Антихипоксичен ефект - какво е това? Антихипоксанти: списък на лекарствата. Антиоксиданти (лекарства)

Антихипоксантите са лекарства, които могат да предотвратят, намалят или премахнат проявите на хипоксия чрез поддържане на енергийния метаболизъм в режим, достатъчен за запазване на структурата и функционалната активност на клетката поне на допустимото минимално ниво.

Един от универсалните патологични процеси на клетъчно ниво при всички критични състояния е хипоксичният синдром. В клинични условия "чистата" хипоксия е рядка, най-често усложнява хода на основното заболяване (шок, масивна кръвозагуба, дихателна недостатъчност от различно естество, сърдечна недостатъчност, кома, колаптоидни реакции, фетална хипоксия по време на бременност, раждане, анемия , хирургични интервенции и др.).

Терминът "хипоксия" се отнася до състояния, при които доставката на O2 в клетката или използването му в нея е недостатъчно за поддържане на оптимално производство на енергия.

Енергийният дефицит, който е в основата на всяка форма на хипоксия, води до качествено сходни метаболитни и структурни промени в различни органи и тъкани. Необратимите промени и клетъчната смърт по време на хипоксия се причиняват от нарушаване на много метаболитни пътища в цитоплазмата и митохондриите, появата на ацидоза, активиране на свободнорадикалното окисление, увреждане на биологичните мембрани, засягащи както липидния двоен слой, така и мембранните протеини, включително ензими. В същото време, недостатъчното производство на енергия в митохондриите по време на хипоксия причинява развитието на различни неблагоприятни промени, които от своя страна нарушават функциите на митохондриите и водят до още по-голям енергиен дефицит, което в крайна сметка може да причини необратими увреждания и клетъчна смърт.

Нарушаването на клетъчната енергийна хомеостаза като ключова връзка във формирането на хипоксичен синдром поставя задачата на фармакологията да разработи средства, които нормализират енергийния метаболизъм.

, , ,

Какво представляват антихипоксантите?

Първите високоефективни антихипоксанти са създадени през 60-те години. Първото лекарство от този тип е гутимин (гуанилтиоурея). При модифицирането на молекулата на гутимин беше показано особеното значение на наличието на сяра в нейния състав, тъй като заместването й с O2 или селен напълно премахна защитния ефект на гутимин по време на хипоксия. Следователно по-нататъшното търсене следва пътя на създаване на съдържащи сяра съединения и доведе до синтеза на още по-активен антихипоксант амтизол (3,5-диамино-1,2,4-тиадиазол).

Прилагането на амтизол през първите 15-20 минути след масивна кръвозагуба доведе в експеримента до намаляване на кислородния дълг и доста ефективно активиране на защитните компенсаторни механизми, което допринесе за по-добра толерантност на загубата на кръв на фона на критична намаляване на обема на циркулиращата кръв.

Използването на амтизол в клинични условия ни позволи да направим подобно заключение за важността на ранното му приложение за повишаване на ефективността на трансфузионната терапия в случай на масивна загуба на кръв и предотвратяване на тежки нарушения в жизненоважни органи. При такива пациенти, след употреба на амтизол, двигателната активност се повишава рано, задухът и тахикардията намаляват и кръвният поток се нормализира. Трябва да се отбележи, че нито един пациент не е имал гнойни усложнения след хирургични интервенции. Това се дължи на способността на амтизола да ограничи образуването на посттравматична имуносупресия и да намали риска от инфекциозни усложнения при тежки механични наранявания.

Амтизол и гутимин предизвикват изразени защитни ефекти на инспираторна хипоксия. Амтизол намалява снабдяването на тъканите с кислород и по този начин подобрява състоянието на оперираните пациенти и повишава тяхната двигателна активност в ранните етапи на следоперативния период.

Гутимин проявява ясен нефропротективен ефект при бъбречна исхемия в експерименти и клиники.

По този начин експерименталният и клиничният материал ще осигури основата за следните общи заключения.

Лекарства като гутимин и амтизол имат реален защитен ефект при условия на кислородна недостатъчност от различен произход, което създава основа за успешното прилагане на други видове терапия, чиято ефективност се увеличава с употребата на антихипоксанти, което често е от решаващо значение за запазване на живота на пациента в критични ситуации.
Антихипоксантите действат на клетъчно, а не на системно ниво. Това се изразява в способността да се поддържат функциите и структурата на различни органи в условията на регионална хипоксия, засягаща само отделни органи.
Клиничната употреба на антихипоксичните средства изисква задълбочено проучване на механизмите на тяхното защитно действие с цел изясняване и разширяване на показанията за употреба, разработване на нови, по-активни лекарства и възможни комбинации.

Механизмът на действие на гутимин и амтизол е сложен и не е напълно изяснен. При прилагането на антихипоксичния ефект на тези лекарства са важни редица точки:

Намаляване на нуждата от кислород на тялото (органа), което очевидно се основава на икономичното използване на кислород. Това може да е следствие от инхибиране на нефосфорилиращи видове окисление; по-специално беше установено, че гутимин и амтизол са способни да потискат процесите на микрозомално окисление в черния дроб. Тези антихипоксанти също инхибират реакциите на окисляване на свободните радикали в различни органи и тъкани. Икономизирането на O2 може да възникне и в резултат на пълно намаляване на респираторния контрол във всички клетки.
Поддържане на гликолизата при условия на нейното бързо самоограничаване по време на хипоксия поради натрупване на излишък от лактат, развитие на ацидоза и изчерпване на NAD резерва.
Поддържане на митохондриалната структура и функция по време на хипоксия.
Защита на биологичните мембрани.

Всички антихипоксанти в една или друга степен влияят върху процесите на свободнорадикално окисление и ендогенната антиоксидантна система. Този ефект се състои от пряк или индиректен антиоксидантен ефект. Непрякото действие е присъщо на всички антихипоксанти, но прякото действие може да отсъства. Индиректният, вторичен антиоксидантен ефект произтича от основното действие на антихипоксантите - поддържане на достатъчно висок енергиен потенциал на клетките по време на дефицит на O2, което от своя страна предотвратява негативните метаболитни промени, които в крайна сметка водят до активиране на процесите на свободно радикално окисление и инхибиране на антиоксиданта система. Амтизолът има както косвен, така и директен антиоксидантен ефект, при гутимин директният ефект е много по-слабо изразен.

Известен принос за антиоксидантния ефект има и способността на гутимин и амтизол да инхибират липолизата и по този начин да намалят количеството свободни мастни киселини, които могат да претърпят пероксидация.

Общият антиоксидантен ефект на тези антихипоксанти се проявява чрез намаляване на натрупването на липидни хидропероксиди, диенови конюгати и малондиалдехид в тъканите; намаляването на съдържанието на редуциран глутатион и активността на супероксид цисмутазата и каталазата също се инхибират.

По този начин резултатите от експериментални и клинични проучвания показват перспективите за разработване на антихипоксични средства. Понастоящем е създадена нова дозирана форма на амтизол под формата на лиофилизирано лекарство във флакони. Досега в света са известни само няколко лекарства, използвани в медицинската практика с антихипоксичен ефект. Например, лекарството триметазидин (предуктал от Servier) се описва като единственият антихипоксант, който постоянно проявява защитни свойства при всички форми на коронарна болест на сърцето, който не е по-нисък или по-добър по активност от най-ефективните известни антигени от първа линия (нитрати, ß-блокери и калциеви антагонисти).

Друг известен антихипоксант е естественият носител на електрони в дихателната верига, цитохром c. Екзогенният цитохром с е способен да взаимодейства с митохондриите с дефицит на цитохром с и да стимулира тяхната функционална активност. Способността на цитохром с да прониква през увредените биологични мембрани и да стимулира процесите на производство на енергия в клетката е твърдо установен факт.

Важно е да се отбележи, че при нормални физиологични условия биологичните мембрани са слабо пропускливи за екзогенния цитохром c.

В медицинската практика започва да се използва и друг естествен компонент на митохондриалната дихателна верига - убихинон (убинон).

