Видове ендотел. Етикет: оценка на ендотелната функция

31 октомври 2017 г. Без коментари

Ендотелът и неговата базална мембрана действат като хистохематична бариера, отделяща кръвта от междуклетъчната среда на околните тъкани. В този случай ендотелните клетки са свързани помежду си чрез плътни и подобни на прорези съединителни комплекси. Наред с бариерната функция, ендотелът осигурява обмен на различни вещества между кръвта и околните тъкани. Метаболитният процес на капилярно ниво се осъществява с помощта на пиноцитоза, както и чрез дифузия на вещества през тънките частици и порите. Ендотелиоцитите доставят компоненти на базалната мембрана на субендотелния слой: колаген, еластин, ламинин, протеази, както и техните инхибитори: тромбоспондин, мукополизахариди, вигронектин, фибронектин, фактор на фон Вилебранд и други протеини, които са от голямо значение за междуклетъчното взаимодействие и образуването на дифузионна бариера, която предотвратява навлизането на кръв в екстраваскуларното пространство. Същият механизъм позволява на ендотела да регулира проникването на биологично активни молекули в подлежащия слой на гладката мускулатура.

По този начин ендотелната обвивка може да бъде премината от три строго регулирани пътя. Първо, някои молекули могат да достигнат гладкомускулни клетки чрез проникване през връзките между ендотелните клетки. Второ, молекулите могат да бъдат транспортирани през ендотелни клетки с помощта на везикули (процесът на пиноцитоза). И накрая, липидоразтворимите молекули могат да се движат в липидния двоен слой.

Ендотелните клетки на коронарните съдове, в допълнение към бариерната функция, са надарени със способността да контролират съдовия тонус (моторната активност на гладките мускули на съдовата стена), адхезивните свойства на вътрешната повърхност на съдовете, както и метаболитни процеси в миокарда , Тези и други функционални възможности на ендотелните клетки се определят от тяхната доста висока способност да произвеждат различни биологично активни молекули, включително цитокини, анти- и прокоагуланти, антимитогени и др., от лумена на съда до субинтималната слоеве от стената му -

Ендотелът е способен да произвежда и секретира редица вещества, които имат както вазоконстрикторен, така и вазодилататорен ефект. С участието на тези вещества се осъществява саморегулация на съдовия тонус, което значително допълва функцията на съдовата неврорегулация.

Интактният съдов ендотел синтезира вазодилататори и освен това медиира ефекта на различни биологично активни вещества в кръвта - хистамин, серотонин, катехоламини, ацетилхолин и др. върху гладката мускулатура на съдовата стена, като предизвиква главно тяхната релаксация.

Най-мощният вазодилататор, произвеждан от съдовия ендотел, е азотният оксид (NO). В допълнение към вазодилатацията, основните му ефекти включват инхибиране не само на тромбоцитната адхезия и потискане на емиграцията на левкоцитите поради инхибиране на синтеза на ендотелни адхезионни молекули, но също така и на пролиферацията на васкуларни гладкомускулни клетки, както и предотвратяване на окислението, т.е. модификация и следователно натрупване на атерогенни липопротеини в субендотелиума (антиатерогенен ефект).

Азотният оксид в ендотелните клетки се образува от аминокиселината L-аргинин под действието на ендотелната NO синтаза. Различни фактори, като ацетилхолинестераза, брадикинин, тромбин, аденинови нуклеотиди, тромбоксан А2, хистамин, ендотел, както и повишаване на т.нар. Стресът на срязване в резултат, например, на повишен кръвен поток, може да индуцира синтез на NO от нормалния ендотел. NO, произведен от ендотела, дифундира през вътрешната еластична мембрана към гладкомускулните клетки и ги кара да се отпуснат. Основният механизъм на това действие на NO е активирането на гуанилат циклазата на нивото на клетъчната мембрана, което повишава превръщането на гуанозин трифосфат (GTP) в цикличен гуанозин монофосфат (cGMP), което определя релаксацията на гладкомускулните клетки. След това се активират редица механизми, насочени към намаляване на цитозолния Ca++: 1) фосфорилиране и активиране на Ca++-ATPase; 2) фосфорилиране на специфични протеини, водещо до намаляване на Ca2+ в саркоплазмения ретикулум; 3) cGMP-медиирано потискане на инозитол трифосфат.

Друг важен вазодилататорен фактор, освен NO, произвеждан от ендотелните клетки, е простациклин (простагландин I2, РШ2). Заедно със своя вазодилатиращ ефект, PGI2 инхибира адхезията на тромбоцитите, намалява навлизането на холестерол в макрофагите и гладкомускулните клетки и също така предотвратява освобождаването на растежни фактори, които причиняват удебеляване на съдовата стена. Както е известно, PGI2 се образува от арахидонова киселина под действието на циклооксигеназа и PC12 синтаза.Продукцията на PGI2 се стимулира от различни фактори: тромбин, брадикинин, хистамин, липопротеини с висока плътност (HDL), аденинови нуклеотиди, левкотриени, тромбоксан А2, тромбоцити -производен растежен фактор (PDGF) и др. PGI2 активира аденилат циклазата, което води до повишаване на вътреклетъчния цикличен аденозин монофосфат (cAMP).

В допълнение към вазодилататорите, ендотелните клетки на коронарните артерии произвеждат редица вазоконстриктори. Най-важният от тях е ендотел I.

Ендотел I е един от най-мощните вазоконстриктори, способен да предизвика продължително свиване на гладката мускулатура. Ендотелиум I се произвежда ензимно в ендотела от препропептид. Стимулаторите на освобождаването му са тромбин, адреналин и хипоксичен фактор, т.е. енергиен дефицит. Ендотелиум I се свързва със специфичен мембранен рецептор, който активира фосфолипаза С и води до освобождаване на вътреклетъчни инозитол фосфати и диацилглицерол.

Инозитол трифосфатът се свързва с рецептор на саркоплазмения ретикулум, което увеличава освобождаването на Ca2+ в цитоплазмата. Повишаването на нивото на цитозолния Са2+ обуславя повишена контракция на гладката мускулатура.

Когато ендотелът е повреден, реакцията на артериите към биологично активни вещества, химикали. ацетилхолин, катехоламини, ендотелиум I, ангиотензин II се извращават, например вместо разширяване на артерията се развива вазоконстрикторен ефект под действието на ацетилхолин.

Ендотелът е компонент на системата за хемостаза. Интактният ендотелен слой има антитромботични/антикоагулантни свойства. Отрицателният (със същото име) заряд на повърхността на ендотелните клетки и тромбоцитите причинява тяхното взаимно отблъскване, което противодейства на адхезията на тромбоцитите върху съдовата стена. В допълнение, ендотелните клетки произвеждат различни антитромботични и антикоагулантни фактори PGI2, NO, хепарин-подобни молекули, тромбомодулин (протеин С активатор), тъканен плазминогенен активатор (t-PA) и урокиназа.

Въпреки това, с ендотелна дисфункция, развиваща се в условия на съдово увреждане, ендотелиумът реализира своя протромботичен/прокоагулантен потенциал. Провъзпалителните цитокини и други възпалителни медиатори могат да индуцират ендотелните клетки да произвеждат вещества, които насърчават тромбоза/хиперкоагулация. По време на съдово увреждане повърхностната експресия на тъканния фактор, инхибитора на плазминогенния активатор, левкоцитните адхезионни молекули и фактора на von WUlebrand(a) се увеличава. PAI-1 (инхибитор на тъканния плазминогенен активатор) е един от основните компоненти на антикоагулационната система на кръвта, инхибира фибринолизата и също така е маркер за ендотелна дисфункция.

Ендотелната дисфункция може да бъде независима причина за нарушения на кръвообращението в органа, тъй като често провокира вазоспазъм или съдова тромбоза, което по-специално се наблюдава при някои форми на коронарна болест на сърцето. В допълнение, регионалните нарушения на кръвообращението (исхемия, тежка артериална хиперемия) също могат да доведат до ендотелна дисфункция.

Интактният ендотел постоянно произвежда NO, простациклин и други биологично активни вещества, които могат да инхибират адхезията и агрегацията на тромбоцитите. В допълнение, той експресира ензима ADPase, който разрушава ADP, освободен от активираните тромбоцити, и по този начин ограничава тяхното участие в процеса на образуване на тромби. Ендотелът е способен да произвежда коагуланти и антикоагуланти и да адсорбира множество антикоагуланти от кръвната плазма - хепарин, протеини С и S.

Когато ендотелът е увреден, неговата повърхност се превръща от антитромботична в протромботична. Ако проадхезивната повърхност на субендотелния матрикс е изложена, нейните компоненти - адхезивни протеини (фактор на фон Вилебранд, колаген, фибронектин, тромбоспондин, фибриноген и др.) незабавно се включват в процеса на образуване на първичния (съдов- тромбоцити) тромб и след това хемокоагулация.

Биологично активните вещества, произведени от ендотелни клетки, предимно цитокини, могат да окажат значително влияние върху метаболитните процеси чрез ендокринен тип действие, по-специално да променят толерантността на тъканите към мастни киселини и въглехидрати. На свой ред, нарушенията на мастния, въглехидратния и други видове метаболизъм неизбежно водят до ендотелна дисфункция с всички произтичащи от това последствия.

В клиничната практика лекарят, образно казано, „ежедневно” трябва да се справя с една или друга проява на ендотелна дисфункция, било то артериална хипертония, исхемична болест на сърцето, хронична сърдечна недостатъчност и др. Трябва да се има предвид, че от една страна, ендотелната дисфункция допринася за формирането и прогресирането на едно или друго сърдечно-съдово заболяване, а от друга страна, самото това заболяване често утежнява ендотелното увреждане.

Пример за такъв порочен кръг (“circulus vitiosus”) може да бъде ситуацията, която се създава в условията на развитие на артериална хипертония. Продължителното излагане на повишено кръвно налягане върху съдовата стена може в крайна сметка да доведе до ендотелна дисфункция, водеща до повишаване на тонуса на гладката мускулатура на съдовете и започване на процеси на съдово ремоделиране (вижте по-долу), една от проявите на които е удебеляването на средата ( мускулния слой на съдовата стена) и съответно намаляване на диаметъра на съда. Активното участие на ендотелните клетки в съдовото ремоделиране се дължи на способността им да синтезират голям брой различни растежни фактори.

Стесняването на лумена (резултат от съдовото ремоделиране) ще бъде придружено от значително повишаване на периферното съпротивление, което е един от ключовите фактори за формирането и прогресирането на коронарна недостатъчност. Това означава образуване („затваряне“) на порочен кръг.

Ендотел и пролиферативни процеси. Ендотелните клетки са способни да произвеждат както стимулатори, така и инхибитори на растежа на гладката мускулатура на съдовата стена. При интактен ендотел пролиферативният процес в гладката мускулатура е относително спокоен.

Експерименталното отстраняване на ендотелния слой (дендотелиализация) води до пролиферация на гладката мускулатура, която може да бъде инхибирана чрез възстановяване на ендотелната обвивка. Както бе споменато по-рано, ендотелиумът служи като ефективна бариера за предотвратяване на излагането на гладкомускулните клетки на различни растежни фактори, циркулиращи в кръвта. В допълнение, ендотелните клетки произвеждат вещества, които имат инхибиторен ефект върху пролиферативните процеси в съдовата стена.

Те включват NO, различни гликозаминогликани, включително хепарин и хепарин сулфат, както и трансформиращ растежен фактор (3 (TGF-(3). TGF-J3, като най-мощният индуктор на експресията на интерстициален колагенов ген, при определени условия е в състояние да инхибира съдова пролиферация чрез механизъм на обратна връзка.

Ендотелните клетки също произвеждат редица растежни фактори, които могат да стимулират пролиферацията на клетки в съдовата стена: тромбоцитен растежен фактор (PDGF; тромбоцитен растежен фактор), наречен така, защото за първи път е изолиран от тромбоцитите, е изключително мощен митоген който стимулира синтеза на ДНК и деленето на клетките; ендотелен растежен фактор (EDGF; Произведени от ендотелни клетки растежни фактори), е способен, по-специално, да стимулира пролиферацията на гладкомускулни клетки при атеросклеротични съдови лезии; растежен фактор на фибробласти (FGF; растежни фактори, получени от ендотелни клетки); ендотел; инсулиноподобен растежен фактор (IGF; Insulin-Like Growth Factor); ангиотензин II (ин витро експерименти показват, че АТ II активира транскрипционния фактор на растежните цитокини, като по този начин засилва пролиферацията и диференциацията на гладкомускулните клетки и кардиомиоцитите).

В допълнение към растежните фактори, молекулярните индуктори на хипертрофия на съдовата стена включват: междинни протеини или G-протеини, които контролират свързването на рецепторите на клетъчната повърхност с effekgor молекули на растежни фактори; рецепторни протеини, които осигуряват специфичност на възприятието и влияят върху образуването на вторични посредници cAMP и cGMP; протеини, които регулират трансдукцията на гени, които определят хипертрофията на гладкомускулните клетки.

Ендотел и емиграция на левкоцити. Ендотелните клетки произвеждат различни фактори, които са важни за попълването на левкоцитите в областите на интраваскуларно увреждане. Ендотелните клетки произвеждат хемотаксични молекули, моноцитен хемотаксичен протеин MCP-1, който привлича моноцитите.

Ендотелните клетки също произвеждат адхезионни молекули, които взаимодействат с рецепторите на повърхността на левкоцитите: 1 - междуклетъчни адхезионни молекули ICAM-1 и ICAM-2, които се свързват с рецептора на В-лимфоцитите, и 2 - васкуларни клетъчни адхезионни молекули -1 - VCAM- 1 (васкуларна клетъчна адхезионна молекула-1), взаимосвързана с рецептори на повърхността на Т-лимфоцити и моноцити.

Ендотелът е фактор в липидния метаболизъм. Холестеролът и триглицеридите се транспортират през артериалната система като част от липопротеините, т.е. ендотелът е неразделна част от липидния метаболизъм. Ендотелиоцитите могат да използват ензима липопротеин липаза, за да превърнат триглицеридите в свободни мастни киселини. След това освободените мастни киселини навлизат в субендотелното пространство, осигурявайки източник на енергия за гладките мускули и други клетки. Ендотелните клетки съдържат рецептори за атерогенни липопротеини с ниска плътност, което предопределя участието им в развитието на атеросклерозата.

1 Губарева Е.А. 1Туровая А.Ю. 1Богданова Ю.А. 1Апсалямова С.О. 1Мерзлякова С.Н. 1

1 Държавна бюджетна образователна институция за висше професионално образование "Кубански държавен медицински университет към Министерството на здравеопазването и социалното развитие на Руската федерация", Краснодар

Обзорът разглежда проблема за физиологичните функции на съдовия ендотел. Историята на изучаването на функциите на съдовия ендотел започва през 1980 г., когато азотният оксид е открит от R. Furshgot и I. Zawadzki. През 1998 г. се формира теоретична основа за ново направление на фундаментални и клинични изследвания - разработване на участието на ендотела в патогенезата на артериалната хипертония и други сърдечно-съдови заболявания, както и методи за ефективна корекция на неговата дисфункция. Статията прави преглед на основните трудове за физиологичната роля на ендотелините, азотния оксид, ангиотензин II и други биологично активни ендотелни вещества. Очертан е кръгът от проблеми, свързани с изследването на увредения ендотел като потенциален маркер за развитието на редица заболявания.

