата на целекоксиб се потвърждава от мета-анализ на 31 RCT (общо 39 605 пациенти): опасни стомашно-чревни усложнения по време на приема на това лекарство се появяват повече от 2 пъти по-рядко, отколкото в контролата (0,4% и 0,9). % съответно).

Ползите от целекоксиб са показани от 2 RCTs (3 и 6 месеца, n = 1059), които изследват динамиката на ендоскопската картина на горния стомашно-чревен тракт, докато приемат това лекарство (400 mg), напроксен (1000 mg) и диклофенак ( 150 mg/ден). В резултат на това стомашни/дуоденални язви се наблюдават съответно при 4 и 25% (p = 0,001) и 4 и 15% (p = 0,001).

Напоследък, когато се оценява отрицателното въздействие на НСПВС върху стомашно-чревния тракт, все повече внимание се обръща на риска от развитие на патология на тънките черва с повишаване на неговата пропускливост и хронично възпаление, свързано с проникването на бактерии или техните компоненти, съдържащи се в химуса в чревната стена (НСПВС ентеропатия). Това усложнение може да се прояви с тежко кървене, перфорация и стриктури; но най-характерният му симптом е субклиничната кръвозагуба, водеща до развитие на хронична желязодефицитна анемия (ХДА). Последното значително влошава състоянието на пациентите, намалявайки кислородния капацитет на кръвта и устойчивостта на стрес, което в крайна сметка определя повишен риск от сърдечно-съдови инциденти.

Цялостен подход за оценка на стомашно-чревните усложнения е използван от G. Singh et al.,

които провеждат мета-анализ на 52 RCTs (n = 51 048), сравняващи целекоксиб с плацебо и n-НСПВС. Общата честота на стомашно-чревно кървене, перфорация, стомашни и дуоденални язви и IDA е 1,8% по време на приема на целекоксиб. Този процент не е значително по-висок от този при плацебо (1,2%), но много по-нисък от този при n-НСПВС (5,3%, p< 0,0001) .

В CONDOR RCT е извършена обобщена оценка на ефекта на НСПВС върху стомашно-чревния тракт. В това проучване 4481 пациенти с RA или OA с висок риск от НСПВС гастропатия, неинфектирани с Helicobacter pylori, са приемали целекоксиб (400 mg) или диклофенак (150 mg/ден) и омепразол (20 mg/ден) в продължение на 6 месеца. Броят на сериозните стомашно-чревни усложнения при използване на комбинацията от диклофенак и омепразол се оказа значително по-висок, отколкото при употребата на целекоксиб: стомашна/дуоденална язва се наблюдава при 20 и 5 пациенти, IDA - при 77 и 15, а прекъсването на лечението поради усложнения беше изисква се съответно при 8% и 6% от пациентите (стр< 0,001) .

Допълнително потвърждение за относителната безопасност на целекоксиб за състоянието на тънките черва е работата на J. Goldstein et al. , базиран на използването на техники за видеокапсулна ендоскопия. В това проучване 356 доброволци са получавали целекоксиб (400 mg), напроксен (1000 mg) плюс омепразол (20 mg) или плацебо в продължение на 2 седмици. Няма разлики в ефекта върху състоянието на горния стомашно-чревен тракт между групите, но по отношение на увреждането на тънките черва ситуацията е различна. В групата на целекоксиб броят на пациентите с увреждане на лигавицата на тънките черва е значително по-нисък, отколкото в групата на напроксен (16 и 55%, p< 0,001), хотя и больше, чем в группе плацебо (7%) .

Ново потвърждение за ползите от целекоксиб беше проучването GI-REASONS, по време на което беше оценена безопасността на това лекарство при 4035 пациенти с ОА, които го приемаха в продължение на 6 месеца. Контролната група се състои от 4032 пациенти с ОА, на които са предписани различни

Целекоксиб H. pylori -

Ориз. 1. Честота на сериозни стомашно-чревни усложнения, включително понижение на нивата на хемоглобина с повече от 20 g/L, по време на 6 месеца на целекоксиб и традиционни НСПВС, в зависимост от инфекцията с H. pylori: GI-REASONS RCT (n = 8067).

лични n-НСПВС. Характеристиките на тази работа включват отчитане на инфекцията с H. pylori (този микроорганизъм е открит при приблизително 33,6% от участниците), разрешение за използване на инхибитори на протонната помпа (PPI) и H2 рецепторни блокери (22,4% и 23,8% от пациентите са ги получили) и изключване на приемането на NDA. Основният резултат за безопасност е честотата на стомашно-чревни усложнения, включително епизоди на понижение на нивото на хемоглобина с повече от 2 g/dL, което може да бъде свързано с увреждане на стомашно-чревната лигавица. Клинично значими стомашно-чревни усложнения се наблюдават значително по-рядко при използване на целекоксиб (съответно 1,3% и 2,4%, p< 0,001) (рис. 1).

Проучването GI-REASONS, подобно на CONDOR, ясно подкрепя превъзходната безопасност на целекоксиб в сравнение с традиционните НСПВС, включително в ситуации, симулиращи клинична практика в реалния свят.

Еторикоксиб, подобно на целекоксиб, е разработен за подобряване на безопасността на лечението с НСПВС. Сега се превърна в крайна точка за развитието на концепцията за селективни COX-2 инхибитори: съотношението на инхибиторните концентрации на COX-1/COX-2 за еторикоксиб е около 100, докато за целекоксиб е само около 6.

Първите проучвания ясно потвърдиха високото ниво на безопасност на еторикоксиб. По този начин мета-анализ на RCTs, завършен до 2003 г., който сравнява еторикоксиб и n-NSAIDs (n = 5441), показва значително по-ниска честота на опасни стомашно-чревни усложнения при употребата на новото лекарство. Общата честота на кървене, перфорация и клинично значими язви по време на приема на еторикоксиб (60-120 mg) е 1,24%, когато се използват сравнителни продукти (диклофенак, напроксен, ибупрофен) - 2,48% (p< 0,001) .

Сериозни доказателства за по-голямата безопасност на еторикоксиб бяха осигурени от 2 широкомащабни 12-седмични РКИ (n = 742 и n = 680), които оценяват честотата на ендоскопски язви на горната част на стомашно-чревния тракт при пациенти с РА и ОА, приемащи еторикоксиб ( 120 mg), ибупрофен (2400 mg), напроксен (1000 mg) или плацебо. Това усложнение по време на приема на еторикоксиб е наблюдавано при 8,1 и 7,4% от пациентите, т.е. повече от 2 пъти по-рядко, отколкото при приема на n-НСПВС (17 и 25,3%, p< 0,001), хотя и чаще, чем при использовании плацебо (1,9 и 1,4%) .

Ясната линия от доказателства за ползата от etori-coxib обаче беше нарушена от публикуването на резултатите от MEDAL, най-голямото RCT на НСПВС до момента. Изричната цел на това проучване беше да докаже, че еторикоксиб не е по-опасен за сърдечно-съдови заболявания от традиционните НСПВС. Участниците в MEDAL включват 34 701 пациенти с ОА и РА, които са получавали еторикоксиб (60 или 90 mg) или диклофенак (150 mg/ден) в продължение на поне 1,5 години. В същото време пациентите, ако е показано, могат да използват PPI ​​и LDA. в ито-

Основният резултат беше постигнат: броят на сърдечно-съдовите инциденти (включително смъртните случаи) при използване на еторикоксиб и диклофенак се оказа почти еднакъв.

