Човешки имунодефицит (първичен, вторичен), причини и лечение. Имунодефицитни състояния, причинени от смъртта на имуноцитите
- Това са заболявания на имунната система, които се срещат при деца и възрастни, не са свързани с генетични дефекти и се характеризират с развитие на повтарящи се, продължителни инфекциозни и възпалителни патологични процеси, които трудно се повлияват от етиотропно лечение. Разграничават се придобита, индуцирана и спонтанна форма на вторичен имунен дефицит. Симптомите се дължат на намаляване на имунитета и отразяват специфично увреждане на определен орган (система). Диагнозата се основава на анализа на клиничната картина и данни от имунологични изследвания. Лечението използва ваксинация, заместителна терапия, имуномодулатори.
Главна информация
Вторичните имунодефицити са имунни нарушения, които се развиват в късния постнатален период и не са свързани с генетични дефекти, възникват на фона на първоначално нормална реактивност на организма и се дължат на специфичен причинен фактор, който е причинил развитието на дефект в имунната система. система.
Причинните фактори, водещи до отслабване на имунитета, са разнообразни. Сред тях са дългосрочните неблагоприятни ефекти на външни фактори (екологични, инфекциозни), отравяния, токсични ефекти на лекарства, хронично психо-емоционално претоварване, недохранване, наранявания, хирургични интервенции и тежки соматични заболявания, които водят до нарушаване на имунната система, а намаляване на съпротивителните сили на организма и развитие на автоимунни заболявания и неоплазми.
Протичането на заболяването може да бъде латентно (липсват оплаквания и клинични симптоми, наличието на имунна недостатъчност се открива само при лабораторно изследване) или активно с признаци на възпалителен процес на кожата и подкожната тъкан, горните дихателни пътища, белите дробове, пикочно-половата система. система, храносмилателния тракт и други органи. За разлика от преходните промени в имунитета, при вторичен имунен дефицит патологичните промени продължават дори след елиминиране на причинителя на заболяването и облекчаване на възпалението.
причини
Различни етиологични фактори, както външни, така и вътрешни, могат да доведат до изразено и трайно намаляване на имунната защита на организма. Вторичният имунен дефицит често се развива с общо изчерпване на тялото. Продължителното недохранване с дефицит в диетата на протеини, мастни киселини, витамини и микроелементи, малабсорбцията и разграждането на хранителните вещества в храносмилателния тракт водят до нарушаване на процесите на узряване на лимфоцитите и намаляване на съпротивителните сили на организма.
Тежките травматични наранявания на опорно-двигателния апарат и вътрешните органи, обширни изгаряния, сериозни хирургични интервенции, като правило, са придружени от загуба на кръв (заедно с плазмата, протеините на системата на комплемента, имуноглобулините, неутрофилите и лимфоцитите се губят) и освобождаването на кортикостероидни хормони, предназначени да поддържат жизнените функции (кръвообръщение, дишане и др.), допълнително инхибира работата на имунната система.
Изразеното нарушение на метаболитните процеси в организма при соматични заболявания (хроничен гломерулонефрит, бъбречна недостатъчност) и ендокринни нарушения (диабет, хипо- и хипертиреоидизъм) води до инхибиране на хемотаксиса и фагоцитната активност на неутрофилите и в резултат на това до вторичен имунен дефицит с появата на възпалителни огнища с различна локализация (по-често това е пиодермия, абсцеси и флегмони).
Имунитетът намалява при продължителна употреба на някои лекарства, които имат инхибиторен ефект върху костния мозък и хемопоезата, нарушавайки образуването и функционалната активност на лимфоцитите (цитостатици, глюкокортикоиди и др.). Радиацията има подобен ефект.
При злокачествени новообразувания възниква производството на имуномодулиращи фактори и цитокини от тумора, в резултат на което броят на Т-лимфоцитите намалява, активността на супресорните клетки се увеличава и фагоцитозата се инхибира. Ситуацията се влошава от генерализирането на туморния процес и метастазите в костния мозък. Вторичните имунодефицити често се развиват при автоимунни заболявания, остри и хронични отравяния, при хора в напреднала възраст, с продължително физическо и психо-емоционално претоварване.
Симптоми на вторичен имунен дефицит
Клиничните прояви се характеризират с наличието в организма на хронично инфекциозно гнойно-възпалително заболяване, устойчиво на етиотропна терапия на фона на намаляване на имунната защита. Промените могат да бъдат преходни, временни или необратими. Разграничават индуцирани, спонтанни и придобити форми на вторичен имунен дефицит.
Индуцираната форма включва нарушения, които възникват поради специфични причинни фактори (рентгенови лъчи, продължителна употреба на цитостатици, кортикостероидни хормони, тежки наранявания и обширни хирургични операции с интоксикация, загуба на кръв), както и при тежка соматична патология (захарен диабет, хепатит). , цироза, хронична бъбречна недостатъчност) и злокачествени тумори.
При спонтанната форма не се определя видимият етиологичен фактор, причинил нарушение на имунната защита. Клинично при тази форма има наличие на хронични, трудни за лечение и често обострящи се заболявания на горните дихателни пътища и белите дробове (синузити, бронхиектазии, пневмонии, белодробни абсцеси), храносмилателния тракт и пикочните пътища, кожата и подкожната тъкан ( циреи, карбункули, абсцеси и флегмони), причинени от опортюнистични патогени. Синдромът на придобитата имунна недостатъчност (СПИН), причинен от HIV инфекция, е изолиран в отделна, придобита форма.
Наличието на вторичен имунодефицит на всички етапи може да се съди по общите клинични прояви на инфекциозния и възпалителния процес. Това може да бъде продължителна субфебрилна температура или висока температура, подути лимфни възли и тяхното възпаление, болки в мускулите и ставите, обща слабост и умора, намалена работоспособност, чести настинки, повтарящ се тонзилит, често повтарящ се хроничен синузит, бронхит, повтаряща се пневмония, септични състояния и др. В същото време ефективността на стандартната антибактериална и противовъзпалителна терапия е ниска.
Диагностика
Идентифицирането на вторични имунодефицити изисква интегриран подход и участие в диагностичния процес на различни лекари специалисти - алерголог-имунолог, хематолог, онколог, инфекционист, оториноларинголог, уролог, гинеколог и др. Това отчита клиничната картина на заболяването. , което показва наличието на хронична инфекция, която е трудна за лечение и откриване на опортюнистични инфекции, причинени от опортюнистични патогени.
Необходимо е да се изследва имунният статус на организма, като се използват всички налични методи, използвани в алергологията и имунологията. Диагнозата се основава на изследването на всички звена на имунната система, участващи в защитата на организма от инфекциозни агенти. В същото време се изследват фагоцитната система, системата на комплемента, субпопулациите на Т- и В-лимфоцитите. Изследването се извършва чрез провеждане на тестове на първо (индикативно) ниво, което позволява да се идентифицират груби общи нарушения на имунитета и второ (допълнително) ниво с идентифициране на специфичен дефект.
При провеждане на скринингови изследвания (тестове от ниво 1, които могат да се извършват във всяка клинична диагностична лаборатория), можете да получите информация за абсолютния брой левкоцити, неутрофили, лимфоцити и тромбоцити (възникват както левкопения, така и левкоцитоза, относителна лимфоцитоза, повишена ESR), протеин нива и серумни имуноглобулини G, A, M и E, допълват хемолитичната активност. Освен това могат да се направят необходимите кожни тестове за откриване на свръхчувствителност от забавен тип.
Задълбоченият анализ на вторичния имунодефицит (тестове от ниво 2) определя интензивността на фагоцитния хемотаксис, пълнотата на фагоцитозата, имуноглобулинови подкласове и специфични антитела към специфични антигени, производството на цитокини, Т-клетъчни индуктори и други показатели. Анализът на получените данни трябва да се извършва само като се вземат предвид специфичното състояние на пациента, съпътстващите заболявания, възрастта, наличието на алергични реакции, автоимунни заболявания и други фактори.
Лечение на вторични имунодефицити
Ефективността на лечението на вторични имунодефицити зависи от правилността и навременността на идентифициране на етиологичния фактор, който е причинил появата на дефект в имунната система и възможността за неговото отстраняване. Ако е настъпило нарушение на имунитета на фона на хронична инфекция, се предприемат мерки за елиминиране на огнищата на възпаление с помощта на антибактериални лекарства, като се вземе предвид чувствителността на патогена към тях, провеждане на адекватна антивирусна терапия, използване на интерферони и др. Ако причинител е недохранване и бери-бери, предприемат се мерки за разработване на правилна диета с балансирана комбинация от протеини, мазнини, въглехидрати, микроелементи и необходимите калории. Също така се елиминират съществуващите метаболитни нарушения, възстановява се нормалният хормонален статус, провежда се консервативно и хирургично лечение на основното заболяване (ендокринна, соматична патология, неоплазми).
Важен компонент на лечението на пациенти с вторичен имунен дефицит е имунотропната терапия с активна имунизация (ваксинация), заместващо лечение с кръвни продукти (интравенозно приложение на плазма, левкоцитна маса, човешки имуноглобулин), както и използването на имунотропни лекарства (имуностимуланти) . Целесъобразността от предписване на конкретно терапевтично средство и изборът на дозировката се извършва от алерголог-имунолог, като се вземе предвид конкретната ситуация. С преходния характер на имунните нарушения, навременното откриване на вторичен имунодефицит и избора на правилното лечение, прогнозата на заболяването може да бъде благоприятна.
