Етапи на развитие на нови лекарства. Начини за създаване на ново лекарство

Разработването на нови лекарства включва редица последователни етапи.

Първи етапнасочена към търсене на обещаващи съединения, вероятно с лечебен ефект. Основните пътища са описани по-горе.

Втора фаза- Това предклинично изследване на биологичната активноствещества, определени за по-нататъшно изследване. Предклиничното изследване на веществото се разделя на: фармакологично и токсикологично.

Мишена фармакологични изследвания- определяне не само на терапевтичната ефективност на лекарството и неговия ефект върху системите на тялото, но и на възможните нежелани реакции, свързани с фармакологичната активност.

При токсикологични изследванияустановяване на естеството и възможните вредни ефекти върху тялото на опитни животни. Маркирайте три етапатоксикологични изследвания: 1) изследване на токсичността на лекарството след еднократно приложение; 2) определяне на хроничната токсичност на веществото при многократно приложение в продължение на 1 година или повече; 3) установяване на специфичния ефект на съединението (онкогенност, мутагенност, ефект върху плода и др.).

Третият етап - клинични изпитванияново лекарствено вещество. Държани оценка на терапевтична или профилактична ефективност, поносимост, установяване на дози и схеми на употреба на лекарството, както и сравнителни характеристики с други лекарства. По време на клиничните изпитвания те изолират четири фази.

IN фаза Iустановяване на поносимостта и терапевтичния ефект на изследваното лекарство върху ограничен брой пациенти (5-10 души),както и върху здрави доброволци.

IN фаза IIклиничните изпитвания се провеждат като върху група пациенти (100-200 души),както и в контролната група. За да получите надеждни данни, използвайте "двоен сляп" метод, когато нито пациентът, нито лекарят, а само водещият на изпитването знае кое лекарство се използва. Ефикасност и поносимост на ново фармакологично лекарство в сравнение с тези на плацебо или лекарство с подобен ефект.

Предназначение фаза IIIопитите е да се получи допълнителна информация за фармакологичния агент, който се изследва. В същото време се провеждат изследвания върху стотици или дори хиляди пациентикакто в болнични, така и в извънболнични условия. След задълбочени клинични изпитвания Фармакологичният комитет дава препоръка за практическа употреба.

Фаза IVИзследванията изучават ефекта на дадено лекарство на практика в различни ситуации, като специално внимание се обръща на събирането и анализа на данни за страничните ефекти на изследваните лекарства.

Видяно: 12173 | Добавено: 24 март 2013 г

Източници за получаване на лекарства могат да бъдат:

• Продукти на химичния синтез. В момента повечето лекарства се получават по този начин. Има няколко начина за намиране на лекарства сред продуктите на химическия синтез:
• Фармакологичен скрининг да сеекран- пресявам). Метод за търсене на вещества с определен тип фармакологична активност сред различни химични съединения, синтезирани от химици по специална поръчка. Фармакологичният скрининг е използван за първи път от немския учен Domagk, който работи в химическия концерн IG-FI и търси антимикробни агенти сред съединенията, синтезирани за боядисване на тъкани. Установено е, че едно от тези багрила, червеният стрептоцид, има антимикробен ефект. Така са открити сулфонамидните лекарства. Провеждането на скрининг е изключително времеемък и скъп процес: за да открие едно лекарство, изследователят трябва да тества няколкостотин или хиляди съединения. Така Пол Ерлих, когато търси антисифилитични лекарства, изследва около 1000 органични съединения на арсен и бисмут и само 606-то лекарство, салварсан, се оказва доста ефективно. В момента, за да се извърши скрининг, е необходимо да се синтезират поне 10 000 изходни съединения, за да сме сигурни, че сред тях има едно (!) потенциално ефективно лекарство.
• Молекулярен дизайн на лекарства. Създаването на сканираща томография и рентгенов анализ, развитието на компютърните технологии позволиха да се получат триизмерни изображения на активните центрове на рецепторите и ензимите и да се изберат молекули за тях, чиято конфигурация точно съответства на тяхната форма. Молекулярният дизайн не изисква синтез на хиляди съединения и тяхното тестване. Изследователят веднага създава няколко молекули, които са идеално пригодени към биологичния субстрат. Въпреки това, по отношение на икономическата си цена, този метод не отстъпва на скрининга. Инхибиторите на невраминидазата, нова група антивирусни лекарства, са получени с помощта на метода на молекулярния дизайн.
• Възпроизвеждане на хранителни вещества. По този начин са получени медиатори - адреналин, норепинефрин, простагландини; лекарства с активност на хормоните на хипофизната жлеза (окситоцин, вазопресин), щитовидната жлеза, надбъбречните жлези.
• Целенасочена модификация на молекули с вече известна активност. Например, установено е, че въвеждането на флуорни атоми в молекулите на лекарствата, като правило, повишава тяхната активност. Чрез флуориране на кортизола са създадени мощни глюкокортикоидни лекарства; чрез флуориране на хинолони са получени най-активните антимикробни агенти, флуорохинолони.
• Синтез на фармакологично активни метаболити. При изследване на метаболизма на транквиланта диазепам е установено, че в черния дроб той произвежда вещество с транквилизиращо действие - оксазепам. В момента оксазепам се синтезира и освобождава като отделно лекарство.
• Случайни находки (метод „серендипит”). Методът получава името си от приказката „Трите принцеси от Серендип“ на Хорас Уолпол. Тези сестри често правеха успешни открития и сами намираха решения на проблемите, без да имат специално намерение. Пример за „случайно“ производство на лекарства е създаването на пеницилин, което се дължи до голяма степен на факта, че А. Флеминг случайно забелязва, че микроорганизмите са умрели в плесенясала чаша, забравена в термостата по Коледа. Понякога се правят случайни открития в резултат на грешка. Например, погрешно вярвайки, че антиконвулсивният ефект на фенитоин се дължи на факта, че той е антагонист на фолиевата киселина, служителите на концерна Glaxo Wellcome синтезираха ламотрижин, нов антиконвулсант. Оказа се обаче, че, първо, ефектът на фенитоин не е свързан с фолиевата киселина, и второ, самият ламотрижин не пречи на метаболизма на фолиевата киселина.
• Компоненти на растителни суровини. Много растения съдържат вещества с полезни фармакологични свойства и откриването на нови и нови съединения продължава и до днес. Добре известни примери за лекарства, получени от лечебни растителни материали, са морфинът, изолиран от опиумен мак ( Papaverсомниферум), атропин, получен от беладона ( Атропабеладона).
• Животински тъкани. Някои хормонални лекарства се получават от животински тъкани - инсулин от тъканта на панкреаса на свине, естрогени от урината на жребци, FSH от урина на жени.
• Продукти от жизнената дейност на микроорганизмите. Редица антибиотици и лекарства за лечение на атеросклероза от групата на статините се получават от културална течност на различни гъбички и бактерии.
• Минерални суровини. Вазелинът се получава от вторични продукти от рафинирането на нефт и се използва като основа за маз.

Всяко лекарство, преди да започне да се използва в практическата медицина, трябва да премине през определена процедура за проучване и регистрация, което би гарантирало, от една страна, ефективността на лекарството при лечението на дадена патология, а от друга страна, неговата безопасност. Въвеждането на лекарства е разделено на няколко етапа (вижте таблица 1).

Диаграма 2 показва основните етапи на движение на лекарството в процеса на неговото разработване и изучаване. След приключване на III фаза на клиничните изпитвания, документацията отново се приема от Фармакологичния комитет (обемът на пълното досие може да бъде до 1 милион страници) и в рамките на 1-2 години се регистрира в Държавния регистър на лекарствата и медицинските продукти. Едва след това фармацевтичният концерн има право да започне промишлено производство на лекарството и разпространението му в аптечната верига.
Таблица 1. Кратко описание на основните етапи в разработването на нови лекарства.

