Те се абсорбират по-добре чрез пасивна дифузия. Системи за транспортиране на лекарства

Повечето жизнени процеси, като абсорбция, екскреция, провеждане на нервен импулс, мускулна контракция, синтез на АТФ, поддържане на постоянен йонен състав и съдържание на вода, са свързани с преноса на вещества през мембраните. Този процес в биологичните системи се нарича транспорт . Обменът на вещества между клетката и околната среда се извършва постоянно. Механизмите на транспортиране на вещества в и извън клетката зависят от размера на транспортираните частици. Малките молекули и йони се транспортират от клетката директно през мембраната под формата на пасивен и активен транспорт.

Пасивен транспорт извършва се без разход на енергия, по градиента на концентрация чрез проста дифузия, филтрация, осмоза или улеснена дифузия.

дифузия – проникването на вещества през мембраната по концентрационния градиент (от областта, където концентрацията им е по-висока, към зоната, където концентрацията им е по-ниска); този процес протича без разход на енергия поради хаотичното движение на молекулите.Дифузният транспорт на вещества (вода, йони) се осъществява с участието на интегрални мембранни протеини, в които има молекулни пори (канали, през които преминават разтворените молекули и йони), или с участието на липидната фаза (за мастноразтворимите вещества). С помощта на дифузия в клетката навлизат разтворени молекули кислород и въглероден диоксид, както и отрови и лекарства.

Ориз. Видове транспорт през мембраната.1 - проста дифузия; 2 - дифузия през мембранни канали; 3 - улеснена дифузия с помощта на протеини-носители; 4 - активен транспорт.

Улеснена дифузия. Преносът на вещества през липидния двоен слой чрез проста дифузия се извършва с ниска скорост, особено в случай на заредени частици, и е почти неконтролиран. Следователно в процеса на еволюция за някои вещества се появяват специфични мембранни канали и мембранни носители, които допринасят за увеличаване на скоростта на пренос и освен това извършват селективентранспорт. Пасивен транспорт на вещества с помощта на носители се нарича улеснена дифузия. В мембраната са вградени специални протеини-носители (пермеаза). Пермеазите селективно се свързват с един или друг йон или молекула и ги пренасят през мембраната. В този случай частиците се движат по-бързо, отколкото при конвенционалната дифузия.

Осмоза – навлизане на вода в клетките от хипотоничен разтвор.

Филтриране - инфилтрация на порести вещества към по-ниски стойности на налягането.Пример за филтриране в тялото е преносът на вода през стените на кръвоносните съдове, изстисквайки кръвната плазма в бъбречните тубули.

Ориз. Движение на катиони по електрохимичен градиент.

активен транспорт. Ако в клетките съществуваше само пасивен транспорт, тогава концентрациите, наляганията и другите количества извън и вътре в клетката биха били равни. Следователно има друг механизъм, който работи в посока срещу електрохимичния градиент и се получава с разхода на енергия от клетката. Преносът на молекули и йони срещу електрохимичния градиент, осъществяван от клетката благодарение на енергията на метаболитните процеси, се нарича активен транспорт.Той е присъщ само на биологичните мембрани. Активният трансфер на вещество през мембраната се дължи на свободната енергия, освободена по време на химични реакции вътре в клетката. Активният транспорт в тялото създава концентрационни градиенти, електрически потенциали, налягания, т.е. поддържа живота в тялото.

Активният транспорт се състои в движението на вещества срещу градиент на концентрация с помощта на транспортни протеини (порини, АТФази и др.), които образуват диафрагмени помпи, с разхода на АТФ енергия (калиево-натриева помпа, регулиране на концентрацията на калциеви и магнезиеви йони в клетките, прием на монозахариди, нуклеотиди, аминокиселини). Изследвани са три основни активни транспортни системи, които осигуряват преноса на Na, K, Ca, H йони през мембраната.

Механизъм. Йоните K + и Na + са неравномерно разпределени от различните страни на мембраната: концентрацията на Na + отвън > K + йони, а вътре в клетката K + > Na + . Тези йони дифундират през мембраната по посока на електрохимичния градиент, което води до нейното подреждане. Na-K помпите са част от цитоплазмените мембрани и работят благодарение на енергията на хидролизата на ATP молекулите с образуването на ADP молекули и неорганичен фосфат F n: ATP \u003d ADP + P n.Помпата работи обратимо: градиентите на йонна концентрация насърчават синтеза на ATP молекули от mol-l ADP и F n: ADP + F n \u003d ATP.

Na + /K + -помпата е трансмембранен протеин, способен на конформационни промени, в резултат на което може да прикрепи както "K +", така и "Na +". В един цикъл на работа помпата премахва три "Na +" от клетката и стартира два "K +" поради енергията на молекулата на АТФ. Натриево-калиевата помпа изразходва почти една трета от цялата енергия, необходима за живота на клетката.

През мембраната могат да се транспортират не само отделни молекули, но и твърди вещества ( фагоцитоза), решения ( пиноцитоза). Фагоцитоза – улавяне и абсорбиране на големи частици(клетки, клетъчни части, макромолекули) и пиноцитоза – улавяне и абсорбиране на течен материал(разтвор, колоиден разтвор, суспензия). Получените пиноцитни вакуоли са с размери от 0,01 до 1-2 микрона. След това вакуолата се потапя в цитоплазмата и се отделя. В същото време стената на пиноцитната вакуола напълно запазва структурата на плазмената мембрана, която я е породила.

Ако дадено вещество се транспортира в клетката, тогава този начин на транспорт се нарича ендоцитоза (прехвърляне в клетката чрез директна пино или фагоцитоза), ако е навън, тогава - екзоцитоза (транспорт извън клетката чрез обратна пино- или фагоцитоза). В първия случай от външната страна на мембраната се образува инвагинация, която постепенно се превръща в мехурче. Мехурчето се отделя от мембраната вътре в клетката. Такава везикула съдържа транспортирано вещество, заобиколено от билипидна мембрана (везикула). Впоследствие везикулът се слива с някой клетъчен органел и освобождава съдържанието си в него. В случай на екзоцитоза процесът протича в обратен ред: везикулата се приближава към мембраната от вътрешната страна на клетката, слива се с нея и изхвърля съдържанието си в междуклетъчното пространство.