Състоянието на имунната недостатъчност или имунодефицитът е група от различни патологични състояния, характеризиращи се с нарушено функциониране на човешкия имунитет, на фона на което инфекциозните и възпалителните процеси се повтарят много по-често, протичат трудно и продължават по-дълго от обикновено. На фона на имунодефицит при хора от всяка възрастова група се формират сериозни заболявания, които са трудни за лечение. Поради хода на този процес могат да се образуват ракови новообразувания, които са животозастрашаващи.
Това състояние, в зависимост от причините за появата, може да бъде наследствено и придобито. Това означава, че заболяването често засяга новородени деца. Вторичният имунен дефицит се формира на фона на много фактори, включително травма, операция, стресови ситуации, глад и рак. В зависимост от вида на заболяването могат да се появят различни симптоми, показващи увреждане на вътрешните органи и системи на човек.
Диагнозата на нарушената имунна функция се основава на общи и биохимични кръвни изследвания. Лечението е индивидуално за всеки пациент и зависи от факторите, повлияли на възникването на това състояние, както и от степента на проява на характерните признаци.
Етиология
Има много причини за възникване на имунодефицитно състояние и те условно се разделят на няколко групи. Първият е генетични нарушения, докато болестта може да се прояви от раждането или в ранна възраст. Втората група включва усложнения от широк спектър от патологични състояния или заболявания.
Съществува класификация на имунодефицитните състояния, която е разделена в зависимост от факторите, поради които се е образувало това състояние:
- Първичният имунен дефицит се причинява от генетично заболяване. Може да се предава от родители на деца или да възниква поради генетична мутация, поради което липсва наследствен фактор. Такива състояния често се диагностицират през първите двадесет години от живота на човека. Вроденият имунен дефицит придружава жертвата през целия живот. Често води до смърт, поради различни инфекциозни процеси и усложнения от тях;
- вторичният имунодефицит е следствие от много състояния и заболявания. Човек може да се разболее от този вид имунно разстройство поради посочените по-горе причини. Среща се няколко пъти по-често от първичната;
- тежкият комбиниран имунодефицит е изключително рядък и е вроден. Децата умират от този вид заболяване през първата година от живота. Това се дължи на намаляване на броя или дисфункция на Т и В лимфоцитите, които са локализирани в костния мозък. Това комбинирано състояние се различава от първите два вида, при които е засегнат само един вид клетки. Лечението на подобно разстройство е успешно само ако се открие навреме.
Симптоми
Тъй като класификацията на заболяването включва няколко вида нарушения, изразяването на специфични симптоми ще се различава в зависимост от формата. Признаци на първичен имунен дефицит са честите лезии на човешкото тяло от възпалителни процеси. Между тях:
- абсцес;
Освен това имунодефицитът при децата се характеризира с храносмилателни проблеми – липса на апетит, упорита диария и повръщане. Има забавяне в растежа и развитието. Вътрешните прояви на този вид заболяване включват - и далака, промени в състава на кръвта - броят и намалява.
Въпреки факта, че първичната имунна недостатъчност често се диагностицира в детска възраст, има няколко характерни признака, които показват, че възрастен може да има този тип разстройство:
- чести пристъпи на отит, гноен характер и синузит повече от три пъти годишно;
- тежък ход на възпалителния процес в бронхите;
- повтарящо се възпаление на кожата;
- повтаряща се диария;
- появата на автоимунни заболявания;
- прехвърляне най-малко два пъти годишно на тежки инфекциозни процеси.
Симптомите на вторичен имунен дефицит са тези признаци, които са характерни за заболяването, което го е провокирало. По-специално се отбелязват симптомите на лезията:
- горни и долни дихателни пътища;
- горните и по-дълбоките слоеве на кожата;
- органи на стомашно-чревния тракт;
- пикочно-половата система;
- нервна система. В същото време човек чувства хронична умора, която не изчезва дори след дълга почивка.
Често хората изпитват леко повишаване на телесната температура, конвулсивни припадъци, както и развитие на генерализирани инфекции, които засягат няколко вътрешни органи и системи. Такива процеси представляват заплаха за човешкия живот.
Комбинираните имунодефицити се характеризират с изоставане във физическото развитие на децата, висока степен на чувствителност към различни инфекциозни и възпалителни процеси и хронична диария.
Усложнения
В зависимост от вида на заболяването могат да се развият различни групи последствия от ненавременно лечение на основното заболяване. Усложненията на имунодефицита при деца могат да бъдат:
- различни инфекциозни процеси, повтарящи се с висока честота, от вирусен, гъбичен или бактериален характер;
- образуването на автоимунни нарушения, по време на които имунната система действа срещу тялото;
- висока вероятност от поява на различни заболявания на сърцето, стомашно-чревния тракт или нервната система;
- онкологични неоплазми.
Последици от вторичен имунен дефицит:
- пневмония;
- абсцеси;
- инфекция на кръвта.
Независимо от класификацията на заболяването, при късна диагностика и лечение настъпва фатален изход.
Диагностика
Хората с имунодефицитни състояния имат изразени признаци, че са болни. Например, болезнен външен вид, бледност на кожата, наличие на заболявания на кожата и УНГ органи, силна кашлица, възпалени очи с повишено сълзене. Диагнозата е насочена предимно към идентифициране на вида на заболяването. За да направите това, специалистът трябва да проведе задълбочено проучване и преглед на пациента. В края на краищата, тактиката на лечение зависи от това какво е заболяването, придобито или наследствено.
Основата на диагностичните мерки са различни кръвни тестове. Общият анализ дава информация за броя на клетките на имунната система. Промяната в количеството на който и да е от тях показва наличието на състояние на имунна недостатъчност при човек. За да се определи вида на заболяването, се провежда изследване на имуноглобулините, т.е. количеството протеини в кръвта. Извършва се изследване на функционирането на лимфоцитите. Освен това се извършва анализ за потвърждаване или отричане на генетичната патология, както и наличието на ХИВ. След получаване на всички резултати от изследванията специалистът установява окончателната диагноза - първичен, вторичен или тежък комбиниран имунодефицит.
Лечение
За да изберете най-ефективните тактики за лечение на първичен имунодефицит, е необходимо да се определи областта, в която е възникнало нарушението на диагностичния етап. При дефицит на имуноглобулин на пациентите се инжектират (доживотни) плазма или серум от донори, които съдържат необходимите антитела. В зависимост от тежестта на нарушението, честотата на интравенозните процедури може да бъде от една до четири седмици. При усложнения на този вид заболяване се предписват антибиотици в комбинация с антибактериални, антивирусни и противогъбични лекарства.
Предотвратяване
Тъй като вроденият имунодефицит се формира на фона на генетични нарушения, е невъзможно да се избегне чрез превантивни мерки. Хората трябва да спазват няколко правила, за да избегнат повторна поява на инфекции:
- не провеждайте продължителна употреба на антибиотици;
- своевременно се подлагат на ваксинации, препоръчани от специалисти;
- внимателно спазвайте всички правила за лична хигиена;
- обогатете диетата с витамини;
- откажете контакт със студени хора.
Предотвратяването на вторичен имунен дефицит включва ваксинация, в зависимост от предписанията на лекаря, защитени сексуални контакти, навременно лечение на хронични инфекции, умерени упражнения, рационална диета, курсове на витаминна терапия.
Ако се появят някакви прояви на имунодефицитни състояния, трябва незабавно да потърсите съвет от специалист.
Всичко правилно ли е в статията от медицинска гледна точка?
Отговаряйте само ако имате доказани медицински познания
Антитела срещу p24 | ||||||||||||||||||||||
Антитела към gp120 | ||||||||||||||||||||||
Ориз. 4.49. Динамика на съдържанието на самия вирус и антитела към два от неговите протеини в кръвта на заразените с вируса на човешката имунна недостатъчност
Т-клетки, което им позволява да избегнат натиска от Т-клетъчния имунитет. По този начин клетъчният имунен отговор не е в състояние да елиминира вируса от тялото поради високата адаптивност на вируса въз основа на променливостта. NK клетките също са неефективни, въпреки че не са обект на директно заразяване с вируса.
Динамиката на съдържанието на вирусни антигени в кръвообращението служи като отражение на връзката между HIV инфекцията и макроорганизма.
И антивирусни антитела (фиг. 4.49). Скок на антигенемията в ранния период на развитиеХИВ инфекцията (2-8 седмици след инфекцията) отразява интензивната репликация на вируси, които са нахлули в клетките. При интактна имунна система на гостоприемника това причинява производството на неутрализиращи антитела (главно към повърхностни протеини gp120, gp41, групово-специфичен gag-антиген p17), които могат да бъдат открити чрез повишаване на титъра на серумните антитела към тези антигени, започвайки от 8-та седмица от момента на заразяването. Такава промяна в циркулацията на антигена до наличието на антитела в кръвния поток се нарича "сероконверсия". Антителата срещу протеините на обвивката (env) персистират по време на хода на заболяването, докато gag-специфичните антитела изчезват на определени етапи от неговото развитие и вирусните антигени се появяват отново в кръвния поток. Едновременно с натрупването на антитела срещу вирусни антигени в кръвния серум се повишава концентрацията на всички серумни имуноглобулини, включително IgE.