Данните за случаите на сериозни стомашно-чревни усложнения обаче изненадаха организаторите на MIDAL неприятно. Въпреки че тяхната обща честота при използване на еторикоксиб е значително по-ниска, отколкото при използване на диклофенак (1 и 1,4%, p< 0,001), число эпизодов желудочно-кишечных кровотечений оказалось фактически равным - 0,3 и 0,32 эпизода на 100 пациентов в год. При этом одинаковая частота желудочно-кишечных кровотечений наблюдалась независимо от сопутствующего приема НДА и ИПП . Столь же трудно объяснить другой результат MEDAL. Оказалось, что частота побочных эффектов в дистальных отделах ЖКТ (таких, как кишечное кровотечение) при приеме эторикоксиба и ди-клофенака практически не различалась - 0,32 и 0,38 эпизода на 100 пациентов в год .

Независимо от това, не може да се каже, че резултатите от MEDAL напълно изтриват данните от предишни проучвания, но те ни карат да мислим, че не познаваме всички аспекти на развитието на стомашно-чревни усложнения, свързани с употребата на НСПВС, и че с тяхната дългосрочна продължителна употреба, патогенетичните фактори могат да започнат да действат.не са значими за тяхната относително краткосрочна употреба.

По този начин има добри доказателства, които предполагат значително намаляване на риска от сериозни стомашно-чревни усложнения и по-добра поносимост на коксибите (целекоксиб и еторикоксиб) в сравнение с n-НСПВС. Доказателствата за ползата от целекоксиб изглеждат по-ясни; лекарството се оказа по-безопасно по отношение на усложненията не само в горните, но и в подлежащите отдели на стомашно-чревния тракт.

Ниският риск от стомашно-чревни усложнения при употребата на целекоксиб се потвърждава от данни от популационни проучвания. В края на 2012 г. беше публикуван мета-анализ на 28 епидемиологични проучвания (извършени от 1980 до 2011 г.), които оценяват развитието на стомашно-чревни усложнения при употребата на различни НСПВС. Целекоксиб демонстрира минимален относителен риск (RR) за стомашно-чревни усложнения от 1,45; опасността е очевидно по-висока при ибупрофен (1,84), диклофенак (3,34), мелоксикам (3,47), нимезулид (3,83), кетопрофен (3,92), напроксен (4,1) и индометацин (4,14). Авторите на това проучване идентифицират същия нисък риск от стомашно-чревни усложнения, както при целекоксиб, за един от представителите на традиционните НСПВС, ацеклофенак (1,43).

Целекоксибът, въпреки всичките си предимства, обаче е далеч от идеалния. При високорискови условия (особено при пациенти, които са имали усложнени язви или приемат НДА), това може да причини сериозни стомашно-чревни усложнения. В това отношение много

Показателни са данните на F. Chen и др. . Това проучване включва 441 пациенти с ревматични заболявания, които са имали анамнеза за сериозно кървене от язви в горната част на стомашно-чревния тракт вследствие на употребата на НСПВС. След успешно заздравяване на язви и ерадикация на H. pylori, всички пациенти са получавали целекоксиб (400 mg/ден) или без допълнителна профилактика, или в комбинация с езомепразол (20 mg) в продължение на 12 месеца. По време на периода на наблюдение повторно кървене е настъпило при 8,9% от пациентите, получаващи целекоксиб самостоятелно, и при нито един от пациентите, получаващи целекоксиб с езомепразол.

Основният недостатък на целекоксиб и еторикоксиб е, че те принадлежат към силно селективни инхибитори на COX-2 - този тип НСПВС, благодарение на които световната медицинска общност научи, че НСПВС могат да причинят сърдечно-съдови усложнения.

По този начин резултатите от проучването MEDAL, въпреки че не показват увеличение на броя на сърдечно-съдовите инциденти с употребата на еторикоксиб, обаче разкриват неговия определено отрицателен ефект върху прогресията на артериалната хипертония. В допълнение, популационни проучвания и мета-анализи на RCT показват значителен сърдечно-съдов риск, свързан с употребата на това лекарство.

Трябва да се отбележи, че много експерти смятат целекоксиб, за разлика от други коксиби, за доста безопасен за сърдечно-съдови заболявания. Този факт се потвърждава от поредица от популационни проучвания, които бяха прегледани в добре известен систематичен преглед (включително мета-анализ) от P. McGettigan и D. Henry. Авторите оценяват данните от 30 проучвания случай-контрола, включително 184 946 пациенти със сърдечно-съдови усложнения, и 21 кохортни проучвания (с общо повече от 2,7 милиона пациенти), проведени до 2011 г. Общият риск от сърдечно-съдови усложнения (RR) при употребата на целекоксиб е 1,17 (1,08-1,27); това е малко повече, отколкото при напроксен - 1,09 (1,02-1,16) и равно на това при ибупрофен - 1,18 (1,11-1,25). При използване на други НСПВС тази цифра е по-лоша - 1,20 (1,07-1,33) за мелоксикам, 1,30 (1,19-1,41) за индометацин, 1,40 (1,27-1,55) за диклофенак и 2,05 (1,45-2,88) за еторикоксиб.

Въпреки това не могат да се пренебрегнат редица сериозни проучвания, които показват, че целекоксиб може да увеличи риска от сърдечно-съдови инциденти. Така през 2011 г. S. Trelle et al. публикува резултатите от мета-анализ на 31 РКИ (общо 116 429 пациенти), които изследват безопасността на целекоксиб, еторококсиб, лумирококсиб и рофекоксиб; Различни n-NSAID и плацебо служат като контроли. Критерият за оценка е рискът от развитие на миокарден инфаркт, инсулт и смърт поради сърдечно-съдови усложнения. Според получените данни рискът от развитие на миокарден инфаркт на фона

целекоксиб е по-висок от еторикоксиб (OR 1,35 и 0,75), както и от сравнителните продукти диклофенак (0,82) и напроксен (0,82), но по-нисък от ибупрофен (1,61). Най-важното е, че целекоксиб е свързан с повишен риск от смърт (2,07), особено в сравнение с напроксен (0,98). Вярно е, че е малко по-нисък, отколкото при използване на ибупрофен (2,39) и значително по-нисък, отколкото при използване на диклофенак (3,98) и еторикоксиб (4,07).

Малко по-висока честота на тромбоемболични усложнения по време на приема на целекоксиб е показана в някои РКИ. Така в гореспоменатото проучване SUCCESS-1 са отбелязани 10 случая на миокарден инфаркт при пациенти, получаващи целекоксиб (0,55 на 100 пациенти/години), а при тези, получаващи напроксен или диклофенак - само 1 (0,11 на 100 пациенти/години) ; разликата не е значима (р = 0,11). В проучването GI-REASONS, честотата на сърдечно-съдови усложнения при приема на целекоксиб и n-НСПВС не се различава: 0,4 и 0,3%, но само при тези, получаващи целекоксиб, има епизоди на смърт от сърдечно-съдови усложнения (3 случая) и обостряне на коронарна сърдечно заболяване, изискващо реваскуларизация (4 случая).