Пиноцитозата и фагоцитозата са фундаментално подобни процеси, в които могат да се разграничат четири фази: приемане на вещества чрез пино- или фагоцитоза, тяхното разцепване под действието на ензими, секретирани от лизозоми, прехвърляне на продуктите на разцепване в цитоплазмата (поради промени в пропускливостта на вакуолните мембрани) и освобождаването на метаболитни продукти. Много протозои и някои левкоцити са способни на фагоцитоза. Пиноцитоза се наблюдава в епителните клетки на червата, в ендотела на кръвоносните капиляри.

Транспорт на наркотицив тялото до мястото на приложение на тяхното действие се осъществява от течните тъкани на тялото - кръв и лимфа. В кръвта лекарството може да бъде в свободно състояние и в състояние, свързано с протеини и кръвни клетки. Фармакологично активен, т.е. способен да проникне от кръвта в целевите тъкани и да предизвика ефект е свободната фракция на лекарството.

Свързаната фракция на лекарството е неактивно депо на лекарството и осигурява по-дългото му съществуване в организма.

Като правило, основните лекарства се свързват с плазмените киселинни a 1-гликопротеини, докато киселинните лекарства се транспортират чрез албумини. Някои лекарства (хормонални, витаминни или медиаторни вещества) могат да се транспортират върху специфични протеини-носители (тироксин-свързващ глобулин, транстеритин, полов глобулин и др.). Някои лекарства могат да се свързват и транспортират до LDL или HDL.

В зависимост от способността да се свързват с протеини, всички лекарства могат да бъдат разделени на 2 класа:

· Клас I: Лекарства, използвани в дози, по-малки от броя на протеиновите свързващи места. Такива лекарства в кръвта са почти напълно (90-95%) свързани с протеина и делът на тяхната свободна фракция е малък;

· Клас II: Лекарства, които се използват в дози, по-големи от броя на техните места за свързване върху протеините. Такива лекарства в кръвта са предимно в свободно състояние и делът на тяхната свързана фракция не надвишава 20-30%.

Ако пациент, приемащ лекарство от клас I, което е 95% свързано с протеина (напр. толбутамид), получи едновременно друго лекарство, то ще се конкурира за местата на свързване и ще измести част от първото лекарство. Дори ако приемем, че делът на изместеното лекарство е само 10%, нивото на свободната фракция на лекарство от клас I ще бъде 5+10=15%, т.е. ще се увеличи 3 пъти (!) и рискът от развитие на токсични ефекти при такъв пациент ще бъде много висок.

Ако пациентът приема лекарство от клас II, което е 30% свързано с протеини, тогава ако 10% са изместени от друго лекарство, свободната фракция ще бъде само 70+10=80%, или 1,14 пъти по-висока.

Схема 3. Свързване на лекарство от клас I и клас II с албумин, когато се предписват поотделно и заедно. А. I клас лекарства. Дозата на лекарството е по-малка от броя на наличните места на свързване. Повечето от лекарствените молекули са свързани с албумин и концентрацията на свободната фракция на лекарството е ниска.

Б. II клас лекарства. Дозата е по-голяма от броя на наличните места на свързване. Повечето молекули на албумин съдържат свързано лекарство, но концентрацията на неговата свободна фракция все още е значителна.

В. Едновременно приложение на лекарства от клас I и II. При едновременно приложение лекарството от клас I се измества от връзката си с протеина и нивото на неговата свободна фракция се повишава.

По този начин лекарствата, които до голяма степен са свързани с протеини, имат по-дълъг ефект, но могат да причинят развитие на токсични реакции, ако по време на приема им на пациента се предписва допълнително лекарство, без да се коригира дозата на първия агент.

Някои лекарства са в кръвта в състояние, свързано с формирани елементи. Например пентоксифилинът се пренася върху еритроцитите, а аминокиселините и някои макролиди се пренасят върху левкоцитите.

разпространениелекарства, наречени процесът на разпределението му в органите и тъканите след навлизането му в системното кръвообращение. Разпределението на лекарствата е това, което гарантира, че те достигат до целевите клетки. Разпределението на лекарствата зависи от следните фактори:

Естеството на лекарствената субстанция - колкото по-малка е молекулата и колкото по-липофилно е лекарството, толкова по-бързо и равномерно се разпределя.

· Размер на органите – колкото по-голям е размерът на органа, толкова повече лекарство може да навлезе в него без значителна промяна в концентрационния градиент. Например, обемът на скелетните мускули е много голям, така че концентрацията на лекарството в тях остава ниска дори след абсорбиране на значително количество от лекарството. Напротив, обемът на мозъка е ограничен и навлизането дори на малко количество лекарство в него е съпроводено с рязко повишаване на концентрацията му в тъканта на ЦНС и изчезване на градиента.

Кръвният поток в тялото. В добре перфузираните тъкани (мозък, сърце, бъбреци) терапевтичната концентрация на веществото се създава много по-рано, отколкото в слабо перфузираните тъкани (мазнини, кости). Ако лекарството се разгражда бързо, тогава в слабо перфузирани тъкани концентрацията му може да не се увеличи.