Циркулиращите антитела са в състояние да неутрализират свободния вирус
И свързва своите разтворими протеини. Когато се отговаря на gp120, това е най-подходящо за антитела, специфични за имунодоминантния епитоп. 303–337, локализирани в 3-тия хиперпроменлив домен (V3) на молекулата. Това се подкрепя от факта, че пасивно прилаганите антитела могат да предотвратят HIV инфекцията. Неутрализиращи антитела, особено тези, насочени срещу gp120, могат да блокират инфекциите.
клетки. Това вероятно играе роля в първоначалното ограничаване на HIV инфекцията и до известна степен определя дългия латентен период, характерен за това заболяване. В същото време ефекторната активност на тези антитела е ограничена и тяхната защитна роля при HIV инфекцията не може да се счита за доказана.
Формиране на имунодефицит при синдром на придобита имунна недостатъчност
(виж таблица 4.20)
Основната причина за имунодефицит при СПИН е смъртта на CD4+ Т клетки. Очевидната причина за смъртта на заразените клетки е цитопатогенният ефект на вируса. В този случай клетките умират по механизма на некроза поради нарушаване на целостта на тяхната мембрана. По този начин, когато кръвните клетки са заразени с HIV, броят на CD4 + Т-клетките, започвайки от 3-ия ден, рязко намалява едновременно с освобождаването на вириони в средата. Най-много страда популацията на CD4+ Т-клетките на чревната лигавица.
В допълнение към този механизъм на смърт на заразени клетки при СПИН се открива високо ниво на апоптоза. Поражението на Т-клетъчната връзка на имунната система значително надвишава очакваното въз основа на оценката на броя на заразените клетки. В лимфоидните органи не повече от 10–15% от CD4+ Т клетките са заразени, а в кръвта този брой е само 1%, но много по-голям процент от CD4+ Т лимфоцитите претърпяват апоптоза. В допълнение към заразените, значителна част от незаразените с вируса клетки, предимно CD4+ Т-лимфоцити, специфични за HIV антигени, апоптира (до 7% от тези клетки). Индукторите на апоптозата са протеините gp120 и регулаторният протеин Vpr, които са активни в разтворима форма. Протеинът gp120 понижава нивото на антиапоптотичния протеин Bcl-2 и повишава нивото на проапоптотичните протеини p53, Bax, Bak. Протеинът Vpr нарушава целостта на митохондриалната мембрана, измествайки Bcl-2. Има изход от митохондриите на цитохроми и активиране на каспаза 9, което води до апоптоза на CD4+ Т клетки, включително тези, които не са заразени, но HIV-специфични.
Взаимодействието на вирусния протеин gp120 с мембранния гликопротеин CD4+ на Т-лимфоцитите е причина за друг процес, който протича по време на HIV инфекцията и участва в смъртта и функционалната инактивация на клетките гостоприемници - образуването на синцитий. В резултат на взаимодействието на gp120 и CD4 клетките се сливат с образуването на многоядрена структура, която не е в състояние да изпълнява нормални функции и е обречена на смърт.
Сред клетките, заразени с HIV, само Т-лимфоцитите и мегакариоцитите умират, като са изложени на цитопатогенно действие или навлизат в апоптоза. Нито макрофагите, нито епителните или други клетки, заразени с вируса, губят жизнеспособност, въпреки че тяхната функция може да бъде нарушена. Дисфункцията може да бъде причинена не само от ХИВ като такъв, но и от неговите изолирани протеини, например gp120 или p14 genetat продукт. Въпреки че HIV не е способен да индуцира злокачествена трансформация на лимфоцити (за разлика, например, от вируса HTLV-1), протеинът tat (p14) участва в индуцирането на саркома на Капоши при HIV инфекция.
Рязкото намаляване на съдържанието на CD4+ Т-лимфоцити е най-яркият лабораторен признак на HIV инфекцията и нейното развитие в СПИН. Условно
4.7. Имунодефицити | |
границата на съдържанието на тези клетки, която обикновено е последвана от клиничните прояви на СПИН, е 200-250 клетки на 1 μl кръв (в относително изражение около 20%). Съотношението CD4/CD8 в пика на заболяването пада до 0,3 или по-малко. През този период се появява обща лимфопения с намаляване на съдържанието не само на CD4+, но и на CD8+ клетки и В-лимфоцити. Отговорът на лимфоцитите към митогените и тежестта на кожните реакции към обичайните антигени продължават да намаляват до пълна анергия. Добавена към различните причини за неспособността на ефекторните Т клетки да елиминират ХИВ е високата мутабилност на ХИВ с образуването на нови епитопи, които не се разпознават от цитотоксичните Т клетки.
Естествено, нарушенията на Т-клетъчните и Т-зависимите процеси доминират сред имунологичните нарушения при СПИН. Факторите, които определят тези нарушения, включват:
– намаляване на броя на CD4+ Т-хелпери поради смъртта им;
– отслабване на функциите на CD4+ Т-клетки под влияние на инфекция и действието на разтворими продукти на HIV, особено gp120;
– дисбаланс на населениетоТ-клетки с изместване на съотношението Th1/Th2 към Th2, докато защитата от вируса се подпомага от Th1-зависими процеси;
– регулаторна индукцияТ клетки с gp120 протеин и HIV-свързан p67 протеин.
Намаляването на способността на организма да се защитава засяга както неговите клетъчни, така и хуморални фактори. В резултат на това се формира комбиниран имунен дефицит, който прави тялото уязвимо към инфекциозни агенти, включително опортюнистични патогени (оттук и развитието на опортюнистични инфекции). Дефицитът на клетъчния имунитет играе роля в развитието на лимфотропни тумори, а комбинацията от имунодефицит и действието на определени HIV протеини играе роля в развитието на саркома на Капоши.
Клинични прояви на имунна недостатъчност при инфекция с човешки имунодефицитен вирус и синдром на придобита имунна недостатъчност
Основните клинични прояви на СПИН са развитието на инфекциозни заболявания, предимно опортюнистични. Най-характерни за СПИН са следните заболявания: пневмония, причинена от Pneumocystis carinii; диария, причинена от криптоспоридиум, токсоплазма, лямблия, амеба; стронгилоидоза и токсоплазмоза на мозъка и белите дробове; кандидоза на устната кухина и хранопровода; криптококоза, дисеминирана или локализирана в централната нервна система; кокцидиоидомикоза, хистоплазмоза, мукормикоза, аспергилоза с различна локализация; инфекции с атипични микобактерии с различна локализация; салмонелна бактериемия; цитомегаловирусна инфекция на белите дробове, централната нервна система, храносмилателния тракт; херпетична инфекция на кожата и лигавиците; Инфекция с вируса на Epstein-Barr; мултифокална паповавирусна инфекция с енцефалопатия.
Друга група патологични процеси, свързани със СПИН, са туморите, които се различават от несвързаните със СПИН по това, че се развиват в по-млада от обичайната възраст (до 60 години). При СПИН често се развиват сарком на Капоши и неходжкинови лимфоми, локализирани главно в мозъка.
Развитието на патологичния процес се улеснява от някои реакции на макроорганизма, провокирани от HIV инфекция. По този начин, активирането на CD4+ Т клетки в отговор на действието на вирусни антигени допринася за цитопатогенния ефект, особено апоптозата на Т лимфоцитите. Повечето от цитокините, произведени от Т-клетките и макрофагите, благоприятстват прогресирането на HIV инфекцията. И накрая, автоимунният компонент играе важна роля в патогенезата на СПИН. Тя се основава на хомологията между HIV протеини и някои телесни протеини, например между gp120 и MHC молекули. Въпреки това, тези нарушения, въпреки че влошават имунодефицита, не формират специфични автоимунни синдроми.
Още на предклиничния етап на HIV инфекцията става необходимо да се използват имунологични диагностични методи. За тази цел се използват ензимно-свързани имуносорбентни анализи за определяне на наличието на антитела срещу HIV протеини в кръвния серум. Съществуващите системи за тестване се основават на твърдофазно имуносорбентно изследване на антитела (ELISA). Първоначално се използват тестови комплекти, използващи вирусни лизати като антигенен материал. По-късно за тази цел започнаха да се използват рекомбинантни HIV протеини и синтетични пептиди, възпроизвеждащи епитопи, които взаимодействат със серумните антитела на заразени с HIV хора.
Поради изключително високата отговорност на лекарите, които правят заключение за HIV инфекция въз основа на лабораторни тестове, обичайна практика е да се повтарят тестовете за антитела (понякога с използване на алтернативни методи, като имуноблотинг, вижте раздел 3.2.1.4), както и откриване на вирусът използва полимеразна верижна реакция.
Лечението на СПИН се основава на използването на антивирусни лекарства, сред които най-широко използваният е зидовудин, който действа като антиметаболит. Постигнати са успехи в контрола на протичането на СПИН, което значително увеличава продължителността на живота на пациентите. Основният терапевтичен подход е използването на антиметаболити на нуклеинови киселини във варианта на високоактивна антиретровирусна терапия ( Високоактивна антиретровирусна терапия- HAART). Ефективно допълнение към антиретровирусната терапия е използването на интерферонови препарати, както и лечението на съпътстващи заболявания и вирусни инфекции, които допринасят за прогресирането на СПИН.