В практиката се въвежда и антихипоксантът олифен, който е синтетичен полихинон. Olifen е ефективен при патологични състояния с хипоксичен синдром, но сравнително проучване на Olifen и amtizol показа по-голяма терапевтична активност и безопасност на amtizol. Създаден е антихипоксантът Мексидол, който е сукцинат на антиоксиданта емоксипин.

Отделни представители на групата на така наречените енергийно произвеждащи съединения имат изразена антихипоксична активност, предимно креатин фосфат, който осигурява анаеробен ресинтез на АТФ по време на хипоксия. Креатин фосфатните препарати (Neoton) във високи дози (около 10-15 g на 1 инфузия) са доказали своята ефективност при миокарден инфаркт, критични нарушения на сърдечния ритъм и исхемичен инсулт.

АТФ и други фосфорилирани съединения (фруктозо-1,6-дифосфат, глюкозо-1-фосфат) проявяват слаба антихипоксична активност поради почти пълно дефосфорилиране в кръвта и навлизане в клетките в енергийно обезценена форма.

Антихипоксичната активност със сигурност допринася за терапевтичните ефекти на пирацетам (ноотропил), използван като метаболитна терапия без практически никаква токсичност.

Броят на новите антихипоксични агенти, предложени за изследване, бързо нараства. Н. Ю. Семиголовски (1998) проведе сравнително проучване на ефективността на 12 антихипоксанти от местно и чуждестранно производство в комбинация с интензивна терапия за инфаркт на миокарда.

Антихипоксичен ефект на лекарствата

Консумиращите кислород тъканни процеси се считат за мишена за действието на антихипоксичните лекарства. Авторът посочва, че съвременните методи за лекарствена профилактика и лечение както на първична, така и на вторична хипоксия се основават на използването на антихипоксични средства, които стимулират транспорта на кислород в тъканите и компенсират отрицателните метаболитни промени, настъпили при недостиг на кислород. Обещаващ подход се основава на използването на фармакологични лекарства, които могат да променят интензивността на окислителния метаболизъм, което отваря възможността за контролиране на процесите на използване на кислород от тъканите. Антихипоксантите - бензопомин и азамопин нямат инхибиторен ефект върху системите за митохондриално фосфорилиране. Наличието на инхибиращ ефект на изследваните вещества върху процеси на липидна пероксидация от различно естество ни позволява да приемем влиянието на съединенията от тази група върху общите връзки във веригата на образуване на радикали. Възможно е също така антиоксидантният ефект да е свързан с директна реакция на изследваните вещества със свободните радикали. В концепцията за фармакологична защита на мембраните по време на хипоксия и исхемия, инхибирането на процесите на липидна пероксидация несъмнено играе положителна роля. На първо място, поддържането на антиоксидантния резерв в клетката предотвратява разпадането на мембранните структури. Следствието от това е запазването на функционалната активност на митохондриалния апарат, което служи като едно от най-важните условия за поддържане на жизнеспособността на клетките и тъканите в условия на тежки, деенергизиращи влияния. Запазването на мембранната организация ще създаде благоприятни условия за дифузионния поток на кислорода в посока интерстициална течност - клетъчна цитоплазма - митохондрии, което е необходимо за поддържане на оптимални концентрации на O2 в зоната на неговото взаимодействие с цигохрома. Използването на антихипоксантите бензомопин и гутимин повишава преживяемостта на животните след клинична смърт съответно с 50% и 30%. Лекарствата осигуряват по-стабилна хемодинамика в периода след реанимацията и спомагат за намаляване на нивото на млечна киселина в кръвта. Гутимин има положителен ефект върху началното ниво и динамиката на изследваните параметри в периода на възстановяване, но по-слабо изразен от този на бензомопин. Получените резултати показват, че бензомопинът и гутиминът имат превантивен защитен ефект при смърт от кръвозагуба и спомагат за увеличаване на преживяемостта на животните след 8 минути клинична смърт. При изследване на тератогенната и ембриотоксичната активност на синтетичен антихипоксант - бензомопин - доза от 208,9 mg / kg телесно тегло от 1 до 17 ден от бременността се оказа частично фатална за бременни жени. Забавянето на ембрионалното развитие очевидно е свързано с общия токсичен ефект на висока доза антихипоксант върху майката. По този начин бензомопинът, когато се прилага перорално на бременни плъхове в доза от 209,0 mg / kg през периода от 1 до 17 или от 7 до 15 дни от бременността, не води до тератогенен ефект, но има слаб потенциален ембриотоксичен ефект .

Работите показват антихипоксичния ефект на агонистите на бензодиазепиновите рецептори. Последващото клинично приложение на бензодиазепините потвърди тяхната висока ефективност като антихипоксанти, въпреки че механизмът на този ефект не е ясен. Експериментът показа наличието на рецептори за екзогенни бензодиазепини в мозъка и някои периферни органи. При експерименти с мишки диазепамът ясно забавя развитието на нарушения на дихателния ритъм, появата на хипоксични конвулсии и увеличава продължителността на живота на животните (в дози от 3, 5, 10 mg / kg - продължителността на живота в основната група е съответно 32 ± 4,2; 58 ± 7,1 и 65 ± 8,2 минути, в контролата 20 ± 1,2 минути). Смята се, че антихипоксичният ефект на бензодиазепините е свързан със система от бензодиазепинови рецептори, които са независими от GABAergic контрол, поне от GABA-тип рецептори.

Редица съвременни произведения убедително показват високата ефективност на антихипоксичните лекарства при лечението на хипоксично-исхемични мозъчни лезии при редица усложнения на бременността (тежки форми на гестоза, фетоплацентарна недостатъчност и др.), Както и в неврологичната практика.

Регулаторите с изразен антихапоксичен ефект включват вещества като:

инхибитори на фосфолипазата (мекаприн, хлорохин, батаметазон, АТФ, индометацин);
инхибитори на циклооксигеназите (преобразуващи арахидоновата киселина в междинни продукти) - кетопрофен;
инхибитор на синтеза на тромбоксан - имидазол;
активатор на синтеза на простагландин PC12-цинаризин.

Корекцията на хипоксичните разстройства трябва да се извършва комплексно с участието на антихипоксанти, които имат ефект върху различни части на патологичния процес, предимно върху началните етапи на окислителното фосфорилиране, които до голяма степен страдат от дефицит на високоенергийни субстрати, като напр. АТФ.

Поддържането на концентрацията на АТФ на ниво неврони при хипоксични условия става особено важно.

Процесите, в които участва АТФ, могат да бъдат разделени на три последователни етапа:

деполяризация на мембраната, придружена от инактивиране на Na, K-ATPase и локално повишаване на съдържанието на АТФ;
секреция на медиатори, при което се наблюдава активиране на АТФаза и повишена консумация на АТФ;
загуба на АТФ, компенсаторна, включително системата за неговия ресинтез, необходима за реполяризацията на мембраните, отстраняването на Ca от невронните терминали и процесите на възстановяване в синапсите.

По този начин адекватното съдържание на АТФ в невронните структури осигурява не само адекватното протичане на всички етапи на окислителното фосфорилиране, осигурявайки енергийния баланс на клетките и адекватното функциониране на рецепторите, но в крайна сметка позволява поддържането на интегративната и невротрофична активност на мозъка, което е задача от първостепенно значение при всякакви критични състояния.

При всяко критично състояние ефектите от хипоксия, исхемия, нарушения на микроциркулацията и ендотоксемия засягат всички области на поддържане на живота на тялото. Всяка физиологична функция на тялото или патологичен процес е резултат от интегративни процеси, при които нервната регулация е от решаващо значение. Поддържането на хомеостазата се осъществява от висшите кортикални и автономни центрове, ретикуларната формация на багажника, зрителния таламус, специфични и неспецифични ядра на хипоталамуса и неврохипофизата.

Тези невронни структури контролират чрез рецепторно-синаптичния апарат дейността на основните „работни звена” на тялото, като дихателна система, кръвообращение, храносмилане и др.

Хомеостатичните процеси от страна на централната нервна система, чието поддържане на функционирането е особено важно при патологични състояния, включват координирани адаптивни реакции.

Адаптивно-трофичната роля на нервната система се проявява чрез промени в невронната активност, неврохимични процеси и метаболитни промени. Симпатиковата нервна система при патологични състояния променя функционалната готовност на органите и тъканите.