Наличие на хистохематични бариери (HGB). GGB е съвкупността от биологични мембрани между стената на капиляра и тъканта, която доставя кръв. Ако тъканта има слабо изразен HGB, тогава лекарството лесно прониква през нея. Такава ситуация се случва в черния дроб, далака, червения костен мозък, където има синусоидални капиляри (т.е. капиляри с дупки в стената - fenestra). Напротив, в тъканите с плътен HGB разпределението на лекарствата се извършва много слабо и е възможно само за силно липофилни съединения. Най-мощните GGB в човешкото тяло са:

[Кръвно-мозъчната бариера е бариерата между кръвоносните капиляри и мозъчната тъкан. Обхваща цялата мозъчна тъкан с изключение на хипофизната жлеза и дъното на IV вентрикула. При възпаление пропускливостта на бариерата се увеличава драстично.

[ Хемато-офталмична бариера - бариера между капилярите и тъканите на очната ябълка;

[ Хемато-тироидна бариера - бариера между капилярите и фоликулите на щитовидната жлеза;

[Хемато-плацентарна бариера - разделя кръвообращението на майката и плода. Една от най-мощните бариери. Практически не пропуска лекарствени вещества с Mr>600 Да, независимо от тяхната липофилност. Пропускливостта на бариерата се увеличава от 32-35 гестационна седмица. Това се дължи на изтъняването му.

[Кръвно-тестикуларната бариера е бариерата, която разделя кръвоносните съдове и тъканите на тестисите.

Свързване на лекарството с плазмените протеини. Колкото по-голяма е свързаната фракция на лекарството, толкова по-лошо е разпределението му в тъканта. Това се дължи на факта, че само свободни молекули могат да напуснат капиляра.

Отлагане на лекарства в тъканите. Свързването на лекарството с тъканните протеини допринася за натрупването му в тях, т.к. концентрацията на свободното лекарство в периваскуларното пространство намалява и постоянно се поддържа висок концентрационен градиент между кръвта и тъканите.

Количествената характеристика на разпределението на лекарството е привидният обем на разпределение (V d). Привидният обем на разпределение е хипотетичният обем на течността, в който може да се разпредели цялата приложена доза от лекарството, за да се постигне концентрация, равна на тази в плазмата. Че. V d е равно на съотношението на приетата доза (общото количество на лекарството в тялото) към концентрацията му в кръвната плазма:

.

Помислете за две хипотетични ситуации (вижте диаграма 4). Някои субстанции А практически не се свързват с макромолекули (дебели криволичещи линии на диаграмата) както във васкуларните, така и в екстраваскуларните отделения на хипотетичен организъм. Следователно вещество А дифундира свободно между тези две отделения. С въвеждането на 20 IU вещество в тялото настъпва състояние на стабилно равновесие, когато концентрацията на вещество А в кръвта е 2 IU / l и съответно обемът на разпределение е 10 литра. Вещество Б, напротив, силно се свързва с кръвните протеини, дифузията на веществото е значително ограничена. Когато се установи равновесие, само 2 единици от общото количество вещество В дифундират в екстраваскуларния обем, а останалите 18 единици остават в кръвта и обемът на разпределение е 1,1 литра. Във всеки случай общото количество на лекарството в тялото е същото (20 IU), но изчислените обеми на разпределение, както е лесно да се види, са много различни.

Схема 4. Влияние на свързването на веществото от тъканите върху обема на тяхното разпределение.Пояснения в текста.

Следователно, колкото по-голям е привидният обем на разпределение, толкова повече от лекарството се разпределя в тъканите. При човек с тегло 70 kg обемите на течната среда са общо 42 литра (виж схема 5). Тогава ако:

[ V d \u003d 3-4 l, тогава цялото лекарство се разпределя в кръвта;

[Vd<14 л, то все лекарство распределено во внеклеточной жидкости;

[ V d \u003d 14-48 l, тогава цялото лекарство е приблизително равномерно разпределено в тялото;

[ V d >48 l, тогава цялото лекарство се намира главно в извънклетъчното пространство.

Схема 5. Относителната стойност на различни обеми телесни течности, където разпределението на лекарствата се извършва при лице с тегло 70 kg.

Привидният обем на разпределение често се използва при планиране на режим на дозиране за изчисляване на натоварващите дози ( D n) и техните корекции. Натоварващата доза е доза от лекарство, която ви позволява напълно да наситете тялото с лекарство и да осигурите неговата терапевтична концентрация в кръвта:

ЕЛИМИНИРАНЕ НА ЛЕКАРСТВАТА

елиминиране на лекарството ( лат. елимино- извеждане отвъд прага) - наричат ​​набор от метаболитни и екскреционни процеси, които допринасят за отстраняването на активната форма на лекарството от тялото и намаляват концентрацията му в кръвната плазма. Елиминирането включва 2 процеса: биотрансформация (метаболизъм) и екскреция на лекарства. Основните елиминиращи органи са черният дроб и бъбреците. В черния дроб елиминирането протича чрез биотрансформация, а в бъбреците чрез екскреция.

Механизмите на абсорбция (механизмите за транспортиране на лекарства) са показани на фиг. 2.3.

Най-често срещаният механизъм на транспортиране на лекарства е пасивната дифузия през мембраните на клетките на чревната стена (ентероцити). Скоростта на абсорбция в този случай е пропорционална на концентрационния градиент на веществата и значително зависи от тяхната разтворимост в мембраната (най-лесно се абсорбира чрез пасивна дифузия липофилни неполярни вещества ).

Ориз. 2.3.

А – дифузия; В - филтриране; СЪС - активен транспорт; д – пиноцитоза

Дифузията, като правило, претърпява електролити, които са в недисоциирано състояние. Разтворимостта и степента на йонизация на лекарството се определят от рН на съдържанието на стомаха и червата. Трябва да се подчертае, че лекарствата се абсорбират добре и в ректума чрез пасивна дифузия, което служи като основа за прилагане на лекарства по ректален път. Видовете пасивен транспорт са показани на фиг. 2.4.

Ориз. 2.4.

Водата, електролитите и малките хидрофилни молекули (като урея) се транспортират в кръвта по друг механизъм – филтриране през поритев чревния епител. Филтрирането на порите е важно за абсорбцията на лекарства с молекулно тегло по-малко от 100 Da и се извършва по градиент на концентрация.