Друго доказателство за възможния отрицателен ефект на целекоксиб върху сърдечно-съдовата система е широкомащабно популационно проучване от G. Gislason et al. . Авторите са изследвали връзката между приема на НСПВС и риска от смърт при пациенти с миокарден инфаркт. Проучваната група се състои от 58 432 пациенти, които са преминали успешен курс на лечение след първия миокарден инфаркт в периода от 1995 до 2002 г. Впоследствие 9 773 пациенти са претърпели втори миокарден инфаркт, а 16 573 пациенти са починали. Както показа анализът, приемането на НСПВС е свързано със значителен риск от смърт при пациентите. При използване на целекоксиб опасността е най-голяма (с изключение на рофекоксиб) - HR 2,57; за диклофенак тази цифра е 2,40, а за ибупрофен - 1,50.

По този начин е очевидно, че днес целекоксиб е признатият златен стандарт за стомашно-чревна поносимост. Независимо от това, употребата на целекоксиб не може, разбира се, да се счита за решение на проблема с безопасната употреба на НСПВС.

Фиксирана комбинация от неселективни нестероидни противовъзпалителни средства и противоязвени лекарства. Вторият начин за предотвратяване на гастропатия с НСПВС е използването на гастропротектори, предназначени да предпазват стомашно-чревния тракт от негативните последици от приема на НСПВС. Първият от тях беше синтетичният аналог на PGE2, мизопростол, който елиминира неблагоприятните ефекти от блокадата на COX-1 и следователно предотврати развитието на стомашно-чревни усложнения, свързани с приема на НСПВС. Основното доказателство за неговата ефективност е 12-месечното RCT MUCOSA, което включва 8843 пациенти с RA, които са получавали НСПВС в комбинация с ми-

зопростол (200 mcg 4 пъти на ден) или плацебо. Мизопростол значително намалява риска от стомашно-чревни усложнения: например кървене и перфорация се наблюдават при 0,76% от пациентите в групата на активна терапия и при 1,5% в контролната група (p< 0,05) .

Впоследствие, на базата на този гастропротектор, бяха създадени „защитени“ НСПВС, като arthro-tek, съдържащ 50 mg диклофенак натрий и 200 mcg мизопростол.

За съжаление, мизопростолът се понася лошо и често причинява диспепсия и диария. Страничните ефекти и неудобното приложение значително ограничиха използването му в реалната практика, особено след появата на селективните COX-2 инхибитори и широкото използване на PPI.

ИПП бързо придобиха популярност като ефективни и удобни гастропротектори. Серия от широкомащабни RCT ясно потвърди тяхната ефективност при лечението и профилактиката на НСПВС гастропатия, но въпреки това проблемът с НСПВС гастропатия не е напълно разрешен и една от основните причини за това е липсата на придържане на пациентите към терапия.

За съжаление значителна част от пациентите, които имат сериозни рискови фактори за стомашно-чревни усложнения и редовно използват НСПВС, не приемат предписаните им гастропротективни лекарства. Това може да се дължи на известно неудобство за пациентите („вземете две таблетки вместо една“), увеличение на цената на лечението, както и липса на мотивация в случай, че приемането на НСПВС не е придружено от неприятни симптоми ( „Защо да приемам гастропротектор?“, ако не ме боли стомахът?“). В допълнение, по-възрастните пациенти могат просто да забравят и да пропуснат приема на превантивни лекарства.

Този проблем е добре илюстриран от работата на американските учени J. Goldstein et al. които оценяват придържането към гастропротективна терапия в група от 144 203 пациенти с ревматични заболявания, приемащи НСПВС. ИПП или H2-блокери са силно препоръчани при 1,8% от пациентите поради сериозен риск от стомашно-чревни усложнения, но почти една трета (32%) от пациентите е установено, че използват гастропротектори нередовно или изобщо не. И това доведе до най-неприятните последици: рискът от стомашно-чревно кървене при хора, които не се придържаха към гастропротективна терапия, беше 2,5 пъти по-висок, отколкото при пациенти, които внимателно следваха предписанието на лекаря.

Ключът към решаването на проблема с увеличаването на придържането на пациентите може да бъде използването на комбинирани лекарства, съдържащи НСПВС и противоязвен агент. Възраждането на идеята за „защитено НСПВС“ се случи 20 години след създаването на arthro-tek и основната причина за това беше спадът на интереса към селективните COX-2 инхибитори след „коксибната криза“.

Днес много експерти смятат основния фактор, ограничаващ употребата на НСПВС, не патологията на стомашно-чревния тракт, а опасността от сърдечно-съдови инциденти. В края на краищата, за съжаление, все още не е разработен ефективен метод за предотвратяване на сърдечно-съдови усложнения, свързани с НСПВС. единственият ефективен метод за предотвратяване на тромбоемболични усложнения е предписването на антитромботични лекарства, като NDA, което рязко увеличава вероятността от стомашно-чревни усложнения.

Въпреки че отрицателният ефект върху сърдечно-съдовата система е един от клас-специфичните странични ефекти на НСПВС, сред последните има лекарства, за които рискът от развитие на това усложнение е доста нисък. Това са традиционни (неселективни) НСПВС и признат лидер сред тях, според многобройни популационни и клинични проучвания, е напроксен. Това лекарство е последвано от ибупрофен и кетопрофен, чиято употреба също е свързана с доста ниска честота на сърдечно-съдови усложнения.

Именно тези лекарства е най-препоръчително да се използват за създаване на комбинирани продукти. ИПП са най-приемливи като гастропротектор: те са ефективни, лесни за употреба и се понасят добре. Вярно е, че ИПП могат да имат свои собствени странични ефекти, като известно повишаване на честотата на чревни инфекции, придобита в обществото пневмония, промени в метаболизма на клопидагрел и метотрексат. В допълнение, през последните години се обсъжда въпросът за възможното отрицателно въздействие на дългосрочната употреба на ИПП върху прогресията на постменопаузалната остеопороза и повишения риск от остеопоретични фрактури. В същото време високата им ефективност за предотвратяване на опасни стомашно-чревни усложнения напълно компенсира относително ниския риск от възможни странични ефекти, причинени от самите ИПП.

Идеята за комбинирано използване на „кардиобезопасно“ n-NSAID и PPI, което би елиминирало негативните последици от приема на първото лекарство върху стомашно-чревния тракт, беше реализирано при създаването на фиксирана комбинация от напроксен и езомепразол (FCNE, Vimovo™).

За да се потвърди намаляването на честотата на стомашно-чревните усложнения с употребата на новото лекарство, бяха проведени 2 мащабни 6-месечни РКИ (n = 854). Тези проучвания сравняват FKNE и конвенционалния ентеричен напроксен. Според получените резултати, честотата на стомашни и дуоденални язви, възникнали по време на приема на FKNE, е 4,6% в първото проучване и 8,1% във второто. При пациенти, получаващи само напроксен, язви се откриват няколко пъти по-често (28,2 и 30%, съответно, p< 0,001). При этом у пациентов, получавших ФКНЭ в сочетании с НДА, язвы желудка развились лишь у 3%, а у получавших напроксен вместе с НДА - у 28,4% (р < 0,001) .