биологично активни вещества

разширители

констриктори

Азотен оксид

ендотел

1. Гомазков О.А. Ендотел - ендокринното дърво // Nature. – 2000. – бр.5.

2. Менщикова Е.В., Зенков Н.К. Оксидативен стрес по време на възпаление // Съвременни постижения. биол. – 1997. – Т. 117. – С. 155–171.

3. Одыванова Л.Р., Сосунов А.А., Гачев Я. Азотен оксид (NO) в нервната система // Съвременни постижения. биол. – 1997. – №3. – С. 374‒389.

4. Реутов В.П. Цикълът на азотния оксид в тялото на бозайниците // Съвременни постижения. биол. – 1995. – № 35. – С. 189–228.

5. Кук Дж.П. Асиметричен диметиларгинин: маркерът на Uber? // Тираж. – 2004. – № 109. – Р. 1813.

6. Davignon J., Ganz P. Роля на ендотелната дисфункция при атеросклероза // Circulation. – 2004. – № 109. – С. 27.

7. De Caterina R. Ендотелни дисфункции: общи знаменатели при съдови заболявания // Current Opinion in Lipidology. – 2000. кн. 11, № 1. – С. 9–23.

8. Кавашима С. Двете лица на ендотелната синтаза на азотен оксид в патофизиологията на атеросклерозата // Ендотел. – 2004. кн. 11, № 2. – Р. 99–107.

9. Либи П. Възпаление при атеросклероза // Nature. – 2002. – кн. 420, № 6917. – Р. 868–874.

10. Тан К.С.Б., Чоу У.С., Ай В.Х.Г. Ефекти на ангиотензин II рецепторния антагонист върху ендотелната вазомоторна функция и екскрецията на албумин в урината при пациенти с диабет тип 2 с микроалбуминурия // Изследвания и прегледи на метаболизма на диабета. – 2002. – кн. 18, № 1. – Р. 71–76.

Ендотелът е активен ендокринен орган, най-големият в тялото, дифузно разпръснат заедно със съдовете във всички тъкани. Ендотелът, според класическата дефиниция на хистолозите, е еднослоен слой от специализирани клетки, облицоващи цялото сърдечно-съдово дърво отвътре, с тегло около 1,8 kg. Един трилион клетки със сложни биохимични функции, включително системи за синтез на протеини и нискомолекулни вещества, рецептори, йонни канали.

Ендотелиоцитите синтезират вещества, важни за контрола на коагулацията на кръвта, регулирането на съдовия тонус, кръвното налягане, филтрационната функция на бъбреците, контрактилната дейност на сърцето и метаболитната подкрепа на мозъка. Ендотелът е в състояние да реагира на механичното въздействие на течащата кръв, количеството кръвно налягане в лумена на съда и степента на напрежение в мускулния слой на съда. Ендотелните клетки са чувствителни към химични влияния, което може да доведе до повишена агрегация и адхезия на циркулиращи кръвни клетки, развитие на тромбоза и утаяване на липидни конгломерати (Таблица 1).

Всички ендотелни фактори се разделят на такива, които причиняват свиване и отпускане на мускулния слой на съдовата стена (констриктори и дилататори). Основните констриктори са представени по-долу.

Големият ендотелин е неактивен прекурсор на ендотелин, съдържащ 38 аминокиселинни остатъка и има по-слабо изразена вазоконстрикторна (в сравнение с ендотелина) активност in vitro. Крайната обработка на големия ендотелин се извършва с участието на ендотелин-конвертиращ ензим.

Ендотелин (ЕТ). Японският изследовател M. Yanagasawa и др. (1988) описват нов ендотелен пептид, който активно свива клетките на гладката мускулатура на съдовете. Откритият пептид, наречен ЕТ, веднага стана обект на интензивно изследване. Днес ET е един от най-популярните биоактивни регулатори в списъка. Това вещество с най-мощна вазоконстрикторна активност се образува в ендотела. Тялото съдържа няколко форми на пептида, различаващи се по незначителни нюанси на химичната структура, но много различни по локализация в тялото и физиологична активност. Синтезът на ЕТ се стимулира от тромбин, адреналин, ангиотензин (АТ), интерлевкини, клетъчни растежни фактори и др. В повечето случаи ЕТ се секретира от ендотела „навътре“, към мускулните клетки, където се намират чувствителните към него ЕТА рецептори . По-малка част от синтезирания пептид, взаимодействайки с ETB-тип рецептори, стимулира синтеза на NO. По този начин един и същ фактор регулира две противоположни съдови реакции (констрикция и дилатация), осъществявани по различни химични механизми.

маса 1

Фактори, синтезирани в ендотела и регулиращи неговата функция

Фактори, предизвикващи свиване и отпускане на мускулния слой на съдовата стена
Констриктори	Дилататори
Голям ендотелин (bET)	Азотен оксид (NO)
Ангиотензин II (AT II)	Голям ендотелин (bET)
Тромбоксан A2 (TxA2)	Простациклин (PGI2)
Простагландин H2 (PGH2)	Ендотелинов деполяризиращ фактор (EDHF)
	Ангиотензин I (AT I)
	Адреномедулин
Прогоагулативни и антикоагулативни фактори
Протромбогенен	Антитромбогенен
Тромбоцитен растежен фактор (TGFβ)	Азотен оксид (NO)
Инхибитор на тъканния плазминогенен активатор (ITAP)	Тъканен плазминогенен активатор (tPA)
Фактор на фон Вилебранд (фактор на кръвосъсирването VIII)	Простациклин (PGI2)
Ангиотензин IV (AT IV)	Тромбомодулин
Ендотелин I (ET I)
Фибронектин
Тромбоспондин
Тромбоцитен активиращ фактор (PAF)
Фактори, влияещи върху растежа на кръвоносните съдове и гладкомускулните клетки
Стимуланти	инхибитори
Ендотелин I (ET I)	Азотен оксид (NO)
Ангиотензин II (AT II)	Простациклин (PGI2)
Супероксидни радикали	Натриуретичен пептид С
Ендотелен растежен фактор (ECGF)	Хепариноподобни инхибитори на растежа
Провъзпалителни и противовъзпалителни фактори
Провъзпалителни	Противовъзпалително
Фактор на туморна некроза α (TNF-α)	Азотен оксид (NO)
Супероксидни радикали
С-реактивен протеин (CRP)

За ET са идентифицирани подтипове рецептори, които не са подобни в клетъчната локализация и задействат „сигнални“ биохимични реакции. Биологичен модел е ясно видим, когато едно и също вещество, по-специално ЕТ, регулира различни физиологични процеси (Таблица 2).

ЕТ е група от полипептиди, състоящи се от три изомера (ЕТ-1, ЕТ-2, ЕТ-3), различаващи се в някои вариации и последователност на аминокиселините. Съществува голямо сходство между структурата на ЕТ и някои невротоксични пептиди (отрови от скорпиони и ровящи се змии).

Основният механизъм на действие на всички ЕТ е да повишат съдържанието на калциеви йони в цитоплазмата на съдовите гладкомускулни клетки, което причинява:

• стимулиране на всички фази на хемостазата, започвайки с агрегацията на тромбоцитите и завършвайки с образуването на червен кръвен съсирек;
• свиване и нарастване на гладката мускулатура на съдовете, което води до вазоконстрикция и удебеляване на съдовата стена и намаляване на техния диаметър.

таблица 2

Подвидове ЕТ рецептори: локализация, физиологични ефекти
и участие на вторични посредници

Ефектите от ЕТ са двусмислени и се определят от редица причини. Най-активният изомер е ET-1. Образува се не само в ендотела, но и в гладките мускули на съдовете, невроните, глията, мезенгиалните клетки на бъбреците, черния дроб и други органи. Полуживотът е 10-20 минути, в кръвната плазма - 4-7 минути. ET-1 участва в редица патологични процеси: инфаркт на миокарда, сърдечна аритмия, белодробна и системна хипертония, атеросклероза и др.

Увреденият ендотел синтезира големи количества ЕТ, което води до вазоконстрикция. Големите дози ЕТ водят до значителни промени в системната хемодинамика: намаляване на сърдечната честота и ударния обем, повишаване на съдовото съпротивление в системното кръвообращение с 50% и в белодробното кръвообращение със 130%.

Ангиотензин II (AT II) е физиологично активен пептид с прехипертензивно действие. Това е хормон, който се образува в човешката кръв при активиране на системата ренин-ангиотензин и участва в регулирането на кръвното налягане и водно-солевия метаболизъм. Този хормон причинява свиване на еферентните артериоли на гломерулите. Увеличава бъбречната тубулна реабсорбция на натрий и вода. AT II свива артериите и вените и също така стимулира производството на хормони като вазопресин и алдостерон, което води до повишаване на кръвното налягане. Вазоконстрикторната активност на AT II се определя от взаимодействието му с AT I рецептора.

Тромбоксан А2 (TxA 2) - насърчава бързата агрегация на тромбоцитите, повишавайки наличността на техните рецептори за фибриноген, който активира коагулацията, причинява вазоспазъм и бронхоспазъм. В допълнение, TxA2 е медиатор при образуване на тумори, тромбоза и астма. ThA2 също се произвежда от гладките мускули на съдовете и тромбоцитите. Един от факторите, които стимулират освобождаването на ThA2, е калцият, който се освобождава в големи количества от тромбоцитите в началото на тяхната агрегация. Самият TxA2 повишава съдържанието на калций в цитоплазмата на тромбоцитите. В допълнение, калцият активира контрактилните протеини на тромбоцитите, което подобрява тяхната агрегация и дегранулация. Активира фосфолипаза А2, която превръща арахидоновата киселина в простагландини G2, H2 - вазоконстриктори.

Простагландин Н2 (PGH2) - има изразена биологична активност. Той стимулира агрегацията на тромбоцитите и предизвиква свиване на гладките мускули с образуване на вазоспазъм.

Група вещества, наречени дилататори, е представена от следните биологично активни вещества.

Азотният оксид (NO) е молекула с ниско молекулно тегло и неносеща заряд, която може бързо да дифундира и свободно да прониква през плътни клетъчни слоеве и междуклетъчни пространства. По структура NO съдържа несдвоен електрон, има висока химическа активност и лесно реагира с много клетъчни структури и химични компоненти, което определя изключителното разнообразие на неговите биологични ефекти. NO може да предизвика различни и дори противоположни ефекти в прицелните клетки, което зависи от наличието на допълнителни фактори: редокс и пролиферативен статус и редица други условия. NO засяга ефекторните системи, които контролират клетъчната пролиферация, апоптоза и диференциация, както и тяхната устойчивост на стрес. NO действа като посредник в паракринното предаване на сигнала. Действието на NO предизвиква бърз и относително краткотраен отговор в таргетните клетки поради намаляване на нивата на калций, както и дългосрочни ефекти поради индуцирането на определени гени. В прицелните клетки NO и неговите активни производни, като пероксинитрит, действат върху протеини, съдържащи хем, желязо-сярни центрове и активни тиоли, а също така инхибират желязо-сярни ензими. В допълнение, NO се счита за един от пратениците на вътреклетъчното и междуклетъчното сигнализиране в централната и периферната нервна система и се счита за регулатор на пролиферацията на лимфоцити. Ендогенният NO е важен компонент на системата за регулиране на калциевата хомеостаза в клетките и съответно активността на Ca 2+ -зависимите протеин кинази. Образуването на NO в тялото става по време на ензимното окисление на L-аргинин. Синтезът на NO се осъществява от семейството на цитохром ‒ P-450-подобни хемопротеини - NO синтази.

Според определението на редица изследователи NO е „двуличен Янус”:

• NO едновременно засилва процесите на липидна пероксидация (LPO) в клетъчните мембрани и серумните липопротеини и ги инхибира;
• NO причинява вазодилатация, но може да причини и вазоконстрикция;
• NO индуцира апоптоза, но има защитен ефект срещу апоптоза, предизвикана от други агенти;
• NO е в състояние да модулира развитието на възпалителния отговор и да инхибира окислителното фосфорилиране в митохондриите и синтеза на АТФ.

Простациклин (PGI2) – образува се основно в ендотела. Синтезът на простациклин се извършва постоянно. Той потиска агрегацията на тромбоцитите, освен това има съдоразширяващ ефект поради стимулиране на специфични рецептори на гладкомускулните клетки на съдовете, което води до повишаване на активността на аденилатциклазата в тях и до увеличаване на образуването на сАМР в тях.

Ендотелиум-зависим хиперполяризиращ фактор (EDHF) - по своята структура не се идентифицира като NO или простациклин. EDHF предизвиква хиперполяризация на гладкомускулния слой на артериалната стена и съответно неговата релаксация. G. Edwards и др. (1998) е установено, че EDHF не е нищо повече от К+, който се освобождава от ендотелните клетки в миоендотелното пространство на стената на артерията, когато последната е изложена на адекватен стимул. EDHF може да играе важна роля в регулирането на кръвното налягане.

Адреномедулин се намира в съдовата стена, предсърдията и вентрикулите на сърцето и цереброспиналната течност. Има индикации, че адреномедулин може да се синтезира от белите дробове и бъбреците. Адреномедулин стимулира ендотелната продукция на NO, което насърчава вазодилатацията, разширява бъбречните съдове и увеличава скоростта на гломерулна филтрация и диурезата, увеличава натриурезата, намалява пролиферацията на гладкомускулните клетки, предотвратява развитието на хипертрофия и ремоделиране на миокарда и кръвоносните съдове и инхибира синтез на алдостерон и ЕТ.

Следващата функция на съдовия ендотел е участието в реакциите на хемостаза поради освобождаването на протромбогенни и антитромбогенни фактори.

Групата протромбогенни фактори е представена от следните агенти.

Тромбоцитният растежен фактор (PDGF) е най-добре проученият член на групата протеинови растежни фактори. PDGF може да промени пролиферативния статус на клетката, засягайки интензивността на протеиновия синтез, но без да повлиява увеличаването на транскрипцията на гени за ранен отговор, като c-myc и c-fos. Самите тромбоцити не синтезират протеин. PDGF се синтезира и обработва в мегакариоцити - клетки от костен мозък, тромбоцитни прекурсори - и се съхранява в тромбоцитни α-гранули. Докато PDGF е вътре в тромбоцитите, той е недостъпен за други клетки, но когато взаимодейства с тромбин, тромбоцитите се активират и впоследствие се освобождават в серума. Тромбоцитите са основният източник на PDGF в тялото, но е доказано, че някои други клетки също могат да синтезират и секретират този фактор: това са главно клетки с мезенхимален произход.