Използва специализирани механизми на клетъчните мембрани с изразходване на енергия за транспортиране на определени йони или молекули срещу градиент на концентрация. Характеризира се със селективност, наситеност. При активен транспорт веществата се конкурират за общ транспортен механизъм (например по време на асимилацията на определени витамини и минерали). Степента на абсорбция зависи от дозата на лекарството, тъй като е възможно явлението "насищане на протеини носители". Характеристиките на активния транспорт са показани на фиг. 2.5.

Основен смукателен механизъм ксенобиотици (синтезирани лекарствени вещества) - пасивна дифузия. За вещества от естествен произход, като аминокиселини, витамини, есенциални микроелементи и др., в тялото има специализирани активни транспортни механизми. В този случай основният път на асимилация е активен транспорт, а пасивната дифузия започва да играе роля само при много високи концентрации.

Лекарствени вещества с големи молекули или комплекси от лекарствено вещество с голяма транспортна молекула се абсорбират от пиноцитоза. В този случай мембраната на клетъчната мембрана на чревния епител се инвагинира и се образува везикула (вакуола), пълна с уловената течност заедно с лекарството. Вакуолата мигрира през цитоплазмата на клетката към противоположната страна и освобождава съдържанието във вътрешната среда на тялото. Пиноцитозата обаче не е от съществено значение за усвояването на лекарството и се използва само

в редки случаи (например при асимилиране на комплекса от цианокобаламин с протеин - вътрешният фактор на Castle).

Ориз. 2.5.

Съвременните технологии за контролирано освобождаване в производството на лекарства използват такива технологични методи като:

• използването на помощни вещества;
• гранулиране;
• микрокапсулиране;
• прилагане на специално пресоване;
• обшивка и др.

С тяхна помощ можете да промените времето за разпадане на таблетката, скоростта на разтваряне или освобождаване на лекарственото вещество, мястото на освобождаване и продължителността на престоя в определена област на стомашно-чревния тракт (над прозореца за абсорбция) . А това от своя страна определя скоростта и пълнотата на абсорбция, динамиката на концентрацията на лекарството в кръвта, т.е. бионаличност на лекарството. За някои лекарства се правят таблетки с микрочастици с адхезивни свойства, които се „залепват“ за лигавицата, или таблетки, които набъбват в стомаха, така че да изплуват на повърхността и/или не могат да преминат през пилорния сфинктер в червата. Скоростта на разпадане на таблетките в стомаха се влияе от начина, по който са произведени. Така че обикновените (пресовани) таблетки са по-здрави от тритурираните (формовани). Скоростта на разпадане зависи и от ексципиентите, използвани за придаване на необходимите свойства на таблетната смес (течливост, пластичност, компресивност, съдържание на влага и др.).

Ентеричните таблетки се получават чрез покриването им с ентерично покритие или чрез пресоване на гранули или микрокапсули, предварително покрити с такива покрития. Ако е необходимо, обвивките могат също да осигурят по-дълго забавяне на разтварянето от 1 час, който таблетката прекарва в стомаха. Обвивката може да бъде доста дебела, като захарта, която понякога има по-голяма маса от сърцевината на таблетката, съдържаща лекарственото вещество. Тънкослойни обвивки (по-малко от 10% от теглото на таблетката) могат да бъдат направени от целулоза, полиетиленгликоли, желатин, гума арабика и др. Чрез избора на черупката и въвеждането на допълнителни вещества е възможно да се постигне забавяне на повишаването на концентрацията на активното вещество в кръвта, което е важно за намаляване на риска от развитие на нежелана реакция и (или) за изместване на време за достигане на максимума с няколко часа, ако е необходимо да се удължи ефектът на лекарството и по този начин да се намали честотата на приложение, за да се подобри комплайънсът. Забавените таблетки, например, обикновено се приготвят чрез компресиране на лекарствени микрозърна в биополимерна обвивка или диспергиране в биополимерна матрица. С постепенното (слой по слой) разтваряне на основата или обвивката се освобождават последователни порции от лекарственото вещество. Съвременните високотехнологични методи за доставяне позволяват постигането на постепенно равномерно освобождаване на лекарственото вещество, например чрез създаване на осмотично налягане вътре в капсулата с активното вещество. Въз основа на този принцип са създадени нови лекарствени форми на добре познатите лекарства нифедипин (Corinfar Uno), индапамид (Indapamide retard-Teva), пирибедил (Pronoran®), тамсулозин (Omnic Okas), глипизид (Glibenez retard), тразодон (Trittico). е създадена. Контролирано (контролирано) освобождаване може да се постигне чрез използване на микрокапсули с лекарствено вещество, покрито със специален полимер в таблетки. След разтварянето на външния слой течността започва да тече в капсулата и с разтварянето на ядрото се получава постепенно освобождаване и дифузия на лекарственото вещество през мембраната на капсулата. Основният фактор, ограничаващ производството и употребата на такива лекарствени форми, остава условието за необходимостта от освобождаване на цялото активно вещество по време на преминаването на таблетката до основните места на абсорбция на лекарството в стомашно-чревния тракт - 4-5 часа.

През последните години системите от наночастици се използват за доставяне на лекарства. Липидните наночастици (липозомите) имат очевидни предимства поради високата степен на биосъвместимост и гъвкавост. Тези системи позволяват създаването на фармацевтични препарати за локално, орално, инхалационно или парентерално приложение. Доказаната безопасност и ефикасност на базираните на липозоми лекарства ги прави привлекателни кандидати за фармацевтични продукти, както и за ваксини, диагностика и хранителни добавки. Липозомата в клетката е показана на фиг. 2.6. Липозомите са като везикули, които се състоят от много, малко или само един фосфолипиден двоен слой. Полярният характер на ядрото позволява подобрено доставяне на полярни лекарствени молекули, които да бъдат капсулирани. Лекарството, капсулирано в липозома, е показано на фиг. 2.7. Амфифилните и липофилните молекули се разтварят във фосфолипидния двоен слой според техния афинитет към фосфолипидите. Образуването на двуслойни ниозоми е възможно с участието на нейонни повърхностно активни вещества вместо фосфолипиди.