Значително по-добра се оказва и общата поносимост на новото лекарство, която до голяма степен се определя от развитието на диспепсия. Броят на оттеглянията поради нежелани стомашно-чревни ефекти при пациенти, приемащи FKNE, е 3,2 и 4,8%, при тези, получаващи само напроксен - 12% и 11,9% (p< 0,001) .

Вторият етап от изследването на предимствата на FCNE беше сравнението му с целекоксиб, лекарство, което, както беше отбелязано по-горе, с право се счита за най-безопасното сред всички НСПВС по отношение на риска от развитие на нежелани стомашно-чревни ефекти.

Сравнението на FCNE и целекоксиб е проведено в две идентично проектирани 12-седмични РКИ (n = 619 и n = 610). Проучваните групи се състоят от пациенти с ОА, на които е предписан FKNE (1 таблетка 2 пъти дневно), целекоксиб (200 mg/ден) или плацебо. Новото лекарство не е по-ниско по ефективност от лекарството за сравнение. Що се отнася до поносимостта, тя е по-добра (незначителна) при използване на комбинираното лекарство. По този начин броят на оттеглянията поради стомашно-чревни усложнения при приемане на FKNE, целекоксиб и плацебо е 1,2, 1,6 и 2,4% в първото проучване и 0,8, 3,7 и 2 във второто проучване.5% .

Едновременно с FKNE беше пуснато друго комбинирано лекарство, съдържащо кетопрофен (в доза 100, 150 и 200 mg) в комбинация с омепразол. Като цяло, този проект може да се оцени като обещаващ, като се има предвид факта, че кетопрофенът е ефективен аналгетик и успешната лекарствена форма с бавно освобождаване на активното вещество позволява да се приема веднъж дневно; сериозни клинични проучвания обаче които биха показали безопасността на новото лекарство, все още не са проведени не, така че все още е трудно да се прецени достойнствата му.

Единствената алтернатива на ИПП като гастропротектор може да бъде Н2 рецепторният блокер фамотидин. Доказателство за неговата ефективност идва от 6-месечно RCT, в което 285 пациенти, приемащи НСПВС, са получавали фамотидин (80 mg, 40 mg) или плацебо. До края на периода на наблюдение броят на стомашните/дуоденалните язви е съответно 10, 17 и 33%. Тази разлика обаче се оказа значима само за фамотидин в доза от 80 mg (^< 0,05) .

Изглежда, че няма големи RCT, които директно да сравняват фамотидин и PPI за превенция на НСПВС гастропатия. Независимо от това, тяхната ефективност може да бъде сравнена въз основа на резултатите от проучване на E N et al. . Проучвателната група се състои от 311 пациенти с коронарна болест на сърцето, на които е предписана комбинация от NDA и clopid-Grel; Освен това, по време на развитието на остър коронарен синдром, се прилага курс на еноксипарин или тромболиза. За предотвратяване на стомашно-чревни усложнения за цялата продължителност на антиагрегантната терапия (от 4 до 52 седмици) на пациентите се предписва фамотидин (40 mg / ден) или езомепразол (20 mg / ден). В резултат на това стомаха

в комбинация напроксен в комбинация ибупрофен с езомепразол с фамотидин

Ориз. 2. Резултати от 6-месечни клинични изпитвания на фиксирани комбинации от НСПВС и гастропротектори: напроксен 500 mg в комбинация с езомепразол 20 mg 2 пъти дневно (n = 854) и ибупрофен 800 mg в комбинация с фамотидин 26,6 mg 3 пъти дневно ( n = 1382).

чревно кървене се е развило при 9 пациенти, получаващи фамотидин (6,1%) и само при 1 (0,6%) пациент, получаващ езомепразол^< 0,001) .

По този начин фамотидинът е очевидно по-нисък от PPI ​​по отношение на превантивния ефект срещу усложнения, свързани с приема на LDA. По отношение на гастропатията с НСПВС ситуацията не е напълно ясна, но фамотидинът едва ли ще има някаква полза в този случай. В същото време редица експерти считат за важно предимство на фамотидина липсата на усложнения, присъщи на ИПП, и най-важното - отрицателното въздействие върху метаболизма на клопидагрел, най-важният компонент на комплексната антитромбоцитна терапия.

Наскоро на американския фармакологичен пазар се появи оригиналното лекарство Duexis®, съдържащо 800 mg ибупрофен и 26,6 mg фамотидин. Лекарството трябва да се приема 3 пъти на ден, т.е. максималната дневна доза ибупрофен трябва да се използва - 2400 mg, в комбинация с много висока доза фамотидин - 80 mg / ден.

Наскоро публикувани данни от 6-месечни RCTs REDUCE-1 и 2 (общо 1382 пациенти), потвърждаващи ползите от това лекарство. Трябва да се отбележи, че в сравнение с проучванията FCNE, пациентите в тези проучвания първоначално са имали малко по-нисък риск от стомашно-чревни усложнения: средна възраст 55 години, история на язва 6,2%, употреба на NDA 15%. Според получените данни броят на стомашните язви на фона на комбинираното лекарство е 12,5%, в контролата - 20,7%, дуоденалните язви - 1,1% и 5,1%.

Въпреки че разликата в честотата на язви е очевидна, те се появяват по-често при използване на комбинацията от ибупрофен и фамотидин, отколкото при използване на FKNE (фиг. 2). Въпреки че подобно сравнение не е напълно валидно, то все пак ясно се подсказва, тъй като тези произведения имат сходна структура, брой и характеристики на пациентите.

Важен недостатък на Duexis може да бъде включването на ибупрофен в неговия състав. Има сериозни доказателства

което показва, че намалява антитромботичния ефект на NDA, чиято употреба е показана за много пациенти с висок сърдечно-съдов риск. Отрицателното взаимодействие с NDA може значително да ограничи употребата на комбинацията от ибупрофен и фамотидин при пациенти в напреднала възраст, тъй като повечето от тях имат сърдечно-съдови заболявания и изискват антитромботична терапия.

Като цяло, въпреки че концепцията за комбинираните лекарства е много интересна, тя има някои недостатъци. По този начин тези лекарства са неудобни за употреба в кратки курсове или при поискване. Например ентеричният напроксен при FKNE започва да действа само 3 часа след приложението, което означава, че това лекарство е подходящо за контрол на хронична болка, но не и за нейното спешно облекчаване.

Друг проблем е, че ИПП и фамотидин осигуряват защита само в горния стомашно-чревен тракт, без да повлияват развитието на НСПВС ентеропатия. И тази патология, както е показано по-горе, може да има много сериозно клинично значение.

Разпространението на тази патология се демонстрира от резултатите от работата на M. Doherty et al. . Авторите оценяват ефективността на ибупрофен и парацетамол (в монотерапия или в комбинация) при 892 пациенти с ОА. Участниците в проучването се състоят от 4 групи: в 1-ва група е предписан парацетамол (1 g), във 2-ра група - ибупрофен (400 mg), в 3-та група - парацетамол (0,5 g) и ибупрофен (200 mg), в 4-ти - парацетамол (1 g) и ибупрофен (400 mg); Пациентите приемат всички лекарства 3 пъти на ден. На фона на такова лечение след 3 месеца се наблюдава намаляване на нивото на хемоглобина с 1 g / l при 20,3, 19,6, 28,1 и 38,4% от пациентите.