Смъртността от СПИН все още е 100%. Най-честата причина за смърт са опортюнистични инфекции, особено пневмоцистна пневмония. Други причини за смърт са свързани тумори, увреждане на централната нервна система и храносмилателния тракт.
4.7.3. Вторични имунодефицити
Вторични имунодефицитни състояния - това са нарушения на имунната защита на организма поради действието на ненаследствени индукторни фактори (Таблица 4.21). Те не са самостоятелни нозологични форми, а само съпътстват заболявания или действието на имунотоксични фактори. В по-голяма или по-малка степен, нарушения на имунната
4.7. Имунодефицити | |
тета са свързани с повечето заболявания и това значително усложнява определянето на мястото на вторичните имунодефицити в развитието на патологията.
Таблица 4.21. Основните разлики между първичните и вторичните имунодефицити
Критерий | Първичен | Втори |
имунодефицити | имунодефицити |
|
Наличието на генетичен | ||
дефект с инсталирана- | ||
вид наследство | ||
Ролята на предизвикващите | ||
ранна проява | Изразено | Времето на проявление на имунната |
имунен дефицит | нодефицитът определя- |
|
чрез действието на предизвикване |
||
фактор |
||
Опортюнистичен | Развивайте предимно | Разработване след действие |
инфекции | Чрез предизвикване |
|
Заместващ, анти- | Премахване на индукцията |
|
инфекциозна терапия. | движещ фактор. |
|
генна терапия | Заместващ, анти- |
|
инфекциозна терапия |
||
Често е трудно да се разграничи приносът на наследствените фактори и индуктивните влияния за развитието на имунни нарушения. Във всеки случай отговорът към имунотоксичните агенти зависи от наследствените фактори. Пример за трудностите при тълкуването на основата на нарушенията на имунитета могат да бъдат заболявания, класифицирани като "често болни деца". Основата на чувствителността към инфекции, по-специално респираторни вируси, е генетично (полигенно) определена имунологична конституция, въпреки че специфични патогени действат като етиологични фактори. Типът имунологична конституция обаче се влияе от фактори на околната среда и предишни заболявания. Практическото значение на точното изолиране на наследствените и придобитите компоненти на патогенезата на имунологичния дефицит ще се увеличи с разработването на методи за диференциран терапевтичен ефект върху тези форми на имунодефицит, включително методи за адаптивна клетъчна терапия и генна терапия.
Основата на имунодефицитите, които не са причинени от генетични дефекти, може да бъде:
– смърт на клетките на имунната система - тотална или селективна;
– дисфункция на имуноцитите;
– небалансирано преобладаване на активността на регулаторните клетки и супресорните фактори.
4.7.3.1. Имунодефицитни състояния, причинени от смъртта на имуноцитите
Класически примери за такива имунодефицити са имунните нарушения, причинени от действието на йонизиращо лъчение и цитотоксични лекарства.
Лимфоцитите са сред малкото клетки, които реагират на действието на редица фактори, по-специално увреждане на ДНК, чрез развитие на апоптоза. Този ефект се проявява под действието на йонизиращо лъчение и много цитостатици, използвани при лечението на злокачествени тумори (например цисплатин, който се въвежда в двойната спирала на ДНК). Причината за развитието на апоптоза в тези случаи е натрупването на неремонтирани прекъсвания, записани от клетката с участието на ATM киназата (виж раздел 4.7.1.5), от която сигналът идва в няколко посоки, включително към протеина p53. Този протеин е отговорен за инициирането на апоптоза, чийто биологичен смисъл е да защити многоклетъчен организъм с цената на смъртта на единични клетки, които носят генетични нарушения, които са изпълнени с риск от клетъчно злокачествено заболяване. В повечето други клетки (обикновено клетки в покой) този механизъм се противодейства чрез защита срещу апоптоза поради повишена експресия на Bcl-2 и Bcl-XL протеини.
Радиационни имунодефицити
Още през първото десетилетие след откриването на йонизиращото лъчение е открита способността им да отслабват устойчивостта към инфекциозни заболявания и селективно да намаляват съдържанието на лимфоцити в кръвта и лимфните органи.
Радиационният имунодефицит се развива веднага след облъчване на тялото. Действието на радиацията се дължи главно на два ефекта:
– нарушаване на естествените бариери, предимно лигавиците, което води до повишен достъп до тялото на патогени;
– селективно увреждане на лимфоцитите, както и на всички разделящи се
клетки, включително прогениторни клетки на имунната система и клетки, участващи в имунния отговор.
Предмет на изучаване на радиационната имунология е главно вторият ефект. Радиационната клетъчна смърт се осъществява по два механизма - митотичен и интерфазен. Причината за митотичната смърт е непоправено увреждане на ДНК и хромозомния апарат, което предотвратява осъществяването на митози. Интерфазната смърт засяга почиващите клетки. Неговата причина е развитието на апоптоза чрез p53/ATM-зависим механизъм (виж по-горе).
Ако чувствителността на всички типове клетки към митоза е приблизително еднаква (D0 е около 1 Gy), тогава лимфоцитите са много по-чувствителни към интерфазна смърт от всички други клетки: повечето от тях умират при облъчване с дози от 1–3 Gy, докато клетки от други видове умират при дози над 10 Gy. Високата радиочувствителност на лимфоцитите се дължи, както вече беше споменато, на ниско ниво на експресия на антиапоптозните фактори Bcl-2 и Bcl-XL. Различните популации и субпопулации от лимфоцити се различават незначително по отношение на чувствителността си към апоптоза (В-клетките са малко по-чувствителни от Т-лимфоцитите; D0 за тях е съответно 1,7–2,2 и 2,5–3,0 Gy). В процеса на лимфопоеза, чувствителен
4.7. Имунодефицити | |
Резистентността към цитотоксични ефекти варира в зависимост от нивото на експресия на антиапоптотични фактори в клетките: тя е най-висока по време на периодите на клетъчна селекция (за Т-лимфоцити - етап на кортикални CD4+ CD8+ тимоцити, D0 - 0,5–1,0 Gy ). Радиочувствителността е висока в клетките в покой, допълнително се увеличава в началните етапи на активиране и след това рязко намалява. Процесът на пролиферативна експанзия на лимфоцитите се характеризира с висока радиочувствителност и при навлизане в пролиферация клетките, които са били изложени на радиация по-рано и носят неремонтирани прекъсвания на ДНК, могат да умрат. Образуваните ефекторни клетки, особено плазмените, са устойчиви на радиация (D0 - десетки Gy). В същото време клетките на паметта са радиочувствителни приблизително в същата степен като наивните лимфоцити. Вродените имунни клетки са радиорезистентни. Радиочувствителни са само периодите на тяхната пролиферация по време на развитие. Изключение правят NK клетките, както и дендритните клетки (те умират при дози от 6-7 Gy), които по отношение на радиочувствителността заемат междинна позиция между други лимфоидни и миелоидни клетки.
Въпреки че зрелите миелоидни клетки и реакциите, медиирани от тях, са радиорезистентни, в ранните етапи след облъчването, именно недостатъчността на миелоидните клетки, предимно неутрофилите, причинена от радиационно увреждане на хемопоезата, се проявява максимално. Неговите последици засягат най-рано и най-тежко неутрофилните гранулоцити, като популация от клетки с най-бърз обмен на пула от зрели клетки. Това води до рязко отслабване на първата линия на защита, натоварването върху което през този период се увеличава значително поради нарушаването на бариерите и неконтролираното навлизане на патогени и други чужди агенти в тялото. Отслабването на тази връзка на имунитета е основната причина за радиационна смърт в ранните етапи след облъчване. В по-късните периоди последствията от увреждане на факторите на вродения имунитет са много по-слаби. Функционалните прояви на вродения имунитет сами по себе си са устойчиви на действието на йонизиращото лъчение.
Повече от 90% от лимфоидните клетки умират при мишки 3-4 дни след облъчване при дози от 4-6 Gy и лимфоидните органи се изпразват. Функционалната активност на оцелелите клетки е намалена. Рязко е нарушен хомингът на лимфоцитите - способността им да мигрират в процеса на рециклиране към вторичните лимфоидни органи. Адаптивните имунни отговори към тези дози се отслабват в зависимост от степента на радиочувствителност на клетките, които медиират тези отговори. В най-голяма степен от действието на радиацията страдат тези форми на имунен отговор, за чието развитие е необходимо взаимодействието на радиочувствителни клетки. Следователно, клетъчният имунен отговор е по-радиорезистентен от хуморалния, а тимус-независимото образуване на антитела е по-радиоустойчиво от тимус-зависимия хуморален отговор.
Радиационните дози в диапазона от 0,1–0,5 Gy не причиняват увреждане на периферните лимфоцити и често имат стимулиращ ефект върху имунния отговор, поради директната способност на радиационните кванти,
генерирайки реактивни кислородни видове, активират сигналните пътища в лимфоцитите. Имуностимулиращият ефект на радиацията, особено по отношение на IgE отговора, естествено се проявява по време на облъчване след имунизация. Смята се, че в този случай стимулиращият ефект се дължи на относително по-високата радиочувствителност на регулаторните Т клетки, които контролират тази форма на имунен отговор в сравнение с ефекторните клетки. Стимулиращият ефект на радиацията върху клетките на вродения имунитет се проявява дори при високи дози, особено по отношение на способността на клетките да произвеждат цитокини (IL-1, TNF α и др.). В допълнение към директния стимулиращ ефект на радиацията върху клетките, проявата на усилващия ефект се улеснява от стимулирането на тези клетки от продуктите на патогени, навлизащи в тялото през повредени бариери. Въпреки това, повишаването на активността на клетките на вродения имунитет под въздействието на йонизиращо лъчение не е адаптивно и не осигурява адекватна защита. В това отношение преобладава отрицателният ефект от облъчването, проявяващ се в потискането (при дози над 1 Gy) на адаптивния антиген-специфичен имунен отговор (фиг. 4.50).