сцена	кратко описание на
Предклинични изпитвания (»4 години) След приключване материалите се предават за изследване на Фармакологичния комитет, който разрешава провеждането на клиничните изпитвания.	In vitro изследване и създаване на лекарствено вещество; Изследвания върху животни (поне 2 вида, единият от които не е гризачи). Изследователска програма: Фармакологичен профил на лекарството (механизъм на действие, фармакологични ефекти и тяхната селективност); Остра и хронична лекарствена токсичност; Тератогенен ефект (ненаследствени дефекти в потомството); Мутагенен ефект (наследствени дефекти в потомството); Канцерогенен ефект (туморна трансформация на клетки).
Клинични изпитвания (»8-9 години) Включва 3 фази. Документацията се преглежда от Фармакологичния комитет след приключване на всяка фаза. Лекарството може да бъде оттеглено на всеки етап.	ФАЗА I. БЕЗОПАСНО ЛИ Е ВЕЩЕСТВОТО? Фармакокинетиката и зависимостта на ефекта на лекарството от неговата доза са изследвани при малък брой (20-50 души) здрави доброволци. ФАЗА II. ВЕЩЕСТВОТО ИМАТ ЛИ ДЕЙСТВИЕ ВЪРХУ ОРГАНИЗМА НА ПАЦИЕНТА? Извършва се при ограничен брой пациенти (100-300 души). Определя се поносимостта на терапевтичните дози от болен човек и очакваните нежелани реакции. ФАЗА III. ЕФЕКТИВНО ЛИ Е ВЕЩЕСТВОТО? Извършва се при голям брой пациенти (поне 1000-5000 души). Определете тежестта на ефекта, изяснете нежеланите реакции.

Схема 2. Основни етапи на изследване и внедряване на лекарства в медицинската практика.
Въпреки това, паралелно с продажбата на лекарството, фармацевтичният концерн организира фаза IV клинични изпитвания (постмаркетингови проучвания). Целта на тази фаза е да се идентифицират редки, но потенциално опасни странични ефекти на лекарството. Участниците в тази фаза включват всички практикуващи лекари, които предписват лекарството, и пациента, който го използва. Ако бъдат открити сериозни недостатъци, лекарството може да бъде изтеглено от концерна. Например, след като нов флуорохинолон от трето поколение, grepafloxacin, успешно премина всички етапи на тестване и беше пуснат в продажба, производителят изтегли лекарството по-малко от година по-късно. Постмаркетингови проучвания са установили, че grepafloxacin може да бъде причина за фатални аритмии.
При организиране и провеждане на клинични изпитвания трябва да бъдат изпълнени следните изисквания:

• Изследването трябва да е контролирано - т.е. Паралелно с групата, получаваща изследваното лекарство, трябва да се набере група, която получава стандартно сравнително лекарство (положителна контрола) или неактивно лекарство, което повърхностно имитира изследваното лекарство (плацебо контрола). Това е необходимо, за да се елиминира елементът на самовнушение при лечение с това лекарство. В зависимост от вида на управлението има:
• Единично сляпо проучване: пациентът не знае дали приема ново лекарство или контролно лекарство (плацебо).
• Двойно-сляпо проучване: както пациентът, така и лекарят, който разпределя лекарствата и оценява ефекта им, не знаят дали пациентът получава ново лекарство или контролно лекарство. Информация за това има само ръководителят на изследването.
• Тройно сляпо проучване: Нито пациентът, лекарят, нито ръководителят на изследването знаят коя група получава новото лекарство и коя получава контролата. Информация за това има от независим наблюдател.
• Изследването трябва да е рандомизирано – т.е. хомогенна група от пациенти трябва да бъде произволно разделена на експериментални и контролни групи.
• Изследването трябва да бъде организирано в съответствие с всички етични стандарти и принципи, изложени в Декларацията от Хелзинки.

Източници за получаване на лекарства могат да бъдат:

Продукти на химичния синтез. В момента повечето лекарства се получават по този начин. Има няколко начина за намиране на лекарства сред продуктите на химическия синтез:

Фармакологичен скрининг да се екран- пресявам). Метод за търсене на вещества с определен тип фармакологична активност сред различни химични съединения, синтезирани от химици по специална поръчка. Фармакологичният скрининг е използван за първи път от немския учен Domagk, който работи в химическия концерн IG-FI и търси антимикробни агенти сред съединенията, синтезирани за боядисване на тъкани. Установено е, че едно от тези багрила, червеният стрептоцид, има антимикробен ефект. Така са открити сулфонамидните лекарства. Провеждането на скрининг е изключително времеемък и скъп процес: за да открие едно лекарство, изследователят трябва да тества няколкостотин или хиляди съединения. Така Пол Ерлих, когато търси антисифилитични лекарства, изследва около 1000 органични съединения на арсен и бисмут и само 606-то лекарство, салварсан, се оказва доста ефективно. В момента, за да се извърши скрининг, е необходимо да се синтезират поне 10 000 изходни съединения, за да сме сигурни, че сред тях има едно (!) потенциално ефективно лекарство.

Молекулярен дизайн на лекарства. Създаването на сканираща томография и рентгенов анализ, развитието на компютърните технологии позволиха да се получат триизмерни изображения на активните центрове на рецепторите и ензимите и да се изберат за тях молекули, чиято конфигурация точно съответства на тяхната форма. Молекулярното инженерство не изисква синтезиране на хиляди съединения и тяхното тестване. Изследователят веднага създава няколко молекули, които са идеално пригодени към биологичния субстрат. Въпреки това, по отношение на икономическата си цена, този метод не отстъпва на скрининга. Инхибиторите на невраминидазата, нова група антивирусни лекарства, са получени с помощта на метода на молекулярния дизайн.

Възпроизвеждане на хранителни вещества. По този начин се получават медиаторни агенти - адреналин, норепинефрин, простагландини; лекарства с активност на хормоните на хипофизната жлеза (окситоцин, вазопресин), щитовидната жлеза, надбъбречните жлези.

Целенасочена модификация на молекули с вече известна активност. Например, установено е, че въвеждането на флуорни атоми в молекулите на лекарствата, като правило, повишава тяхната активност. Чрез флуориране на кортизола са създадени мощни глюкокортикоидни лекарства; чрез флуориране на хинолони са получени най-активните антимикробни агенти, флуорохинолони.

Синтез на фармакологично активни метаболити. При изследване на метаболизма на транквиланта диазепам е установено, че в черния дроб той образува вещество с транквилизиращо действие - оксазепам. В момента оксазепам се синтезира и освобождава като отделно лекарство.

Случайни находки (метод „серендипит”). Методът получава името си от приказката „Трите принцеси от Серендип“ на Хорас Уолпол. Тези сестри често правеха успешни открития и сами намираха решения на проблемите, без да имат специално намерение. Пример за „случайно“ производство на лекарства е създаването на пеницилин, което се дължи до голяма степен на факта, че А. Флеминг случайно обърна внимание на факта, че микроорганизмите са умрели в плесенясала чаша, забравена в термостата на Коледа. Понякога се правят случайни открития в резултат на грешка. Например, погрешно вярвайки, че антиконвулсивният ефект на фенитоина се дължи на факта, че той е антагонист на фолиевата киселина, служителите на концерна GlaxoWellcome синтезираха ламотрижин, нов антиконвулсант. Оказа се обаче, че, първо, ефектът на фенитоин не е свързан с фолиевата киселина, и второ, самият ламотрижин не пречи на метаболизма на фолиевата киселина.