Ориз. 2.6.

Ориз. 2.7.

Специални технологични проблеми поставят пред разработчиците комбинираните препарати, съдържащи няколко активни вещества, които изискват различни условия за оптимално усвояване. Разбира се, ако изискванията за мястото и времето на усвояване на компонентите са еднакви, можете просто да таблетирате сместа или, ако е необходимо (например, за да ограничите контакта между компонентите по време на съхранение), предварително да гранулирате и капсулирате компоненти. Ако компонентите изискват различни участъци на стомашно-чревния тракт за оптимална абсорбция, тогава таблетките се пресоват от гранули с различна степен на разтваряне. В този случай също е възможно да се използват технологии за многослойно таблетиране или контролирано освобождаване. Обикновено съставът на комбинирания лекарствен продукт не включва компоненти, които влияят неблагоприятно на безопасността, абсорбцията или фармакологичното действие един на друг.

Ако компонентите на един комплексен препарат трябва да се абсорбират по различно време (но на едно и също място в стомашно-чревния тракт), то разделният прием няма алтернатива.

Сублингвално приложение използва се за нитроглицерин, тъй като лекарството веднага навлиза в общото кръвообращение, заобикаляйки чревната стена и черния дроб. Повечето лекарства обаче не трябва да се приемат по този начин, защото са по-малко силни или дразнещи.

Ректално приложение използва се в случаите, когато пациентът не може да приема лекарството през устата поради гадене, невъзможност за преглъщане или ако не може да яде (например след операция). В ректална супозитория лекарството се смесва с разтопимо вещество, което се разтваря след инжектиране в ректума. Тънката лигавица на ректума е добре кръвоснабдена, така че лекарството се абсорбира бързо, заобикаляйки черния дроб по време на първото преминаване.

път на инжектиране ( парентерално приложение ) включва подкожни, интрамускулни и венозни пътища на приложение на лекарството. За разлика от пероралното приложение, парентерално приложените лекарства навлизат в кръвния поток, заобикаляйки чревната стена и черния дроб, така че това приложение е придружено от по-бърз и по-възпроизводим отговор. Парентералното приложение се използва в следните ситуации: пациентът не може да приема лекарства през устата, лекарството трябва да влезе в тялото бързо и в определена доза, а също така се абсорбира слабо или непредсказуемо.

При подкожни инжекции иглата се вкарва под кожата и лекарството навлиза в капилярите и след това се отнася от кръвния поток. Подкожното приложение се използва за много протеинови препарати, като инсулин, който, когато се приема перорално, се усвоява в стомашно-чревния тракт. Лекарствата за такива инжекции могат да бъдат суспензии или относително неразтворими комплекси: това е необходимо, за да се забави навлизането им в кръвта (от няколко часа до няколко дни или повече) и да се намали честотата на приложение.

Ако трябва да въведете голямо количество лекарства, интрамускулни инжекции за предпочитане пред подкожните инжекции. За такива инжекции се използва по-дълга игла.

При венозни инжекции иглата се вкарва директно във вената. Това е технически по-трудно за изпълнение в сравнение с други начини на приложение, особено при хора с тънки, подвижни или склерозирани вени. Интравенозният път на приложение като еднократна инжекция или непрекъснато капково вливане е най-добрият начин за доставяне на лекарството до предназначението му бързо и в точна доза.

Трансдермално приложение използва се за лекарства, които могат да се инжектират в тялото с пластир, поставен върху кожата. Такива лекарства, понякога смесени с химикали, които улесняват проникването в кожата, навлизат в кръвния поток без инжектиране бавно и непрекъснато в продължение на много часове, дни и дори седмици. Някои хора обаче изпитват дразнене на кожата на мястото на контакт с пластира. Освен това при такова приложение лекарството може да не се достави достатъчно бързо през кожата. Трансдермално се прилагат само лекарства, давани в относително малки дневни дози, като нитроглицерин (за стенокардия), никотин (за отказване от тютюнопушене) и фентанил (за облекчаване на болката).

Някои лекарства, като газове, използвани за обща анестезия и лекарства за астма под формата на аерозол, могат да бъдат инжектирани в тялото чрез вдишване (чрез вдишване). Те попадат в белите дробове и оттам навлизат в кръвта. Сравнително малко лекарства се приемат по този начин.

Константа на скоростта на абсорбция (ДА СЕ а) характеризира скоростта на навлизане от мястото на инжектиране в кръвта.

Схемата на фармакокинетиката на лекарствата е представена на фиг. 2.8.

Ориз. 2.8. Фармакокинетика на лекарствата(схема)

Разпределение, метаболизъм, екскреция на лекарства

Разпределението се променя с повишаване на пропускливостта на кръвно-мозъчната бариера (менингит, енцефалит, TBI, шок, кофеин, аминофилин) и намаляване на пропускливостта на кръвно-мозъчната бариера (преднизолон, инсулин).

Хидрофилните съединения проникват по-лошо през кръвно-мозъчната бариера (по-малко честота на странични ефекти върху централната нервна система).

Разпределението се променя с прекомерно натрупване на лекарството в тъканите (липофилни съединения) в случаи на затлъстяване. Обемът на разпределение на лекарството ( V г) характеризира степента на неговото усвояване от тъканите от кръвната плазма (серум). V д( V д =D/C 0) – условен обем течност, в който е необходимо да се разтвори цялата доза от лекарството, което е влязло в тялото ( д ) до m в серум (C0). Разпределението се променя с хипопротеинемия (хепатит, глад, гломерулонефрит, старост), хиперпротеинемия (болест на Крон, ревматоиден артрит), хипербилирубинемия.