Вижда се, че дори при използване на ибупрофен в доза от само 1200 mg / ден, всеки пети пациент развива субклинична чревна кръвозагуба. А употребата на Duexis включва продължителен прием на 2400 mg ибупрофен!

Същите проблеми вероятно могат да възникнат при приема на напроксен: в края на краищата, както цитираното по-горе изследване на J. Goldstein et al. Повечето от доброволците, които са получавали напроксен с омепразол в продължение на 2 седмици, са имали ерозивни промени в лигавицата на тънките черва.

В същото време само реалният клиничен опит позволява да се оцени значимостта на конкретен медицински проблем. В тази връзка е интересно да се отбележи, че J. Goldstein et al. , които изследват ефекта на НСПВС върху състоянието на тънките черва и са сред организаторите на 6-месечно RCT (n = 854), което сравнява безопасността на FKNE и конвенционалния напроксен. Не се споменава обаче за развитие на анемия сред участниците в тези проучвания. По същия начин, няма значителни проблеми с патология на тънките черва при пациенти, лекувани с FCNE в сравнение с целекоксиб. По този начин, общо в две RCTs (n = 1229) на фона на 3 месеца прием на комбинация от напроксен и езомепразол, понижението на нивата на хемоглобина е повече от

Предимства и недостатъци на коксибите и фиксираната комбинация от n-НСПВС и гастропротектор като средство за профилактика на НСПВС гастропатия

Индекс

Коксиби (целекоксиб, еторикоксиб)

n-NSAID + гастропротектор (Vimovo™, Duexis®, Axorid®)*

Предимства

недостатъци

Целева група пациенти

Бързо действие

Намаляване на риска от развитие на патология на дисталния стомашно-чревен тракт, включително хронична загуба на кръв, свързана с НСПВС ентеропатия (доказано за целекоксиб)

По-висок риск от сърдечно-съдови усложнения в сравнение с n-НСПВС (поне напроксен и ибупрофен) Комбинацията с NDA повишава риска от стомашно-чревни усложнения

Сравнително млади пациенти с остра и хронична болка, които имат рискови фактори за развитие на стомашно-чревни усложнения, без съпътстваща сърдечно-съдова патология

Ниска честота на усложнения в горната част на стомашно-чревния тракт

Ниска честота на стомашни язви, когато се комбинира с аспирин

По-добра поносимост в сравнение с традиционните НСПВС

n-НСПВС, включени в комбинираните лекарства, се считат за най-малко опасни по отношение на развитието на сърдечно-съдови инциденти (особено напроксен)

Не е подходящ за облекчаване на остра болка (Vimovo™)

Не намалява риска от развитие на патология на дисталния стомашно-чревен тракт

Възможност за развитие на нежелани реакции, свързани с гастропротективно лекарство** Може да намали антитромботичния ефект на аспирин (ибупрофен)

По-възрастни пациенти с хронична болка, свързана с ревматични заболявания, с умерен риск от развитие на стомашно-чревни и сърдечно-съдови усложнения

Забележка. * - Лекарствата Duexis® и Axorid® не са регистрирани в Русия; ** - ИПП могат да повишат риска от развитие на чревни инфекции, пневмония, да намалят ефективността на клопидогрел и при продължителна (много години) употреба да увеличат риска от прогресия на постменопаузалната остеопороза.

с 20 g/l се наблюдава само при 3 пациенти (сред приемащите целекоксиб - при един). В REDUCE-1 и 2 са отбелязани само 2 епизода на понижение на нивата на хемоглобина с повече от 20 g/l - и двата при пациенти, получаващи комбинираното лекарство.

В заключение трябва да се отбележи, че превенцията на сериозни стомашно-чревни усложнения при пациенти, нуждаещи се от прием на НСПВС, не е лесна задача и изисква индивидуализиран подход и внимателна оценка на най-важните рискови фактори. В момента в арсенала на руския лекар

Каратеев Андрей Евгениевич - д-р мед. науки, зав лаборатория. [имейл защитен]

ЛИТЕРАТУРА (РЕФЕРЕНЦИИ)

1. Каратеев А.Е., Яхно Н.Н., Лазебник Л.Б. и др. Използване на нестероидни противовъзпалителни средства. Клинични препоръки. М.: ИМА-ПРЕС; 2009 г.

2. Silverstein F., Faich G., Goldstein J. et al. Стомашно-чревна токсичност с целекоксиб спрямо нестероидни противовъзпалителни лекарства за остеоартрит и ревматоиден артрит: проучването CLASS: рандомизирано контролирано проучване. Дългосрочно проучване за безопасност на Celecoxid при артрит. J.A.M.A. 2000; 84: 1247-55.

3. Singh G., Fort J., Goldstein J. et al. Целекоксиб срещу напроксен и диклофенак при пациенти с остеоартрит: проучване SUCCESS-1. Am. J. Med. 2006 г.; 119: 255-66.

4. Moore R., Derry S., Makinson G., McQuay H. Поносимост и нежелани реакции при клинични изпитвания на целекоксиб при остеоартрит и ревматоиден артрит: систематичен преглед и мета-анализ на информация от клинични доклади на компанията. Артр. Рез. Там. 2005 г.; 7: 644-65.

5. Simon L., Weaver A., ​​​​Graham D. Противовъзпалителни и горни стомашно-чревни ефекти на целекоксиб при ревматоиден артрит: рандомизирано контролно проучване. J.A.M.A. 1999; 282; 1921-8.

6. Emery P., Zeidler H., Kvien T. et al. Целекоксиб срещу диклофенак при дългосрочно лечение на ревматоиден артрит: рандомизирано двойно-сляпо сравнение. Ланцет. 1999 г.; 354:2106-11.

Има 2 ефективни инструмента за подобряване на безопасността на терапията с НСПВС: селективни инхибитори на COX-2 (коксиби) и фиксирана комбинация от напроксен и езомепразол. Тези лекарства имат определени предимства и недостатъци (виж таблицата), анализът на които ни позволява да идентифицираме целевите групи пациенти, при които тяхното приложение би било най-подходящо. Те не трябва да се разглеждат като конкуренти; по-скоро коксибите и Vimovo™ ще се допълват взаимно, разширявайки възможностите за лечение на хронична болка.

7. Sands G., Shell B., Zhang R. Нежелани събития при пациенти с кръвозагуба: сборен анализ на 51 клинични проучвания от базата данни за клинични изпитвания на целекоксиб. Отворете Rheumatol. J. 2012; 6:44-9.

8. Singh G., Agrawal N., Makinson G. et al. Безопасност без граници: безопасност на целекоксиб в горната и долната част на стомашно-чревния тракт в сборен анализ на 52 проспективни, рандомизирани, двойно-слепи клинични изпитвания с паралелни групи. EULAR-2010 THU0437.