В самата нервна тъкан при патологични условия могат да протичат процеси, които до известна степен са подобни на адаптивно-трофичните промени в периферията. Те се реализират чрез мономинергични системи на мозъка, произхождащи от клетките на мозъчния ствол.

В много отношения функционирането на автономните центрове определя хода на патологичните процеси в критични условия в периода след реанимацията. Поддържането на адекватен церебрален метаболизъм позволява да се поддържат адаптивно-трофичните влияния на нервната система и да се предотврати развитието и прогресията на синдрома на полиорганна недостатъчност.

Актовегин и Инстенон

Във връзка с горното, сред антихипоксантите, които активно влияят върху съдържанието на циклични нуклеотиди в клетката, следователно, церебралния метаболизъм, интегративната активност на нервната система, има многокомпонентни лекарства „Actovegin“ и „Instenon“.

Възможностите за фармакологична корекция на хипоксията с помощта на Actovegin са проучени дълго време, но поради редица причини използването му като директно антихипоксично средство при лечението на терминални и критични състояния е очевидно недостатъчно.

Actovegin, депротеинизиран хемодериват от кръвен серум на млади телета, съдържа комплекс от олигопептиди с ниско молекулно тегло и производни на аминокиселини.

Actovegin стимулира енергийните процеси на функционалния метаболизъм и анаболизма на клетъчно ниво, независимо от състоянието на организма, главно при условия на хипоксия и исхемия чрез увеличаване на натрупването на глюкоза и кислород. Повишеният транспорт на глюкоза и кислород в клетката и увеличеното вътреклетъчно използване ускоряват метаболизма на АТФ. При условията на използване на Actovegin, анаеробният път на окисление, който е най-характерен за хипоксията, водещ до образуването само на две ATP молекули, се заменя с аеробния път, по време на който се образуват 36 ATP молекули. По този начин използването на Actovegin позволява да се повиши ефективността на окислителното фосфорилиране 18 пъти и да се увеличи добивът на АТФ, като се осигури адекватното му съдържание.

Всички разгледани механизми на антихипоксичното действие на субстратите на окислителното фосфорилиране, и главно на АТФ, се реализират в условията на употреба на Актовегин, особено във високи дози.

Използването на големи дози Actovegin (до 4 g сухо вещество на ден интравенозно) позволява да се подобри състоянието на пациентите, да се намали продължителността на механичната вентилация, да се намали честотата на синдрома на полиорганна недостатъчност след критично заболяване, да се намали смъртността , и съкращаване на продължителността на престоя в интензивните отделения.

При условия на хипоксия и исхемия, особено церебрална, комбинираната употреба на актовегин и инстенон (многокомпонентен активатор на неврометаболизма), който има свойствата на стимулатор на лимбично-ретикуларния комплекс поради активирането на анаеробното окисление и пентозните цикли изключително ефективен. Стимулирането на анаеробното окисление ще осигури енергиен субстрат за синтеза и обмена на невротрансмитери и възстановяване на синаптичната трансмисия, чието потискане е водещият патогенетичен механизъм на нарушения на съзнанието и неврологичен дефицит по време на хипоксия и исхемия.

При комбинираната употреба на Actovegin и Instenon е възможно да се постигне активиране на съзнанието на пациенти, претърпели остра тежка хипоксия, което показва запазването на интегративните и регулаторно-трофичните механизми на централната нервна система.

Това се доказва и от намаляването на честотата на мозъчните нарушения и синдрома на множествена органна недостатъчност при комплексна антихипоксична терапия.

Пробукол

Понастоящем пробукол е един от малкото налични и евтини домашни антихипоксанти, които причиняват умерено, а в някои случаи значително намаляване на холестерола (С) в кръвния серум. Пробукол причинява намаляване на нивото на липопротеините с висока плътност (HDL) поради обратния транспорт на холестерола. Промените в обратния транспорт по време на терапията с пробукол се оценяват главно по активността на прехвърляне на холестеролови естери (PECS) от HDL към липопротеини с много ниска и ниска плътност (VLDL и L PN P, съответно). Има и друг фактор - апопроцин Е. Доказано е, че при използване на пробукол в продължение на три месеца нивата на холестерола намаляват с 14,3%, а след 6 месеца - с 19,7%. Според М. Г. Творогова и др. (1998) когато се използва пробукол, ефективността на липидопонижаващия ефект зависи главно от характеристиките на нарушението на метаболизма на липопротеините при пациента и не се определя от концентрацията на пробукол в кръвта; Увеличаването на дозата на пробукол в повечето случаи не намалява допълнително нивата на холестерола. Установено е, че пробукол има изразени антиоксидантни свойства, които повишават стабилността на мембраните на еритроцитите (намалява липидната пероксидация), а също така разкрива умерен липидопонижаващ ефект, който постепенно изчезва след лечението. При използване на пробукол някои пациенти изпитват намален апетит и подуване на корема.

Обещаващо е използването на антиоксиданта коензим Q10, който влияе върху окисляването на липопротеините в кръвната плазма и антипероксидната резистентност на плазмата при пациенти с коронарна болест на сърцето. Редица съвременни изследвания разкриват, че приемът на големи дози витамин Е и С води до подобряване на клиничните показатели, намаляване на риска от развитие на коронарна артериална болест и смъртността от това заболяване.

Важно е да се отбележи, че изследването на динамиката на показателите на LPO и AOS по време на лечение на IHD с различни антиангинални лекарства показа, че резултатът от лечението е пряко зависим от нивото на LPO: колкото по-високо е съдържанието на LPO продукти и толкова по-ниско е активност на AOS, толкова по-малък е ефектът от терапията. Понастоящем обаче антиоксидантите все още не са широко разпространени в ежедневната терапия и профилактика на редица заболявания.

Мелатонин

Важно е да се отбележи, че антиоксидантните свойства на мелатонина не се медиират от неговите рецептори. В експериментални изследвания, използващи техника за определяне на присъствието на един от най-активните свободни радикали, OH, в изследваната среда, беше разкрито, че мелатонинът има значително по-изразена активност по отношение на инактивирането на OH, отколкото такива мощни вътреклетъчни АО като глутатион и манитол. Също така, in vitro беше демонстрирано, че мелатонинът има по-силна антиоксидантна активност срещу пероксилния радикал ROO, отколкото добре известния антиоксидант витамин Е. В допълнение, приоритетната роля на мелатонина като протектор на ДНК е показана в работата на Starak (1996) , и разкрива феномен, показващ доминиращата роля на мелатонина (ендогенен) в механизмите на защита на АО.

Ролята на мелатонина в защитата на макромолекулите от оксидативен стрес не се ограничава до ядрената ДНК. Протеин-защитните ефекти на мелатонина са сравними с тези на глутатиона (един от най-мощните ендогенни антиоксиданти).

Следователно мелатонинът има и защитни свойства срещу увреждането на протеините от свободните радикали. Разбира се, изследванията, които показват ролята на мелатонина в прекъсването на LPO, са от голям интерес. Доскоро витамин Е (а-токоферол) се смяташе за един от най-мощните липидни антиоксиданти. В експерименти in vitro и in vivo, когато се сравнява ефективността на витамин Е и мелатонин, беше показано, че мелатонинът е 2 пъти по-активен по отношение на инактивирането на ROO радикала от витамин Е. Такава висока АО ефективност на мелатонина не може да бъде обяснена само чрез способността на мелатонина да прекъсва процеса на липидна пероксидация чрез инактивиране на ROO, но също така включва инактивирането на радикала ОН, който е един от инициаторите на процеса LPO. В допълнение към високата АО активност на самия мелатонин, in vitro експериментите показват, че неговият метаболит 6-хидроксимелатонин, образуван по време на метаболизма на мелатонин в черния дроб, има значително по-изразен ефект върху липидната пероксидация. Следователно защитните механизми на тялото срещу увреждането на свободните радикали включват не само ефектите на мелатонина, но и поне един от неговите метаболити.

За акушерската практика е важно също така, че един от факторите, водещи до токсичните ефекти на бактериите върху човешкото тяло, е стимулирането на процесите на липидна пероксидация от бактериалните липополизахариди.

Експеримент с животни демонстрира високата ефективност на мелатонина за защита срещу оксидативен стрес, причинен от бактериални липополизахариди.