Фазите на биотрансформация на лекарството са показани на фиг. 2.9. Метаболизмът на липофилните лекарства се променя с чернодробна патология (необходимо е да се намали дозата на лекарствата или честотата на дозите), едновременното приложение на няколко лекарства. Много витамини, особено витамин B6, са кофактори в ензимите, метаболизиращи лекарствата. Така че храните, богати на витамин B6, увеличават скоростта на разграждане на леводопа. Това намалява концентрацията на допамин в кръвта. Тежестта на ефектите на антипаркинсоновите лекарства намалява. От друга страна, дефицитът на витамин B6 може да намали скоростта на метаболизма на лекарства като изониазид и други.

Общият клирънс на лекарството (C1 t) характеризира скоростта, с която тялото се изчиства от лекарството. Има бъбречни (Clr) и екстраренални ( кл д) клирънси, които отразяват екскрецията на лекарственото вещество, съответно с урината и други пътища (предимно с жлъчка). Общият клирънс е сумата от бъбречния и екстрареналния клирънс. полуживот ( T 1/2) - времето, необходимо за намаляване наполовина на концентрацията на лекарството в кръвта, зависи от константата на скоростта на елиминиране ( T 1/2 = 0,693/К ел) . Константи на скоростта на елиминиране (ДА СЕ el) и екскрети (ДА СЕ яде) характеризират съответно скоростта на изчезване на лекарството от тялото чрез биотрансформация и екскреция, скоростта на екскреция с урина, изпражнения, слюнка и др. Елиминирането на хидрофобни лекарства се променя с чернодробна патология (необходимо е да се намали доза лекарства или честота на дозите), сърдечна недостатъчност.

Елиминирането на лекарства се променя с едновременното приложение на лекарства, които инхибират активността на микрозомалните чернодробни ензими (циметидин).Екрецията на хидрофилни лекарства се променя с промени в рН на урината, намаляване на активната тубулна секреция (хипоксия, инфекция, интоксикация). Реабсорбцията и секрецията на електролити и неелектролити в нефрона са показани на фиг. 2.10.

• Кузнецова Н.В.Клинична фармакология. М., 2013.
• Кацунг Б. Г.Основна и клинична фармакология. М.: Бином, 1998.

Ключови въпроси за обсъждане

Абсорбция на лекарства от мястото на приложение в кръвта. механизми на усвояване. Фактори, влияещи върху процеса на усвояване. Транспорт на лекарствени вещества с кръв.

Стойността на свързването на лекарства с плазмените протеини.

разпределение на лекарствата в тялото. Фактори, влияещи върху разпределението на лекарствата в организма. Хистохематични бариери. 1 кръвно-мозъчна и плацентарна бариери. Кръгове на циркулация на лекарствени вещества; Ентерохепатален кръг на кръвообращението и неговото значение. Фармакокинетични показатели, характеризиращи процесите на абсорбция и разпределение. Бионаличност на лекарствени вещества и методи за нейното изчисляване.

Определяне на базовата линия

Инструкции: Изберете един или повече верни отговора на тестовите въпроси по-долу.

Вариант I

А. Усвояване на лекарствени вещества. Б. Разпределение на лекарствените вещества в организма. Б. Взаимодействие с мишени в тялото. D Фармакологични ефекти. Г. Метаболизъм. Д. Премахване.

2. Основният механизъм на абсорбция на лекарствени вещества от FA "G" в кръвта:

А. Филтриране. Б. Пасивна дифузия. Б. Активен транспорт. G. Пиноцитоза.

3. С увеличаване на йонизацията на слабите електролити, тяхната абсорбция "от FA" G в кръвта:

А. Увеличава. Б. Намалява. Б. Не се променя.

4. Абсорбция на лекарствени вещества по механизма на пасивна дифузия:

5. Лекарствени вещества, свързани с протеините на кръвната плазма:

А. Фармакологично активен. B. Фармакологично неактивен. C. Бавно се метаболизира, D. Не се екскретира от бъбреците.

Вариант 2

1. Понятието "фармакокинетика" включва:

А. Усвояване на лекарствени вещества. Б. Отлагане на лекарствени вещества. Б. Локализация на действието. D Биотрансформация. D. Екскреция.

2. По-лесно се преминава през хистохематичните бариери:

А. Полярни хидрофилни вещества. B. Неполярни липофилни вещества.

3. Следните се абсорбират добре от CT в кръвта:

А. Йонизирани молекули. Б. Пионизирани молекули. B. Хидрофилни молекули. D. Липофилни молекули.

4. Абсорбция на лекарствени вещества по механизма на активния * към транспорта:

А. Придружен от разход на метаболитна енергия. Б. Не е съпроводено с разход на метаболитна енергия.

5. Лекарствени вещества, които не са свързани с протеините на кръвната плазма:

А. Имат фармакологични ефекти. Б. Нямат фармакологични ефекти. Б. Екскретира се от бъбреците. Ж. Не се екскретира от бъбреците.

Самостоятелна работа

Задача I. Попълнете таблицата:

Механизми на абсорбция на лекарствени вещества в кръвта и техните характеристики

Задача 2. Попълнете таблицата. Въз основа на данните в таблицата определете кое от лекарствата може да се използва като средство:

А. За облекчаване на стенокардни пристъпи. Б. За профилактика и лечение на ангина пекторис.

Задача 3. Попълнете таблицата.

Фармакокинетични показатели

Въз основа на фармакокинетичните параметри обсъдете с учителя въпроси относно:

Бързина и пълнота на усвояване;

Скоростта на развитие на максималния фармакологичен ефект;

Нивото на свободните и свързаните молекули в кръвната плазма;

Разпределение в органи и тъкани и възможност за употреба по време на бременност и кърмене.