9. Chan F., Lanas A., Scheiman J. et al. Целекоксиб срещу омепразол и диклофенак при пациенти с остеоартрит и ревматоиден артрит (CONDOR): рандомизирано проучване. Ланцет. 2010 г.; 376: 173-9.

10. Goldstein J., Eisen G., Lewis B. et al. Видео капсулна ендоскопия за проспективна оценка на увреждане на тънките черва с целекоксиб, напроксен плюс омепразол и плацебо. Clin. Гастроентерол. Hepatol. 2005: 3-13.

11. Cryer B., Li C., Simon L. et al. GI-ПРИЧИНИ: Ново 6-месечно, проспективно, рандомизирано, отворено, сляпо проучване за крайна точка (PROBE). Am. J. Gastroenterol. 2012 г.; 108 (3): 392-400.

12. Schwartz J., Dallob A., Larson P. et al. Сравнителна инхибиторна активност на еторикоксиб, целекоксиб и диклофенак върху COX-2 спрямо COX-1 при здрави индивиди. J. Clin. Pharmacol. 2008, 48 (6): 745-54.

13. Ramey D., Watson D., Yu C. et al. Честотата на нежеланите събития от горната част на стомашно-чревния тракт в клиничните изпитвания на еторикоксиб спрямо. без избор

гастроентерологични проблеми при ревматични заболявания; електронна поща:

тивни НСПВС: актуализиран комбиниран анализ. Curr. Med. Рез. мнение 2005, 21 (5): 715-22.

14. Hunt R., Harper S., Watson D. et al. Стомашно-чревната безопасност на COX-2 селективния инхибитор еторикоксиб, оценена както чрез ендоскопия, така и чрез анализ на събития в горните отдели на стомашно-чревния тракт. Am. J. Gastroenterol. 2003, 98 (8): 1725-33.

15. Cannon C., Curtis S., FitzGerald G. et al. Сърдечносъдови резултати с еторикоксиб и диклофенак при пациенти с остеоартрит и ревматоиден артрит в многонационалната програма за дългосрочен артрит с еторикоксиб и диклофенак (MEDAL): рандомизирано сравнение. Ланцет. 2006 г.; 368(9549): 1771-81.

16. Laine L., Curtis S.P., Cryer B. et al. Оценка на безопасността на горния стомашно-чревен тракт на еторикоксиб и диклофенак при пациенти с остеоартрит и ревматоиден артрит в многонационалната програма за дългосрочен артрит на еторикоксиб и ди-клофенак (MEDAL): рандомизирано сравнение. Ланцет. 2007 г.; 369: 465-73.

17. Laine L., Curtis S., Langman M. et al. По-ниски стомашно-чревни събития в двойно-сляпо проучване на селективния инхибитор на циклооксигеназа-2 еторикоксиб и традиционното нестероидно противовъзпалително лекарство диклофенак. Гастроентерология. 2008 г.; 135 (5): 1517-25.

18. Castellsague J., Riera-Guardia N., Calingaert B. et al. Индивидуални НСПВС и горни стомашно-чревни усложнения: систематичен преглед и мета-анализ на обсервационни проучвания (проектът SOS). Лекарство. Саф. 2012 г.; 35 (12): 1127-46.

19. Chan F., Wong V., Suen B. et al. Комбинация от инхибитор на циклооксигеназа-2 и инхибитор на протонната помпа за предотвратяване на повтарящо се кървене от язва при пациенти с много висок риск: двойно-сляпо, рандомизирано проучване. Ланцет. 2007 г.; 369: 1621-6.

20. McGettigan P., Henry D. Сърдечно-съдов риск с нестероидни противовъзпалителни лекарства: систематичен преглед на популационни контролирани обсервационни проучвания. PLoSMed. 2011 г.; 8(9):e1001098.

21. Trelle S., Reichenbach S., Wandel S. et al. Сърдечно-съдова безопасност на нестероидни противовъзпалителни лекарства: мрежов мета-анализ. бр. Med. J. 2011; 342: 70-86.

22. Gislason G., Jacobsen S., Rasmussen J. et al. Риск от смърт или реинфаркт, свързан с употребата на селективни инхибитори на циклооксигеназа-2 и неселективни нестероидни противовъзпалителни лекарства след остър миокарден инфаркт. Тираж. 2006 г.; 113 (25): 2906-13.

23. Silverstein F., Graham D., Senior J. et al. Мизопростол намалява сериозните стомашно-чревни усложнения при пациенти с ревматоиден артрит, приемащи нестероидни противовъзпалителни средства. Рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване. Ан. Стажант. Med. 1995 г.; 123: 241-9.

24. Acevedo E., Castaneda O., Ugaz M. et al. Профили на поносимост на рофекоксиб (Vioxx) и Arthrotec. Сравнение на шестседмично лечение при пациенти с остеоартрит. Сканиране. J. Rheumatol. 2001 г.; 30: 19-24.

25. Saccar C. Фармакологията на езомепразол и неговата роля при заболявания, свързани със стомашната киселина. Exp. мнение Лекарство Metab. Токсикол. 2009 г.; 5 (9): 1113-24.

26. Lanas A., Polo-Tomás M., Roncales P. et al. Предписване и придържане към нестероидни противовъзпалителни средства и гастропротективни средства при рискови стомашно-чревни пациенти. Am. J. Gastroenterol. 2012 г.; 107 (5): 707-14.

27. Goldstein J., Howard K., Walton S. et al. Въздействие на придържането към съпътстваща гастропротективна терапия върху свързаните с нестероиди усложнения на гастродуоденална язва. Clin. Гастроентерол. Hepatol. 2006 г.; 4 (11): 1337-45.

28. Burmester G., Lanas A., Biasucci L. et al. Правилната употреба на нестероидни противовъзпалителни средства при ревматични заболявания: мнение

йони на мултидисциплинарен европейски експертен панел. Ан. Rheum. дис. 2011, 70 (5): 818-22.

29. Leonard J., Marshall J., Moayyedi P. Систематичен преглед на риска от чревна инфекция при пациенти, приемащи киселинна супресия. Am. J. Gastroenterol. 2007 г.; 102(9):2047-56.

30. Giuliano C., Wilhelm S., Kale-Pradhan P. Свързани ли са инхибиторите на протонната помпа с развитието на пневмония, придобита в обществото? Мета-анализ. Exp. Rev. Clin. Pharmacol. 2012 г.; 5 (3): 337-44.

31. Drepper M., Spahr L., Frossard J. Clopidogrel и инхибиторите на протонната помпа – къде се намираме през 2012 г.? World J. Gastroenterol. 2012 г.; 18 (18): 2161-71.

32. Bezabeh S., Mackey A., Kluetz P. et al. Натрупване на доказателства за взаимодействие лекарство-лекарство между метотрексат и инхибитори на протонната помпа. Онколог. 2012 г.; 17 (4): 550-4.

33. Ngamruengphong S., Leontiadis G., Radhi S. et al. Инхибитори на протонната помпа и риск от фрактури: систематичен преглед и мета-анализ на наблюдателни проучвания. Am. J. Gastroenterol. 2011 г.; 106 (7): 1209-18.

34. Roberts D., Miner P. Аспекти на безопасността и рационално използване на комбинация напроксен + езомепразол при лечението на ревматоидно заболяване. Лекарство. Health Patient Saf. 2011 г.; 3:1-8.