Компоненти на растителни суровини. Много растения съдържат вещества с полезни фармакологични свойства и откриването на нови и нови съединения продължава и до днес. Добре известни примери за лекарства, получени от лечебни растителни материали, са морфинът, изолиран от опиумен мак ( Papaver сомниферум), атропин, получен от беладона ( Атропа беладона).

Животински тъкани. Някои хормонални лекарства се получават от животински тъкани - инсулин от тъканта на панкреаса на свине, естрогени от урината на жребци, FSH от урина на жени.

Продукти от жизнената дейност на микроорганизмите. Редица антибиотици и лекарства за лечение на атеросклероза от групата на статините се получават от културална течност на различни гъбички и бактерии.

Минерални суровини. Вазелинът се получава от вторични продукти от рафинирането на нефт и се използва като основа за маз.

Всяко лекарство, преди да започне да се използва в практическата медицина, трябва да премине през определена процедура за проучване и регистрация, което би гарантирало, от една страна, ефективността на лекарството при лечението на дадена патология, а от друга страна, неговата безопасност. Въвеждането на лекарства е разделено на няколко етапа (вижте таблица 1).

Диаграма 2 показва основните етапи на движение на лекарството в процеса на неговото разработване и изучаване. След приключване на III фаза на клиничните изпитвания, документацията отново се приема от Фармакологичния комитет (обемът на пълното досие може да бъде до 1 милион страници) и в рамките на 1-2 години се регистрира в Държавния регистър на лекарствата и медицинските продукти. Едва след това фармацевтичният концерн има право да започне промишлено производство на лекарството и разпространението му в аптечната верига.

Таблица 1. Кратко описание на основните етапи в разработването на нови лекарства.

сцена	кратко описание на
Предклинични изпитвания (4 години) След приключване материалите се предават за изследване на Фармакологичния комитет, който разрешава провеждането на клиничните изпитвания.	In vitro изследване и създаване на лекарствено вещество; Изследвания върху животни (поне 2 вида, единият от които не е гризачи). Изследователска програма: Фармакологичен профил на лекарството (механизъм на действие, фармакологични ефекти и тяхната селективност); Остра и хронична лекарствена токсичност; Тератогенен ефект (ненаследствени дефекти в потомството); Мутагенен ефект (наследствени дефекти в потомството); Канцерогенен ефект (туморна трансформация на клетки).
Клинични изпитвания (8-9 години) Включва 3 фази. Документацията се преглежда от Фармакологичния комитет след приключване на всяка фаза. Лекарството може да бъде оттеглено на всеки етап.	ФАЗА I. БЕЗОПАСНО ЛИ Е ВЕЩЕСТВОТО? Фармакокинетиката и зависимостта на ефекта на лекарството от неговата доза са изследвани при малък брой (20-50 души) здрави доброволци. ФАЗА II. ВЕЩЕСТВОТО ИМАТ ЛИ ДЕЙСТВИЕ ВЪРХУ ОРГАНИЗМА НА ПАЦИЕНТА? Извършва се при ограничен брой пациенти (100-300 души). Определя се поносимостта на терапевтичните дози от болен човек и очакваните нежелани реакции. ФАЗА III. ЕФЕКТИВНО ЛИ Е ВЕЩЕСТВОТО? Извършва се при голям брой пациенти (поне 1000-5000 души). Определете тежестта на ефекта, изяснете нежеланите реакции.

Схема 2. Основни етапи на изследване и внедряване на лекарства в медицинската практика.

Въпреки това, паралелно с продажбата на лекарството, фармацевтичният концерн организира фаза IV клинични изпитвания (постмаркетингови проучвания). Целта на тази фаза е да се идентифицират редки, но потенциално опасни странични ефекти на лекарството. Участниците в тази фаза включват всички практикуващи лекари, които предписват лекарството, и пациента, който го използва. Ако бъдат открити сериозни недостатъци, лекарството може да бъде изтеглено от концерна. Например, след като нов флуорохинолон от трето поколение, grepafloxacin, успешно премина всички етапи на тестване и беше пуснат в продажба, производителят изтегли лекарството по-малко от година по-късно. Постмаркетингови проучвания са установили, че grepafloxacin може да бъде причина за фатални аритмии.

При организиране и провеждане на клинични изпитвания трябва да бъдат изпълнени следните изисквания:

Изследването трябва да е контролирано - т.е. Паралелно с групата, получаваща изследваното лекарство, трябва да се набере група, която получава стандартно сравнително лекарство (положителна контрола) или неактивно лекарство, което повърхностно имитира изследваното лекарство (плацебо контрола). Това е необходимо, за да се елиминира елементът на самовнушение при лечение с това лекарство. В зависимост от вида на управлението има:

Единично сляпо проучване: пациентът не знае дали приема ново лекарство или контролно лекарство (плацебо).

Двойно-сляпо проучване: както пациентът, така и лекарят, който разпределя лекарствата и оценява ефекта им, не знаят дали пациентът получава ново лекарство или контролно лекарство. Информация за това има само ръководителят на изследването.

Тройно сляпо проучване: Нито пациентът, лекарят, нито ръководителят на изследването знаят коя група получава новото лекарство и коя получава контролата. Информация за това има от независим наблюдател.

Изследването трябва да е рандомизирано – т.е. хомогенна група от пациенти трябва да бъде произволно разделена на експериментални и контролни групи.

Изследването трябва да бъде организирано в съответствие с всички етични стандарти и принципи, изложени в Декларацията от Хелзинки.

Известно е, че в процеса на създаване на нови лекарства по правило има два основни определящи фактора - обективни и субективни. Всеки от тези фактори е важен по свой начин, но само ако векторите на силата им са еднопосочни, може да се постигне крайната цел на всяко фармацевтично изследване - получаването на ново лекарство.

Субективният фактор се определя преди всичко от желанието на изследователя да се занимава с научен проблем, неговата ерудиция, квалификация и научен опит. Обективната страна на процеса е свързана с идентифицирането на приоритетни и обещаващи изследователски области, които могат да повлияят на нивото на качеството на живот (т.е. индекса QoL), както и търговската привлекателност.

Подробното разглеждане на субективния фактор в крайна сметка се свежда до намирането на отговор на един от най-интригуващите философски въпроси: какво място е отредено на Негово Величество Шанс във факта, че именно този изследовател (или група изследователи) се е оказал на точното време и на точното място, за да се свържете с разработването на това или онова конкретно лекарство? Един от ярките исторически примери за значението на този фактор е историята на откриването на антибиотици и лизозим от А. Флеминг. В тази връзка ръководителят на лабораторията, в която работи Флеминг, пише: „Въпреки цялото ми уважение към бащата на английските антибиотици, трябва да отбележа, че нито един уважаващ себе си лаборант, още по-малко бактериолог, не би си позволил да имам за провеждане на експерименти петриево блюдо с такава чистота, че да може да поникне мухъл. И ако вземем предвид факта, че създаването на пеницилина е през 1942 г., т.е. В разгара на Втората световна война и следователно в пика на инфекциозните усложнения от огнестрелни рани в болниците, когато човечеството повече от всякога се нуждаеше от високоефективно антибактериално лекарство, мисълта за провидението неволно идва на ум.