Инхибитор на тъканния плазминогенен активатор-1 (ITAP-1) - продуциран от ендотелни клетки, гладкомускулни клетки, мегакариоцити и мезотелиални клетки; отлага се в тромбоцитите в неактивна форма и е серпин. Нивото на ITAP-1 в кръвта е много прецизно регулирано и се повишава при много патологични състояния. Производството му се стимулира от тромбин, трансформиращ растежен фактор β, тромбоцитен растежен фактор, IL-1, TNF-α, инсулиноподобен растежен фактор и глюкокортикоиди. Основната функция на ITAP-1 е да ограничи фибринолитичната активност до мястото на хемостатичната запушалка чрез инхибиране на tPA. Това се прави лесно поради по-голямото му съдържание в съдовата стена в сравнение с тъканния плазминогенен активатор. По този начин, на мястото на нараняване, активираните тромбоцити освобождават прекомерни количества ITAP-1, предотвратявайки преждевременния лизис на фибрин.

Инхибиторът на тъканния плазминогенен активатор 2 (ITAP-2) е основен инхибитор на урокиназата.

Фактор на фон Вилебранд (VIII - vWF) - синтезиран в ендотела и мегакариоцитите; стимулира началото на образуването на тромби: насърчава прикрепването на тромбоцитните рецептори към колагена и фибронектина на кръвоносните съдове, подобрява адхезията и агрегацията на тромбоцитите. Синтезът и освобождаването на този фактор се увеличават под въздействието на вазопресин при увреждане на ендотела. Тъй като всички състояния на стрес увеличават освобождаването на вазопресин, съдовата тромбогенност се увеличава при стрес и екстремни условия.

AT II се метаболизира бързо (време на полуразпад - 12 минути) с участието на аминопептидаза А с образуването на AT III и по-нататък под въздействието на аминопептидаза N - ангиотензин IV, които имат биологична активност. Предполага се, че AT IV участва в регулирането на хемостазата и медиира инхибирането на гломерулната филтрация.

Важна роля играе фибронектинът, гликопротеин, състоящ се от две вериги, свързани с дисулфидни връзки. Произвежда се от всички клетки на съдовата стена, тромбоцитите. Фибронектинът е рецептор за фибрин-стабилизиращ фактор. Насърчава адхезията на тромбоцитите, като участва в образуването на бял кръвен съсирек; свързва хепарина. Като се присъединява към фибрина, фибронектинът удебелява кръвния съсирек. Под въздействието на фибронектин гладкомускулните клетки, епителните клетки и фибробластите повишават своята чувствителност към растежни фактори, което може да доведе до удебеляване на мускулната стена на кръвоносните съдове и повишаване на общото периферно съдово съпротивление.

Тромбоспондинът е гликопротеин, който се произвежда не само от съдовия ендотел, но се намира и в тромбоцитите. Той образува комплекси с колаген и хепарин, като е силен агрегиращ фактор, който медиира адхезията на тромбоцитите към субендотелиума.

Фактор за активиране на тромбоцитите (PAF) - образува се в различни клетки (левкоцити, ендотелни клетки, мастоцити, неутрофили, моноцити, макрофаги, еозинофили и тромбоцити) и е вещество със силно биологично действие.

PAF участва в патогенезата на алергични реакции от незабавен тип. Той стимулира тромбоцитната агрегация с последващо активиране на фактор XII (фактор на Хагеман). Активираният фактор XII от своя страна активира образуването на кинини, най-важният от които е брадикининът.

Групата антитромбогенни фактори е представена от следните биологично активни вещества.

Тъканният плазминогенен активатор (tPA, фактор III, тромбопластин, tPA) е серинова протеаза, която катализира превръщането на неактивния проензим плазминоген в активния ензим плазмин и е важен компонент на системата за фибринолиза. TPA е един от ензимите, които най-често участват в процесите на разрушаване на базалната мембрана, екстрацелуларния матрикс и клетъчната инвазия. Произвежда се от ендотела и се локализира в съдовата стена. TPA е фосфолипопротеин, ендотелен активатор, който се освобождава в кръвния поток под въздействието на различни стимули.

Основните функции се свеждат до иницииране на външния механизъм за коагулация на кръвта. Има висок афинитет към f.VII, циркулиращ в кръвта. В присъствието на Ca2+ йони TAP образува комплекс с f.VII, причинявайки неговите конформационни промени и превръщайки последния в серин протеиназа f.VIIa. Полученият комплекс (f.VIIa-T.f.) превръща f.X в серин протеиназа f.Xa. Комплексът TAP-фактор VII е способен да активира както фактор X, така и фактор IX, което в крайна сметка насърчава образуването на тромбин.

Тромбомодулинът е протеогликан, открит в кръвоносните съдове и е рецептор за тромбин. Еквимоларният тромбин-тромбомодулинов комплекс не предизвиква превръщането на фибриноген във фибрин, ускорява инактивирането на тромбина от антитромбин III и активира протеин С, един от физиологичните антикоагуланти на кръвта (инхибитори на кръвосъсирването). В комбинация с тромбин, тромбомодулинът функционира като кофактор. Тромбинът, свързан с тромбомодулин, в резултат на промяна в конформацията на активния център, придобива повишена чувствителност към инактивирането му от антитромбин III и напълно губи способността си да взаимодейства с фибриногена и да активира тромбоцитите.

Течното състояние на кръвта се поддържа благодарение на нейното движение, адсорбцията на коагулационните фактори от ендотела и накрая поради естествените антикоагуланти. Най-важните от тях са антитромбин III, протеин С, протеин S и инхибитор на външния коагулационен механизъм.

Антитромбин III (AT III) - неутрализира активността на тромбина и други активирани фактори на кръвосъсирването (фактор XIIa, фактор XIa, фактор Xa и фактор IXa). При липса на хепарин комплексообразуването на AT III с тромбин протича бавно. Когато AT III лизинови остатъци се свържат с хепарин, настъпват конформационни промени в неговата молекула, улеснявайки бързото взаимодействие на AT III реактивното място с активното място на тромбина. Това свойство на хепарина е в основата на антикоагулантния му ефект. AT III образува комплекси с активирани фактори на кръвосъсирването, блокирайки тяхното действие. Тази реакция в съдовата стена и върху ендотелните клетки се ускорява от хепарин-подобни молекули.

Протеин С е зависим от витамин К протеин, синтезиран в черния дроб, който се свързва с тромбомодулина и се превръща от тромбин в активна протеаза. Взаимодействайки с протеин S, активираният протеин С разрушава фактор Va и фактор VIIIa, спирайки образуването на фибрин. Активираният протеин С може също да стимулира фибринолизата. Нивото на протеин С не е толкова тясно свързано със склонността към тромбоза, както нивото на AT III. В допълнение, протеин С стимулира освобождаването на тъканен плазминогенен активатор от ендотелните клетки. Протеин S служи като кофактор за протеин С.

Протеин S е фактор на протромбиновия комплекс, кофактор на протеин С. Намаляването на нивото на AT III, протеин С и протеин S или техните структурни аномалии водят до повишено съсирване на кръвта. Протеин S - витамин К - зависим едноверижен плазмен протеин, е кофактор на активиран протеин С, заедно с който регулира скоростта на кръвосъсирването. Протеин S се синтезира в хепатоцити, ендотелни клетки, мегакариоцити, клетки на Leiding, а също и в мозъчни клетки. Протеин S функционира като неензимен кофактор на активиран протеин С, серинова протеаза, участваща в протеолитичното разграждане на фактори Va и VIIIa.

Всички фактори, влияещи върху растежа на кръвоносните съдове и гладкомускулните клетки, се делят на стимулатори и инхибитори. Основните стимуланти са представени по-долу.

Ключовата реактивна форма на кислорода е супероксидният анионен радикал (Ō2), който се образува, когато един електрон се добави към кислородна молекула в основно състояние. Ō2 е опасен, защото може да увреди протеини, съдържащи желязо-сярни клъстери, като аконитаза, сукцинат дехидрогеназа и NADH-убихинон оксидоредуктаза. При киселинни стойности на pH, Ō2 може да бъде протониран, за да образува по-реактивен пероксиден радикал. Добавянето на два електрона към кислородна молекула или един електрон към Ō2 води до образуването на H2O2, който е умерен окислител.

Опасността от всякакви реактивни съединения зависи до голяма степен от тяхната стабилност. Екзогенно генерираният Ō2 може да проникне в клетката и (наред с ендогенните) да участва в реакции, водещи до различни увреждания: пероксидация на ненаситени мастни киселини, окисляване на SH групи на протеини, увреждане на ДНК и др.

Ендотелен клетъчен растежен фактор (beta-Endothelial Cell Growth Factor) – притежава свойствата на ендотелен клетъчен растежен фактор. 50% от аминокиселинната последователност на молекулата на ECGF съответства на структурата на фибробластния растежен фактор (FGF). И двата пептида също показват подобен афинитет към хепарин и ангиогенна активност in vivo. Основният фибробластен растежен фактор (bFGF) се счита за един от важните индуктори на туморната ангиогенеза.

Основните инхибитори на растежа на съдовите и гладкомускулните клетки са представени от следните вещества.

Ендотелният натриуретичен пептид С се произвежда главно в ендотела, но се намира и в миокарда на предсърдията, вентрикулите и бъбреците. CNP има вазоактивен ефект, освобождава се от ендотелните клетки и действа паракринно върху рецепторите на гладкомускулните клетки, причинявайки вазодилатация. Синтезът на CNP се увеличава в условията на дефицит на NO, което има компенсаторно значение при развитието на артериална хипертония и атеросклероза.

Макроглобулин α2 е гликопротеин, който принадлежи към α2-глобулините и представлява единична полипептидна верига с молекулно тегло 725 000 kDa. Неутрализира плазмина, който остава неактивиран след взаимодействие с α2-антиплазмин. Инхибира активността на тромбина.

Хепарин кофактор II е гликопротеин, едноверижен полипептид с молекулно тегло 65 000 kDa. Концентрацията му в кръвта е 90 mcg/ml. Инактивира тромбина, като образува комплекс с него. Реакцията се ускорява значително в присъствието на дерматан сулфат.

Съдовият ендотел също произвежда фактори, които влияят върху развитието и протичането на възпалението.

Делят се на провъзпалителни и противовъзпалителни. Следните са провъзпалителни фактори.

Тумор некрозисфактор-α (TNF-α, кахектин) е пироген, който до голяма степен дублира действието на IL-1, но в допълнение играе важна роля в патогенезата на септичния шок, причинен от грам-отрицателни бактерии. Под влияние на TNF-α рязко се увеличава образуването на H2O2 и други свободни радикали от макрофагите и неутрофилите. При хронично възпаление TNF-α активира катаболните процеси и по този начин допринася за развитието на кахексия.

Цитотоксичният ефект на TNF-α върху туморна клетка е свързан с разграждане на ДНК и нарушено функциониране на митохондриите.

С-реактивният протеин (CRP) може да служи като индикатор за ендотелна дисфункция. Натрупана е достатъчно информация за връзката на CRP с развитието на лезии на съдовата стена и прякото му участие в този процес. С оглед на това нивото на CRP днес се счита за надежден предиктор на усложненията на съдовите заболявания на мозъка (инсулт), сърцето (сърдечен удар) и периферните съдови заболявания. CRP медиира началните етапи на увреждане на съдовата стена: активиране на ендотелни адхезионни молекули (ICAM-1, VCAM-1), секреция на хемотаксични и провъзпалителни фактори (MCP-1 - хемотаксичен протеин за макрофаги, IL-6), насърчаване на привличане и адхезия на имунните клетки към ендотела. Участието на CRP в увреждането на съдовата стена се доказва и от данни за отлагания на CRP, открити в стените на засегнатите съдове по време на инфаркт на миокарда, атеросклероза и васкулит.

Основният противовъзпалителен фактор е азотният оксид (функциите му са представени по-горе).

По този начин съдовият ендотел, намиращ се на границата между кръвта и други тъкани на тялото, изпълнява напълно основните си функции благодарение на биологично активни вещества: регулиране на хемодинамичните параметри, тромборезистентност и участие в процесите на хемостаза, участие във възпаление и ангиогенеза.

Когато функцията или структурата на ендотела е нарушена, спектърът на секретираните от него биологично активни вещества се променя драстично. Ендотелът започва да отделя агрегати, коагуланти, вазоконстриктори, а някои от тях (ренин-ангиотензиновата система) засягат цялата сърдечно-съдова система. При неблагоприятни условия (хипоксия, метаболитни нарушения, атеросклероза и др.) Ендотелът става инициатор (или модулатор) на много патологични процеси в организма.

Рецензенти:

Бердичевская Е.М., доктор на медицинските науки, професор, ръководител. Катедра по физиология, Федерална държавна образователна институция за висше професионално образование "Кубански държавен университет по физическа култура, спорт и туризъм" Краснодар;

Биков I.M., доктор на медицинските науки, професор, ръководител. Катедра по фундаментална и клинична биохимия, Кубански държавен медицински университет, Министерство на здравеопазването и социалното развитие на Русия, Краснодар.

Творбата е получена в редакцията на 3 октомври 2011 г.

Библиографска връзка

Каде А.Х., Занин С.А., Губарева Е.А., Туровая А.Ю., Богданова Ю.А., Апсалямова С.О., Мерзлякова С.Н. ФИЗИОЛОГИЧНИ ФУНКЦИИ НА СЪДОВИЯ ЕНДОТЕЛ // Фундаментални изследвания. – 2011. – No 11-3. – С. 611-617;
URL: http://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=29285 (дата на достъп: 13.12.2019 г.). Предлагаме на вашето внимание списания, издадени от издателство "Академия за естествени науки" ... "здравето на човек се определя от здравето на кръвоносните му съдове."

Ендотелът е еднослоен слой от специализирани клетки от мезенхимален произход, които покриват кръвоносните съдове, лимфните съдове и кухините на сърцето.

Ендотелни клетки, покриващи кръвоносните съдове имат невероятна способностпромените неговия брой и местоположение в съответствие с местните изисквания. Почти всички тъкани се нуждаят от кръвоснабдяване, а това от своя страна зависи от ендотелните клетки. Тези клетки създават система за поддържане на живота, способна на гъвкава адаптация с разклонения във всички области на тялото. Без тази способност на ендотелните клетки да разширяват и възстановяват мрежата от кръвоносни съдове, растежът на тъканите и процесите на оздравяване не биха били възможни.

Ендотелните клетки покриват цялата съдова система - от сърцето до най-малките капиляри - и контролират прехода на веществата от тъканите към кръвта и обратно. Освен това изследванията на ембриони показват, че самите артерии и вени се развиват от прости малки съдове, изградени изключително от ендотелни клетки и базална мембрана: съединителната тъкан и гладката мускулатура, където е необходимо, се добавят по-късно под въздействието на сигнали от ендотелни клетки.