Още в периода на развитие на разрушаването на лимфоидната тъкан се активират възстановителните процеси. Възстановяването става по два основни начина. От една страна, процесите на лимфопоеза се активират поради диференциацията на всички видове лимфоцити от хематопоетичните стволови клетки. В случай на Т-лимфопоеза, към това се добавя развитието на Т-лимфоцити от интратимични прекурсори. В този случай последователността от събития се повтаря до определена степен,
7 дендритни
Медуларен 3 тимоцита
1 Кортикален
тимоцити 0,5–1,0 Gy
Отговор Т: клетки
IgM: антитела към
в SKL - 1,25 Gy
EB - 1,0–1,2 Gy
Отговор Б: клетки
образование
ин витро за LPS -
IgG: антитела към
EB - 0,8–1,0 Gy
Ориз. 4.50. Радиочувствителност на някои клетки на имунната система и реакции, медиирани от тях. Стойностите D0 . ЕВ - овчи еритроцити
4.7. Имунодефицити | |
характеристика на Т-лимфопоезата в ембрионалния период: първо се образуват γδT клетки, след това αβT клетки. Процесът на възстановяване се предхожда от подмладяване на епителните клетки на тимуса, придружено от увеличаване на производството на пептидни хормони. Броят на тимоцитите се увеличава бързо, достигайки максимум до 15-ия ден, след което настъпва вторична атрофия на органа поради изчерпването на популацията от интратимични прогениторни клетки. Тази атрофия има малък ефект върху броя на периферните Т-лимфоцити, тъй като по това време се включва вторият източник за възстановяване на лимфоцитната популация.
Този източник е хомеостатичната пролиферация на оцелели зрели лимфоцити. Импулсът за този механизъм на регенерация на лимфоидни клетки е производството на IL-7, IL-15 и BAFF, които служат като хомеостатични цитокини съответно за Т, NK и В клетките. Възстановяването на Т-лимфоцитите става най-бавно, тъй като осъществяването на хомеостатична пролиферация изисква контакт на Т-лимфоцити с дендритни клетки, експресиращи МНС молекули. Броят на дендритните клетки и експресията на МНС молекули (особено клас II) върху тях след облъчване намаляват. Тези промени могат да се интерпретират като радиационно-индуцирани промени в микросредата на лимфоцитите - лимфоцитни ниши. С това е свързано забавяне във възстановяването на групата от лимфоидни клетки, особено значимо за CD4+ Т клетките, което не е напълно осъзнато.
Т-клетките, които се образуват по време на хомеостатична пролиферация, имат фенотипните характеристики на клетките на паметта (вижте раздел 3.4.2.6). Те се характеризират с рециркулационни пътища, характерни за тези клетки (миграция към бариерни тъкани и нелимфоидни органи, отслабване на миграцията към Т-зоните на вторичните лимфоидни органи). Ето защо броят на Т-лимфоцитите в лимфните възли практически не се нормализира, докато в далака се възстановява напълно. Имунният отговор, който се развива в лимфните възли, също не достига нормално ниво, когато е напълно нормализиран в далака. Така под въздействието на йонизиращото лъчение се променя пространствената организация на имунната система. Друга последица от конверсията на фенотипа на Т-лимфоцитите в процеса на хомеостатична пролиферация е увеличаване на автоимунните процеси поради увеличаване на вероятността за разпознаване на автоантигени по време на миграция към нелимфоидни органи, по-лесно активиране на Т-клетките на паметта и забавяне в регенерирането на регулаторните Т-клетки в сравнение с други субпопулации. Много промени в имунната система, предизвикани от радиация, наподобяват ефектите от нормалното стареене; Това е особено очевидно в тимуса, свързаното с възрастта намаляване на активността на който се ускорява от облъчването.
Промяната на дозата на облъчване, неговата мощност, използването на фракционирано, локално, вътрешно облъчване (включени радионуклиди) придава определена специфика на имунологичните нарушения в пострадиационния период. Въпреки това, основните основи на радиационното увреждане и следрадиационното възстановяване във всички тези случаи не се различават от разгледаните по-горе.
Ефектът от умерени и ниски дози радиация придоби особено практическо значение във връзка с радиационните катастрофи, особено
но в Чернобил. Трудно е да се оценят точно ефектите от ниските дози радиация и да се разграничи ефектът на радиацията от ролята на объркващи фактори (особено такива като стрес). В този случай вече споменатият стимулиращ ефект на радиацията може да се прояви като част от ефекта на хормезиса. Радиационната имуностимулация не може да се счита за положително явление, тъй като, първо, тя не е адаптивна, и второ, тя е свързана с дисбаланс в имунните процеси. Засега е трудно да се оцени обективно въздействието върху човешката имунна система на това леко повишаване на естествения фон на радиация, което се наблюдава в райони, съседни на зоните на бедствие или свързани с особеностите на промишлената дейност. В такива случаи радиацията се превръща в един от неблагоприятните фактори на околната среда и ситуацията трябва да се анализира в контекста на екологичната медицина.
Имунодефицитни състояния, причинени от нерадиационна смърт на лимфоцити
Масовата смърт на лимфоцитите е в основата на имунодефицитите, които се развиват при редица инфекциозни заболявания от бактериална и вирусна природа, особено с участието на суперантигени. Суперантигените са вещества, способни да активират CD4+ Т-лимфоцити с участието на APCs и техните MHC-II молекули. Ефектът на суперантигените е различен от този на конвенционалното антигенно представяне.
Суперантигенът не се разцепва на пептиди и не се интегрира в анти-
ген-свързващата цепнатина, но се свързва със "страничната повърхност" на β-веригата на молекулата MHC-II.
Суперантигенът се разпознаваТ-клетките, според техния афинитет, не към антиген-свързващия център на TCR, а към така наречената 4-та хиперпроменлива
mu сайт - последователност 65-85, локализирана върху страничната повърхност на β-веригите на TCR, принадлежащи към определени семейства.
По този начин разпознаването на суперантигена не е клонално, а се дължи на принадлежността на TCR към едно или друго β-семейство. В резултат суперантигените включват в отговор значителен брой CD4+ Т-лимфоцити (до 20-30%). Например, миши CD4+ Т клетки, експресиращи TCRs, принадлежащи към семействата Vβ7 и Vβ8, участват в отговора на стафилококов екзотоксин SEB. След период на активиране и пролиферация, придружен от хиперпродукция на цитокини, тези клетки претърпяват апоптоза, която причинява значителна степен на лимфопения, и тъй като умират само CD4+ Т клетки, балансът на лимфоцитните субпопулации също е нарушен. Този механизъм е в основата на Т-клетъчния имунодефицит, който се развива на фона на някои вирусни и бактериални инфекции.
4.7.3.2. Вторични имунодефицити, дължащи се на функционални нарушения на лимфоцитите
Вероятно тази група вторични имунодефицити е преобладаваща. Въпреки това, в момента практически няма точни данни за механизмите на намаляване на функцията на лимфоцитите при различни соматични заболявания и излагане на вредни фактори. Само в отделни случаи е възможно да се установят точните механизми
Имунодефицитът се нарича вторичен, ако възникне в резултат на заболяване с неимунен характер или действието на определен агент върху тялото - радиация, лекарства и др.
В света най-честата причина за вторични имунодефицити е недохранването и недохранването. В развитите страни лекарствата, използвани в противораковата терапия и имуносупресорите, използвани при трансплантация на органи и автоимунни заболявания, могат да бъдат причина за вторичен имунен дефицит. Често се наблюдава появата на вторични имунодефицити като следствие от развитие на автоимунни заболявания, с тежки бактериални и вирусни инфекции.
Имунодефицити поради липса на хранене. Протеиновите дефицити и диетичните енергийни дефицити са често срещани в развиващите се страни и са свързани с нарушен клетъчен и хуморален имунитет в отговор на микроорганизми. Инфекциозните заболявания са основната причина за заболеваемостта и смъртността при недохранените хора. Причините за тези имунодефицити все още не са ясно установени, но се предполага, че тежките метаболитни нарушения при засегнатите индивиди, индиректно дължащи се на необичаен прием на протеини, мазнини, витамини и минерали, засягат съзряването и функцията на клетките на имунната система.
Един от признаците на недохранване е атрофията на лимфоидната тъкан. При недохранени деца често се развива така наречената "хранителна тимектомия", характеризираща се с нарушение на структурата на тимуса, общо намаляване на броя на лимфоцитите в него и атрофия на тимус-зависимите периартериоларни области на далака и паракортикалните области на лимфните възли.