Що се отнася до обективния фактор, неговото разбиране е по-податливо на логически причинно-следствен анализ. Това означава, че на етапа на разработване на ново лекарство критериите, които определят насоките на научните изследвания, излизат на преден план. Основният фактор в този процес е спешната медицинска нужда или възможността да се разработи ново или да се подобри старото лечение, което в крайна сметка може да повлияе на качеството на живот. Добър пример е разработването на нови ефективни противотуморни, сърдечно-съдови, хормонални лекарства и средства за борба с ХИВ инфекцията. Би било навреме да ви го напомня Индикаторите за нивото на качество на живот са физическото и емоционалното състояние на човека, интелектуалната активност, чувството за благополучие и удовлетворение от живота, социалната активност и степента на нейното удовлетворение. Трябва да се отбележи, че индексът QoL е пряко свързан с тежестта на заболяването, което определя финансовите разходи на обществото за хоспитализация, грижи за пациента, цената на курса на терапия и лечението на хронична патология.

Търговската привлекателност на лекарството се определя от честотата на конкретна патология, нейната тежест, размера на разходите за лечение, размера на извадката от пациенти, страдащи от това заболяване, продължителността на курса на терапия, възрастта на пациента. пациенти и др. Освен това има редица нюанси, свързани с логистичните и финансови възможности на разработчика и бъдещия производител. Това се определя от факта, че, първо, разработчикът изразходва по-голямата част от средствата, предназначени за научни изследвания, за поддържане на постигнатите и най-силни позиции на пазара (където той вече е лидер); второ, фокусът на разработването на ново лекарство е връзката между очакваните разходи и действителните цифри на печалбата, които разработчикът очаква да получи от продажбата на лекарството, както и връзката във времето между тези два параметъра. Така, ако през 1976 г. фармацевтичните компании са изразходвали средно около 54 милиона долара за изследване и производство на ново лекарство, то вече през 1998 г. - почти 597 милиона долара.

Процесът на разработване и пускане на пазара на ново лекарство отнема средно 12-15 години. Увеличаването на разходите за разработване на нови лекарства е свързано с по-строгите изисквания на обществото за качество и безопасност на лекарствата. Освен това, ако сравним разходите за научноизследователска и развойна дейност във фармацевтичната индустрия с други видове печеливш бизнес, по-специално с радиоелектрониката, се оказва, че те са 2 пъти по-високи, а в сравнение с други индустрии - 6 пъти.

Методология за намиране на нови лекарства

В близкото минало основният метод за намиране на нови лекарства беше елементарен емпиричен скрининг на съществуващи или новосинтезирани химични съединения. Естествено, в природата не може да има „чист“ емпиричен скрининг, тъй като всяко изследване в крайна сметка се основава на предварително натрупан фактически, експериментален и клиничен материал. Ярък исторически пример за такъв скрининг е търсенето на антисифилитични лекарства, проведено от P. Ehrlich сред 10 хиляди арсенови съединения и завършващо със създаването на лекарството салварсан.

Съвременните високотехнологични подходи включват използването на метода HTS (High Through-put Screening), т.е. метод за емпиричен дизайн на ново високоефективно лекарствено съединение. На първия етап, използвайки високоскоростна компютърна технология, стотици хиляди вещества се тестват за активност по отношение на изследваната молекула (най-често това означава молекулярната структура на рецептора). На втория етап се извършва директно моделиране на структурната активност с помощта на специални програми като QSAR (Quantitative Structure Activity Relationship). Крайният резултат от този процес е създаването на вещество с най-високо ниво на активност с минимални странични ефекти и материални разходи. Моделирането може да протича в две посоки. Първият е изграждането на идеален „ключ“ (т.е. медиатор), подходящ за естествена „ключалка“ (т.е. рецептор). Вторият е дизайнът на „ключалка“ за съществуващия естествен „ключ“. Научните подходи, използвани за тези цели, се основават на различни технологии, вариращи от молекулярна генетика и ЯМР методи до директно компютърно моделиране на активната молекула в триизмерното пространство с помощта на CAD (Computer Assisted Design) програми. Но в крайна сметка процесът на проектиране и синтезиране на потенциални биологично активни вещества все още се основава на интуицията и опита на изследователя.

След като бъде синтезирано обещаващо химическо съединение и неговата структура и свойства са установени, започва изследването. предклиничен стадийтестване върху животни. Той включва описание на процеса на химичен синтез (предоставени са данни за структурата и чистотата на лекарството), експериментална фармакология (т.е. фармакодинамика) и изследване на фармакокинетиката, метаболизма и токсичността.

Нека подчертаем основните приоритети на предклиничния етап. За фармакодинамикае изследване на специфичната фармакологична активност на лекарството и неговите метаболити (включително определяне на скоростта, продължителността, обратимостта и зависимостта от дозата на ефектите в моделни експерименти in vivo, лиганд-рецепторни взаимодействия, влияние върху основните физиологични системи: нервна, мускулно-скелетна, пикочно-полова и сърдечно-съдова); За фармакокинетикаИ метаболизъм- това е изследване на абсорбцията, разпределението, протеиновото свързване, биотрансформацията и екскрецията (включително изчисления на скоростните константи на елиминиране (Kel), абсорбция (Ka), екскреция (Kex), клирънс на лекарството, площ под кривата концентрация-време и др. .); За токсикология- това е определянето на остра и хронична токсичност (поне върху два вида опитни животни), канцерогенност, мутагенност, тератогенност.

Опитът показва, че по време на тестването приблизително половината от кандидат-субстанциите се отхвърлят именно поради ниска стабилност, висока мутагенност, тератогенност и др. Предклиничните проучвания, както и клиничните проучвания, могат да бъдат разделени на четири фази (етапи):

Предклинични изследвания (етап I) (Избор на обещаващи вещества)

1.Оценка на патентните възможности и подаване на заявка за патент.

2.Основен фармакологичен и биохимичен скрининг.

3.Аналитично изследване на активното вещество.

4.Токсикологични изследвания за определяне на максимално поносимите дози.

Предклинични проучвания (етап II) (Фармакодинамика/кинетика при животни)

1.Подробни фармакологични изследвания (основен ефект, нежелани реакции, продължителност на действие).

2.Фармакокинетика (абсорбция, разпределение, метаболизъм, екскреция).

Предклинични проучвания (етап III) (Оценка на сигурността)

1.Остра токсичност (еднократно приложение на два вида животни).

2.Хронична токсичност (многократно приложение на два животински вида).

3.Проучване за токсичност върху ефекта върху репродуктивната система (фертилитет, тератогенност, пери- и постнатална токсичност).

4.Изследване за мутагенност.

5.Въздействие върху имунната система.

6.Кожни алергични реакции.

Предклинични проучвания (етап IV) (Ранно техническо развитие)

1.Синтез в производствени условия.

2.Разработване на аналитични методи за определяне на лекарството, продуктите на разпадане и възможното замърсяване.

3.Синтез на лекарство, маркирано с радиоактивни изотопи за фармакокинетичен анализ.

4.Проучване на стабилността.

5.Производство на лекарствени форми за клинични изпитвания.

След като въз основа на необходимите предклинични проучвания са получени доказателства за безопасността и терапевтичната ефективност на лекарството, както и възможността за извършване на контрол на качеството, разработчиците попълват и подават заявление до разрешителните и регулаторните органи за правото на провеждат клинични изпитвания. Във всеки случай, преди разработчикът да получи разрешение за провеждане на клинични изпитвания, той трябва да подаде заявление до лицензиращите органи, съдържащо следната информация: 1) данни за химичния състав на лекарствения продукт; 2) доклад за резултатите от предклиничните изследвания; 3) процедури за получаване на веществото и контрол на качеството в производството; 4) всяка друга налична информация (включително клинични данни от други държави, ако има такива); 5) описание на програмата (протокола) на предложените клинични изпитвания.