В позната на човешкото съзнание формаЕндотелът е орган с тегло 1,5-1,8 kg (сравнимо с теглото, например, на черния дроб) или непрекъснат монослой от ендотелни клетки с дължина 7 km, или заемащ площта на футболно игрище или шест тенис корта. Без тези пространствени аналогии би било трудно да си представим, че тънка полупропусклива мембрана, разделяща кръвния поток от дълбоките структури на съда, непрекъснато произвежда огромно количество от най-важните биологично активни вещества, като по този начин е гигантски паракринен орган, разпределен навсякъде цялата територия на човешкото тяло.

Хистология . Ендотелът морфологично прилича на еднослоен плосък епител и в спокойно състояние изглежда като слой, състоящ се от отделни клетки. По своята форма ендотелните клетки изглеждат като много тънки пластини с неправилна форма и различна дължина. Наред с продълговатите, вретеновидни клетки, често можете да видите клетки със заоблени краища. В централната част на ендотелната клетка има ядро ​​с овална форма. Обикновено повечето клетки имат едно ядро. Освен това има клетки, които нямат ядро. Той се разпада в протоплазмата, точно както се случва в еритроцитите. Тези безядрени клетки несъмнено представляват умиращи клетки, които са завършили своя жизнен цикъл. В протоплазмата на ендотелните клетки могат да се видят всички типични включвания (апарат на Голджи, хондриозоми, малки липоидни зърна, понякога пигментни зърна и др.). В момента на свиване в протоплазмата на клетките много често се появяват най-фините фибрили, които се образуват в екзоплазмения слой и много напомнят на миофибрилите на гладкомускулните клетки. Връзката на ендотелните клетки една с друга и образуването на слой от тях послужи като основа за сравняване на съдовия ендотел с истинския епител, което обаче е неправилно. Епителиоидното разположение на ендотелните клетки се запазва само при нормални условия; при различни дразнения клетките рязко променят характера си и придобиват вид на клетки, които са почти напълно неразличими от фибробластите. В своето епителиоидно състояние телата на ендотелните клетки са синцитиално свързани с къси израстъци, които често се виждат в базалната част на клетките. На свободната повърхност те вероятно имат тънък слой екзоплазма, който образува покривни плочи. Много изследвания показват, че между ендотелните клетки се секретира специално циментиращо вещество, което слепва клетките. През последните години бяха получени интересни данни, които ни позволяват да предположим, че лесната пропускливост на ендотелната стена на малките съдове зависи именно от свойствата на това вещество. Такива индикации са много ценни, но се нуждаят от допълнително потвърждение. Изследвайки съдбата и трансформациите на възбудения ендотел, можем да стигнем до извода, че в различни съдове ендотелните клетки са на различни етапи на диференциация. По този начин ендотелът на синусовите капиляри на хематопоетичните органи е пряко свързан със заобикалящата го ретикуларна тъкан и по отношение на способността си за по-нататъшни трансформации не се различава значително от клетките на последния - с други думи, описаният ендотел е малък диференциран и има някои потенции. Ендотелът на големите съдове се състои по всяка вероятност от по-високоспециализирани клетки, които са загубили способността си да претърпят каквито и да било трансформации и следователно могат да бъдат сравнени с фиброцитите на съединителната тъкан.

Ендотелът не е пасивна бариера между кръвта и тъканите, а активен орган, чиято дисфункция е съществен компонент в патогенезата на почти всички сърдечно-съдови заболявания, включително атеросклероза, хипертония, исхемична болест на сърцето, хронична сърдечна недостатъчност, и също участва при възпалителни реакции и автоимунни процеси, диабет, тромбоза, сепсис, растеж на злокачествени тумори и др.

Основни функции на съдовия ендотел:
освобождаване на вазоактивни агенти: азотен оксид (NO), ендотелин, ангиотензин I-AI (и евентуално ангиотензин II-AII, простациклин, тромбоксан
възпрепятстване на коагулацията (съсирването на кръвта) и участие във фибринолизата- тромборезистентна повърхност на ендотела (един и същи заряд на повърхността на ендотела и тромбоцитите предотвратява "залепването" - адхезията - на тромбоцитите към съдовата стена; образуването на простациклин, NO (естествени дезагреганти) и образуването на t-PA (тъканен плазминогенен активатор) също предотвратява коагулацията; експресия на повърхността на ендотелните клетки тромбомодулин - протеин, способен да свързва тромбин и хепарин-подобни гликозаминогликани
имунни функции- представяне на антигени на имунокомпетентни клетки; секреция на интерлевкин-I (стимулатор на Т-лимфоцитите)
ензимна активност- експресия върху повърхността на ендотелните клетки на ангиотензин-конвертиращия ензим - ACE (конверсия на AI в AII)
участие в регулирането на растежа на гладкомускулните клеткичрез секреция на ендотелен растежен фактор и хепариноподобни инхибитори на растежа
защита на гладките мускулни клеткиот вазоконстрикторни ефекти

Ендокринна активност на ендотелазависи от неговото функционално състояние, което до голяма степен се определя от постъпващата информация, която възприема. Ендотелът съдържа множество рецептори за различни биологично активни вещества; той също така възприема налягането и обема на движещата се кръв - така нареченото напрежение на срязване, което стимулира синтеза на антикоагуланти и вазодилататори. Следователно, колкото по-голямо е налягането и скоростта на движение на кръвта (артериите), толкова по-рядко се образуват кръвни съсиреци.

Стимулира секреторната активност на ендотела:
промяна в скоростта на кръвния поток, като повишено кръвно налягане
освобождаване на неврохормони- катехоламини, вазопресин, ацетилхолин, брадикинин, аденозин, хистамин и др.
фактори, освободени от тромбоцитите по време на тяхното активиране– серотонин, АДФ, тромбин

Чувствителността на ендотелните клетки към скоростта на кръвния поток, изразяваща се в освобождаването от тях на фактор, който отпуска гладката мускулатура на съдовете, което води до увеличаване на лумена на артериите, е открита във всички изследвани главни артерии на бозайници, включително хора. Факторът на релаксация, секретиран от ендотела в отговор на механичен стимул, е силно лабилно вещество, което не се различава фундаментално по своите свойства от медиатора на ендотелиум-зависими дилататорни реакции, причинени от фармакологични вещества. Последната позиция потвърждава „химичния“ характер на предаването на сигнала от ендотелните клетки към образуванията на гладката мускулатура на съдовете по време на дилататорната реакция на артериите в отговор на увеличаване на кръвния поток. По този начин артериите непрекъснато регулират лумена си според скоростта на кръвния поток през тях, което осигурява стабилизиране на налягането в артериите във физиологичния диапазон на промените в стойностите на кръвния поток. Това явление е от голямо значение в условията на развитие на работна хиперемия на органи и тъкани, когато има значително увеличение на кръвния поток; с повишаване на вискозитета на кръвта, което води до увеличаване на съпротивлението на кръвния поток в съдовата мрежа. В тези ситуации механизмът на ендотелна вазодилатация може да компенсира прекомерното увеличаване на съпротивлението на кръвния поток, което води до намаляване на кръвоснабдяването на тъканите, увеличаване на натоварването на сърцето и намаляване на сърдечния дебит. Предполага се, че увреждането на механочувствителността на съдовите ендотелни клетки може да бъде един от етиологичните (патогенетичните) фактори за развитието на облитериращ ендартериит и хипертония.

Ендотелна дисфункция, което възниква при излагане на увреждащи агенти (механични, инфекциозни, метаболитни, имунни комплекси и др.), Рязко променя посоката на ендокринната си активност към обратното: образуват се вазоконстриктори и коагуланти.

Биологично активни вещества, произведени от ендотела, действат главно паракринно (върху съседните клетки) и автокринно-паракринно (върху ендотела), но съдовата стена е динамична структура. Неговият ендотел постоянно се обновява, остарели фрагменти, заедно с биологично активни вещества, навлизат в кръвта, разпространяват се в тялото и могат да повлияят на системния кръвен поток. За активността на ендотела може да се съди по съдържанието на неговите биологично активни вещества в кръвта.

Веществата, синтезирани от ендотелните клетки, могат да бъдат разделени на следните групи:
фактори, регулиращи тонуса на гладката мускулатура на съдовете:
- констриктори- ендотелин, ангиотензин II, тромбоксан А2
- разширители- азотен оксид, простациклин, ендотелен деполяризиращ фактор
фактори на хемостазата:
- антитромбогенен- азотен оксид, тъканен плазминогенен активатор, простациклин
- протромбогенен- тромбоцитен растежен фактор, инхибитор на плазминогенния активатор, фактор на фон Вилебранд, ангиотензин IV, ендотелин-1
фактори, влияещи върху клетъчния растеж и пролиферация:
- стимуланти- ендотелин-1, ангиотензин II
- инхибитори- простациклин
фактори, влияещи върху възпалението- фактор на туморна некроза, супероксидни радикали

Обикновено, в отговор на стимулация, ендотелиумът реагира чрез увеличаване на синтеза на вещества, които причиняват релаксация на гладкомускулните клетки на съдовата стена, предимно азотен оксид.

!!! основният вазодилататор, който предотвратява тоничното свиване на съдовете от невронен, ендокринен или локален произход, е НЕ

Механизъм на действие НЕ . NO е основният стимулатор на образуването на cGMP. Чрез увеличаване на количеството на cGMP, той намалява съдържанието на калций в тромбоцитите и гладките мускули. Калциевите йони са задължителни участници във всички фази на хемостазата и мускулната контракция. cGMP, активирайки cGMP-зависимата протеиназа, създава условия за отваряне на множество калиеви и калциеви канали. Особено важна роля играят протеините – K-Ca канали. Отварянето на тези канали за калий води до релаксация на гладката мускулатура поради освобождаването на калий и калций от мускулите по време на реполяризацията (отслабване на биотока на действие). Активирането на K-Ca каналите, чиято плътност върху мембраните е много висока, е основният механизъм на действие на азотния оксид. Следователно крайният ефект на NO е антиагрегиращ, антикоагулантен и вазодилататорен. NO също така предотвратява растежа и миграцията на гладките мускули на съдовете, инхибира производството на адхезивни молекули и предотвратява развитието на спазми в кръвоносните съдове. Азотният оксид функционира като невротрансмитер, преводач на нервни импулси, участва в механизмите на паметта и осигурява бактерициден ефект. Основният стимулатор на активността на азотния оксид е напрежението на срязване. Образуването на NO също се увеличава под въздействието на ацетилхолин, кинини, серотонин, катехоламини и др. При непокътнат ендотел много вазодилататори (хистамин, брадикинин, ацетилхолин и др.) Имат съдоразширяващ ефект чрез азотен оксид. NO особено силно разширява мозъчните съдове. Ако ендотелната функция е нарушена, ацетилхолинът предизвиква отслабена или изкривена реакция. Следователно съдовият отговор към ацетилхолин е индикатор за състоянието на съдовия ендотел и се използва като тест за неговото функционално състояние. Азотният оксид лесно се окислява, превръщайки се в пероксинитрат - ONOO-. Този много активен окислителен радикал, който подпомага окисляването на липидите с ниска плътност, има цитотоксични и имуногенни ефекти, уврежда ДНК, причинява мутация, инхибира ензимните функции и може да разруши клетъчните мембрани. Пероксинитратът се образува при стрес, нарушения на липидния метаболизъм и тежки наранявания. Високите дози ONOO- засилват вредните ефекти на продуктите от окисление на свободните радикали. Намаляването на нивата на азотен оксид става под въздействието на глюкокортикоиди, които потискат активността на синтазата на азотен оксид. Ангиотензин II е основният антагонист на NO, подпомагащ превръщането на азотния оксид в пероксинитрат. Следователно състоянието на ендотела установява връзка между азотния оксид (антитромбоцитно средство, антикоагулант, вазодилататор) и пероксинитрат, което повишава нивото на оксидативен стрес, което води до тежки последствия.

Понастоящем ендотелната дисфункция се разбира като- дисбаланс между медиаторите, които нормално осигуряват оптималното протичане на всички ендотел-зависими процеси.

Функционалното преструктуриране на ендотела под въздействието на патологични фактори преминава през няколко етапа:
първи етап - повишена синтетична активност на ендотелните клетки
вторият етап е нарушение на балансираната секреция на фактори, регулиращи съдовия тонус, системата за хемостаза и процесите на междуклетъчно взаимодействие; на този етап се нарушава естествената бариерна функция на ендотела и се повишава пропускливостта му за различни плазмени компоненти.
третият етап е ендотелно изчерпване, придружено от клетъчна смърт и бавни процеси на ендотелна регенерация.

Докато ендотелът е непокътнат и не е повреден, той синтезира главно антикоагулационни фактори, които са и вазодилататори. Тези биологично активни вещества предотвратяват растежа на гладката мускулатура - стените на съда не се удебеляват и диаметърът му не се променя. В допълнение, ендотелът адсорбира множество антикоагулантни вещества от кръвната плазма. Комбинацията от антикоагуланти и вазодилататори върху ендотела при физиологични условия е основата за адекватен кръвен поток, особено в микроциркулационните съдове.

Увреждане на съдовия ендотели излагането на субендотелните слоеве предизвиква реакции на агрегация и коагулация, които предотвратяват загубата на кръв, причинявайки съдов спазъм, който може да бъде много силен и не се елиминира чрез денервация на съда. Образуването на антиагреганти спира. При краткосрочно излагане на увреждащи агенти ендотелът продължава да изпълнява защитна функция, предотвратявайки загубата на кръв. Но при продължително увреждане на ендотела, според много изследователи, ендотелиумът започва да играе ключова роля в патогенезата на редица системни патологии (атеросклероза, хипертония, инсулти, инфаркти, белодробна хипертония, сърдечна недостатъчност, дилатативна кардиомиопатия, затлъстяване , хиперлипидемия, захарен диабет, хиперхомоцистеинемия и др.). Това се обяснява с участието на ендотела в активирането на ренин-ангиотензиновата и симпатиковата системи, превключването на ендотелната активност към синтеза на оксиданти, вазоконстриктори, агрегати и тромбогенни фактори, както и намаляване на биологичното дезактивиране на ендотелния активни вещества поради увреждане на ендотела на някои съдови области (по-специално в белите дробове). Това се улеснява от такива променливи рискови фактори за сърдечно-съдови заболявания като тютюнопушене, хипокинезия, натоварване със сол, различни интоксикации, нарушения на въглехидратния, липидния, протеиновия метаболизъм, инфекция и др.

Лекарите, като правило, се сблъскват с пациенти, при които последствията от ендотелната дисфункция вече са се превърнали в симптоми на сърдечно-съдови заболявания.Рационалната терапия трябва да е насочена към премахване на тези симптоми (клиничните прояви на ендотелна дисфункция могат да включват вазоспазъм и тромбоза). Лечението на ендотелна дисфункция е насочено към възстановяване на отговора на съдовия дилататор.