35. Goldstein J., Hochberg M., Fort J. et al. Клинично изпитване: честотата на свързаните с НСПВС ендоскопски стомашни язви при пациенти, лекувани с PN 400 (напроксен плюс езомепразол магнезий) спрямо. самостоятелно напроксен с ентерично покритие. Храна. Pharmacol. Там. 2010, 32(3):401-13.

36. Hochberg M., Fort J., Svensson O. et al. Комбинацията с фиксирана доза от ентерично покритие напроксен и езомепразол с незабавно освобождаване има сравнима ефикасност с целекоксиб при остеоартрит на коляното: две рандомизирани проучвания. Curr. Med. Рез. мнение 2011 г.; 27 (6): 1243-53.

37. Gigante A., Tagarro I. Нестероидни противовъзпалителни лекарства и гастропротекция с инхибитори на протонната помпа: фокус върху кетопрофен / омепразол. Clin. Лекарство Инвест. 2012 г.; 32 (4): 221-33.

38. Taha A., Hudon N., Hawkey C. et al. Фамотидин за профилактика на язви на стомаха и дванадесетопръстника, причинени от нестероидни противовъзпалителни средства. N.Engl. J. Med. 1996 г.; 334:1435-9.

39. Ng F., Tunggal P., Chu W. et al. Езомепразол в сравнение с фа-мотидин при превенцията на кървене от горната част на стомашно-чревния тракт при пациенти с остър коронарен синдром или миокарден инфаркт Am. J. Gastroenterol. 2012 г.; 107 (3): 389-96.

40. Humphries T. Famotidine: забележима липса на лекарствени взаимодействия. Сканиране. J. Gastroenterol. 1987 г.; 22 (Допълнение 134): 55-60.

41. Bello A. Duexis® (ибупрофен 800 mg, фамотидин 26,6 mg): нов подход към гастропротекция за пациенти с хронична болка и възпаление, които се нуждаят от лечение с нестероидно противовъзпалително лекарство. Там. адв. Мускулно-скелет. дис. 2012 г.; 4 (5): 327-39.

42. Laine L., Kivitz A., Belo A. et al. Двойно-слепи рандомизирани проучвания на една таблетка ибупрофен/висока доза фамотидин срещу. Ибупрофен самостоятелно за намаляване на стомашни и дуоденални язви. Am. J. Gastroenterol. 2012 г.; 107: 379-86.

43. Patel T., Goldberg K. Използване на аспирин и ибупрофен в сравнение с аспирин самостоятелно и риск от миокарден инфаркт. Арх. Стажант. Med. 2004 г.; 164:852-6.

44. Сингх Г., Греъм Д., Уанг Х. и др. Едновременната употреба на аспирин намалява риска от остър миокарден инфаркт при потребители на циклооксигеназа-2 селективни и някои неселективни нестероидни противовъзпалителни лекарства. Ан. Rheum. дис. 2006 г.; 65 (Допълнение II): 61 (0P0024).

45. Doherty M., Hawkey C., Goulder M. et al. Рандомизирано контролирано проучване на ибупрофен, парацетамол или комбинирана таблетка ибупрофен/парацетамол при хора с болки в коляното, произхождащи от общността Ann. Rheum. дис. 2011 г.; 70 (9): 1534-41.

Циклооксигеназите (COX, COX-1, COX-2) са ензими, които са отговорни за образуването на простаноиди, включително простагландини, простациклини и тромбоксан. Простагландините са медиатори на възпалителни и анафилактични реакции, а тромбоксаните са медиатори на вазоконстрикция. Циклооксигеназите (COX) катализират превръщането на свободните мастни киселини в простаноиди в два етапа.

Две изоформи на циклооксигеназа СОХ-1 и СОХ-2

COX-1се произвежда при нормални условия и е отговорен за агрегацията на тромбоцитите, съдовия тонус, бъбречната функция и защитата на стомашно-чревния тракт.

ЦОГ-2при нормални условия той отсъства в нормалните тъкани на тялото и се образува под въздействието на определени цитокини, които предизвикват възпалителен отговор. Именно COX-2 участва в образуването на възпаление и болка, например по време на или по време на дегенерация на клетки в метастатични.

Обикновено COX-2 е една от мишените за лекарствено потискане на възпалението.

СХЕМА НА РАБОТА НА COX-1 И COX-2

COX-2: какво е това?

COX-2 е ензим, използван от тялото ни за производството на един от възпалителните протеини, наречен простагландин. Блокирането или потискането на производството на COX-2 спира производството на простагландин, като по този начин намалява възпалението.

Производственият път на COX-2 също участва в регулирането на клетъчния растеж, предизвиквайки програмирана клетъчна смърт и експресия на цитокини. (1)

COX-2 ИНХИБИТОРИТЕ КАТО ПРОТИВОРАКОВИ ЛЕКАРСТВА

COX-2 инхибиране

Инхибирането на производството на COX-2 е механизмът, чрез който традиционните лекарства, нестероидните противовъзпалителни средства (НСПВС), като ибупрофен или аспирин, намаляват усещането за подуване и болка.

Обикновено НСПВС инхибират както COX-2, така и COX-1, ензим, който помага за защитата на стомашната лигавица. Ето защо Дългосрочната употреба на НСПВС води до намаляване на имунитета и увеличава риска от развитие на стомашни язви.(2,3)

Сравнително наскоро бяха разработени лекарства, които могат специфично да инхибират COX-2, но дългосрочната употреба на такива лекарства все още се счита за несигурни странични ефекти. (4)

В допълнение, лекарства, които инхибират COX-2, стимулират сърдечно-съдовия стрес и увеличават риска от инфаркт, сърдечна недостатъчност или бъбречна недостатъчност. (5)

Нестероидните противовъзпалителни средства (НСПВС), като COX-2 инхибитори, намаляват способността на кръвта да се съсирва, което представлява заплаха за хората с нарушения на кръвосъсирването. Повишената склонност към кървене поради употребата на НСПВС може също да влоши стомашните язви. (6 7)

НСПВС включват лекарства като ибупрофен, аспирин диклофенак

Селективните COX-2 инхибитори включват целекоксиб, рефококсиб,зилевтон

Естествени COX-2 инхибитори

COX-2 се произвежда само от тялото в резултат на възпалителен отговор. (8) Вместо да потиска възпалителния отговор, премахването (намаляването) на основното възпаление – първоначалния източник – може да намали производството на COX-2 в повечето случаи.

Учените предполагат, че някои естествени COX-2 инхибитори, които са алтернативи на лекарствата, са по-добър избор от НСПВС.(9,10)

СХЕМА НА ВЛИЯНИЕТО НА ИНХИБИТОРИТЕ НА COX-2 ВЪРХУ ПРЕДОТВРАЩАВАНЕТО НА ТРОМБОЗА

COX-2 и различни заболявания

Възпаление

Тъй като COX-2 активира възпалителни пътища, той се свързва с развитието на различни възпаления в тялото.