В допълнение към факта, че самият мелатонин има АО свойства, той е в състояние да стимулира глутатион пероксидазата, която участва в превръщането на редуцирания глутатион в неговата окислена форма. По време на тази реакция молекулата H2O2, която е активна в производството на изключително токсичния радикал OH, се превръща във водна молекула и към глутатиона се добавя кислороден йон, образувайки окислен глутатион. Доказано е също, че мелатонинът може да инактивира ензима (азотна оксид синтетаза), който активира процесите на производство на азотен оксид.

Изброените по-горе ефекти на мелатонина ни позволяват да го считаме за един от най-мощните ендогенни антиоксиданти.

Антихипоксичен ефект на нестероидни противовъзпалителни средства

В работата на Николов и др. (1983) в експерименти с мишки изследват ефекта на индометацин, ацетилсалицилова киселина, ибупрофен и др. върху времето за оцеляване на животни при аноксична и хипобарна хипоксия. Индометацин се използва в доза от 1-10 mg/kg телесно тегло през устата, а други антихипоксанти в дози от 25 до 200 mg/kg. Установено е, че индометацинът увеличава времето за оцеляване от 9 до 120%, ацетилсалициловата киселина от 3 до 98% и ибупрофенът от 3 до 163%. Изследваните вещества са най-ефективни при хипобарна хипоксия. Авторите смятат търсенето на антихипоксични агенти сред циклооксигеназните инхибитори за обещаващо. При изследване на антихипоксичния ефект на индометацин, волтарен и ибупрофен, A. I. Bersznyakova и V. M. Kuznetsova (1988) установиха, че тези вещества в дози съответно 5 mg / kg; 25 mg/kg и 62 mg/kg имат антихипоксични свойства, независимо от вида на кислородната депривация. Механизмът на антихипоксичното действие на индометацин и волтарен е свързан с подобряване на доставката на кислород до тъканите в условията на неговия дефицит, липса на продажба на продукти от метаболитна ацидоза, намаляване на съдържанието на млечна киселина и повишен синтез на хемоглобин. Волтарен, в допълнение, е в състояние да увеличи броя на червените кръвни клетки.

Показан е също защитният и възстановяващ ефект на антихипоксичните лекарства по време на постхипоксично инхибиране на освобождаването на допамин. Експериментът показа, че антихипоксантите спомагат за подобряване на паметта, а използването на гутимин в комплекса от реанимационна терапия улеснява и ускорява възстановяването на функциите на тялото след умерено тежко терминално състояние.

, , , , ,

Антихипоксични свойства на ендорфини, енкефалини и техните аналози

Доказано е, че специфичният антагонист на опиатите и опиоидите, налоксон, съкращава продължителността на живота на животни, изложени на хипоксични състояния. Предполага се, че ендогенните морфиноподобни вещества (по-специално енкефалини и ендорфини) могат да играят защитна роля при остра хипоксия чрез упражняване на техния антихипоксичен ефект чрез опиоидни рецептори. Експерименти върху мъжки мишки показват, че лехенксфалинът и ендорфинът са ендогенни антихипоксанти. Най-вероятният начин за защита на тялото от остра хипоксия с опиоидни пептиди и морфин е свързан с тяхната способност да намаляват кислородната нужда на тъканите. В допълнение, антистресовият компонент в спектъра на фармакологичната активност на ендогенните и екзогенните опиоиди също е от определено значение. Следователно, мобилизирането на ендогенни опиоидни пептиди към силен хипоксичен стимул е биологично целесъобразно и защитно по природа. Антагонистите на наркотичните аналгетици (налоксон, налорфин и др.) Блокират опиоидните рецептори и по този начин предотвратяват защитния ефект на ендогенните и екзогенните опиоиди срещу остра хипоксична хипоксия.

Доказано е, че високите дози аскорбинова киселина (500 mg / kg) могат да намалят ефекта от прекомерното натрупване на мед в хипоталамуса и съдържанието на катехоламини.

Антихипоксичен ефект на катехоламини, аденозин и техните аналози

Общоприето е, че адекватното регулиране на енергийния метаболизъм до голяма степен определя устойчивостта на организма към екстремни условия, а целенасочените фармакологични ефекти върху ключови части от естествения адаптивен процес са обещаващи за разработването на ефективни защитни вещества. Стимулирането на окислителния метаболизъм (калоричен ефект), наблюдавано по време на стресовата реакция, чийто интегрален показател е интензивността на потреблението на кислород от тялото, се свързва главно с активирането на симпатико-надбъбречната система и мобилизирането на катехоламини. Доказано е важното адаптивно значение на аденозина, който играе ролята на невромодулатор и „реакционен метаболит” на клетките. Както беше показано в работата на I. A. Olkhovsky (1989), различни адренергични агонисти - аденозин и неговите аналози причиняват дозозависимо намаляване на потреблението на кислород от организма. Антикалоричният ефект на клонидин (клонидин) и аденозин повишава устойчивостта на организма към хипобарични, хемични, хиперкапнични и цитотоксични форми на остра хипоксия; лекарството клонидин повишава устойчивостта на пациентите към оперативния стрес. Антихипоксичната ефективност на съединенията се дължи на относително независими механизми: метаболитен и хипотермичен ефект. Тези ефекти се медиират съответно от α2-адренергични и А-аденозинови рецептори.Стимулаторите на тези рецептори се различават от гутимин по по-ниски ефективни дози и по-високи защитни индекси.

Намаляването на нуждата от кислород и развитието на хипотермия предполагат възможно повишаване на устойчивостта на животните към остра хипоксия. Антихипоксичният ефект на клонидид (клонидин) позволи на автора да предложи използването на това съединение по време на хирургични интервенции. При пациенти, получаващи клонидин, основните хемодинамични параметри се поддържат по-стабилно и параметрите на микроциркулацията се подобряват значително.

По този начин вещества, които могат да стимулират (a2-адренергичните рецептори и А-рецепторите, когато се прилагат парентерално, повишават устойчивостта на организма към остра хипоксия от различен произход, както и към други екстремни ситуации, включително развитието на хипоксични състояния. Вероятно намаляване на окислителният метаболизъм под въздействието на аналози на ендогенни риулаторни вещества може да отразява възпроизвеждането на естествени хипобиотични адаптивни реакции на тялото, полезни при условия на прекомерно излагане на увреждащи фактори.

По този начин, при повишаване на толерантността на организма към остра хипоксия под въздействието на a2-адренергичните рецептори и A-рецепторите, основната връзка са метаболитните промени, които причиняват икономия на консумацията на кислород и намаляване на производството на топлина. Това е придружено от развитие на хипотермия, потенцираща състояние на намалена нужда от кислород. Вероятно метаболитните промени, които са полезни при хипоксични условия, са свързани с рецепторно-медиирани промени в тъканния пул на сАМР и последващо регулаторно преструктуриране на окислителните процеси. Рецепторната специфичност на протективните ефекти позволява на автора да използва нов рецепторен подход за търсене на защитни вещества, базиран на скрининг на α2-адренергични рецептори и А-рецепторни агонисти.

В съответствие с генезиса на биоенергийните нарушения, за подобряване на метаболизма и следователно повишаване на устойчивостта на организма към хипоксия се използва:

оптимизиране на защитните и адаптивни реакции на организма (това се постига, например, благодарение на сърдечни и вазоактивни лекарства при шок и умерена степен на атмосферно разреждане);
намаляване на потребността на тялото от кислород и консумацията на енергия (повечето от лекарствата, използвани в тези случаи - общи анестетици, невролептици, централни релаксанти - само повишават пасивната резистентност, намалявайки ефективността на тялото). Активна резистентност към хипоксия може да съществува само ако антихипоксичното лекарство осигурява икономия на окислителните процеси в тъканите, като същевременно увеличава свързването на окислителното фосфорилиране и производството на енергия по време на гликолиза и инхибиране на нефосфорилиращото окисление;
подобряване на междуорганния обмен на метаболити (енергия). Това може да се постигне например чрез активиране на глюконеогенезата в черния дроб и бъбреците. По този начин се поддържа осигуряването на тези тъкани с основния и най-полезен енергиен субстрат по време на хипоксия, глюкоза, намалява количеството на лактат, пируват и други метаболитни продукти, които причиняват ацидоза и интоксикация, и намалява автоинхибирането на гликолизата;
стабилизиране на структурата и свойствата на клетъчните мембрани и субклетъчните органели (поддържа се способността на митохондриите да използват кислород и да извършват окислително фосфорилиране, намаляват феномена на дисоциация и възстановяват контрола на дишането).