Задача 4. Ситуационна задача.

На здрави доброволци се прилага аторвастатин (липримар) интравенозно в 1 ml 1% разтвор и перорално в таблетки в доза от 10 mg.

Площта под кривата (A11C) "концентрация в кръвта - време" при интравенозно приложение е 44,5 µg/min/ml *\, а при перорално приложение - 43,2 µg/min/ml-1.

Изчислете бионаличността на таблетките аторвастатин (липримар).

Експериментална работа

Опит 1. Два изолирани стомаха на плъхове се пълнят

0,2% разтвор на ацетилсалицилова киселина и 5% разтвор на аналгин. pH на средата в стомаха, равно на 2, се настройва на 0,1 N. NS разтвор). Два изолирани сегмента от тънките черва на плъх (5-8 см дължина) също се пълнят с 0,2% разтвор на ацетилсалицилова киселина и 5% разтвор на аналгин. Стойността на pH на средата в червата е 8,0. нагласете с 2% разтвор на NaHCO. Стомасите и сегментите на тънките черва, напълнени с ацетилсалицилова киселина, се поставят в химически чаши с 0,9% разтвор на NaCl, където се добавят индикатори FeClh. Стомасите и сегментите на тънките черва, напълнени с разтвор на аналгин, се поставят в чаша с предварително приготвен индикатор (5 ml 95% етилов алкохол + 0,5 ml разредена НС1 + 5 ml 0,1 N разтвор на ED03). Скоростта и пълнотата на абсорбцията на лекарствените вещества се оценява от времето на появата на оцветяването и неговата интензивност. Резултатите се записват в таблица и се прави заключение за зависимостта на абсорбцията на лекарствени вещества от стомаха и червата от техните киселинно-алкални свойства:

лекар естествено вещество	киселина основен Имоти	Йонизация		Интензитетът на оцветяване чрез
		pH	pH	5 минути		30 мин		60 мин
				И	ДА СЕ	И	ДА СЕ	И	ДА СЕ
Аналгин
Ацетили лицил

Контрол на усвояването на темата (тестови задачи)

Инструкция; изберете един или повече верни отговора за тестовите въпроси по-долу, опция /

/. Какъв механизъм на абсорбция на лекарствени вещества е придружен от изразходването на метаболитна енергия T L. Пиноцитоза. Б. Ултрафилтрация. Б. Пасивна дифузия. Г. Активен транспорт.

2. Молекули на лекарствени вещества, свързани с 6 кръвни плазмени клетки:

А. Фармакологично активен. G>. Екскретира се чрез бъбреците.

B. Фармакологично неактивен. G. Не се показва през нощта. Г. Създават депо на лекарството в кръвта.

3. С увеличаване на дисоциираните молекули на лекарственото вещество, неговата абсорбция от стомашно-чревния тракт:

Л. Намалява. Б. Увеличава се.

4. Лечебните вещества от тялото на майката към плода преминават през:

А. Кръвно-мозъчна бариера. Б. Плацентарна бариера. Б. Хематоофталмична бариера.

5. Хидрофилните лекарствени вещества са разпространени главно в:

А. Междуклетъчна течност. Б. Бъбрек. Б. Депо за мазнини.

6. Количеството непроменено лекарство, достигнало до кръвната плазма, спрямо приложената доза от лекарството се нарича:

А. Всмукване. Б. Екскреция. Б. Биотрансформация. D. Бионаличност.

7. Как ще се промени ефектът на дигоксин при едновременно приложение с диклофенак, ако е известно, че последният измества дигоксина от комплекса с плазмените протеини?

А. Увеличете. Б. Намаляване. Б. Не се е променило.

8. Какви фактори влияят върху разпределението на лекарствата в тялото *

А. Физични и химични свойства. Б. Способност за проникване през хистохематични бариери. Б. Скоростта на кръвотока в органите и тъканите. G. Способността да се свързва с плазмените протеини. Г. Точно така.

9. Лечебните вещества от основното естество, приемани от peror, gno, се абсорбират оптимално в:

А. Стомах. Б. Дуоденум. B. В целия F CT.

Вариант 2

1. Какъв механизъм на абсорбция се характеризира с изпъкване на клетъчната мембрана, улавяне на най-малките капчици течност или твърди частици и тяхното преминаване в клетката?

А. Пасивна дифузия. Б. Активен транспорт. Б. Филтриране. G. Пиноцитоза.

2. Орално приложените киселинни лекарства се абсорбират оптимално в:

А. Стомах. Б. Дуоденум. Б. Ректум. D В целия стомашно-чревен тракт.

3. Лечебните вещества от кръвта преминават към мозъчните клетки.

Абсорбцията (абсорбцията) е прехвърлянето на лекарствено вещество от мястото на инжектиране в системното кръвообращение. Естествено, с ентералния метод на приложение, лекарството, освободено от лекарствената форма, навлиза в кръвния поток през епителните клетки на стомашно-чревния тракт и след това се разпределя в тялото. Въпреки това, дори и при парентерални пътища на приложение на лекарството, за да стигне до мястото на реализиране на неговия фармакологичен ефект, той трябва да премине най-малко през съдовия ендотел, т.е. при всеки метод на приложение, за да достигне до целевия орган, лекарството трябва да проникне през различни биологични мембрани на епителни и (или) ендотелни клетки.

Мембраната е представена от двуслой от липиди (фосфолипиди), пропити с протеини. Всеки фосфолипид има 2 обърнати навътре хидрофобни опашки и хидрофилна глава.

Има няколко варианта за преминаване на лекарство през биологични мембрани:

пасивна дифузия.

Филтриране през порите.

активен транспорт.

Пиноцитоза.

пасивна дифузия - основният механизъм на абсорбция на лекарството. Преносът на лекарствени вещества се осъществява през липидната мембрана по концентрационния градиент (от областта с по-висока концентрация към областта с по-ниска концентрация). В този случай размерът на молекулите не е толкова значителен, колкото при филтрацията (фиг. 2).