Недостатъчното осигуряване на протеиново хранене и консумацията на нискоенергийна храна често води до потискане на клетъчния имунитет, както се вижда от намаляването на броя на CD4 Т-лимфоцитите. Лимфоцитите имат намалена способност да реагират чрез пролиферация на митогени. Такива промени в броя и функцията на Т-клетките може да се дължат на намаляване на активността на тимусните хормони. Недостатъчното осигуряване на храна с протеини и енергия при отслабени индивиди води до промени във фагоцитната функция на макрофагите, т.е. да наруши способността на тези клетки да унищожават погълнатите микроби. Наблюдава се намаляване на нивата на компонентите на комплемента С3, С5 и фактор В, намаляване на производството на цитокини IL-2, TNF, IFN.
Имунодефицити, предизвикани от действието на лекарства. Имуномодулиращите лекарства могат значително да потиснат функциите на имунната система.
Глюкокортикоидите са доста силни естествени модулатори на имунния отговор. първо, те засягат състава на циркулиращите левкоцити. Действието на глюкокортикоидите предизвиква лимфоцитопения, а CD4 ^-клетките са чувствителни и техният брой намалява в по-голяма степен, отколкото Т-лимфоцитите от други субпопулации. В допълнение, в кръвта на човек забелязали сенници
моноцити, еозинофили и базофили. Въвеждане на стероидни лекарства> до
неутрофилия, дължаща се на освобождаването на зрели клетки от костния мозък и задържането им в циркулация. Стероидните лекарства също засягат определени функции на клетките на имунната система. Доказано е, че стероидите инхибират активирането и пролиферацията на Т клетки и инхибират производството на TNF и IL-1 от моноцитите. Отбелязва се, че след въвеждането на стероидни лекарства, производството на редица цитокини намалява: IFN-Y, IL-1, IL-2, IL-6, IL-10.
Образуването на имунодефицитни състояния може да бъде причинено от лекарства, използвани за имуносупресия при алотрансплантация. Например циклоспорин А и неговият аналог такролимус, които инхибират провеждането на сигнали за активиране от цитокиновите рецептори, имат възпиращ ефект не само върху лимфоидните клетки, но и върху клетките с нелимфоиден произход, тъй като молекулярните цели на тези лекарства са широко разпространени. представени в различни тъкани. Лекарства като сиролимус и еверолимус: сигнал за активиране от костимулиращи молекули и цитокинови рецептори.
Те инхибират синтеза на нуклеинови киселини в стимулираните клетки. странични ефекти от тях. „Erigate в различни видове клетки. Освен това при пациенти, лекувани с тези
n yut увеличаване на заболеваемостта от пневмония. При пациенти, получаващи
- потискане на узряването на клетките на костния мозък, дисфункция на храносмилателната система
канал и усложнени инфекции, причинени от гъбички.
Различни лекарства, които се използват в терапията на рака, могат значително да потиснат функциите на имунната система. Потискането на имунния отговор може да бъде причинено от антиметаболити като азатиоприн и меркаптопурин, които нарушават синтеза на РНК и ДНК поради инхибирането на инозиновата киселина, предшественик на синтеза на аденин и гуанин. Метотрексатът, аналог на фолиевата киселина, блокира метаболитните процеси, протичащи с нейното участие и необходими за синтеза на ДНК. След употребата на метотрексат се наблюдава дългосрочно намаляване на кръвните нива на имуноглобулини от всички класове. Хлорамбуцил и циклофосфамид алкилират ДНК и за първи път са използвани за лечение на пациенти с рак. Въпреки това, проучванията на техните цитотоксични ефекти върху лимфоцитите са довели до използването на тези лекарства като имуносупресивни терапевтични средства.
инфекциозни имунодефицити. Различни видове инфекции могат да доведат до развитие на имуносупресия. Един от най-известните вируси, които директно инфектират клетките на имунната система, е вирусът на човешката имунна недостатъчност (HIV).
Синдромът на придобита имунна недостатъчност (СПИН) се причинява от ХИВ и се характеризира с различни клинични прояви, включително дълбока имуносупресия, свързана с редица опортюнистични инфекции и тумори, и нарушения на нервната система.
Вирусът на човешката имунна недостатъчност е описан през 1983 г. от френски и американски учени. Вирусът се отнася до ретровирусите, при които генетичният материал е под формата на РНК и се превръща в ДНК с помощта на обратна транскриптаза.
Има два вида ХИВ-ХИВ 1 и ХИВ2. Те са 40-60% сходни на ниво геном, но HIV2 е по-малко заразен и патогенен от HIV1.
Вирусните частици, които инициират инфекции, могат да бъдат намерени в различни телесни течности, включително кръв, семенна течност и да навлязат в тялото на друго лице по време на сексуален контакт или медицински процедури (кръвопреливане, използване на нестерилни игли). Доказано е, че 75% от HIV1 лезиите се дължат на хетеросексуални връзки.
Вирусната частица се състои от две идентични вериги на вирусна РНК, всяка с дължина 9,2 kb, опаковани в кравешки протеини на вируса и заобиколени от билипиден слой на плазмената мембрана на клетката гостоприемник. На повърхността на мембраната са разположени вирусни гликопротеини, които са необходими за адсорбцията на вирусната частица върху чувствителните клетки и навлизането им вътре в тях.
ХИВ геномът има структура, характерна за ретровирусите. Дълги терминални повторения (LTR) са необходими за интегриране в генома на гостоприемника и репликация на вирусни гени. Gag областта на генома кодира структурни протеини за кравата, докато env кодира повърхностните гликопротеини gp120 и gp41. Последователността на Roy кодира обратна транскриптаза, протеаза и интегрази, протеини, необходими за вирусна репликация. Вирусният геном също така съдържа редица регулаторни гени rev, tat, vif, nef vpr и vpu, чиито продукти регулират образуването на вирусни частици. Адсорбцията на вируса върху чувствителни клетки възниква в резултат на взаимодействието на повърхностния гликопротеинов комплекс на вириона gp120/gp41 с комплементарни структури на CD4 и G-bilox-свързващия рецептор (GCR) или, както се нарича още, ко -рецептори, на повърхността на чувствителните гостоприемни клетки. Процесът, чрез който ХИВ вирусът навлиза в клетката, все още не е напълно разбран. Взаимодействието на gp120 с CD4 индуцира конформационна промяна в gp120, което води до излагане на преди това скрити домейни, които взаимодействат с корецепторите. В този случай се образува тройният комплекс gp120-CD4-coreceptor. Образуването на тройния комплекс gp120-CD4-coreceptor води до допълнителни конформационни промени в gp120, които се прехвърлят към вирусния трансмембранен гликопротеин gp41 и предизвикват промени в структурата на последния. Като следствие, N-терминалната слята последователност на gp41 се насочва към клетъчната мембрана, където навлиза в билипидния слой и инициира сливането на вирусната и клетъчната мембрана.
Повечето от GCR, използвани от ХИВ за навлизане в клетката, са хемокинови рецептори. Първият идентифициран корецептор, CXCR4, използва Т-клитинотрон, индуциращи синциций (SI) щамове на HIV. Друг ко-рецептор, CCR5, се използва от вируси, тропични за не-синцитий-образуващи макрофаги (NSI). Смята се, че тези два типа корецептори се използват най-често от вируса и следователно играят основна роля в поддържането на HIV инфекцията in vivo. Има и други GCR, за които е доказано in vitro, че насърчават клетъчно увреждане от определени щамове на ХИВ: CCR2b, CCR3, CCR8, CCR9, CX3CR1 и др.. Например, CCR3 насърчава инфекция на макрофаги и микроглия. Основната цел на инфекцията в този случай е нервната система. След като вирусът навлезе в клетката на кравата, вирионните протеини се разрушават и геномът на ХИВ РНК се преобразува чрез обратна транскриптаза във форма на субвинационална ДНК, която навлиза в ядрото на заразената клетка. Вирусната интеграза насърчава включването на вирусна ДНК в генома на клетката гостоприемник. В това транскрипционно неактивно състояние вирусът може да съществува месеци или дори години. При такива условия има слабо производство на вирусни протеини. Този период на инфекция се нарича латентен.
Експресията на някои HIV гени може да бъде разделена на два периода. По време на ранния период се експресират ранните регулаторни гени nef, tat и rev. Късните гени включват рояците gag и env, чиито продукти са структурни компоненти на вирусната частица. mRNA, кодираща различни HIV протеини, се получава чрез алтернативно снаждане на общ транскрипт на целия вирусен геном. Някои вирусни протеини се образуват в резултат на разцепване на общ протеинов прекурсор от клетъчни протеази. Например, env генният продукт, общият прекурсор gp160, се разцепва на два компонента, gp120 и gp41, които са нековалентно свързани и образуват комплекс в плазмената мембрана на клетката. Сглобяването на вирусни частици започва с опаковането на вирусни РНК транскрипти в нуклеопротеинови комплекси с основни протеини и ензими, необходими за следващия цикъл на вирусна интеграция. След това нуклеопротеиновият комплекс се обвива от плазмената мембрана на клетката с вирусните протеини gp120/gp41, екско-смесени върху нея и отклонени от клетката. Този процес става спонтанен и целевата клетка умира.