По този начин изпитванията върху хора могат да започнат само ако са изпълнени следните основни изисквания: информацията от предклиничните изпитвания убедително показва, че лекарството може да се използва при лечението на тази специфична патология; дизайнът на клиничното изпитване е подходящо проектиран и следователно клиничните изпитвания могат да предоставят надеждна информация за ефективността и безопасността на лекарството; лекарството е достатъчно безопасно, за да бъде тествано при хора и субектите няма да бъдат изложени на прекомерен риск.

Етапът на преход от предклинични към клинични изследвания може да бъде схематично представен по следния начин:

Програмата за клинични изпитвания върху хора за ново лекарство се състои от четири фази. Първите три се извършват преди лекарството да бъде регистрирано, а четвъртото, наречено следрегистрация или постмаркетинг, се извършва след като лекарството е регистрирано и одобрено за употреба.

Фаза 1 клинични изпитвания. Често тази фаза се нарича още медико-биологична или клинично-фармакологична, което по-адекватно отразява нейните цели и задачи: да се установи поносимостта и фармакокинетичните характеристики на лекарството при хора. Като правило клиничните изпитвания (CT) от фаза 1 включват здрави доброволци от 80 до 100 души (в нашите условия обикновено 10-15 млади здрави мъже). Изключение прави тестването на противоракови лекарства и лекарства против СПИН поради високата им токсичност (в тези случаи незабавно се провеждат тестове върху пациенти с тези заболявания). Трябва да се отбележи, че в 1-вата фаза на CI се елиминират средно около 1/3 от кандидат-субстанциите. Всъщност първата фаза на изпитването трябва да отговори на основния въпрос: струва ли си да продължим работата по ново лекарство и ако да, какви ще бъдат предпочитаните терапевтични дози и начини на приложение?

Фаза 2 клинични изпитвания — първият опит с използването на ново лекарство за лечение на специфична патология. Тази фаза често се нарича пилотни или пилотни проучвания, тъй като резултатите, получени по време на тези тестове, позволяват планирането на по-скъпи и обширни проучвания. 2-ра фаза включва мъже и жени в количество от 200 до 600 души (включително жени в детеродна възраст, ако са защитени от бременност и са проведени контролни тестове за бременност). Условно тази фаза е разделена на 2а и 2б. На първия етап от фазата се решава проблемът за определяне на нивото на безопасност на лекарството при избрани групи пациенти със специфично заболяване или синдром, които трябва да бъдат лекувани, докато на втория етап се определя оптималното дозово ниво на лекарството. е избран за следващата, 3-та фаза. Естествено, опитите във фаза 2 са контролирани и предполагат наличието на контролна група п.п., който не трябва да се различава съществено от експерименталния (основния) по отношение на пол, възраст или първоначално основно лечение. Трябва да се подчертае, че основното лечение (ако е възможно) трябва да бъде спряно 2-4 седмици преди началото на изпитването. Освен това групите трябва да се формират чрез рандомизация, т.е. чрез случайно разпределение с помощта на таблици със случайни числа.

Фаза 3 клинични изпитвания - това са клинични изследвания на безопасността и ефективността на дадено лекарство при условия, подобни на тези, при които ще се използва, ако е одобрено за медицинска употреба. Тоест по време на 3-та фаза се изследват значими взаимодействия между изследваното лекарство и други лекарства, както и влиянието на възраст, пол, придружаващи заболявания и др. Обикновено това са слепи, плацебо-контролирани проучвания. , по време на които курсовете на лечение се сравняват със стандартните лекарства. Естествено, голям брой пациенти (до 10 хиляди души) участват в тази фаза на клиничното изпитване, което позволява да се изяснят характеристиките на действието на лекарството и да се определят относително редки нежелани реакции при продължителна употреба. По време на 3-тата фаза на клиничното изпитване се анализират и фармакоикономически показатели, които впоследствие се използват за оценка на качеството на живот на пациентите и предоставянето на медицински грижи. Информацията, получена от проучвания във фаза 3, е от основно значение за вземане на решение за регистрация на лекарство и възможността за неговата медицинска употреба.

По този начин препоръката на лекарство за клинична употреба се счита за оправдана, ако е по-ефективно; има по-добра поносимост от познатите лекарства; икономически по-изгодно; има по-прост и удобен метод на лечение; повишава ефективността на съществуващите лекарства при комбинирано лечение. Въпреки това, опитът в разработването на лекарства показва, че само около 8% от лекарствата, които получават одобрение за разработване, са одобрени за медицинска употреба.

Фаза 4 клинични изпитвания - това са т. нар. постмаркетингови или следрегистрационни проучвания, проведени след получаване на регулаторно одобрение за медицинска употреба на лекарството. По правило КИ протичат в две основни посоки. Първият е да се подобрят режимите на дозиране, времето за лечение, да се проучат взаимодействията с храни и други лекарства, да се оцени ефективността в различни възрастови групи, да се съберат допълнителни данни относно икономическите показатели, да се проучат дългосрочните ефекти (главно засягащи намаляването или увеличаването на смъртността на пациенти, приемащи това лекарство).лекарство). Второто е изследване на нови (нерегистрирани) показания за лекарството, методите за неговото използване и клинични ефекти при комбиниране с други лекарства. Трябва да се отбележи, че втората посока на 4-та фаза се счита за тестване на ново лекарство в ранните фази на изследването.

Всичко по-горе е представено схематично на фигурата.

Видове и видове клинични изпитвания: дизайн, дизайн и структура

Основен критерий при определяне вида на клиничното изпитване е наличието или липсата на контрол. В тази връзка всички клинични изпитвания могат да бъдат разделени на неконтролирани (несравнителни) и контролирани (със сравнителен контрол). В същото време причинно-следствената връзка между всяко въздействие върху тялото и реакцията може да се прецени само въз основа на сравнение с резултатите, получени в контролната група.

Естествено, резултатите от неконтролираните и контролираните изследвания са качествено различни. Това обаче не означава, че изобщо не са необходими неконтролирани изследвания. Обикновено те са предназначени да идентифицират връзки и модели, които след това се доказват чрез контролирани проучвания. От своя страна неконтролираните проучвания са оправдани във фази 1 и 2 изпитвания, когато се изследва токсичността при хора, определят се безопасни дози, провеждат се „пилотни“ проучвания, чисто фармакокинетични проучвания, както и дългосрочни постмаркетингови изпитвания, насочени към идентифициране на редки нежелани реакции.

В същото време опитите във фаза 2 и 3, насочени към доказване на определен клиничен ефект и анализиране на сравнителната ефективност на различни методи на лечение, по дефиниция трябва да бъдат сравнителни (т.е. да имат контролни групи). Следователно наличието на контролна група е фундаментално за сравнително (контролирано) изследване. От своя страна контролните групи се класифицират според вида на лечението и метода на подбор. Въз основа на вида назначено лечение, групите се разделят на подгрупи, получаващи плацебо, не получаващи лечение, получаващи различни дози от лекарството или различни схеми на лечение и получаващи друго активно лекарство. Според метода за подбор на пациенти в контролната група се прави разлика между подбор с рандомизация от същата популация и „външен“ („исторически“), когато популацията се различава от популацията на това изпитване. За да се сведат до минимум грешките при формирането на групи, се използва също метод на сляпо изследване и рандомизация със стратификация.

Рандомизиране е метод за разпределяне на субекти на групи чрез произволна извадка (за предпочитане използване на компютърни кодове, базирани на последователност от произволни числа), докато стратификация е процес, който гарантира равномерно разпределение на субектите в групи, като се вземат предвид фактори, които значително влияят върху изхода на заболяването (възраст, наднормено тегло, медицинска история и др.).