Лекарствата, които имат потенциал да повлияят на ендотелната функция, могат да бъдат разделени на четири основни категории:
заместване на естествените проективни ендотелни вещества- стабилни PGI2 аналози, нитровазодилататори, r-tPA
инхибитори или антагонисти на ендотелни констрикторни фактори- инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE), ангиотензин II рецепторни антагонисти, TxA2 синтетазни инхибитори и TxP2 рецепторни антагонисти
цитопротективни вещества: ловци на свободни радикали супероксид дисмутаза и пробукол, лазароиден инхибитор на производството на свободни радикали
лекарства за понижаване на липидите

Наскоро инсталиран важна роля на магнезия в развитието на ендотелна дисфункция. Доказано е, че прилагането на магнезиеви препарати може значително да подобри (почти 3,5 пъти повече от плацебо) ендотелиум-зависимата дилатация на брахиалната артерия след 6 месеца. В същото време се открива и пряка линейна зависимост - зависимостта между степента на ендотелиум-зависима вазодилатация и концентрацията на вътреклетъчния магнезий. Един възможен механизъм, обясняващ благоприятните ефекти на магнезия върху ендотелната функция, може да бъде неговият антиатерогенен потенциал.

Патологията на сърдечно-съдовата система продължава да заема основно място в структурата на заболеваемостта, смъртността и първичната инвалидност, като води до намаляване на общата продължителност и влошаване качеството на живот на пациентите както по света, така и у нас. Анализът на здравните показатели на населението на Украйна показва, че заболеваемостта и смъртността от болести на кръвообращението остават високи и представляват 61,3% от общата смъртност. Ето защо разработването и прилагането на мерки, насочени към подобряване на профилактиката и лечението на сърдечно-съдовите заболявания (ССЗ), е неотложен проблем в кардиологията.

Според съвременните представи ендотелната дисфункция (ЕД) играе основна роля в патогенезата на възникването и прогресията на редица ССЗ - коронарна болест на сърцето (ИБС), артериална хипертония (АХ), хронична сърдечна недостатъчност (ХСН) и белодробна хипертония (ПХ). ).

Нормалната роля на ендотела

Както е известно, ендотелът е тънка полупропусклива мембрана, която отделя кръвния поток от по-дълбоките структури на съда, който непрекъснато произвежда огромно количество биологично активни вещества и следователно е гигантски паракринен орган.

Основната роля на ендотела е да поддържа хомеостазата чрез регулиране на противоположни процеси, протичащи в тялото:

1. съдов тонус (баланс на вазоконстрикция и вазодилатация);
2. анатомична структура на кръвоносните съдове (потенциране и инхибиране на факторите на пролиферация);
3. хемостаза (потенциране и инхибиране на факторите на фибринолизата и тромбоцитната агрегация);
4. локално възпаление (производство на про- и противовъзпалителни фактори).

Основните функции на ендотела и механизмите, чрез които той осъществява тези функции

Съдовият ендотел изпълнява редица функции (таблица), най-важната от които е регулирането на съдовия тонус. Също R.F. Furchgott и J.V. Zawadzki доказа, че съдовата релаксация след прилагане на ацетилхолин възниква поради освобождаването на ендотелен фактор на релаксация (EGF) от ендотела и активността на този процес зависи от целостта на ендотела. Ново постижение в изследването на ендотела е определянето на химическата природа на EGF - азотен оксид (NO).

Основни функции на съдовия ендотел

Ендотелни функции	Основни активиращи механизми
Атромбогенност на съдовата стена	NO, t-PA, тромбомодулин и други фактори
Тромбогенност на съдовата стена	Фактор на фон Вилебранд, PAI-1, PAI-2 и други фактори
Регулиране на адхезията на левкоцитите	P-селектин, E-селектин, ICAM-1, VCAM-1 и други адхезионни молекули
Регулиране на съдовия тонус	Ендотел (ET), NO, PGI-2 и други фактори
Регулиране на съдовия растеж	VEGF, FGFb и други фактори

Азотният оксид като фактор на ендотелна релаксация

НЕе сигнална молекула, която е неорганично вещество със свойствата на радикал. Малкият размер, липсата на заряд, добрата разтворимост във вода и липиди му осигуряват висока пропускливост през клетъчните мембрани и субклетъчните структури. Времето на живот на NO е около 6 s, след което с участието на кислород и вода се превръща в нитрат (NO2)И нитрит (NO3).

NO се образува от аминокиселината L-аргинин под въздействието на ензимите NO синтаза (NOS). Понастоящем са идентифицирани три изоформи на NOS: невронална, индуцируема и ендотелна.

Невронен NOSекспресиран в нервна тъкан, скелетни мускули, кардиомиоцити, бронхиален и трахеален епител. Това е конституционален ензим, модулиран от вътреклетъчното ниво на калциевите йони и участващ в механизмите на паметта, координацията между нервната дейност и съдовия тонус и осъществяването на болкова стимулация.

Индуцируем NOSлокализиран в ендотелни клетки, кардиомиоцити, гладкомускулни клетки, хепатоцити, но основният му източник са макрофагите. Той не зависи от вътреклетъчната концентрация на калциеви йони и се активира под въздействието на различни физиологични и патологични фактори (провъзпалителни цитокини, ендотоксини) в случаите, когато това е необходимо.

ЕндотеленNOS- конституционален ензим, регулиран от нивата на калций. Когато този ензим се активира в ендотела, се синтезира физиологично ниво на NO, което води до релаксация на гладкомускулните клетки. NO, образуван от L-аргинин, с участието на ензима NOS, активира гуанилат циклазата в гладкомускулните клетки, стимулирайки синтеза на цикличен гуанозин монофосфат (c-GMP), който е основният вътреклетъчен носител в сърдечно-съдовата система и намалява съдържание на калций в тромбоцитите и гладките мускули. Следователно крайните ефекти на NO са съдова дилатация и инхибиране на активността на тромбоцитите и макрофагите. Вазопротективните функции на NO включват модулиране на освобождаването на вазоактивни модулатори, блокиране на окисляването на липопротеини с ниска плътност и потискане на адхезията на моноцити и тромбоцити към съдовата стена.

По този начин ролята на NO не се ограничава до регулирането на съдовия тонус. Проявява ангиопротективни свойства, регулира пролиферацията и апоптозата, окислителните процеси, блокира агрегацията на тромбоцитите и има фибринолитичен ефект. NO е отговорен и за противовъзпалителните ефекти.

Така, NO има многопосочни ефекти:

1. директен отрицателен инотропен ефект;
2. вазодилатативен ефект:

- антисклеротичен(инхибира клетъчната пролиферация);
- антитромботичен(предотвратява адхезията на циркулиращите тромбоцити и левкоцити към ендотела).

Ефектите на NO зависят от неговата концентрация, мястото на производство, степента на дифузия през съдовата стена, способността за взаимодействие с кислородните радикали и нивото на инактивиране.

Съществуват две нива на секреция на NO:

1. Базална секреция- при физиологични условия поддържа съдовия тонус в покой и осигурява неадхезивност на ендотела по отношение на образуваните елементи на кръвта.
2. Стимулирана секреция- повишен синтез на NO по време на динамично напрежение на мускулните елементи на съда, намалено съдържание на кислород в тъканта в отговор на освобождаването на ацетилхолин, хистамин, брадикинин, норепинефрин, АТФ и др. в кръвта, което осигурява вазодилатация в отговор на кръвта поток.

Нарушената бионаличност на NO възниква поради следните механизми:

Намален синтез (дефицит на NO субстрата - L-аргинин);
- намаляване на броя на рецепторите на повърхността на ендотелните клетки, чието дразнене обикновено води до образуването на NO;
- повишено разграждане (разрушаването на NO става преди веществото да достигне мястото на действие);
- повишаване на синтеза на ЕТ-1 и други вазоконстрикторни вещества.

В допълнение към NO, вазодилататорите, образувани в ендотела, включват простациклин, ендотелен хиперполяризиращ фактор, С-тип натриуретичен пептид и др., които играят важна роля в регулацията на съдовия тонус, когато нивата на NO намаляват.

Основните ендотелни вазоконстриктори включват ЕТ-1, серотонин, простагландин Н2 (PGN2) и тромбоксан А2. Най-известният и проучен от тях, ET-1, има директен констрикторен ефект върху стената както на артериите, така и на вените. Други вазоконстриктори включват ангиотензин II и простагландин F 2a, които действат директно върху гладкомускулните клетки.

Ендотелна дисфункция

Понастоящем ЕД се разбира като дисбаланс между медиатори, които нормално осигуряват оптималния ход на всички зависими от ендотела процеси.

Някои изследователи свързват развитието на ЕД с липсата на производство или бионаличност на NO в артериалната стена, други с дисбаланс в производството на вазодилатиращи, ангиопротективни и ангиопролиферативни фактори, от една страна, и вазоконстрикторни, протромботични и пролиферативни фактори, от една страна. другият. Основна роля в развитието на ЕД играят оксидативният стрес, производството на мощни вазоконстриктори, както и цитокини и тумор некрозисфактор, които потискат производството на NO. При продължително излагане на увреждащи фактори (хемодинамично претоварване, хипоксия, интоксикация, възпаление), ендотелната функция се изчерпва и нарушава, което води до вазоконстрикция, пролиферация и образуване на тромби в отговор на нормални стимули.

В допълнение към горните фактори, ЕД се причинява от:

Хиперхолестеролемия, хиперлипидемия;
- АГ;
- вазоспазъм;
- хипергликемия и захарен диабет;
-пушене;
- хипокинезия;
- чести стресови ситуации;
- исхемия;
- наднормено телесно тегло;
- мъжки пол;
- напреднала възраст.

Следователно основните причини за увреждане на ендотела са рискови фактори за атеросклероза, които реализират своя увреждащ ефект чрез повишени процеси на оксидативен стрес. ЕД е началният етап в патогенезата на атеросклерозата. ИнвитроУстановено е намаляване на производството на NO в ендотелните клетки по време на хиперхолестеролемия, което причинява увреждане на клетъчните мембрани от свободните радикали. Окислените липопротеини с ниска плътност увеличават експресията на адхезионни молекули на повърхността на ендотелните клетки, което води до моноцитна инфилтрация на субендотелиума.

При ED се нарушава балансът между хуморалните фактори, които имат защитен ефект (NO, PGN) и факторите, които увреждат съдовата стена (ET-1, тромбоксан A 2, супероксиден анион). Една от най-значимите връзки, увредени в ендотела по време на атеросклероза, е нарушение в системата NO и инхибиране на NOS под влияние на повишени нива на холестерол и липопротеини с ниска плътност. Получената ЕД причинява вазоконстрикция, повишен клетъчен растеж, пролиферация на гладкомускулни клетки, натрупване на липиди в тях, адхезия на кръвни плочки, образуване на тромби в кръвоносните съдове и агрегация. ET-1 играе важна роля в процеса на дестабилизиране на атеросклеротичната плака, което се потвърждава от резултатите от изследването на пациенти с нестабилна стенокардия и остър миокарден инфаркт (МИ). Проучването отбелязва най-тежкия ход на острия МИ с намаляване на нивата на NO (въз основа на определянето на крайните продукти на метаболизма на NO - нитрити и нитрати) с честото развитие на остра левокамерна недостатъчност, ритъмни нарушения и образуване на хронична аневризма на лявата камера на сърцето.

Понастоящем ЕД се счита за основен механизъм за образуване на хипертония. При хипертония един от основните фактори за развитието на ЕД е хемодинамичният, който влошава ендотелиум-зависимата релаксация поради намаляване на синтеза на NO със запазена или повишена продукция на вазоконстриктори (ET-1, ангиотензин II), ускорено разграждане и промени в съдова цитоархитектура. По този начин нивото на ET-1 в кръвната плазма на пациенти с хипертония вече в началните етапи на заболяването значително надвишава това на здрави индивиди. Най-голямо значение за намаляване на тежестта на ендотелиум-зависимата вазодилатация (EDVD) се отдава на вътреклетъчния оксидативен стрес, тъй като свободнорадикалното окисление рязко намалява производството на NO от ендотелните клетки. ЕД, която пречи на нормалната регулация на мозъчното кръвообращение при пациенти с хипертония, също е свързана с висок риск от мозъчно-съдови усложнения, водещи до енцефалопатия, преходни исхемични атаки и исхемичен инсулт.

Сред известните механизми на участие на ЕД в патогенезата на CHF са следните:

1) повишена активност на ендотелния АТФ, придружена от увеличаване на синтеза на ангиотензин II;
2) потискане на ендотелната експресия на NOS и намален синтез на NO, причинени от:

Хронично намаляване на кръвния поток;
- повишени нива на провъзпалителни цитокини и тумор некрозисфактор, потискащи синтеза на NO;
- повишаване на концентрацията на свободен R(-), инактивиращ EGF-NO;
- повишаване на нивото на зависими от циклооксигеназа ендотелни констрикционни фактори, които предотвратяват разширяващия ефект на EGF-NO;
- намалена чувствителност и регулаторно влияние на мускариновите рецептори;

3) повишаване на нивото на ЕТ-1, което има вазоконстриктивен и пролиферативен ефект.

NO контролира белодробните функции като активност на макрофагите, бронхоконстрикция и дилатация на белодробните артерии. При пациенти с ПХ нивото на NO в белите дробове намалява, една от причините за което е нарушение на метаболизма на L-аргинин. По този начин при пациенти с идиопатична PH се отбелязва намаляване на нивото на L-аргинин заедно с повишаване на активността на аргиназата. Нарушеният метаболизъм на асиметричния диметиларгинин (ADMA) в белите дробове може да инициира, насърчи или поддържа хронични белодробни заболявания, включително артериална PH. Повишени нива на ADMA се наблюдават при пациенти с идиопатична ПХ, хронична тромбоемболична ПХ и ПХ при системна склероза. В момента ролята на NO също се изучава активно в патогенезата на белодробните хипертонични кризи. Повишеният синтез на NO е адаптивен отговор, който противодейства на прекомерното повишаване на налягането в белодробната артерия по време на остра вазоконстрикция.

През 1998 г. се формират теоретичните основи за ново направление на фундаментални и клинични изследвания за изучаване на ЕД в патогенезата на хипертонията и други ССЗ и методите за нейната ефективна корекция.

Принципи на лечение на ендотелна дисфункция

Тъй като патологичните промени в ендотелната функция са независим предиктор за лоша прогноза при повечето ССЗ, ендотелиумът изглежда идеална цел за терапия. Целта на лечението на ЕД е да се елиминира парадоксалната вазоконстрикция и чрез повишена наличност на NO в съдовата стена да се създаде защитна среда срещу фактори, водещи до ССЗ. Основната цел е да се подобри наличието на ендогенен NO чрез стимулиране на NOS или инхибиране на разграждането.