Стабилизирането на мембраните поддържа способността на клетките да използват енергията от макроергите - най-важният фактор за поддържане на активния електронен транспорт (K/Na-ATPase) на мембраните и контракциите на мускулните протеини (ATPase на миозина, запазване на конформационните преходи на актомиозина) . Посочените механизми в една или друга степен се реализират в защитното действие на антихипоксичните лекарства.

Според изследванията, под въздействието на гутимин, консумацията на кислород намалява с 25 - 30% и телесната температура се понижава с 1,5 - 2 ° C, без да се нарушава висшата нервна дейност и физическата издръжливост. Лекарството в доза от 100 mg / kg телесно тегло намалява наполовина процента на смърт при плъхове след двустранно лигиране на каротидните артерии и осигурява възстановяване на дишането в 60% от случаите при зайци, подложени на 15-минутна мозъчна аноксия. В постхипоксичния период животните показват по-ниска нужда от кислород, намаляване на съдържанието на свободни мастни киселини в кръвния серум и млечна ацидемия. Механизмът на действие на гутимин и неговите аналози е сложен както на клетъчно, така и на системно ниво. При прилагането на антихипоксичния ефект на антихипоксичните лекарства са важни редица точки:

намаляване на нуждата от кислород на тялото (органа), което очевидно се основава на икономията на използването на кислород с преразпределението на неговия поток към интензивно работещи органи;

Антихипоксанти и как да ги използвате

Антихипоксични лекарства, процедурата за тяхното използване при пациенти в острия период на миокарден инфаркт.

Антихипоксант	Форма за освобождаване	Въведение	Доза mg/kg дни	Брой приложения на ден.
	ампули, 1,5% 5 мл	интравенозно, капково
	ампули, 7% 2 мл	интравенозно, капково
Рибоксин	ампули, 2% 10 мл	интравенозно, капково, струйно
Цитохром С	fl., 4 ml (10 mg)	интравенозно, капково, интрамускулно
Мидронат	ампули, 10% 5 мл	венозно, струйно
Пироцетам	ампули, 20% 5 мл	интравенозно, капково	10-15 (до 150)
	табл., 200 мг	устно
Натриев хидроксибутират	ампули, 20% 2 мл	интрамускулно
	ампули, 1гр	венозно, струйно
Солкосерил	ампули, 2мл	интрамускулно
Актовегин	фл., 10% 250 мл	интравенозно, капково
Убихинон (коензим Q-10)		устно
	табл., 250 мг	устно
Триметазидин	табл., 20 мг	устно

Според Н. Ю. Семиголовски (1998) антихипоксантите са ефективно средство за метаболитна корекция при пациенти с остър миокарден инфаркт. Използването им в допълнение към традиционните средства за интензивно лечение е придружено от подобряване на клиничния курс, намаляване на честотата на усложненията и смъртността и нормализиране на лабораторните показатели.

Най-изразени защитни свойства при пациенти в острия период на инфаркт на миокарда имат амтизол, пирацетам, литиев хидроксибутират и убихинон, цитохром С, рибоксин, милдронат и олифен са малко по-малко активни, солкосерил, бемитил, триметазидин и аспизол не са активни. Защитните възможности на хипербарната оксигенация, приложена по стандартния метод, са изключително незначителни.

Тези клинични данни са потвърдени в експерименталната работа на N.A. Sysolyatin и V.V. Artamonov (1998) при изследване на ефекта на натриев хидроксибутират и емоксипин върху функционалното състояние на миокарда, увреден от адреналин в експеримент. Прилагането както на натриев хидроксибутират, така и на емоксипин повлиява благоприятно протичането на катехоламин-индуцирания патологичен процес в миокарда. Най-ефективно е прилагането на антихипоксанти 30 минути след моделиране на увреждането: натриев хидроксибутират в доза 200 mg/kg и емоксипин в доза 4 mg/kg.

Натриевият хидроксибутарат и емоксипин имат антихипоксична и антиоксидантна активност, която е придружена от кардиопротективен ефект, регистриран чрез ензимна диагностика и електрокардиография.

Проблемът със СРО в човешкото тяло привлече вниманието на много изследователи. Това се дължи на факта, че повредата в антиоксидантната система и увеличаването на FRO се счита за важна връзка в развитието на различни заболявания. Интензивността на FRO процесите се определя от активността на системите, генериращи свободни радикали, от една страна, и неензимната защита, от друга. Адекватността на защитата се осигурява от последователността на всички звена в тази сложна верига. Сред факторите, които предпазват органите и тъканите от прекомерна пероксидация, само антиоксидантите имат способността да реагират директно с пероксидните радикали и тяхното влияние върху общата скорост на FRO значително надвишава ефективността на други фактори, което определя специалната роля на антиоксидантите в регулиране на процесите на FRO.

Един от най-важните биоантиоксиданти с изключително висока антирадикална активност е витамин Е. В момента терминът "витамин Е" включва доста голяма група естествени и синтетични токофероли, разтворими само в мазнини и органични разтворители и притежаващи различна степен на биологична активност. Витамин Е участва в жизнените функции на повечето органи, системи и тъкани на тялото, което до голяма степен се дължи на ролята му на най-важния регулатор на FRO.

Трябва да се отбележи, че понастоящем е обоснована необходимостта от въвеждане на така наречения антиоксидантен комплекс от витамини (Е, А, С) с цел повишаване на антиоксидантната защита на нормалните клетки при редица патологични процеси.

Селенът, който е основен олигоелемент, също играе важна роля в процесите на окисляване на свободните радикали. Липсата на селен в храната води до редица заболявания, предимно сърдечно-съдови, и намалява защитните свойства на организма. Антиоксидантните витамини повишават абсорбцията на селен в червата и спомагат за засилване на антиоксидантния защитен процес.

Важно е да се използват многобройни хранителни добавки. От последните най-ефективни са рибеното масло, маслото от вечерна иглика, семената на касиса, новозеландските миди, женшенът, чесънът и медът. Специално място заемат витамините и микроелементите, сред които по-специално витамините Е, А и С и микроелементът селен, което се дължи на способността им да повлияват процесите на свободнорадикално окисление в тъканите.

, , , ,

Важно е да се знае!

Хипоксията е кислородна недостатъчност, състояние, което възниква при недостатъчно снабдяване на тъканите на тялото с кислород или нарушение на неговото използване в процеса на биологично окисление, придружава много патологични състояния, като е компонент на тяхната патогенеза и се проявява клинично с хипоксична синдром, който се основава на хипоксемия.

Нарушеното митохондриално окисление води до инхибиране на свързаното фосфорилиране и, следователно, причинява прогресиращ дефицит на АТФ, универсален източник на енергия в клетката. Енергийният дефицит е същността на всяка форма на хипоксия и причинява качествено сходни метаболитни и структурни промени в различни органи и тъкани. Намаляването на концентрацията на АТФ в клетката води до отслабване на неговия инхибиторен ефект върху един от ключовите ензими на гликолизата - фосфофруктокиназата. Гликолизата, активирана по време на хипоксия, частично компенсира липсата на АТФ, но бързо причинява натрупване на лактат и развитие на ацидоза с последващо автоинхибиране на гликолизата.

Хипоксията води до сложна модификация на функциите на биологичните мембрани, засягайки както липидния двоен слой, така и мембранните ензими. Основните части са повредени или модифицирани

Основни функции на мембраните: бариерни, рецепторни, каталитични. Основните причини за това явление са енергийният дефицит и активирането на фосфолиполизата и липидната пероксидация на неговия фон. Разграждането на фосфолипидите и инхибирането на техния синтез води до повишаване на концентрацията на ненаситени мастни киселини и повишена пероксидация. Последният се стимулира в резултат на потискане на активността на антиоксидантните системи поради разрушаването и инхибирането на синтеза на техните протеинови компоненти и предимно супероксид дисмутаза (SOD), каталаза (CT), глутатион пероксидаза (GP), глутатион редуктаза (GR) и др.