Сляпо проучване предполага, че субектът не е наясно с метода на лечение. При двойно сляп метод Изследователят не знае за провежданото лечение, но мониторът знае. Съществува и така нареченият метод на „тройно заслепяване“, когато мониторът не знае за метода на лечение, а само спонсорът. Качеството на изследването оказва значително влияние съответствие , т.е. стриктно спазване на тестовия режим от страна на изследваните лица.

По един или друг начин, за висококачествени клинични изпитвания е необходимо да има добре написан план и дизайн на изпитването с ясна дефиниция на критериите за включване/изключване за проучването и клиничните уместност (значимост).

Елементите на дизайна на стандартно клинично изпитване са представени, както следва: наличие на медицинска интервенция; наличие на група за сравнение; рандомизация; стратификация; използване на маскировка. Въпреки това, въпреки че има редица общи неща в дизайна, неговият дизайн ще варира в зависимост от целите и фазата на клиничното изпитване. Структурата на най-често използваните типични дизайни на проучвания в клинични изпитвания е представена по-долу.

1) Диаграма на дизайна на едногрупово изследване: Всички субекти получават еднакво лечение, но резултатите от него се сравняват не с резултатите от контролната група, а с резултатите от изходното състояние за всеки пациент или с резултатите от контрола според архивната статистика, т.е. субектите не са рандомизирани. Следователно този модел може да се използва във фаза 1 проучвания или да допълва други видове проучвания (особено тези, оценяващи антибиотичната терапия). По този начин основният недостатък на модела е липсата на контролна група.

2) Диаграма на модела на паралелно групово обучение: субекти в две или повече групи получават различни курсове на лечение или различни дози лекарства. Естествено, в този случай се извършва рандомизация (обикновено със стратификация). Този тип модел се счита за най-оптимален за определяне на ефективността на лечебните схеми. Трябва да се отбележи, че повечето клинични изпитвания се провеждат в паралелни групи. Освен това регулаторните органи предпочитат този тип CT, така че основните проучвания във фаза 3 също се провеждат в паралелни групи. Недостатъкът на този вид изпитване е, че изисква по-голям брой пациенти и следователно по-високи разходи; Продължителността на изследването по тази схема се увеличава значително.

3)Диаграма на кръстосания модел: субектите са рандомизирани в групи, които получават същия курс на лечение, но с различна последователност. Като правило е необходим период на измиване от пет полуживота между курсовете, за да се върнат пациентите към изходните стойности. Обикновено кросоувър моделите се използват във фармакокинетичните и фармакодинамичните изследвания, защото са по-рентабилни (изискват по-малко пациенти) и когато клиничните условия са относително постоянни през периода на изследването.

Така през целия етап на клиничните изпитвания, от момента на планирането до интерпретацията на получените данни, статистическият анализ заема едно от стратегическите места. Като се има предвид разнообразието от нюанси и специфики на провеждането на клинични изпитвания, е трудно да се направи без специалист по специфичен биологичен статистически анализ.

Биоеквивалентни клинични изследвания

Клиницистите добре знаят, че лекарствата, които имат едни и същи активни вещества, но се произвеждат от различни производители (т.нар. генерични лекарства), се различават значително по своя терапевтичен ефект, както и по честота и тежест на страничните ефекти. Пример е ситуацията с диазепам за парентерално приложение. Така невролозите и реаниматорите, които са работили през 70-90-те години, знаят, че за спиране на гърчове или извършване на въвеждаща анестезия е достатъчно пациентът да инжектира венозно 2-4 ml седуксен (т.е. 10-20 mg диазепам), произведен от Gedeon Richter (Унгария), докато за постигане на същия клиничен ефект понякога не са достатъчни 6-8 ml реланиум (т.е. 30-40 mg диазепам), произведен от Polfa (Полша). За облекчаване на симптомите на абстиненция от всички "диазепами" за парентерално приложение най-подходящ беше апауринът на KRKA (Словения). Това явление, както и значителните икономически ползи, свързани с производството на генерични лекарства, формират основата за разработването и стандартизирането на изследванията за биоеквивалентност и свързаните с тях биологични и фармакокинетични концепции.

Трябва да се дефинират редица термини. Биоеквивалентност е сравнителна оценка на ефективността и безопасността на две лекарства при еднакви условия на приложение и в същите дози. Едно от тези лекарства е стандартно или референтно лекарство (обикновено добре известно оригинално лекарство или генерично лекарство), а другото е изследвано лекарство. Основният параметър, изследван в клиничните проучвания за биоеквивалентност, е бионаличност (бионаличност) . За да разберем значението на това явление, можем да си припомним ситуация, която се случва доста често по време на антибиотична терапия. Преди да предпишете антибиотици, определете чувствителността на микроорганизмите към тях инвитро. Например, чувствителност към цефалоспорини инвитроможе да бъде с порядък (т.е. 10 пъти) по-висок от този на обикновения пеницилин, докато по време на терапията in vivoклиничният ефект е по-висок при същия пеницилин. По този начин бионаличността е скоростта и степента на натрупване на активното вещество на мястото на неговото предвидено действие в човешкото тяло.

Както бе споменато по-горе, проблемът с биоеквивалентността на лекарствата е от голямо клинично, фармацевтично и икономическо значение. Първо, едно и също лекарство се произвежда от различни компании с различни ексципиенти, в различни количества и с различни технологии. Второ, употребата на генерични лекарства във всички страни е свързана със значителна разлика в цената между оригиналните лекарства и генеричните лекарства. Така общата стойност на продажбите на генерични лекарства във Великобритания, Дания и Холандия на пазара на лекарства с рецепта през 2000 г. възлиза на 50-75% от всички продажби. Тук би било подходящо да се даде определението за генерично лекарство в сравнение с оригиналното лекарство: генеричен- това е лекарствен аналог на оригиналното лекарство (произведен от друга компания, която не е притежател на патент), срокът на патентна защита за който вече е изтекъл. Типично е, че генеричното лекарство съдържа активно вещество (активно вещество), идентично с оригиналното лекарство, но се различава по спомагателни (неактивни) съставки (пълнители, консерванти, оцветители и др.).

Проведени са редица конференции за разработване и стандартизиране на документи за оценка на качеството на генеричните лекарства. В резултат на това бяха приети правила за провеждане на изследвания за биоеквивалентност. По-конкретно за ЕС това са „Държавни разпоредби относно медицинските продукти в Европейския съюз” (последна редакция, приета през 2001 г.); за САЩ подобни правила са приети в последното издание през 1996 г.; за Русия - на 10 август 2004 г. влезе в сила заповедта на Министерството на здравеопазването на Руската федерация „За провеждане на висококачествени изследвания на биоеквивалентността на лекарствата“; за Република Беларус - това е Инструкция № 73-0501 от 30 май 2001 г. „За изискванията за регистрация и правилата за провеждане на еквивалентността на генеричните лекарства“.

Имайки предвид редица разпоредби от тези основни документи, може да се твърди, че лекарствата се считат за биоеквивалентни, ако са фармацевтично еквивалентни и тяхната бионаличност (т.е. скоростта и степента на абсорбция на активното вещество) е една и съща и след приложение те могат да осигурят необходимата ефективност и безопасност в същата доза.