Местата, където се намира вирусът в тялото, могат да бъдат разделени на клетъчни и анатомични. Лимфните възли са активни анатомични места за вирусна репликация. Основните клетки, които са засегнати от ХИВ инфекцията, са ОТ4-положителни клетки, които са предимно Т-хелпери, съдържащи около 99% от репликативния вирус в организма гостоприемник. Активността на вируса изчерпва популацията на Т-хелперите, което води до нарушаване на хомеостазата на цялата имунна система. Антигенът OT4 също се носи от макрофаги, дендритни клетки и определена популация от активирани CD8 Т-лимфоцити. Понастоящем все още има несигурност относно това кои клетки са най-важните мишени за първична инфекция с ХИВ. Заразените макрофаги, които съставляват по-малко от 1% от всички заразени клетки, са критични за разпространението на вируса в тялото. Броят на заразените макрофаги е малък, но макрофагите са устойчиви на цитопатичния ефект на HIV и живеят относително дълго време, освобождавайки вирусни частици през това време. Клетките на Лангерханс и мукозните дендритни клетки са важни мишени на ХИВ за предаване по полов път. Наскоро беше показано, че рецепторът на дендритните клетки (DC-SIGN) участва в ефективното свързване на HIV и предаването на вируса към Т-лимфоцитите. DC-SIGN, хомолог на dC-SIGnR, експресиран върху чернодробни синусоидни ендотелни клетки, ендотелни клетки на лимфни възли и плацентарни микровили, може да играе роля в предаването на HIV към клетките на лимфните възли или във вертикалното предаване на вируса. + Протичането на СПИН се определя от броя на вирусните частици в кръвната плазма и от броя на CD4 Т-лимфоцитите. Няколко дни след навлизането на вируса в тялото се развива виремия. В лимфните възли се наблюдава интензивно размножаване на вируса. Смята се, че засегнатите дендритни клетки, които не са чувствителни към цитопатичния ефект на вируса, транспортират вируса до лимфните възли и допринасят за увреждането на лимфоцитите чрез директни междуклетъчни контакти. Виремията насърчава разпространението на вируса в тялото и инфекцията на Т-клетките, макрофагите и дендритните клетки на периферните лимфоидни органи. Имунната система, която вече е разпознала вирусните антигени, започва да реагира на тях с увеличаване на хуморалния и клитин-медиирания имунен отговор. Имунната система на този етап частично контролира инфекцията и производството на вируса. Такъв контрол се изразява в намаляване на броя на вирусните частици в кръвта до ниски нива за около 12 месеца. По време на тази фаза на заболяването имунната система остава компетентна и ловко неутрализира инфекциозни агенти от различен характер. Не са регистрирани клинични прояви на HIV инфекция. В кръвния серум се наблюдава незначително количество вириони, но по-голямата част от OT4T лимфоцитите на периферната кръв са без вируси. Въпреки това, увреждането на CD4T-лимфоцитите в лимфоидните тъкани постепенно прогресира и броят на CD4T-лимфоцитите в периферията непрекъснато намалява, въпреки факта, че тази популация от лимфоцити постоянно се обновява.
С прогресирането на СПИН имунният отговор на пациента към други инфекциозни агенти може да стимулира разпространението на вируса и увреждането на лимфоидната тъкан. Активирането на транскрипцията на HIV гени в лимфоцитите може да възникне в отговор на активиращите цитокини. СПИН придобива последната си фаза, когато има значително намаляване на CD4 Т-лимфоцитите в периферната кръв и са засегнати лимфоидните тъкани. Броят на вирусните частици в кръвта отново се увеличава. Засегнатите индивиди страдат от различни опортюнистични инфекции и неоплазми, тъй като активността на CD4 Т-лимфоцитите, от съществено значение за медиирания от клитин и хуморалния имунен отговор, е драстично намалена. Пациентите имат нарушена функция на бъбреците и нервната система.
Втората форма на имунен дефицит е пострадиационната карциногенеза, една от най-честите и опасни прояви на отдалечена патология, която се развива след излагане на йонизиращо лъчение.
Във всеки конкретен случай е почти невъзможно да се определи точно каква комбинация от фактори е отговорна за образуването на така наречените спонтанни ДНК нарушения, които често водят до развитие на тумори с възрастта. Показано е, че при излагане на радиация туморите се наблюдават по-често след облъчване с доза от 2–2,5 Gy. Въпреки това, мащабът на дозите радиация, които имат канцерогенен риск, е много по-широк. Има съобщения, че дори някои малки (техногенни) дози, които преди са се считали за безопасни, са канцерогенни. Може би това се дължи на комбинация от действието на радиацията с други фактори. Установено е, че вероятността от онкологичен процес (в късния пострадиационен период) се увеличава след доза от 1 Gy и повече. Статистически, вероятността да се разболеете от рак нараства правопропорционално на дозата. При удвояване на дозата рискът се удвоява. За човек е характерно, че канцерогенният риск след 30 години се удвоява на всеки 9 до 10 години.
Канцерогенният процес протича на молекулярно ниво под формата на генни мутации, но по-нататъшното развитие на тези дегенерирали клетки зависи от това дали те преминават през имунния надзор на лимфоцитите.
Възрастови особености на имунологичния статус на животните
В ембрионалния период имунологичният статус на феталния организъм се характеризира със синтеза на собствени защитни фактори. В същото време синтезът на естествени резистентни фактори изпреварва развитието на специфични механизми за реакция.
От факторите на естествената резистентност първи се появяват клетъчните елементи: първо моноцитите, след това неутрофилите и еозинофилите. В ембрионалния период те функционират като фагоцити, притежаващи възбуждаща и смилаща способност. Освен това храносмилателният капацитет преобладава и не се променя значително дори след приема на коластра от новородени животни. До края на ембрионалния период в кръвообращението на плода се натрупват лизозим, пропердин и в по-малка степен комплемент. С развитието на плода нивото на тези фактори постепенно се увеличава. В предфеталния и феталния периоди имуноглобулините се появяват в кръвния серум на плода, главно клас М и по-рядко клас G. Те имат функцията на предимно непълни антитела.
При новородените животни съдържанието на всички защитни фактори се увеличава, но само лизозимът съответства на нивото на майчиния организъм. След приема на коластра в организма на новородените и техните майки съдържанието на всички фактори, с изключение на комплемента, се изравнява. Концентрацията на комплемента не достига нивото на майката дори в серума на 6-месечни телета.
Насищането на кръвния поток на новородени животни с имунни фактори става само по коластрален път. Коластрата съдържа намаляващо количество IgG1, IgM, IgA, IgG2. Имуноглобулин Gl приблизително две седмици преди отелването избирателно преминава от кръвния поток на кравите и се натрупва във вимето. Останалите колострални имуноглобулини се синтезират от млечната жлеза. В него също се образуват лизозим и лактоферин, които заедно с имуноглобулините представляват хуморални фактори на локалния имунитет на вимето. Имуноглобулините от коластрата преминават в лимфата и след това в кръвния поток на новородено животно чрез пиноцитоза. В криптите на тънките черва специални клетки селективно транспортират молекули на имуноглобулини от коластра. Имуноглобулините се усвояват най-активно при пиене на коластра на телета през първите 4..5 часа след раждането.
Механизмът на естествената резистентност се променя в съответствие с общото физиологично състояние на животинския организъм и с възрастта. При старите животни се наблюдава намаляване на имунологичната реактивност поради автоимунни процеси, тъй като през този период има натрупване на мутантни форми на соматични клетки, докато самите имунокомпетентни клетки могат да мутират и да станат агресивни срещу нормалните клетки на тялото си. Установено е намаляване на хуморалния отговор поради намаляване на броя на плазмените клетки, образувани в отговор на въведения антиген. Освен това намалява активността на клетъчния имунитет. По-специално, с възрастта броят на Т-лимфоцитите в кръвта е много по-малък, има намаляване на реактивността към инжектирания антиген. По отношение на абсорбционната и смилателната активност на макрофагите не са установени разлики между млади и стари животни, въпреки че процесът на освобождаване на кръвта от чужди вещества и микроорганизми се забавя при старите. Способността на макрофагите да си сътрудничат с други клетки не се променя с възрастта.
имунопатологични реакции.
Имунопатологията изучава патологични реакции и заболявания, чието развитие се дължи на имунологични фактори и механизми. Обект на имунопатологията са различни нарушения на способността на имунокомпетентните клетки на тялото да разграничават "собствени" и "чужди", собствени и чужди антигени.
Имунопатологията включва три вида реакции: реакция към собствените антигени, когато имунокомпетентните клетки ги разпознават като чужди (автоимуногенни); патологично силно изразена имунна реакция към алерген, намаляване на способността на имунокомпетентните клетки да развият имунен отговор към чужди вещества (имунен дефицит и др.).
Автоимунитет. Установено е, че при някои заболявания настъпва разпад на тъканите, съпроводен с образуване на автоантигени. Автоантигените са компоненти на собствените тъкани, които се появяват в тези тъкани под въздействието на бактерии, вируси, лекарства и йонизиращо лъчение. В допълнение, въвеждането на микроби в тялото, които имат общи антигени с тъкани на бозайници (кръстосани антигени), може да послужи като причина за автоимунни реакции. В тези случаи тялото на животното, отразявайки атаката на чужд антиген, случайно засяга компонентите на собствените си тъкани (често сърцето, синовиалните мембрани) поради общите антигенни детерминанти на микро- и макроорганизмите.