Ориз. 2. Пасивна дифузия

Фактори, влияещи върху скоростта на пасивна дифузия:

Смукателна повърхност(основното място на абсорбция на повечето лекарства е проксималната част на тънките черва).

кръвотечениена мястото на абсорбция (в тънките черва е по-голяма, отколкото в стомаха и следователно абсорбцията е по-голяма).

време за контактЛекарства с абсорбционна повърхност (с повишена чревна перисталтика, абсорбцията на лекарства намалява, с отслабена се увеличава).

Степен на разтворимостЛекарства в липиди (тъй като мембраната съдържа липиди, липофилните (неполярни) вещества се абсорбират по-добре).

Степен на йонизация LS. Ако лекарството при стойности на pH, типични за телесните среди, е предимно в нейонизирана форма, то е по-добре разтворимо в липиди и прониква добре през биологичните мембрани. Ако веществото е йонизирано, то не прониква добре през мембраните, но има по-добра разтворимост във вода.

концентрационен градиент.

Дебелина на мембраната.

Телесните течности при физиологични условия имат рН 7,3–7,4. Съдържанието на стомаха и червата, урината, възпалените тъкани и тъканите в състояние на хипоксия имат различно pH. pH на средата определя степента на йонизация на молекулите на слабите киселини и слабите основи (има повече слаби основи сред лекарствата, отколкото слабите киселини) според формулата на Хендерсън-Хаселбах.

За слаби киселини:

за слаби основи:

Познавайки pH на средата и pKa на веществото (данни от таблицата), е възможно да се определи степента на йонизация на лекарството и следователно степента на неговата абсорбция от стомашно-чревния тракт, реабсорбция или екскреция от бъбреците при различно pH стойности на урината.

От това следва, че има много по-малко нейонизирани форми на атропин в киселата среда на стомаха, отколкото йонизирани (10 нейонизирани форми представляват 10 7,7 йонизиран), което означава, че практически няма да се абсорбира в стомаха.

Пример 2

Определете дали фенобарбитал (рКа 7,4) ще се реабсорбира в кисела урина (рН 6,4). Фенобарбиталът е слаба основа.

От това следва, че при тези условия има 10 пъти по-малко нейонизирани молекули фенобарбитал от йонизирани, следователно, той ще бъде слабо реабсорбиран в "киселинната" урина и добре екскретиран.

При предозиране на фенобарбитал, подкисляването на урината е един от методите за справяне с интоксикацията.

Филтриране се извършва през порите, които съществуват между клетките на епидермиса на лигавицата на стомашно-чревния тракт, роговицата, капилярния ендотел и т.н. (повечето мозъчни капиляри нямат такива пори (фиг. 3)). Епителните клетки са разделени от много тесни празнини, през които преминават само малки водоразтворими молекули (урея, аспирин, някои йони).

Ориз. 3. Филтриране

активен транспорт е транспортирането на лекарства срещу концентрационен градиент. Този вид транспорт изисква енергийни разходи и наличието на специфична система за пренос (фиг. 4). Механизмите на активен транспорт са много специфични, те са се формирали в процеса на еволюцията на организма и са необходими за реализиране на неговите физиологични нужди. Поради това лекарствата, които проникват през клетъчните мембрани чрез активен транспорт, са близки по своята химическа структура до естествените вещества за тялото (например някои цитостатици са аналози на пурините и пиримидините).

Ориз. 4. Активен транспорт

пиноцитоза . Същността му се състои в това, че прехвърленото вещество влиза в контакт с определен участък от повърхността на мембраната и тази област се огъва навътре, ръбовете на вдлъбнатината се затварят, образува се балон с транспортираното вещество. Той се отделя от външната повърхност на мембраната и се пренася в клетката (напомня фагоцитоза на микроби от макрофаги). Лечебните вещества с молекулно тегло над 1000 могат да навлязат в клетката само с помощта на пиноцитоза. По този начин се прехвърлят мастни киселини, протеинови фрагменти, витамин B 12. Пиноцитозата играе второстепенна роля в абсорбцията на лекарства (Фигура 5) .

Ориз. 5. Пиноцитоза

Изброените механизми "работят", като правило, паралелно, но преобладаващият принос обикновено се прави от един от тях. Кое зависи от мястото на приложение и физикохимичните свойства на лекарството. Така че в устната кухина и стомаха се осъществява предимно пасивна дифузия, в по-малка степен - филтрация. Други механизми практически не участват. В тънките черва няма пречки за осъществяването на всички горепосочени механизми на абсорбция. В дебелото черво и ректума преобладават процесите на пасивна дифузия и филтрация. Те са и основните механизми за абсорбция на лекарства през кожата.

Вариант 2. (неточен)

вдишванечрез въвеждане на следните лекарствени форми:

аерозоли (β-агонисти);

газообразни вещества (летливи анестетици);

фини прахове (натриев кромогликат).

Този метод на приложение осигурява както локално (адреномиметици), така и системно (анестезия) действие. Вдишването на лекарства се извършва с помощта на специално оборудване (от най-простите спрей кутии за самостоятелно приложение на пациенти до стационарни устройства). Предвид тесния контакт на вдишания въздух с кръвта, както и огромната алвеоларна повърхност, скоростта на резорбция на лекарствата е много висока. Не използвайте инхалационни лекарства, които имат дразнещи свойства. Трябва да се помни, че при вдишване веществата незабавно навлизат в лявото сърце през белодробните вени, което създава условия за проява на кардиотоксичен ефект.

Предимства на метода:

бързо развитие на ефекта;

възможност за точно дозиране;

няма предсистемно елиминиране.

Недостатъците на метода:

необходимостта от използване на сложни технически устройства (анестезиологични машини);

опасност от пожар (кислород).