Нелекарствени лечения

Експериментални изследвания са установили, че консумацията на храни с високо съдържание на липиди води до развитие на хипертония поради повишено образуване на свободни кислородни радикали, които инактивират NO, което налага необходимостта от ограничаване на мазнините. Високият прием на сол потиска действието на NO в периферните резистивни съдове. Физическите упражнения повишават нивата на NO при здрави индивиди и при пациенти със ССЗ, следователно добре познатите препоръки относно намаляването на приема на сол и данните за ползите от физическата активност при хипертония и коронарна артериална болест намират своята допълнителна теоретична обосновка. Смята се, че употребата на антиоксиданти (витамини С и Е) може да има положителен ефект върху ЕД. Прилагането на витамин С в доза от 2 g при пациенти с коронарна артериална болест допринася за значително краткотрайно намаляване на тежестта на ендометриалната дисплазия, което се обяснява с улавянето на кислородните радикали от витамин С и по този начин увеличаването в наличието на НЕ.

Лекарствена терапия

1. Нитрати. За терапевтични ефекти върху коронарния тонус отдавна се използват нитрати, които са способни да освобождават NO към съдовата стена, независимо от функционалното състояние на ендотела. Въпреки това, въпреки ефективността при вазодилатация и намаляване на тежестта на миокардната исхемия, употребата на лекарства от тази група не води до дългосрочно подобрение на ендотелната регулация на коронарните съдове (ритмичността на промените в съдовия тонус, което е контролирани от ендогенен NO, не могат да бъдат стимулирани от екзогенно администриран NO).
2. Инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE) и инхибитори на рецептора на ангиотензин II.Ролята на системата ренин-ангиотензин-алдостерон (RAS) по отношение на ЕД е свързана главно с вазоконстрикторната ефективност на ангиотензин II. Основната локализация на АСЕ са мембраните на ендотелните клетки на съдовата стена, които съдържат 90% от общия обем на АСЕ. Именно кръвоносните съдове са основното място за превръщане на неактивния ангиотензин I в ангиотензин II. Основните блокери на RAS са АСЕ инхибиторите. В допълнение, лекарствата от тази група проявяват допълнителни вазодилатиращи свойства поради способността им да блокират разграждането на брадикинин и да повишават нивото му в кръвта, което насърчава експресията на ендотелни NOS гени, увеличавайки синтеза на NO и намалявайки неговото разрушаване.
3. Диуретици. Има доказателства, че индапамид има ефекти, които в допълнение към диуретичния ефект имат директен вазодилатиращ ефект поради антиоксидантни свойства, повишавайки бионаличността на NO и намалявайки неговото разрушаване.
4. Калциеви антагонисти.Блокирането на калциевите канали намалява пресорния ефект на най-важния вазоконстриктор ET-1, без да засяга директно NO. В допълнение, лекарствата от тази група намаляват концентрацията на вътреклетъчния калций, което стимулира секрецията на NO и причинява вазодилатация. В същото време агрегацията на тромбоцитите и експресията на адхезионни молекули се намаляват и активирането на макрофагите се потиска.
5. статини. Тъй като ЕД е фактор, водещ до развитие на атеросклероза, при заболявания, свързани с нея, е необходимо коригиране на нарушените ендотелни функции. Ефектите на статините са свързани с намаляване на нивата на холестерола, инхибиране на неговия локален синтез, инхибиране на пролиферацията на гладкомускулни клетки, активиране на синтеза на NO, което спомага за стабилизиране и предотвратяване на дестабилизация на атеросклеротичната плака, както и намаляване на вероятността от на спастични реакции. Това е потвърдено в множество клинични проучвания.
6. Л-аргинин.Аргининът е условно незаменима аминокиселина. Средната дневна нужда от L-аргинин е 5,4 г. Той е необходим прекурсор за синтеза на протеини и биологично важни молекули като орнитин, пролин, полиамини, креатин и агматин. Основната роля на аргинина в човешкото тяло обаче е, че той е субстрат за синтеза на NO. L-аргининът, получен от храната, се абсорбира в тънките черва и навлиза в черния дроб, където по-голямата част от него се използва в цикъла на орнитин. Останалата част от L-аргинин се използва като субстрат за производството на NO.

Ендотел-зависими механизмиЛ-аргинин:

Участие в синтеза на NO;
- намалена адхезия на левкоцитите към ендотела;
- намаляване на тромбоцитната агрегация;
- намаляване на нивото на ЕТ в кръвта;
- повишаване на еластичността на артериите;
- възстановяване на EDVD.

Трябва да се отбележи, че системата за синтез и освобождаване на NO от ендотела има значителни резервни възможности, но необходимостта от постоянно стимулиране на неговия синтез води до изчерпване на субстрата на NO - L-аргинин, който е нов клас ендотелни протектори - БЕЗ донори - предназначен е за попълване. Доскоро нямаше отделен клас ендотелни защитни лекарства; лекарства от други класове с подобни плейотропни ефекти се считаха за средства, способни да коригират ЕД.

Клинични ефекти на L-аргинин като N донорО. Наличните данни показват, че ефектът на L-апгинин зависи от неговата плазмена концентрация. Когато L-апгинин се приема перорално, неговият ефект е свързан с подобряване на EDVD. L-апгининът намалява агрегацията на тромбоцитите и намалява адхезията на моноцитите. С повишаване на концентрацията на L-аргинин в кръвта, което се постига чрез интравенозно приложение, се появяват ефекти, които не са свързани с производството на NO, а високото ниво на L-аргинин в кръвната плазма води до неспецифична дилатация.

Ефект върху хиперхолестеролемията.Понастоящем има медицина, основана на доказателства за подобряване на ендотелната функция при пациенти с хиперхолестеролемия след прием на L-апгинин, потвърдено в двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване.

Под влияние на пероралното приложение на L-апринин при пациенти с ангина пекторис се повишава толерантността към физическа активност според теста с 6-минутна разходка и по време на натоварване на велоергометър. Подобни данни са получени при краткотрайна употреба на L-апгинин при пациенти с хронична исхемична болест на сърцето. След инфузия на 150 µmol/l L-апринин при пациенти с коронарна артериална болест се отбелязва увеличение на диаметъра на лумена на съда в стенотичния сегмент с 3-24%. Употребата на разтвор на аргинин за перорално приложение при пациенти със стабилна ангина пекторис II-III функционален клас (15 ml 2 пъти на ден в продължение на 2 месеца) в допълнение към традиционната терапия допринесе за значително увеличаване на тежестта на EDVD, повишена толерантност към упражнения и подобрено качество на живот. При пациенти с хипертония е доказан положителен ефект при добавяне на L-аргинин към стандартната терапия в доза 6 g/ден. Приемът на лекарството в доза от 12 g/ден спомага за намаляване на диастолното кръвно налягане. Рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване демонстрира положителния ефект на L-апгинин върху хемодинамиката и способността за извършване на физическа активност при пациенти с артериална PH, които приемат лекарството перорално (5 g на 10 kg телесно тегло 3 пъти дневно). ден). Установено е значително повишаване на концентрацията на L-цитрилин в кръвната плазма на такива пациенти, което показва увеличение на производството на NO, както и 9% понижение на средното белодробно артериално налягане. В случай на CHF, приемането на L-аргинин в доза от 8 g/ден в продължение на 4 седмици повишава толерантността към физическо натоварване и подобрява ацетилхолин-зависимата вазодилатация на радиалната артерия.

През 2009 г. V. Bai и др. представи резултатите от мета-анализ на 13 рандомизирани проучвания, проведени за изследване на ефекта от пероралното приложение на L-аргинин върху функционалното състояние на ендотела. Тези проучвания изследват ефекта на L-апгинин в доза от 3-24 g/ден при хиперхолестеролемия, стабилна стенокардия, периферна артериална болест и CHF (продължителност на лечението от 3 дни до 6 месеца). Мета-анализ показа, че пероралното приложение на L-апгинин, дори при кратки курсове, значително увеличава тежестта на EDVD на брахиалната артерия в сравнение с показателя при приемане на плацебо, което показва подобрение на ендотелната функция.

По този начин резултатите от множество проучвания, проведени през последните години, показват възможността за ефективна и безопасна употреба на L-аргинин като активен донор на NO за елиминиране на ЕД при ССЗ.

Коноплева Л.Ф.

Catad_tema Артериална хипертония - статии

Ендотелната дисфункция като нова концепция за профилактика и лечение на сърдечно-съдови заболявания

Краят на 20-ти век бе белязан не само от интензивното развитие на основните концепции за патогенезата на артериалната хипертония (AH), но и от критично преразглеждане на много идеи за причините, механизмите на развитие и лечението на това заболяване.

В момента хипертонията се разглежда като сложен комплекс от неврохуморални, хемодинамични и метаболитни фактори, чиято връзка се трансформира с течение на времето, което определя не само възможността за преход от един вариант на хода на хипертония към друг при един и същ пациент, но също и съзнателното опростяване на идеите за монотерапевтичен подход и дори използването на поне две лекарства със специфичен механизъм на действие.

Така наречената „мозаечна“ теория на Пейдж, която е отражение на установения традиционен концептуален подход към изследването на хипертонията, който основава хипертонията на определени нарушения на механизмите за регулиране на кръвното налягане, може да бъде отчасти аргумент срещу употребата на едно антихипертензивно лекарство за лечение на хипертония. В същото време рядко се взема предвид такъв важен факт, че в стабилната си фаза хипертонията протича при нормална или дори намалена активност на повечето системи, регулиращи кръвното налягане.

Понастоящем сериозно внимание във възгледите за хипертонията започна да се обръща на метаболитните фактори, чийто брой обаче нараства с натрупването на знания и възможности за лабораторна диагностика (глюкоза, липопротеини, С-реактивен протеин, тъканен плазминогенен активатор, инсулин). , хомоцистеин и други).

Възможностите за 24-часово мониториране на BP, чийто връх беше въведен в клиничната практика през 80-те години, показаха значителен патологичен принос на нарушена 24-часова вариабилност на BP и характеристики на циркадните ритми на BP, по-специално изразено повишаване преди зазоряване високи дневни градиенти на АН и липса на нощно понижение на АН, което до голяма степен се свързва с колебания в съдовия тонус.

Въпреки това, в началото на новия век ясно изкристализира посока, която до голяма степен включва натрупания опит от фундаментални разработки, от една страна, и фокусира вниманието на клиницистите върху нов обект - ендотела - като целеви орган на хипертонията , първи влизат в контакт с биологично активни вещества и най-рано се увреждат при хипертония.

От друга страна, ендотелът осъществява много звена в патогенезата на хипертонията, като пряко участва в повишаването на кръвното налягане.

Ролята на ендотела в сърдечно-съдовата патология

Във формата, позната на човешкото съзнание, ендотелът е орган с тегло 1,5-1,8 kg (сравнимо с теглото например на черния дроб) или непрекъснат монослой от ендотелни клетки с дължина 7 km или заемащ площта на футболно игрище или шест тенис корта. Без тези пространствени аналогии би било трудно да си представим, че тънка полупропусклива мембрана, разделяща кръвния поток от дълбоките структури на съда, непрекъснато произвежда огромно количество от най-важните биологично активни вещества, като по този начин е гигантски паракринен орган, разпределен навсякъде цялата територия на човешкото тяло.

Бариерната роля на съдовия ендотел като активен орган определя основната му роля в човешкото тяло: поддържане на хомеостазата чрез регулиране на равновесното състояние на противоположни процеси - а) съдов тонус (вазодилатация/вазоконстрикция); б) анатомична структура на кръвоносните съдове (синтез/инхибиране на пролиферационни фактори); в) хемостаза (синтез и инхибиране на факторите на фибринолизата и тромбоцитната агрегация); г) локално възпаление (производство на про- и противовъзпалителни фактори).

Трябва да се отбележи, че всяка от четирите функции на ендотела, които определят тромбогенността на съдовата стена, възпалителните промени, вазореактивността и стабилността на атеросклеротичната плака, е пряко или косвено свързана с развитието и прогресията на атеросклерозата, хипертонията и нейната усложнения. Наистина, скорошни проучвания показват, че разкъсванията на плаките, водещи до инфаркт на миокарда, не винаги се появяват в зоната на максимална стеноза на коронарната артерия; напротив, те често се появяват в области на малки стеснения - по-малко от 50% според ангиографията .

По този начин изследването на ролята на ендотела в патогенезата на сърдечно-съдовите заболявания (ССЗ) доведе до разбирането, че ендотелиумът регулира не само периферния кръвен поток, но и други важни функции. Ето защо концепцията за ендотела като мишена за профилактика и лечение на патологични процеси, водещи или реализиращи ССЗ, се превърна в обединяващо понятие.

Разбирането на многостранната роля на ендотела на качествено ново ниво отново води до доста добре познатата, но добре забравена формула „здравето на човек се определя от здравето на неговите кръвоносни съдове“.

Всъщност до края на 20-ти век, а именно през 1998 г., след получаване на Нобелова награда в областта на медицината от Ф. Мурад, Робърт Фършгот и Луис Игнаро, се формира теоретична основа за нова посока на фундаментални и клинични изследвания в областта на хипертонията и други ССЗ - разработване участието на ендотела в патогенезата на хипертония и други ССЗ, както и начини за ефективна корекция на неговата дисфункция.

Смята се, че лекарствените или нелекарствените интервенции в ранните етапи (преди заболяването или ранните стадии на заболяването) могат да забавят началото му или да предотвратят прогресията и усложненията. Водещата концепция на превантивната кардиология се основава на оценката и корекцията на така наречените сърдечно-съдови рискови фактори. Обединяващият принцип за всички такива фактори е, че рано или късно, пряко или косвено, всички те причиняват увреждане на съдовата стена и преди всичко на нейния ендотелен слой.

Следователно може да се приеме, че същевременно те са и рискови фактори за ендотелна дисфункция (ЕД) като най-ранна фаза на увреждане на съдовата стена, атеросклероза и по-специално хипертония.

DE е, на първо място, дисбаланс между производството на вазодилатиращи, ангиопротективни, антипролиферативни фактори от една страна (NO, простациклин, тъканен плазминогенен активатор, С-тип натриуретичен пептид, ендотелен хиперполяризиращ фактор) и вазоконстриктивни, протромботични, пролиферативни фактори, от друга страна (ендотелин, супероксиден анион, тромбоксан А2, инхибитор на тъканния плазминогенен активатор). В същото време не е ясен механизмът за окончателното им изпълнение.

Едно е очевидно – рано или късно сърдечно-съдовите рискови фактори нарушават деликатния баланс между най-важните функции на ендотела, което в крайна сметка води до прогресиране на атеросклерозата и сърдечно-съдови инциденти. Следователно в основата на едно от новите клинични направления беше тезата за необходимостта от коригиране на ендотелната дисфункция (т.е. нормализиране на ендотелната функция) като показател за адекватността на антихипертензивната терапия. Еволюцията на целите на антихипертензивната терапия е уточнена не само към необходимостта от нормализиране на нивата на кръвното налягане, но и към нормализиране на ендотелната функция. Всъщност това означава, че намаляването на кръвното налягане без коригиране на ендотелната дисфункция (ЕД) не може да се счита за успешно решен клиничен проблем.