Естествено, извършването на изследванията за биоеквивалентност трябва да отговаря на принципите на GCP. Провеждането на клинични изпитвания за биоеквивалентност обаче има редица характеристики. Първо, проучванията трябва да се провеждат при здрави, за предпочитане непушачи, доброволци от двата пола на възраст 18-55 години, с точни критерии за включване/изключване и подходящ дизайн (контролирани кръстосани клинични изпитвания със случайно разпределение на доброволци). Второ, минималният брой субекти е най-малко 12 души (обикновено 12-24). На трето място, способността за участие в проучването трябва да бъде потвърдена чрез стандартни лабораторни изследвания, медицинска история и общ клиничен преглед. Освен това, както преди, така и по време на теста, могат да се извършват специални медицински прегледи в зависимост от характеристиките на фармакологичните свойства на изследваното лекарство. Четвърто, трябва да се създадат подходящи стандартни условия за всички субекти за периода на изследване, включително стандартна диета, изключване на други лекарства, еднакъв двигателен и дневен режим, режим на физическа активност, изключване на алкохол, кофеин, наркотични вещества и концентрирани сокове, време, прекарано в изследователския център и време на завършване на изпитването. Освен това е необходимо да се изследва бионаличността както при прилагане на единична доза от изследваното лекарство, така и при постигане на стабилно състояние (т.е. стабилна концентрация на лекарството в кръвта).

От фармакокинетичните параметри, използвани за оценка на бионаличността, обикновено се определя максималната лекарствена концентрация (Cmax); време за постигане на максимален ефект (T max отразява скоростта на абсорбция и началото на терапевтичния ефект); площ под фармакокинетичната крива (AUC - площ под концентрация - отразява количеството вещество, постъпило в кръвта след еднократно приложение на лекарството).

Естествено, методите, използвани за определяне на бионаличността и биоеквивалентността, трябва да бъдат точни, надеждни и възпроизводими. Според разпоредбите на СЗО (1994, 1996) се определя, че две лекарства се считат за биоеквивалентни, ако имат сходни фармакокинетични параметри и разликите между тях не надвишават 20%.

По този начин изследването за биоеквивалентност позволява да се направи информирано заключение за качеството, ефективността и безопасността на сравняваните лекарства въз основа на по-малко количество първична информация и за по-кратко време, отколкото при провеждане на други видове клинични изпитвания.

При извършване на проучвания за еквивалентност между две лекарства в клинична среда има ситуации, при които лекарството или неговият метаболит не могат да бъдат количествено определени в кръвна плазма или урина. В такъв случай чай се оценява фармакодинамична еквивалентност. В същото време условията, при които се провеждат тези изследвания, трябва стриктно да отговарят на изискванията на GCP. Това от своя страна означава, че при планирането, провеждането и оценката на резултатите трябва да бъдат изпълнени следните изисквания: 1) измереният отговор трябва да представлява фармакологичен или терапевтичен ефект, който потвърждава ефективността или безопасността на лекарството; 2) техниката трябва да бъде валидирана по отношение на точност, възпроизводимост, специфичност и надеждност; 3) реакцията трябва да бъде измерена количествено по двойно-сляп начин и резултатите трябва да бъдат записани с помощта на подходящ инструмент с добра възпроизводимост (ако такива измервания не са възможни, записването на данните се извършва с помощта на визуална аналогова скала и обработката на данните ще изисква специален непараметричен статистически анализ (например използването на теста на Ман - Whitney, Wilcoxon и др.); 4) ако има голяма вероятност за плацебо ефект, се препоръчва да се включи плацебо в лечението режим; 5) дизайнът на изследването трябва да бъде напречен или паралелен.

Тясно свързани с биоеквивалентността са понятия като фармацевтична и терапевтична еквивалентност.

Фармацевтична еквивалентност се отнася до ситуация, при която лекарствата, които се сравняват, съдържат еднакво количество от същото активно вещество в една и съща дозирана форма, отговарят на същите сравними стандарти и се прилагат по един и същи начин. Фармацевтичната еквивалентност не предполага непременно терапевтична еквивалентност, тъй като разликите в ексципиентите и производствените процеси могат да доведат до разлики в ефикасността на лекарствата.

Под терапевтична еквивалентност разбират ситуация, в която лекарствата са фармацевтично еквивалентни и техните ефекти върху тялото (т.е. фармакодинамични, клинични и лабораторни ефекти) са еднакви.

Литература

1. Белих Л.Н.Математически методи в медицината. - М.: Мир, 1987.

2. Валдман А.В.. Експериментална и клинична фармакокинетика: сборник. тр. Изследователски институт по фармакология на Академията на медицинските науки на СССР. - М.: Медицина, 1988.

3.Лойд Е.Наръчник по приложна статистика. - М., 1989.

4. Малцев V.I.. Клинични изпитвания на лекарства.—2-ро изд. - Киев: Морион, 2006.

5. Рудаков А.Г.. Наръчник за клинични изпитвания / прев. от английски - Brookwood Medical Publication Ltd., 1999 г.

6. Соловьов В.Н., Фирсов А.А., Филов В.А.Фармакокинетика (ръководство). - М.: Медицина, 1980.

7. Стефанов О.В.Предклинични изследвания на лекарствени продукти (методологични препоръки). - Киев, 2001.

8. Ступър Е.Машинен анализ на връзката между химичната структура и биологичната активност. - М.: Мир, 1987.

9. Дарвас Ф., Дарвас Л. // Количествен структурно-активен анализ / изд. от R. Franke и др. - 1998. - Р. 337-342.

10.Дийн П.М.. // Trends Pharm. Sci. - 2003. - кн. 3. - С. 122-125.

11. Насоки за добри клинични изпитвания. - Хармонизирани тристранни насоки на ICN, 1998 г.

Медицински новини. - 2009. - № 2. - стр. 23-28.

внимание! Статията е адресирана до медицински специалисти. Препечатването на тази статия или нейни фрагменти в Интернет без хипервръзка към източника се счита за нарушение на авторските права.

ОБЩА РЕЦЕПТА."

1. Дефиниране на предмета на фармакологията и нейните задачи.

2. Етапи на развитие на фармакологията.

3. Методи за изучаване на фармакологията в Русия.

4. Начини за намиране на лекарства.

5.Перспективи за развитие на фармакологията.

7. Понятие за лекарства, лекарствени вещества и лекарствени форми.

8. Класификация на лекарствата по сила,

чрез последователност и приложение.

9. Понятие за галенови и новогаленови препарати.

10. Концепцията за държавна фармакология.

Фармакологията изучава ефекта на лекарствата върху тялото.

1. Намиране на нови лекарства и въвеждането им в практическата медицина.

2. Подобряване на съществуващите лекарства (получаване на лекарства с по-малко изразени странични ефекти)

3. Търсене на лекарства с нови терапевтични ефекти.

4. Изучаване на традиционната медицина.

Лекарството трябва да бъде: ефективно, безвредно и с предимство пред лекарствата от тази група.

ЕТАПИ НА РАЗВИТИЕ НА ФАРМАКОЛОГИЯТА.

Етап 1- емпирични (първобитни)

Случайните открития са случайни находки.

2-ри етап- емперико-мистични (робовладелски)

Появата на първите лекарствени форми

(ароматни води,)

Хипократ, Парацелз, Гален.

3-ти етап- религиозни - схоластични или феодални.

4-ти етап- научна фармакология, края на U111 началото на 1 век.

Етап 1- предпетровски

През 1672 г. е открита втора аптека, където има данък (плащането се събира).

При Петър 1 са открити 8 аптеки.

2-ри етап- предреволюционен

3-ти етап- модерен

Формира се научната фармакология. Краят на 16 век и този етап се свързва с откриването на медицински факултети към университетите.

МЕТОДИ НА ИЗСЛЕДВАНЕ.

1.Описателен. Нестор Максимович

2. Експериментална: първата лаборатория е открита в Тарту.

Основатели: Нелюбин, Йовски, Дибковски, Догел.