Инхибирането на производството на COX-2 се счита за потенциална терапевтична цел за лечение на възпаление на мозъка по време на удар.(11)

Рак

Експресията на COX-2 е свързана с повишен риск от развитие рак на стомаха(12) Продължителната и повишена експресия на COX-2 се свързва с развитието на , форма на агресивен рак на кожата. (13) Тъй като COX-2 играе важна роля в регулирането на клетъчната смърт, това може да обясни връзката на този ензим с рак като цяло.(14) )

СХЕМА НА ВЛИЯНИЕТО НА АРАХИДОНОВАТА КИСЕЛИНА ВЪРХУ РАЗВИТИЕТО НА МНОГО БОЛЕСТИ

Какво повишава COX-2

Факторите, които увеличават производството на COX-2, включват следните вещества:

• Арахидонова киселина. Тази киселина е прекурсор на COX-2, така че храните или хранителните добавки, съдържащи арахидонова киселина, повишават активността на COX-2. (15)
• Храни с високо съдържание на Омега-6 ненаситена мастна киселинаможе да помогне за производството на повече арахидонова киселина. Такива продукти могат да намалят ефективността на COX-2 инхибиторите, както медицински, така и естествени. (16)

ПЪТИЩА НА МЕТАБОЛИЗМА НА ОМЕГА-6 И ОМЕГА-3 ПОЛИНЕНАСИТЕНИ МАСТНИ КИСЕЛИНИ И РАЗВИТИЕТО НА ВЪЗПАЛИТЕЛНИ И ПРОТИВОВЪЗПАЛИТЕЛНИ ПРОЦЕСИ

Фактори, които намаляват COX-2

Учените предполагат, че няколко естествени алтернативни COX-2 инхибитори имат предпочитание за дългосрочна употреба пред НСПВС. (17)

Хормони

Хормон прогестеронспособни да потискат фактора NF-kB, който е отговорен за активирането на гена COX-2. По този начин хормонът прогестерон може да намали контрактилитета на матката. (18)

СХЕМА НА ИНХИБИРАНЕ НА COX-1 И COX-2 ОТ НЯКОИ ФЛАВОНОИДИ ОТ РАСТЕНИЯ

Храна

Науката включва хранителни продукти, които могат да намалят производството на COX-2:

1. . Храните с високо съдържание на полифеноли са добри противовъзпалителни източници. Полифенолите могат да инхибират производството на COX-2. (19)
2. Гроздов. Полифенолите от грозде също могат да потиснат увеличаването на производството на COX-2 (тествано при мишки).(20)
3. Мангостан (гама мангостан) от Гарциния (21)
4. Всички горски плодове са богати на антоцианини (особено малините) (22)
5. Авокадо (Персенон А) (23)
6. банан (24)
7. Цитрус (25)
8. Храни с високо съдържание (26)
9. гъби. Счита се за добри COX-2 инхибитори с общи противовъзпалителни свойства (27)
10. (куркумин) е в състояние да спре производството на COX-2, предотвратявайки транскрипцията (28)
11. Джинджифилът се счита за един от най-мощните COX-2 супресори (29)
12. индийско орехче. Веществото миристинис от индийско орехче селективно инхибира COX-2 (30)
13. Алое вера. Веществото алоезин от алое вера инхибира COX-2 (31)

Вещества или биологични добавки

Този списък съдържа вещества, които в храната или под формата на биологични добавки могат да намалят производството на COX-2:

1. Рибено масло (32)
2. птеростилбен (33)
3. Кафеена киселина (34)
4. бутират (35)
5. Ресвератрол (36,37,38)
6. Пиролохинолин хинон (витамин B14) (39)
7. Ретиноева киселина (40)
8. кверцетин (41)
9. Екстракт от нар, нар (42, 53)
10. Пикногенол (43)
11. Розмаринова киселина. Счита се за мощен инхибитор на COX-2 (44)
12. Глюкозамин (45.46)
13. Китайска шапка с череп (47, 48)
14. Спирулина (49)
15. Астаксантин (50)
16. Крисин (52)
17. канела (54)
18. босвелия (55)
19. Бяла върба (близък до ефекта на аспирина) (56)
20. черен кимион (57)
21. Ройбос (58)
22. коприва (59)
23. Горчив пъпеш (60)
24. Кардомонин от Alpinia katsumadai (61)
25. Екстракт от маслинови листа (62)
26. Тулси (63)
27. копър (64)
28. Липоева киселина (65)
29. Salvia miltiorrhiza (Danshen) (66)
30. астрагал (67)
31. Лепило Rehmannia (68)
32. Берберин (69)
33. Бял трън (71)
34. Рейши (72)
35. спално бельо (73)
36. цинк (74)
37. Мед (75)
38. соеви зърна (76)
39. Теанин от чай (77)
40. чесън (78)
41. Ликопен (79)
42. Епимедиум (80)
43. Емодин (81)
44. боровинки (82)
45. Урсулова киселина (83)
46. Натриев бензоат (84)
47. червен пипер (85)
48. Перила (86)
49. Черен кохош (87)
50. Ехинацея пурпурна (88)
51. Екстракт от пелин (89)
52. Thunder God Vine (90)
53. Андрографис (91)
54. женшен (92)
55. EGCG (от чай, особено зелен) (93)
56. лайка (94)
57. Селен (95)

Източници на информация

1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24619416
2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11566484?dopt=Abstract
3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11437391?dopt=Abstract
4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12451482?dopt=Abstract
5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12153244?dopt=Abstract
6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1526555/
7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12033810?dopt=Abstract
8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10344742?dopt=Abstract
9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15063780
10. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11962253?dopt=Abstract
11. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11181455?dopt=Abstract
12. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20211601
13. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4196908/
14. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11980644?dopt=Abstract
15. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0027510704001575
16. https://journal-inflammation.biomedcentral.com/articles/10.1186/1476-9255-5-9
17. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3151436/
18. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24438088
19. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17635918?dopt=Abstract
20. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19519665
21. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18714150
22. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21621527
23. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18569070
24. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15670832
25. https://academic.oup.com/carcin/article/34/12/2814/2464142
26. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4003790/
27. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2860736/
28. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2742606/
29. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15630188
30. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19140159
31. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24398147
32. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3002804/
33. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4847459/
34. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2789773/
35. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23261483
36. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26026079
37. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22327862
38. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25954974
39. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19287971
40. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19715751
41. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK92757/
42. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24993607
43. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15632379
44. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22919407
45. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17404070
46. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24762604
47. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21850441
48. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23906616
49. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24963714
50. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10751555
51. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16800776
52. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10811116
53. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3821876/
54. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3011108/
55. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21239739
56. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11113994?dopt=Abstract
57. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12396300?dopt=Abstract
58. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12115530?dopt=Abstract
59. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11592385?dopt=Abstract
60. http://scialert.net/fulltext/?doi=jas.2010.1481.1484&org=11
61. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11748375?dopt=Abstract
62. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16508969
63. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2784024/
64. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1243224

Информацията на този сайт не е оценена от никоя медицинска организация. Ние не се стремим да диагностицираме или лекуваме никакви заболявания. Информацията в сайта е предоставена само за образователни цели. Трябва да се консултирате с вашия лекар, преди да действате въз основа на информацията от този сайт, особено ако сте бременна, кърмите, приемате лекарства или имате някакво медицинско състояние.