Енергийният дефицит по време на хипоксия насърчава натрупването на Ca 2+ в цитоплазмата на клетката, тъй като енергийно зависимите помпи, изпомпващи Ca 2+ йони от клетката или ги изпомпват в цистерните на ендоплазмения ретикулум, са блокирани и натрупването на Ca 2+ активира Ca 2+ -зависимите фосфолипази. Един от защитните механизми, който предотвратява натрупването на Ca 2+ в цитоплазмата, е поглъщането на Ca 2+ от митохондриите. В същото време се увеличава метаболитната активност на митохондриите, насочена към поддържане на постоянството на интрамитохондриалния заряд и изпомпване на протони, което е придружено от увеличаване на потреблението на АТФ. Порочен кръг се затваря: липсата на кислород нарушава енергийния метаболизъм и стимулира свободнорадикалното окисление, а активирането на свободнорадикалните процеси, увреждащи мембраните на митохондриите и лизозомите, задълбочава енергийния дефицит, което в крайна сметка може да причини необратими увреждания и клетъчна смърт. Основните връзки в патогенезата на хипоксичните състояния са представени на схема 8.1.

При липса на хипоксия някои клетки (напр. кардиомиоцити) получават АТФ от разграждането на ацетил-КоА в цикъла на Кребс, а основните източници на енергия са глюкозата и свободните мастни киселини (FFA). При адекватно кръвоснабдяване 60-90% от ацетил-КоА се образува чрез окисление на свободни мастни киселини, а останалите 10-40% чрез декарбоксилиране на пирогроздена киселина (PVA). Приблизително половината от PVK вътре в клетката се образува поради гликолиза, а втората половина е от лактат, влизащ в клетката от кръвта. Катаболизмът на FFA, в сравнение с гликолизата, изисква повече кислород, за да се синтезира еквивалентно количество АТФ. При достатъчно снабдяване на клетката с кислород, системите за енергийно снабдяване с глюкоза и мастни киселини са в състояние на динамично равновесие. При хипоксични условия количеството на входящия кислород е недостатъчно за окисляването на мастните киселини.

Схема 8.1.Някои връзки в патогенезата на хипоксичните състояния

В резултат на това в митохондриите има натрупване на недостатъчно окислени активирани форми на мастни киселини (ацилкарнитин, ацилКоА), които са в състояние да блокират аденин нуклеотидната транслоказа, което е придружено от потискане на транспорта на АТФ, произведен в митохондриите, в цитозола , и увреждат клетъчните мембрани и имат детергентно действие.

Могат да се използват няколко подхода за подобряване на енергийния статус на клетката:

Повишаване на ефективността на митохондриалното използване на дефицитен кислород поради предотвратяване на разединяването на окисляването и фосфорилирането, стабилизиране на митохондриалните мембрани;

Намаляване на инхибирането на реакциите на цикъла на Кребс, особено поддържане на активността на сукцинатоксидазната връзка;

Подмяна на изгубени компоненти на дихателната верига;

Образуване на изкуствени редокс системи, които заобикалят дихателната верига, претоварена с електрони;

По-икономично използване на кислород и намаляване на търсенето на кислород от тъканите или инхибиране на начини за неговото потребление, които не са необходими за спешно поддържане на живота в критични условия (нефосфорилиращо ензимно окисление - терморегулаторно, микрозомално и др., неензимно липидно окисление);

Повишено производство на АТФ по време на гликолиза без увеличаване на производството на лактат;

Намаляване на потреблението на АТФ от клетката за процеси, които не определят аварийното поддържане на живота в критични ситуации (различни реакции на синтетично възстановяване, функциониране на енергозависими транспортни системи и др.);

Въвеждане на високоенергийни съединения отвън.

Класификация на антихипоксантите

Препарати с поливалентно действие.

Инхибитори на окислението на мастни киселини.

Сукцинатсъдържащи и сукцинатобразуващи агенти.

Естествени компоненти на дихателната верига.

Изкуствени редокс системи.

Макроергични съединения.

8.1. ЛЕКАРСТВА С ПОЛИВАЛЕНТНО ДЕЙСТВИЕ

Гутимин.

Амтизол.

Катедрата по фармакология на ВМА стана пионер в създаването на антихипоксични лекарства не само у нас. Още през 60-те години на миналия век. там под ръководството на професор В. М. Виноградов са създадени първите антихипоксанти: гутимин, а след това амтизол, които впоследствие са активно изследвани под ръководството на професорите Л. В. Пастушенков, А. Е. Александрова, А. В. Смирнов. Тези лекарства са показали висока ефективност в клиничните проучвания, но, за съжаление, в момента не се произвеждат или използват в медицинската практика.

8.2. ИНХИБИТОРИ НА ОКИСЛЕНИЕТО НА МАСТНИ КИСЕЛИНИ

Триметазидин (Предуктал).

Перхексилин.

Мелдоний (милдронат).

Ранолазин (Ranexa).

Етомоксир.

Карнитин (Carnitene).

Лекарства, подобни на фармакологични ефекти (но не и по структура) на гутимин и амтизол, са лекарства, които са инхибитори на окисляването на мастни киселини, които в момента се използват главно в комплексната терапия на коронарна болест на сърцето. Сред тях са директни инхибитори на карнитин палмитоил трансфераза-I (перхекселин, етомоксир), частични инхибитори на окисление на мастни киселини (ранолазин, триметазидин, мелдоний) и индиректни инхибитори на окисление на мастни киселини (карнитин). Точките за приложение на някои лекарства са представени на диаграма 8.2.

Перхекселин и етомоксир са способни да инхибират активността на карнитин палмитоил трансфераза-I, като по този начин нарушават прехвърлянето на дълговерижни ацилни групи към карнитин, което води до блокиране на образуването на ацилкарнитин. В резултат на това интрамитохондриалното ниво на ацил-КоА намалява и съотношението NAD-H 2 /NAD намалява, което е придружено от повишаване на активността на пируват дехидрогеназата и фосфофруктокиназата и следователно стимулиране на окислението на глюкозата, което е по-енергийно благоприятно в сравнение с окисляването на мастни киселини.

Схема 8.2.β-окисление на мастни киселини и някои места на приложение на лекарства (адаптирано от Wolff A. A., 2002)

Perhexelin се предписва перорално в дози от 200-400 mg / ден за период до 3 месеца. Лекарството може да се комбинира с β-блокери, блокери на калциевите канали и нитрати. Въпреки това, клиничната му употреба е ограничена от неблагоприятни

значителни ефекти - развитие на невропатия и хепатотоксичност. Etomoxir се прилага в доза от 80 mg/ден до 3 месеца. Необходими са обаче допълнителни изследвания, за да се направи окончателна преценка за ефективността и безопасността на лекарството. В този случай се обръща специално внимание на токсичността на етомоксир, предвид факта, че той е необратим инхибитор на карнитин палмитоилтрансфераза-I.

Триметазидин, ранолазин и мелдоний се класифицират като частични инхибитори на окислението на мастни киселини. Триметазидин (Предуктал) блокира 3-кетоацилтиолаза, един от ключовите ензими в окисляването на мастни киселини. В резултат на това се инхибира окисляването на всички мастни киселини в митохондриите - както дълговерижни (броят на въглеродните атоми е повече от 8), така и късоверижни (броят на въглеродните атоми е по-малък от 8), но натрупването на активирани мастните киселини в митохондриите не се променя по никакъв начин. Под въздействието на триметазидин се увеличава окислението на пируват и гликолитичното производство на АТФ, концентрацията на АМФ и АДФ намалява, натрупването на лактат и развитието на ацидоза се инхибират и окислението на свободните радикали се потиска.

Триметазидинът намалява скоростта на проникване на неутрофилни гранулоцити в миокарда след реперфузия, в резултат на което се намалява вторичното увреждане на клетъчните мембрани от продукти на липидна пероксидация. В допълнение, той има антитромбоцитен ефект и е ефективен за предотвратяване на интракоронарната агрегация на тромбоцитите, докато, за разлика от аспирина, не засяга коагулацията и времето на кървене. Според експериментални данни, триметазидин има този ефект не само в миокарда, но и в други органи, т.е. всъщност той е типичен антихипоксант, обещаващ за по-нататъшно изследване и използване при различни критични състояния.