Това заключение е фундаментално и поради това, че основните рискови фактори за атеросклероза, като хиперхолестеролемия, хипертония, захарен диабет, тютюнопушене, хиперхомоцистеинемия, са придружени от нарушена ендотел-зависима вазодилатация - както в коронарния, така и в периферния кръвен ток. И въпреки че приносът на всеки от тези фактори за развитието на атеросклероза не е напълно определен, това все още не променя преобладаващите идеи.

Сред изобилието от биологично активни вещества, произвеждани от ендотела, най-важен е азотният оксид - NO. Откриването на ключовата роля на NO в сърдечно-съдовата хомеостаза беше удостоено с Нобелова награда през 1998 г. Днес това е най-изследваната молекула, участваща в патогенезата на хипертонията и ССЗ като цяло. Достатъчно е да се каже, че нарушената връзка между ангиотензин II и NO е доста способна да определи развитието на хипертония.

Нормално функциониращият ендотел се характеризира с непрекъснато основно производство на NO чрез ендотелна NO синтетаза (eNOS) от L-аргинин. Това е необходимо за поддържане на нормален основен съдов тонус. В същото време NO има ангиопротективни свойства, потискайки пролиферацията на съдовата гладка мускулатура и моноцитите, като по този начин предотвратява патологичното преструктуриране на съдовата стена (ремоделиране) и прогресията на атеросклерозата.

NO има антиоксидантен ефект, инхибира агрегацията и адхезията на тромбоцитите, ендотелно-левкоцитните взаимодействия и миграцията на моноцитите. По този начин NO е универсален ключов ангиопротективен фактор.

При хронично сърдечно-съдови заболявания, като правило, се наблюдава намаляване на синтеза на NO. Има много причини за това. За да обобщим всичко, очевидно е, че намаляването на синтеза на NO обикновено се свързва с нарушена експресия или транскрипция на eNOS, включително метаболитен произход, намаляване на наличността на L-аргининови резерви за ендотелен NOS, ускорен метаболизъм на NO (с повишена образуване на свободни радикали) или комбинация от тях.

С цялата гъвкавост на ефектите на NO, Dzau et Gibbons успяха схематично да формулират основните клинични последици от хроничния дефицит на NO в съдовия ендотел, като по този начин показаха, използвайки модел на коронарна болест на сърцето, реалните последици от DE и привлече вниманието за изключителното значение на коригирането му във възможно най-ранните етапи.

От схема 1 следва важен извод: NO играе ключова ангиопротективна роля дори в ранните стадии на атеросклерозата.

Схема 1. МЕХАНИЗМИ НА ЕНДОТЕЛНА ДИСФУНКЦИЯ
ЗА СЪРДЕЧНО-СЪДОВИ ЗАБОЛЯВАНИЯ

По този начин е доказано, че NO намалява адхезията на левкоцитите към ендотела, инхибира трансендотелната миграция на моноцити, поддържа нормална ендотелна пропускливост за липопротеини и моноцити и инхибира окисляването на LDL в субендотелиума. NO е в състояние да инхибира пролиферацията и миграцията на съдовите гладкомускулни клетки, както и техния синтез на колаген. Прилагането на NOS инхибитори след васкуларна балонна ангиопластика или при състояния на хиперхолестеролемия води до хиперплазия на интимата и, обратно, използването на L-аргинин или донори на NO намалява тежестта на индуцираната хиперплазия.

NO има антитромботични свойства, инхибира адхезията на тромбоцитите, тяхното активиране и агрегация, активира тъканния плазминогенен активатор. Има нови доказателства, че NO е важен фактор, модулиращ тромботичния отговор при разкъсване на плака.

И разбира се, NO е мощен вазодилататор, който модулира съдовия тонус, водещ до вазорелаксация индиректно чрез повишаване на нивата на cGMP, поддържане на основния васкуларен тонус и извършване на вазодилатация в отговор на различни стимули - стрес на срязване на кръвта, ацетилхолин, серотонин.

Нарушената NO-зависима вазодилатация и парадоксалната вазоконстрикция на епикардните съдове придобиват особено клинично значение за развитието на миокардна исхемия при условия на психически и физически стрес или студен стрес. И като се има предвид, че миокардната перфузия се регулира от резистивни коронарни артерии, чийто тонус зависи от вазодилататорната способност на коронарния ендотел, дори при липса на атеросклеротични плаки, дефицитът на NO в коронарния ендотел може да доведе до миокардна исхемия.

Оценка на ендотелната функция

Намаляването на синтеза на NO е основният фактор за развитието на DE. Следователно изглежда, че нищо не може да бъде по-просто от измерването на NO като маркер за ендотелна функция. Нестабилността и краткият живот на молекулата обаче рязко ограничават приложението на този подход. Изследването на стабилни метаболити на NO в плазма или урина (нитрати и нитрити) не може да се използва рутинно в клиниката поради изключително високите изисквания за подготовка на пациента за изследването.

В допълнение, самото изследване на метаболитите на азотния оксид е малко вероятно да предостави ценна информация за състоянието на системите, произвеждащи нитрати. Следователно, ако е невъзможно да се изследва едновременно активността на NO синтетазите, заедно с внимателно контролиран процес на подготовка на пациента, най-реалистичният начин за оценка на състоянието на ендотела in vivo е да се изследва ендотелиум-зависимата вазодилатация на брахиалната артерия, като се използва инфузия на ацетилхолин или серотонин, или с помощта на венозно-оклузивна плетизмография, както и с помощта на най-новите техники - тестове с реактивна хиперемия и използването на ултразвук с висока разделителна способност.

В допълнение към тези методи, няколко вещества се считат за потенциални маркери на DE, чието производство може да отразява ендотелната функция: тъканен плазминогенен активатор и негов инхибитор, тромбомодулин, фактор на von Willebrandt.

Терапевтични стратегии

Оценяването на DE като нарушение на зависимата от ендотелиума вазодилатация, дължащо се на намален синтез на NO, от своя страна изисква преразглеждане на терапевтичните стратегии, насочени към ендотела, за да се предотврати или намали увреждането на съдовата стена.

Вече е доказано, че подобряването на ендотелната функция предшества регресията на структурните атеросклеротични промени. Въздействието върху лошите навици - отказване от тютюнопушене - води до подобряване на ендотелната функция. Мазните храни допринасят за влошаване на ендотелната функция при привидно здрави индивиди. Приемът на антиоксиданти (витамин Е, С) помага за коригиране на ендотелната функция и инхибира удебеляването на интимата на каротидната артерия. Физическата активност подобрява състоянието на ендотела дори при сърдечна недостатъчност.

Подобряването на гликемичния контрол при пациенти със захарен диабет само по себе си вече е фактор за корекция на DE, а нормализирането на липидния профил при пациенти с хиперхолестеролемия доведе до нормализиране на ендотелната функция, което значително намали честотата на острите сърдечно-съдови инциденти.

В същото време такъв „специфичен“ ефект, насочен към подобряване на синтеза на NO при пациенти с коронарна артериална болест или хиперхолестеролемия, като заместителна терапия с L-аргинин, субстрат на NOS синтетаза, също води до корекция на DE. Подобни данни са получени при използване на най-важния кофактор на NO синтетазата - тетрахидробиоптерин - при пациенти с хиперхолестеролемия.

За да се намали разграждането на NO, използването на витамин С като антиоксидант също подобрява ендотелната функция при пациенти с хиперхолестеролемия, захарен диабет, тютюнопушене, артериална хипертония и коронарна артериална болест. Тези данни показват реална възможност за повлияване на системата за синтез на NO, независимо от причините, довели до неговия дефицит.

В момента почти всички групи лекарства се тестват за тяхната активност по отношение на системата за синтез на NO. Индиректен ефект върху DE при коронарна болест на сърцето вече е показан за АСЕ инхибитори, които подобряват ендотелната функция индиректно чрез индиректно увеличаване на синтеза и намаляване на разграждането на NO.

Положителни резултати върху ендотела са получени и при клинични изпитвания на калциеви антагонисти, но механизмът на този ефект е неясен.

Нова посока в развитието на фармацевтичните продукти, очевидно, трябва да се счита за създаването на специален клас ефективни лекарства, които директно регулират синтеза на ендотелен NO и по този начин директно подобряват ендотелната функция.

В заключение бих искал отново да подчертая, че нарушенията в съдовия тонус и сърдечно-съдовото ремоделиране водят до увреждане на таргетните органи и усложнения на хипертонията. Става очевидно, че биологично активните вещества, които регулират съдовия тонус, модулират едновременно редица важни клетъчни процеси, като пролиферация и растеж на гладката мускулатура на съдовете, растеж на мезангинални структури и състоянието на извънклетъчния матрикс, като по този начин определят скоростта на прогресиране на хипертония и нейните усложнения. Ендотелната дисфункция, като най-ранна фаза на съдовото увреждане, се свързва предимно с дефицит в синтеза на NO - най-важният фактор-регулатор на съдовия тонус, но още по-важен фактор, от който зависят структурните промени в съдовата стена.

Следователно корекцията на DE при хипертония и атеросклероза трябва да бъде рутинна и задължителна част от терапевтичните и превантивни програми, както и строг критерий за оценка на тяхната ефективност.