Алергия. Алергия (от гръцки alios - друг, ergon - действие) - променена реактивност или чувствителност на тялото по отношение на определено вещество, по-често, когато то отново попадне в тялото. Всички вещества, които променят реактивността на организма, се наричат алергени. Алергените могат да бъдат различни вещества от животински или растителен произход, липоиди, сложни въглехидрати, лекарствени вещества и др. В зависимост от вида на алергените се разграничават инфекциозни, хранителни (идиосинкразия), лекарствени и други алергии. Алергичните реакции се проявяват поради включването на специфични защитни фактори и се развиват, както всички други имунни реакции, в отговор на проникването на алергена в тялото. Тези реакции могат да бъдат повишени в сравнение с нормата - хиперергия, могат да бъдат понижени - хипоергия или напълно да липсват - анергия.
Алергичните реакции се разделят според проявата на незабавна свръхчувствителност (HTH) и свръхчувствителност от забавен тип (DTH). NHT възниква след повторно въвеждане на антигена (алергена) след няколко минути; ХЗТ се появява след няколко часа (12...48), а понякога и дни. И двата вида алергии се различават не само по скоростта на клиничните прояви, но и по механизма на тяхното развитие. GNT включва анафилаксия, атопични реакции и серумна болест.
Анафилаксия (от гръцки ana - срещу, phylaxia - защита) - състояние на свръхчувствителност на сенсибилизиран организъм към многократно парентерално приложение на чужд протеин. Анафилаксията е открита за първи път от Portier и Richet през 1902 г. Първата доза от антиген (протеин), която предизвиква свръхчувствителност, се нарича сенсибилизираща (лат. sensibilitas - чувствителност), втората доза, след която се развива анафилаксия, е разрешаваща, като разрешаващата доза трябва да бъде няколко пъти по-висока от сенсибилизиращата.
Пасивна анафилаксия. Анафилаксията може да бъде изкуствено възпроизведена при здрави животни по пасивен начин, т.е. чрез въвеждане на имунен серум на сенсибилизирано животно. В резултат на това животното развива състояние на сенсибилизация след няколко часа (4...24). Когато такова животно се инжектира със специфичен антиген, настъпва пасивна анафилаксия.
Атопия (гръцки atopos - странен, необичаен). Атопията се отнася до HNT, което е естествена свръхчувствителност, която възниква спонтанно при хора и животни, предразположени към алергии. Атопичните заболявания са по-проучени при хората - това са бронхиална астма, алергичен ринит и конюнктивит, уртикария, хранителни алергии към ягоди, мед, яйчен белтък, цитрусови плодове и др. Описани са хранителни алергии при кучета и котки към риба, мляко и други продукти , при говеда е отбелязана атопична реакция като сенна хрема, когато се прехвърлят на други пасища. През последните години атопичните реакции, причинени от лекарства – антибиотици, сулфонамиди и др.
Серумна болест. Серумната болест се развива 8-10 дни след еднократно инжектиране на чужд серум. Болестта при хората се характеризира с появата на обрив, наподобяващ копривна треска, и е придружен от силен сърбеж, треска, нарушена сърдечно-съдова дейност, подуване на лимфните възли и протича без смърт.
Свръхчувствителност от забавен тип (DTH). За първи път този тип реакция е открита от R. Koch през 1890 г. при пациент с туберкулоза с подкожно инжектиране на туберкулин. По-късно беше установено, че има редица антигени, които стимулират предимно Т-лимфоцитите и определят главно формирането на клетъчния имунитет. В организъм, сенсибилизиран от такива антигени, се формира специфична свръхчувствителност на базата на клетъчен имунитет, който се проявява във факта, че след 12-48 часа се развива възпалителна реакция на мястото на повторно приложение на антигена. Негов типичен пример е туберкулиновият тест. Интрадермалното приложение на туберкулин на животно с туберкулоза причинява едематозно болезнено подуване на мястото на инжектиране, повишаване на локалната температура. Реакцията достига максимум след 48 часа.
Свръхчувствителността към алергени (антигени) на патогенни микроби и техните метаболитни продукти се нарича инфекциозна алергия. Той играе важна роля в патогенезата и развитието на такива инфекциозни заболявания като туберкулоза, бруцелоза, сап, аспергилоза и др. Когато животното се възстанови, хиперергичното състояние продължава дълго време. Спецификата на инфекциозните алергични реакции им позволява да се използват за диагностични цели. Промишлено в биофабрики се приготвят различни алергени - туберкулин, малеин, бруцелохидролизат, туларин и др.
Трябва да се отбележи, че в някои случаи липсва алергична реакция при болно (сенсибилизирано) животно, това явление се нарича анергия (липса на реакция). Анергията може да бъде положителна или отрицателна. Положителната анергия се отбелязва, когато имунобиологичните процеси в организма се активират и контактът на тялото с алергена бързо води до неговото елиминиране без развитие на възпалителна реакция. Негативната анергия се причинява от неотзивчивостта на клетките на тялото и възниква при потискане на защитните механизми, което показва беззащитността на тялото.
При диагностициране на инфекциозни заболявания, придружени от алергии, понякога се отбелязват явленията на параалергия и псевдоалергия. Параалергията е явление, когато сенсибилизиран (болен) организъм реагира на алергени, получени от микроби, които имат общи или свързани алергени, като Mycobacterium tuberculosis и атипични микобактерии.
Псевдоалергия (хетероалергия) - наличието на неспецифична алергична реакция в резултат на автоалергизация на тялото от продукти на тъканно разпадане по време на развитието на патологичния процес. Например, алергична реакция към туберкулин при говеда с левкемия, ехинококоза или други заболявания.
Има три етапа на развитие на алергичните реакции:
Имунологичен - свързване на алергена с антитела или сенсибилизирани лимфоцити, този етап е специфичен;
патохимичен - резултат от взаимодействието на алергена с антитела и сенсибилизирани клетки. От клетките се освобождават медиатори, бавно реагиращо вещество, както и лимфокини и монокини;
патофизиологичен - резултат от действието на различни биологично активни вещества върху тъканите. Характеризира се с нарушение на кръвообращението, спазъм на гладката мускулатура на бронхите, червата, промени в капилярната пропускливост, подуване, сърбеж и др.
Така при алергичните реакции наблюдаваме клинични прояви, които не са характерни за директното действие на антигена (микроби, чужди протеини), а по-скоро същите симптоми, характерни за алергичните реакции.
Имунодефицити
Имунодефицитните състояния се характеризират с това, че имунната система не е в състояние да отговори с пълен имунен отговор на различни антигени. Имунният отговор не е просто липсата или намаляването на имунния отговор, а неспособността на организма да осъществи една или друга връзка на имунния отговор. Имунодефицитите се проявяват чрез намаляване или пълно отсъствие на имунен отговор поради нарушение на една или повече части на имунната система.
Имунодефицитите могат да бъдат първични (вродени) и вторични (придобити).
Първичните имунодефицити се характеризират с дефект в клетъчния и хуморален имунитет (комбиниран имунен дефицит), или само клетъчен, или само хуморален. Първичните имунодефицити възникват в резултат на генетични дефекти, както и в резултат на неадекватно хранене на майките по време на бременност, първични имунодефицити могат да се наблюдават при новородени животни. Такива животни се раждат с признаци на недохранване и обикновено не са жизнеспособни. При комбиниран имунен дефицит се отбелязва липсата или хипоплазия на тимуса, костния мозък, лимфните възли, далака, лимфопенията и ниските нива на имуноглобулини в кръвта. Клинично имунодефицитите могат да се проявят като изоставане във физическото развитие, пневмония, гастроентерит, сепсис, причинени от опортюнистична инфекция.
Свързани с възрастта имунодефицити се наблюдават при млади и стари организми. При младите хора дефицитът на хуморалния имунитет е по-чест в резултат на недостатъчна зрялост на имунната система през неонаталния период и до втората или третата седмица от живота. При такива индивиди има липса на имуноглобулини, В-лимфоцити в кръвта, слаба фагоцитна активност на микро- и макрофагите. Има малко вторични лимфоидни фоликули с големи реактивни центрове и плазмени клетки в лимфните възли и далака. Животните развиват гастроентерит, бронхопневмония, причинени от действието на опортюнистична микрофлора. Дефицитът на хуморален имунитет през неонаталния период се компенсира от пълноценна коластра на майката, а по-късно - от пълноценно хранене и добри условия на живот.
При старите животни имунодефицитът се причинява от свързаната с възрастта инволюция на тимуса, намаляване на броя на Т-лимфоцитите в лимфните възли и далака. Тези организми често развиват тумори.
Вторичните имунодефицити възникват във връзка със заболяването или в резултат на лечение с имуносупресори. Развитието на такива имунодефицити се наблюдава при инфекциозни заболявания, злокачествени тумори, продължителна употреба на антибиотици, хормони, неадекватно хранене. Вторичните имунодефицити обикновено са придружени от нарушен клетъчен и хуморален имунитет, т.е. те са комбинирани. Те се проявяват чрез инволюция на тимуса, разрушаване на лимфните възли и далака, рязко намаляване на броя на лимфоцитите в кръвта. Вторичните недостатъци, за разлика от първичните, могат напълно да изчезнат, когато основното заболяване се елиминира. На фона на вторични и свързани с възрастта имунодефицити лекарствата могат да бъдат неефективни, а ваксинацията не създава силен имунитет срещу инфекциозни заболявания. По този начин имунодефицитните състояния трябва да се вземат предвид при избора, разработването на терапевтични и превантивни мерки в икономиката. В допълнение, имунната система може да бъде манипулирана, за да коригира, стимулира или потисне определени имунни реакции. Такъв ефект е възможен с помощта на имуносупресори и имуностимуланти.