В европейското многоцентрово проучване на триметазидин (TEMS) при пациенти със стабилна ангина, употребата на лекарството спомага за намаляване на честотата и продължителността на епизодите на миокардна исхемия с 25%, което е придружено от повишаване на толерантността на пациентите към физическа активност . Прилагането на триметазидин в комбинация с β-блокери, нитрати и блокери на калциевите канали спомага за леко повишаване на ефективността на антиангинозната терапия.

В момента лекарството се използва за коронарна болест на сърцето, както и други заболявания, базирани на исхемия (например вестибулокохлеарни и хориоретинални патологии) (Таблица 8.1). Доказателство за ефективността на пре-

parata за рефрактерна стенокардия. При комплексно лечение на коронарна артериална болест, лекарството се предписва под формата на лекарствена форма с бавно освобождаване в еднократна доза от 35 mg 2 пъти на ден, продължителността на курса може да бъде до 3 месеца.

Ранното включване на триметазидин в комплексната терапия на острия период на миокарден инфаркт спомага за ограничаване на размера на миокардната некроза, предотвратява развитието на ранна слединфарктна дилатация на лявата камера, повишава електрическата стабилност на сърцето, без да засяга ЕКГ параметрите и сърцето променливост на скоростта. В същото време, в рамките на многоцентровото международно двойно-сляпо рандомизирано проучване EMIP-FR (The European Myocardial Infarction Project - Free Radicals), което приключи през 2000 г., очакваният положителен ефект от кратък курс на интравенозно приложение на лекарството (40 mg интравенозен болус преди, едновременно или в рамките на 15 минути след началото на тромболитичната терапия, последвано от инфузия от 60 mg/ден за 48 часа) върху дългосрочната, вътреболнична смъртност и честотата на съставната крайна точка при пациенти с миокарден инфаркт (МИ). Въпреки това, триметазидинът значително намалява честотата на продължителните стенокардни пристъпи и рецидивиращия миокарден инфаркт при пациенти, подложени на тромболиза.

Малко рандомизирано контролирано проучване предостави първите данни за ефективността на триметазидин при пациенти със ЗСН. Доказано е, че дългосрочната употреба на лекарството (в проучване, 20 mg 3 пъти дневно за приблизително 13 месеца) подобрява функционалния клас и контрактилната функция на лявата камера при пациенти със сърдечна недостатъчност.

Страничните ефекти при приема на лекарството (дискомфорт в стомаха, гадене, главоболие, замаяност, безсъние) се развиват рядко (Таблица 8.2).

Ранолазин (Ranexa) също е инхибитор на окисляването на мастни киселини, въпреки че неговата биохимична цел все още не е идентифицирана. Има антиисхемичен ефект, като ограничава използването на свободни мастни киселини като енергиен субстрат и увеличава използването на глюкоза. Това води до производство на повече АТФ за всеки изразходван мол кислород.

Освен това е доказано, че ранолазин предизвиква селективно инхибиране на късния натриев поток и намалява предизвиканото от исхемия клетъчно натриево и калциево претоварване, като по този начин подобрява миокардната перфузия и функционалност. Като правило, единична доза от лекарството е 500 mg 1 път на ден, тъй като е

Таблица 8.1. Основни показания за употреба и схеми на предписване на триметазидин

Таблица 8.2. Странични ефекти и противопоказания за употребата на някои антихипоксанти

Продължение на таблицата. 8.2

Продължение от Таблица 8.2

Край на масата. 8.2

Одобрената за клинична употреба форма на ранолазин е лекарство с продължително действие (ранолазин SR, 500 mg). Дозата обаче може да се увеличи до 1000 mg/ден.

Ранолазин обикновено се използва в комбинирана терапия на пациенти с коронарна артериална болест заедно с дългодействащи нитрати, бета-блокери и дихидропиридинови блокери на калциевите канали (например амлодипин). По този начин рандомизираното, плацебо-контролирано проучване ERICA демонстрира антиангинозната ефикасност на ранолазин при пациенти със стабилна стенокардия, които са имали пристъпи, въпреки че са приемали максималната препоръчвана доза амлодипин. Добавянето на ранолазин 1000 mg два пъти дневно в продължение на 6 седмици води до значително намаляване на честотата на стенокардните пристъпи и дозите нитроглицерин. При жените ефектът на ранолазин върху тежестта на симптомите на ангина и толерантността към физическо натоварване е по-слаб, отколкото при мъжете.

Резултати от проучването MERLIN-TIMI 36, проведено за изясняване на ефекта на ранолазин (интравенозно, след това перорално 1000 mg / ден) върху честотата на сърдечно-съдови събития при пациенти с остър коронарен синдром (нестабилна стенокардия или миокарден инфаркт без елевация) ST), оценките на ефективността и безопасността на лекарството при лечението на коронарна артериална болест показват, че ранолазин намалява тежестта на клиничните симптоми, но не повлиява дългосрочния риск от смърт и миокарден инфаркт при пациенти с коронарна артериална болест. Средното време за проследяване е 348 дни.

Честотата на първичната крайна точка (сърдечно-съдова смърт, МИ, рецидивираща миокардна исхемия) в това проучване е почти еднаква в групите на ранолазин и плацебо: 21,8 и 23,5%. Въпреки това, рискът от рецидивираща исхемия е значително по-нисък при приемане на ранолазин: 13,9% срещу 16,1%. Рискът от сърдечно-съдова смърт или МИ не се различава значително между групите.

Анализът на допълнителни крайни точки потвърждава антиангинозната ефикасност на ранолазин. По този начин, докато приемате лекарството, има 23% по-нисък риск от влошаване на симптомите на стенокардия и 19% по-ниска вероятност от предписване на допълнително антиангинозно лекарство. Безопасността на ранолазин и плацебо е сравнима.

Същото проучване разкрива антиаритмичната активност на ранолазин при пациенти с ОКС без елевация на сегмента СВпрез първата седмица след хоспитализацията (намаляване на броя на епизодите на камерна тахикардия (повече от 8 комплекса) (5,3% срещу 8,3% в контролата; p< 0,001), суправентрикулярной тахикардии (44,7% против 55,0% в контроле; р < 0,001) и тенденция к снижению парок-

системно предсърдно мъждене (1,7% спрямо 2,4%; p = 0,08). Освен това, паузите >3 s са по-рядко срещани в групата на ранолазин, отколкото в контролната група (3,1% срещу 4,3%; p = 0,01). Изследователите не отбелязват междугрупови различия в честотата на полиморфна камерна тахикардия, както и в честотата на внезапна смърт.

Предполага се, че антиаритмичната активност на ранолазин е свързана със способността му да инхибира късната фаза на натриевия поток в клетката по време на реполяризация (късен ток I), което причинява намаляване на вътреклетъчната концентрация на натрий и калциево претоварване на кардиомиоцитите, предотвратявайки развитието на както на механична миокардна дисфункция, придружаваща исхемия, така и на нейната електрическа нестабилност.

Ранолазин обикновено не предизвиква значителни странични ефекти и няма значителен ефект върху сърдечната честота и кръвното налягане, но при използване на относително високи дози и в комбинация с β-блокери или блокери на калциевите канали могат да се появят умерени главоболия, замайване и астенични явления. да се наблюдават. В допълнение, възможността лекарството да увеличи интервала QTналага определени ограничения върху клиничната му употреба (виж Таблица 8.2).

Мелдоний (милдронат) ограничава обратимо скоростта на биосинтеза на карнитин от неговия прекурсор, γ-бутиробетаин. В резултат на това медиираният от карнитин транспорт на дълговерижни мастни киселини през митохондриалните мембрани е нарушен, без да се засяга метаболизма на късоверижните мастни киселини. Това означава, че мелдоният практически не може да има токсичен ефект върху митохондриалното дишане, тъй като не може напълно да блокира окисляването на всички мастни киселини. Частичната блокада на окислението на мастните киселини включва алтернативна система за производство на енергия - окисление на глюкоза, която използва кислорода много по-ефективно (12%) за синтеза на АТФ. В допълнение, под въздействието на мелдоний, концентрацията на γ-бутиробетаин, която може да индуцира образуването на NO, се увеличава, което води до намаляване на общото периферно съдово съпротивление (TPVR).