3. Експериментално-клинични. Появяват се първите клиники.

Боткин, Павлов, Кравков.

4. Експериментално-клинични Върху патологично променени органи.

Академик Павлов и Кравков, те са и основатели

Руска фармакология.

Академик Павлов - изследване на храносмилането, ANS, CVS.

Кравков - (ученик на Павлов) - публикува първия учебник по фармакология,

който е препечатан 14 пъти.

5. Експериментално - клинични върху патологично променени органи

като се има предвид дозата.

Николаев и Лихачов - въвеждат понятието доза.

През 1920 г. е открит ВНИХФИ.

През 1930 г. е открит VILR.

През 1954 г. към Академията на медицинските науки е открит Научноизследователският институт по фармакология и химия на терапията.

„Златният век” на фармакологията започва през 1954 г.

През 1978 г. в нашия завод Medpreparatov - NIIA. (биосинтеза)

ПРИНЦИПИ НА СЪЗДАВАНЕ НА НОВИ ЛЕКАРСТВА.

Получените лекарства са подобни на тези, които съществуват в живота

тяло (например адреналин).

2. Създаване на нови лекарства на базата на известни биологични

активни вещества.

3.Имперски път. Случайни открития, находки.

4. Получаване на лекарства от продукти на гъбички и микроорганизми

(антибиотици).

5. Получаване на лекарства от лечебни растения.

ПЕРСПЕКТИВИ ЗА РАЗВИТИЕТО НА ФАРМАКОЛОГИЯТА.

1.Повишаване нивото и ефективността на клиничния преглед.

2.Повишаване нивото и качеството на медицинското обслужване.

3. Създаване и увеличаване на производството на нови лекарства за лечение на онкоболни, пациенти със захарен диабет, CVS.

4. Подобряване на качеството на обучението на средния и висшия персонал.

Обща рецепта –

Това е клон на фармакологията, който изучава правилата за предписване, приготвяне и отпускане на лекарства на пациенти.

РЕЦЕПТА- това е писмена молба от лекар с молба за изготвяне

и разпределяне на лекарства на пациента.

Съгласно Заповед № 110 на Министерството на здравеопазването на Русия от 2007 г. № 148-1 U / -88 има три форми на формуляри за рецепта.

ФОРМА 107/U-Можете да предпишете: един отровен или не повече от два прости или мощни.

За простите и силните рецептата е валидна два месеца, а за силните и спиртосъдържащите - 10 дни.

ФОРМА 148/U-Изписва се в два екземпляра със задължително попълване като копие, за отпускане на лекарства безплатно или при преференциални условия.

Разликата между форма № 2 и форма № 3

ФОРМА №1. 1. Печат или код на клиниката.

2.Дата на рецепта.

3.F.I.O. пациент, възраст.

4.F.I.O. лекар

5. Лекарството е предписано.

6.Печат и подпис.

Рецептата е правен документ

ФОРМА № 2. 1. Печат и код.

2.Посочено: безплатно.

3. Тези рецепти имат собствен номер.

4. Посочете номера на пенсионното удостоверение.

5.Предписано е само едно лекарство.

ФОРМА № 3. Рецептата е изписана на специални бланки от моар хартия, розова на цвят, на светлината се виждат вълни, т.е. Тази форма не може да бъде фалшифицирана.

Това е специална счетоводна форма, има розов цвят, водни знаци и серия

Разлика от формуляр № 3 от други форми на съответните формуляри.

1. Всяка бланка има своя серия и номер (например ХГ - № 5030)

2. Върху рецептурната бланка се посочва номерът на медицинската история или амбулаторната история

3. Бланките се съхраняват в каси, затварят се и се подпечатват, т.е. са запечатани. Рецептурните бланки се водят в специален дневник, който е номериран, прошит и подпечатан.

4. Лицето, отговорно за съхранението, се извършва по поръчка в болницата или клиниката.

5. За лекарства се предписва само едно вещество, предписано само от самия лекар и заверено от главния лекар или управител. отдел.

ПРАВИЛА ЗА ИЗПИСВАНЕ НА РЕЦЕПТИ:

Рецептата се изписва само с химикал, не се допускат корекции и зачертавания. Издава се само на латиница.

Твърдите лекарствени вещества се предписват в грамове (например: 15,0),

течните вещества са посочени в ml.,

· етилов алкохол в чист вид се продава от аптечен склад ангро т.е. по тегло. и следователно за счетоводни цели се изписва в рецепти по тегло, т.е. в грамове

Разрешени са конвенционални съкращения. (виж поръчката)

Подписът се извършва на руски или на националния език. Посочен е начинът на приложение.

ЗАБРАНЕНО Е:в подписа напишете изрази като:

вътрешно

или употребата е известна.

Във всяка аптека има дневник с неправилни рецепти.

ЛЕКАРСТВЕНО ВЕЩЕСТВОе вещество, използвано за лечение,

профилактика и диагностика на заболявания.

ЛЕКАРСТВОе лекарство (l.f.), съдържащо едно или повече лекарствени вещества и произведено в специфична лекарствена форма.

ДОЗА ОТ - Това е форма на лекарството, което го прави удобно за употреба.

Тема: КЛАСИФИКАЦИЯ НА ЛЕКАРСТВАТА ПО

СИЛА НА ДЕЙСТВИЕ.

1. Отровни и наркотични. (списък А. прахове)

Означени са (венена “А”), съхраняват се в поставки, етикетът е черен,

Името на лекарството е изписано с бели букви. Съхраняват се съгласно Заповед № 328 от 23.08.1999 г. в сейфове, под ключ, оборудвани със звукова и светлинна сигнализация, запечатани през нощта. Ключът се държи от лицето, отговорно за регистрацията на наркотичните вещества.

От вътрешната страна на вратата на сейфа има списък с А - токсични лекарства, посочващ най-високата единична доза и най-високата дневна доза. Вътре в сейфа има отделно място, където се съхраняват особено токсични вещества (сублимат, арсен).

2.Мощен

(Heroica "B")

Етикетът на пръчките е бял, имената на веществата са изписани с червени букви и се съхраняват в обикновени шкафове.

3. Лекарства с общо действие.

Могат да се поставят и в обикновени шкафове.

Етикетът е бял, изписан с черни букви.

КЛАСИФИКАЦИЯ ПО КОНСИСТЕНЦИЯ.

Разделят се на:

1.Твърди.

КЛАСИФИКАЦИЯ ПО НАЧИН НА ПРИЛОЖЕНИЕ:

1.За външна употреба.

2.За вътрешна употреба.

3.За инжекции.

Според метода на производство на течни лекарствени формилекарствата се класифицират в специална група, която се нарича галенови

ГАЛЕНОВИ ПРЕПАРАТИ- това са спиртни екстракти от лекарствени суровини, съдържащи баластни вещества, заедно с активни съставки. - (веществата нямат терапевтичен ефект и също така не са вредни за тялото)

НОВИ ГАЛЕНИЧНИ ПРЕПАРАТИ:- тези лекарства са максимално пречистени

от баластни вещества. Те съдържат предимно чисти активни съставки.

АКТИВНИ ВЕЩЕСТВА- това са химически чисти вещества със специфичен терапевтичен ефект.

БАЛАСТНИ ВЕЩЕСТВА- намаляване или увеличаване на ефекта от терапевтичното действие, без да причинява вреда на здравето

ДЪРЖАВНАТА ФАРМАКОПЕЯ е сборник от общи държавни стандарти, които определят качеството, ефективността и безопасността на лекарствата. Съдържа статии за определяне на качественото и количественото съдържание на веществата в лекарствените форми.