Литература

1. Ю.В. Постнов. Към произхода на първичната хипертония: подход от гледна точка на биоенергетиката. Кардиология, 1998, N 12, стр. 11-48.
2. Furchgott R.F., Zawadszki J.V. Задължителната роля на ендонелиалните клетки в релаксацията на артериалната гладка мускулатура от ацетилхолин. Природата. 1980: 288: 373-376.
3. Vane J.R., Anggard E.E., Batting R.M. Регулаторни функции на съдовия ендотел. New England Journal of Medicine, 1990: 323: 27-36.
4. Hahn A.W., Resink T.J., Scott-Burden T. et al. Стимулиране на ендотелинова иРНК и секреция в гладкомускулни клетки на съдовете на плъхове: нова автокринна функция. Клетъчна регулация. 1990 г.; 1: 649-659.
5. Lusher T.F., Barton M. Биология на ендотела. Clin. Кардиол, 1997; 10 (доп. 11), II - 3-II-10.
6. Vaughan D.E., Rouleau J-L., Ridker P.M. и др. Ефекти на рамиприл върху плазмения фибринолитичен баланс при пациенти с остър преден миокарден инфаркт. Тираж, 1997; 96: 442-447.
7. Cooke J.P., Tsao P.S. NO ендогенна антиатерогенна молекула ли е? Артериосклер. Thromb. 1994 г.; 14: 653-655.
8. Дейвис М. Дж., Томас А. С. Пукнатина на плака - причина за остър миокарден инфаркт, внезапна исхемична смърт и кресчендо ангина. брит. Heart Journ., 1985: 53: 363-373.
9. Fuster V., Lewis A. Механизми, водещи до миокарден инфаркт: Прозрения от изследвания на съдовата биология. Circulation, 1994: 90: 2126-2146.
10. Falk E., Shah PK, Faster V. Разрушаване на коронарната плака. Тираж, 1995; 92: 657-671.
11. Ambrose JA, Tannenhaum MA, Alexopoulos D et al. Ангиографска прогресия на коронарна артериална болест и развитие на миокарден инфаркт. J. Amer. Coll. Кардиол. 1988 г.; 92: 657-671.
12. Hacket D., Davies G., Maseri A. Съществуващата коронарна стеноза при пациенти с първи миокарден инфаркт не е необходимо тежка. Европа. Heart J 1988, 9: 1317-1323.
13. Little WC, Constantinescu M, Applegate RG et al. Може ли коронарната ангиография да предвиди мястото на последващ миокарден инфаркт при пациенти с лека до умерена коронарна болест? Circulation 1988: 78: 1157-1166.
14. Giroud D., Li JM, Urban P, Meier B, Rutishauer W. Връзка на мястото на острия миокарден инфаркт с най-тежката коронарна артериална стеноза при предишна ангиография. амер. J. Cardiol. 1992 г.; 69: 729-732.
15. Furchgott RF, Vanhoutte PM. Релаксиращи и свиващи фактори, получени от ендотела. FASEB J. 1989; 3: 2007-2018 г.
16. Vane JR. Anggard EE, Batting RM. Регулаторни функции на съдовия ендотел. Нов англ. J. Med. 1990 г.; 323: 27-36.
17. Vanhoutte PM, Mombouli JV. Съдов ендотел: вазоактивни медиатори. Прог. Кардиоваза. Дис., 1996; 39: 229-238.
18. Stroes ES, Koomans NA, de Bmin TWA, Rabelink TJ. Съдова функция в предмишницата на хиперхолестеролемични пациенти без и на липидопонижаващо лекарство. Ланцет, 1995; 346:467-471.
19. Chowienczyk PJ, Watts GF, Cockroft JR, Ritter JM. Увреден ендотелиум - зависима вазодилатация на съпротивителните съдове на предмишницата при хиперхолестеролемия. Ланцет, 1992; 340: 1430-1432.
20. Casino PR, Kilcoyne CM, Quyyumi AA, Hoeg JM, Panza JA. Ролята на азотния оксид в зависимата от ендотелиума вазодилатация на пациенти с хиперхолестеролемия, Circulation, 1993, 88: 2541-2547.
21. Panza JA, Quyyumi AA, Brush JE, Epstein SE. Анормална ендотелиум-зависима съдова релаксация при пациенти с есенциална хипертония. Нов англ. J. Med. 1990 г.; 323: 22-27.
22. Съкровище CB, Манукян SV, Klem JL. и др. Отговорът на епикардната коронарна артерия към ацетилклиолин е нарушен при пациенти с хипертония. Circ. Изследвания 1992; 71: 776-781.
23. Johnstone MT, Creager SL, Scales KM et al. Нарушена ендотелиум-зависима вазодилатация при пациенти с инсулинозависим захарен диабет. Тираж, 1993; 88: 2510-2516.
24. Ting HH, Timini FK, Boles KS el al. Витамин С подобрява еноотелиум-зависимия вазодилататин при пациенти с неинсулинозависим захарен диабет. J. Clin. разследване. 1996: 97: 22-28.
25. Zeiher AM, Schachinger V., Minnenf. Дългосрочното пушене на цигари уврежда независещата от ендотела коронарна артериална вазодилататорна функция. Circulation, 1995: 92: 1094-1100.
26. Heitzer T., Via Herttuala S., Luoma J. et al. Пушенето на цигари потенцира ендотелното разпадане на съпротивителните съдове на предмишницата при пациенти с хиперхолестеролемия. Роля на окисления LDL. Тираж. 1996, 93: 1346-1353.
27. Tawakol A, Ornland T, Gerhard M et al. Хиперхомоцистеинемията е свързана с нарушена енаотклиурн-зависима функция на вазодилатация при хора. Circulation, 1997: 95: 1119-1121.
28. Valence P., Coller J., Moncada S. Инфекции на получен от ендотел азотен оксид върху периферния артериоларен тонус при човека. Ланцет. 1989 г.; 2: 997-999.
29. Майер В., Вернер ЕР. В търсене на функция за тетрахидробиопкрин в биосинтезата на азотен оксид. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1995: 351: 453-463.
30. Drexler H., Zeiher AM, Meinzer K, Just H. Корекция на ендотелната дисфункция в коронарната микроциркулация на пациенти с хиперхолестеролемия чрез L-аргинин. Ланцет, 1991; 338: 1546-1550.
31. Ohara Y, Peterson TE, Harnson DG. Хиперхолестеролемията увеличава производството на ейдотелиален супероксиден анион. J. Clin. Инвестирам. 1993, 91: 2546-2551.
32. Harnson DG, Ohara Y. Физиологични последици от повишен съдов оксидантен стрес при хиперхолестеролемия и атеросклероза: Последици за нарушена вазомоция. амер. J. Cardiol. 1995, 75: 75B-81B.
33. Dzau VJ, Gibbons GH. Ендотел и растежни фактори при съдово ремоделиране на хипертония. Хипертония, 1991: 18 доп. III: III-115-III-121.
34. Gibbons GH., Dzau VJ. Нововъзникващата концепция за съдово ремоделиране. Нов англ. J Med 1994, 330: 1431-1438.
35. Ignarro LJ, Byrns RE, Buga GM, Wood KS. Релаксиращият фактор, получен от ендотел от белодробна артерия и вена, притежава фармакологични и химични свойства, идентични с тези на радикала на азотен оксид. Circul. Проучване. 1987 г.; 61: 866-879.
36. Palmer RMJ, Femge AG, Moncaila S. Освобождаването на азотен оксид отчита биологичната активност на релаксиращия фактор, получен от ендотелиума. Природата. 1987, 327: 524-526.
37. Ludmer PL, Selwyn AP, Shook TL et al. Парадоксална вазоконстрикция, предизвикана от ацетилхолин в атеросклеротични коронарни артерии. Нов англ. J. Med. 1986, 315: 1046-1051.
38. Esther CRJr, Marino EM, Howard TE et al. Критичната роля на тъканния ангиотензин-конвертиращ ензим, разкрита чрез генно насочване при мишки. J. Clin. Инвестирам. 1997: 99: 2375-2385.
39. Lasher TF. Ангиотензин, АСЕ-инхибитори и ендотелен контрол на вазомоторния тонус. Основни изследвания. Кардиол. 1993 г.; 88 (SI): 15-24.
40. Vaughan DE. Ендотелна функция, фибринолиза и инхибиране на ангиотензин-конвертиращия ензим. Clin. Кардиология. 1997 г.; 20 (SII): II-34-II-37.
41. Vaughan DE, Lazos SA, Tong K. Ангиотензин II регулира експресията на инхибитор-1 на плазминогенния активатор в култивирани ендотелни клетки. J. Clin. Инвестирам. 1995 г.; 95:995-1001.
42. Ridker PM, Gaboury CL, Conlin PR и др. Стимулиране на инхибитора на плазминогенния активатор in vivo чрез инфузия на ангиотензин II. Тираж. 1993 г.; 87: 1969-1973.
43. Griendling KK, Minieri CA, Ollerenshaw JD, Alexander RW. Ангиотензин II стимулира активността на NADH и NADH оксидазата в култивирани съдови гладкомускулни клетки. Circ. Рез. 1994 г.; 74: 1141-1148.
44. Griendling KK, Александър RW. Оксидативен стрес и сърдечно-съдови нарушения. Тираж. 1997 г.; 96: 3264-3265.
45. Hamson DG. Ендотелна функция и оксидантен стрес. Clin. Кардиол. 1997 г.; 20 (SII): II-11-II-17.
46. ​​​​Кубес П, Сузуки М, Грейнджър Д.Н. Азотен оксид: ендогенен модулатор на адхезията на левкоцитите. Proc. Natl. акад. Sci. САЩ, 1991; 88: 4651-4655.
47. Лефер AM. Азотен оксид: естествено срещащ се в природата инхибитор на левкоцитите Circulation, 1997; 95: 553-554.
48. Zeiker AM, Fisslthaler B, Schray Utz B, Basse R. Азотният оксид модулира експресията на моноцитен хемоатрактант протеин I в култивирани човешки ендотелни клетки. Circ. Рез. 1995 г.; 76:980-986.
49. Tsao PS, Wang B, Buitrago R, Shyy JY, Cooke JP. Азотният оксид регулира моноцитния хемотаксичен протеин-1. Тираж. 1997 г.; 97: 934-940.
50. Hogg N, Kalyanamman B, Joseph J. Инхибиране на окислението на липопротеини с ниска плътност от азотен оксид: потенциална роля в атерогенезата. FEBS Lett, 1993; 334: 170-174.
51. Kubes P, Granger DN. Азотният оксид модулира микросъдовата пропускливост. амер. J. Physiol. 1992 г.; 262:H611-H615.
52. Остин Масачузетс. Плазмени триглицериди и коронарна болест на сърцето. Artcrioscler. Thromb. 1991 г.; 11:2-14.
53. Sarkar R., Meinberg EG, Stanley JC et al. Обратимостта на азотния оксид инхибира миграцията на култивирани васкуларни гладкомускулни клетки. Circ. Рез. 1996: 78: 225-230.
54. Comwell TL, Arnold E, Boerth NJ, Lincoln TM. Инхибиране на растежа на гладкомускулните клетки от азотен оксид и активиране на cAMP-зависима протеин киназа от cGMP. амер. J. Physiol. 1994 г.; 267:C1405-1413.
55. Колпаков В, Гордън Д, Кулик Т. Дж. Съединенията, генериращи азотен оксид, инхибират общия синтез на протеини и колаген в култивираните васкуларни гладки клетки. Circul. Рез. 1995 г.; 76: 305-309.
56. McNamara DB, Bedi B, Aurora H et al. L-аргининът инхибира интимална хиперплазия, предизвикана от балонния катетър. Biochem. Biophys. Рез. Общ. 1993 г.; 1993: 291-296.
57. Cayatte AJ, Palacino JJ, Horten K, Cohen RA. Хроничното инхибиране на производството на азотен оксид ускорява образуването на неоинтима и уврежда ендотелната функция при хиперхолестеролемични зайци. Артериосклерна тромбация. 1994 г.; 14: 753-759.
58. Тари WC, Makhoul RG. L-аргининът подобрява ендотелиум-зависимата вазорелаксация и намалява хиперплазията на интимата след балонна ангиопластика. Артериосклер. Thromb. 1994: 14: 938-943.
59. De Graaf JC, Banga JD, Moncada S et al. Азотният оксид функционира като инхибитор на тромбоцитната адхезия при условия на поток. Тираж, 1992; 85: 2284-2290.
60. Azurna H, Ishikawa M, Sekizaki S. Ендотелиум-зависимо инхибиране на тромбоцитната агрегация. брит. J. Pharmacol. 1986 г.; 88: 411-415.
61. Stamler JS. Редокс сигнализиране: нитрозилиране и свързани целеви взаимодействия с азотен оксид. Клетка, 1994; 74: 931-938.
62. Шах PK. Нови прозрения за патогенезата и профилактиката на острите коронарни симптоми. амер. J. Cardiol. 1997: 79: 17-23.
63. Rapoport RM, Draznin MB, Murad F. Ендотелиум-зависимата релаксация в аортата на плъх може да бъде медиирана чрез циклично протеиново фосфориране, получено от ГМО, Nature, 1983: 306: 174-176.
64. Joannides R, Haefeli WE, Linder L et al. Азотният оксид е отговорен за зависимата от потока дилатация на човешките периферни тръбопроводни артерии in vivo. Circulation, 1995: 91: 1314-1319.
65. Ludmer PL, Selwyn AP, Shook TL и др. Парадоксална вазоконстрикция, предизвикана от ацетилхолин в атлиосклеротични коронарни артерии. Нов англ. J.Mod. 1986, 315: 1046-1051.
66. Bruning TA, van Zwiete PA, Blauw GJ, Chang PC. Няма функционално участие на 5-хидрокситриптаинови рецептори в зависима от азотен оксид дилатация, причинена от серотонин в съдовото легло на човешката предмишница. J. Cardiovascular Pharmacol. 1994 г.; 24: 454-461.
67. Meredith IT, Yeung AC, Weidinger FF et al. Роля на нарушена ендотелиин-зависима вазодилатация при искнемични прояви от коронарна артериална болест. Тираж, 1993, 87 (S.V): V56-V66.
68. Egashira K, Inou T, Hirooka Y, Yamada A. et al. Доказателства за нарушена ендотелиално-зависима коронарна вазодилатация при пациенти с ангина пекторис и нормални коронарни ангиозърна. Нов англ. J.Mod. 1993 г.; 328:1659-1664.
69. Chilian WM, Eastham CL, Marcus ML. Микроваскуларно разпределение на коронарното съдово съпротивление в биещата лява камера. амер. J. Physiol. 1986 г.; 251: 11779-11788.
70. Zeiher AM, Krause T, Schachinger V et al. Нарушената ендотелиум-зависима вазодилатация на коронарните съпротивителни съдове е свързана с индуцирана от физическо натоварване миокардна исхемия. Тираж. 1995, 91: 2345-2352.
71. Blann AD, Tarberner DA. Надежден маркер за дисфункция на ендотелните клетки: съществува ли? брит. J. Haematol. 1995 г.; 90: 244-248.
72. Benzuly KH, Padgett RC, Koul S et al. Функционалните подобрения предшестват структурната регресия на атеросклерозата. Тираж, 1994; 89: 1810-1818.
73. Davis SF, Yeung AC, Meridith IT и др. Ранната ендотелна дисфункция предсказва развитието на оттрансплантирана коронарна артериална болест на първата година след трансплантацията. Тираж 1996; 93: 457-462.
74. Celemajer DS, Sorensen KE, Georgakopoulos D et al. Пушенето на цигари е свързано с дозозависимо и потенциално обратимо увреждане на зависимата от ендотелиума дилатация при здрави млади възрастни. Тираж, 1993; 88: 2140-2155.
75. Vogel RA, Coretti MC, Ploinic GD. Ефект на единична храна с високо съдържание на мазнини върху ендотелната инхикция при здрав субект. амер. J. Cardiol. 1997 г.; 79: 350-354.
76. Azen SP, Qian D, Mack WJ et al. Ефект от прием на допълнителен антиоксидантен витамин върху дебелината на интима-медията на каротидната артериална стена в контролирано клинично изпитване за понижаване на холестерола. Circulation, 1996: 94: 2369-2372.
77. Levine GV, Erei B, Koulouris SN et al. Аскорбиновата киселина обръща ендотелната вазомоторна дисфункция при пациенти с коронарна артериална дисфункция. Тираж 1996; 93: 1107-1113.
78. Homing B., Maier V, Drexler H. Физическото обучение подобрява ендотелната функция при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност. Тираж, 1996; 93: 210-214.
79. Jensen-Urstad KJ, Reichard PG, Rosfors JS et al. Ранната атеросклероза се забавя чрез подобрен дългосрочен контрол на кръвната захар при пациенти с IDDM. Диабет, 1996; 45: 1253-1258.
80. Скандинавски изследователи на Simvastatin Sunnval Study Investigators. Рандомизирано проучване за понижаване на холестерола при 4444 пациенти с коронарна болест на сърцето: Скандинавското проучване за оцеляване на синивастатин (4S). Ланцет, 1994; 344: 1383-1389.
81. Drexler H, Zeiher AM, Meinzer K, Just H. Корекция на ендотелната дисфункция в коронарната микроциркулация на пациенти с хиперхолестеролемия чрез L-аргинин. Ланцет, 1991; 338: 1546-1550.
82. Crager MA, Gallagher SJ, Girerd XJ et al. L-аргининът подобрява зависимата от ендотелиума вазодилатация при хора с хиперхолстерол. J. Clin. Инвест., 1992: 90: 1242-1253.
83. Tienfenhacher CP, Chilian WM, Mitchel M, DeFily DV. Възстановяване на зависима от ендотоклиум вазодилатация след реперлизионно увреждане от тетрахидробиоптерин. Circulation, 1996: 94: 1423-1429.
84. Ting HH, Timimi FK, Haley EA, Roddy MA и др. Витамин С подобрява зависимата от ендотелиума вазодилатация в съдовете на предмишницата при хора с хиперхолестеролемия. Circulation, 1997: 95: 2617-2622.
85. Ting HH, Timimi FK, Boles KS et al. Витамин С подобрява ендотелозависимата вазодилатация при пациенти с неинсулинозависим захарен диабет. J. Clin. Инвестирам. 1996: 97: 22-28.
86. Heilzer T, Just H, Munzel T. Антиоксидантният витамин С подобрява ендотелната дисфункция при хронични пушачи. Тираж, 1996: 94: 6-9.
87. Solzbach U., Hornig B, Jeserich M, Just H. Витамин С подобрява ендотелната функционалност на епикардните коронарни артерии при пациенти с хипертония. Circulation, 1997: 96: 1513-1519.
88. Mancini GBJ, Henry GC, Macaya C. et al. Инхибирането на ангиотензин-конвертиращия ензим с квинаприл подобрява ендотелната вазомоторна дисфункция при пациенти с коронарна артериална болест, проучването TREND. Тираж, 1996: 94: 258-265.
89. Раджагопалан С, Харисън ДГ. Обръщане на ендотелната дисфункция с АСЕ-инхибитори. Нова ТЕНДЕНЦИЯ? Тираж, 1996, 94: 240-243.
90. Willix AL, Nagel B, Churchill V el al. Антиатеросклеротични ефекти на никардипин и нифедипин при зайци, хранени с холестерол. Артериосклероза 1985: 5: 250-255.
91. Берк VS, Александър RW. Биология на съдовата стена при хипертония. В: Renner RM, изд. Бъбрекът. Филаделфия: W. B. Saunders, 1996: 2049-2070.
92. Kagami S., Border WA, Miller DA, Nohle NA. Ангиотензин II стимулира синтеза на извънклетъчен матричен протеин чрез индукция от трансформиращ растежен фактор B в гломерулни мезангиални клетки на плъх. J. Clin. Invest, 1994: 93: 2431-2437.
93. Frohlich ED, Tarazi RC. Дали артериалното налягане е единственият фактор, отговорен за хипертонична сърдечна хипертропия? амер. J. Cardiol. 1979: 44: 959-963.
94. Frohlich ED. Преглед на хемоилинамичните фактори, свързани с левокамерна хипертрофия. J. Mol. клетка. Cardiol., 1989: 21: 3-10.
95. Cockcroft JR, Chowienczyk PJ, Urett SE, Chen CP et al. Небиволол вазодилатирана васкулатура на човешката предмишница, доказателство за L-аргинин/NO-зависим mccahanism. J. Pharmacol. Експерт. Там. 1995, септември; 274 (3): 1067-1071.
96. Brehm BR, Bertsch D, von Falhis J, Wolf SC. Бета-блокерите от трето поколение инхибират освобождаването на ендотелиум-I, производството на иРНК и пролиферацията на човешки коронарен гладък мускул и ендотелни клетки. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2000, ноември: 36 (5 допълнения): S401-403.