Meldonium, подобно на триметазидин, при стабилна стенокардия намалява честотата на пристъпите на стенокардия, повишава толерантността на пациентите към физическа активност и намалява средната дневна консумация на нитроглицерин (Таблица 8.3). Лекарството е нискотоксично и не предизвиква значителни странични ефекти.

Карнитинът (витамин ВТ) е ендогенно съединение и се образува от лизин и метионин в черния дроб и бъбреците. Играе важна роля в

Таблица 8.3. Основни показания за употреба и схеми на предписване на мелдоний

Таблица 8.4. Основни показания за употреба и режими на предписване на карнитин

пренос на дълговерижни мастни киселини през вътрешната митохондриална мембрана, докато активирането и проникването на по-ниски мастни киселини става без карнитин. В допълнение, карнитинът играе ключова роля в образуването и регулирането на нивата на ацетил-КоА.

Физиологичните концентрации на карнитин имат насищащ ефект върху карнитин палмитоил трансфераза-I и увеличаването на дозата на лекарството не увеличава транспортирането на ацилни групи от мастни киселини в митохондриите с участието на този ензим. Това обаче води до активиране на карнитин ацилкарнитин транслоказа (която не е наситена от физиологичните концентрации на карнитин) и намаляване на интрамитохондриалната концентрация на ацетил-КоА, който се транспортира в цитозола (чрез образуването на ацетилкарнитин). В цитозола излишъкът от ацетил-КоА се излага на ацетил-КоА карбоксилаза, за да образува малонил-КоА, който има свойствата на индиректен инхибитор на карнитин палмитоил трансфераза-I. Намаляването на интрамитохондриалния ацетил-КоА корелира с повишаване на нивото на пируват дехидрогеназата, което осигурява окислението на пируват и ограничава производството на лактат. По този начин антихипоксичният ефект на карнитина е свързан с блокада на транспорта на мастни киселини в митохондриите, зависи от дозата и се проявява, когато се предписват високи дози от лекарството, докато ниските дози имат само специфичен витаминен ефект.

Едно от най-големите проучвания, използващи карнитин, е CEDIM. Доказано е, че дългосрочната терапия с карнитин в доста високи дози при пациенти с инфаркт на миокарда ограничава дилатацията на лявата камера. В допълнение, положителен ефект от употребата на лекарството е получен в случаи на тежко травматично увреждане на мозъка, фетална хипоксия, отравяне с въглероден оксид и др., Въпреки това, голямата вариабилност на курсовете на употреба и не винаги адекватната политика на дозиране го затрудняват за интерпретиране на резултатите от подобни изследвания. Някои показания за употребата на карнитин са представени в таблица. 8.4.

8.3. СУКЦИНАТ СЪДЪРЖАЩИ И СУКЦИНАТООБРАЗУВАЩИ ПРОДУКТИ

Продукти, съдържащи сукцинат

Реамберин.

Оксиметилетилпиридин сукцинат (Mexidol, Мексико).

Комбиниран:

Цитофлавин (янтарна киселина + никотинамид + рибофлавин мононуклеотид + инозин).

Препарати, които поддържат активността на единицата сукцинат оксидаза по време на хипоксия, започнаха да се намират в практическа употреба като антихипоксични средства. Тази FAD-зависима връзка от цикъла на Кребс, която по-късно се инхибира по време на хипоксия в сравнение с NAD-зависимите оксидази, може да поддържа производството на енергия в клетката за определено време, при условие че окислителният субстрат в тази връзка, сукцинат (янтарна киселина), присъства в митохондриите.

Едно от лекарствата, създадени на базата на янтарна киселина, е Reamberin - 1,5% инфузионен разтвор, който е балансиран полийонен разтвор с добавка на смесена натриева N-метилглюкаминова сол на янтарна киселина (до 15 g / l). Осмоларитетът на този разтвор е близък до осмоларитета на човешката плазма. Проучване на фармакокинетиката на реамберин показва, че когато се прилага интравенозно в доза от 5 mg/kg, максималното ниво на лекарството (по отношение на сукцинат) се наблюдава в рамките на 1 минута след приложението, последвано от бързо намаляване до ниво на 9-10 мкг/мл. 40 минути след приложението концентрацията на сукцинат в кръвта се връща до стойности, близки до фоновите (1-6 μg / ml), което изисква интравенозно капково приложение на лекарството.

Инфузията на Reamberin се придружава от повишаване на pH и буферния капацитет на кръвта, както и алкализиране на урината. В допълнение към антихипоксичната активност, реамберинът има детоксикиращ и антиоксидантен ефект (поради активирането на ензимния компонент на антиоксидантната система). Основните показания за употреба на лекарството са представени в таблица. 8.5.

Употребата на реамберин (400 ml от 1,5% разтвор) при пациенти с многосъдова коронарна артериална болест по време на аорто-мамарен коронарен артериален байпас с пластична хирургия на лявата камера и/или смяна на клапа и използването на екстракорпорална циркулация в интраоперативния период може да намаляване на честотата на различни усложнения в ранния следоперативен период (включително повторен инфаркт, инсулт, енцефалопатия). За да се направи окончателна преценка за ефективността и безопасността на лекарството, са необходими големи контролирани клинични проучвания.

Лекарството има малко странични ефекти, главно краткотрайно усещане за топлина и зачервяване на горната част на тялото. Противопоказан

Таблица8.5. Основни показания за употреба и схеми за предписване на реамберин като антихипоксант

Забележка:* - еднократна доза се дава по отношение на сукцинат; APK - апарат сърце-бял дроб.

reamberin за индивидуална непоносимост, състояния след черепно-мозъчна травма, придружени от мозъчен оток (виж Таблица 8.2).

Комбинираният антихипоксичен ефект се упражнява от лекарството цитофлавин (янтарна киселина, 1000 mg + никотинамид, 100 mg + рибофлавин мононуклеотид, 20 mg + инозин, 200 mg). Основният антихипоксичен ефект на янтарната киселина в тази формулировка се допълва от рибофлавин, който поради своите коензимни свойства може да повиши активността на сукцинат дехидрогеназата и има индиректен антиоксидантен ефект (поради редукция на окисления глутатион). Предполага се, че включеният в състава никотинамид активира НАД-зависимите ензимни системи, но този ефект е по-слабо изразен от този на НАД. Благодарение на инозин се постига увеличаване на съдържанието на общия пул от пуринови нуклеотиди, което е необходимо не само за ресинтеза на макроерги (ATP и GTP), но и вторични посредници (cAMP и cGMP), както и нуклеинови киселини . Определена роля може да играе способността на инозина донякъде да потиска активността на ксантиноксидазата, като по този начин намалява производството на силно реактивни форми и съединения на кислорода. Въпреки това, в сравнение с други компоненти на лекарството, ефектите на инозина са забавени във времето. Цитофлавин е намерил основното си приложение при хипоксично и исхемично увреждане на централната нервна система (Таблица 8.6). Лекарството има най-голям ефект през първите 24 часа след началото на хипоксичното разстройство.

В доста голямо многоцентрово плацебо-контролирано клинично изпитване, което включва 600 пациенти с хронична церебрална исхемия, цитофлавин демонстрира способността да намалява когнитивно-мнестичните разстройства и неврологичните разстройства; възстановяване на качеството на съня и подобряване на качеството на живот. Въпреки това са необходими големи контролирани клинични проучвания, за да се направи окончателна преценка за ефективността и безопасността на лекарството.

Страничните ефекти на цитофлавин са представени в таблица. 8.2.

Когато се използват лекарства, съдържащи екзогенен сукцинат, трябва да се има предвид, че той прониква доста слабо през биологичните мембрани. По-обещаващ тук може да бъде хидроксиметилетилпиридин сукцинат (Mexidol, Mexicor), който е комплекс от сукцинат с антиоксиданта емоксипин, който има относително слаба антихипоксична активност, но улеснява транспорта на сукцинат през мембраните. Подобно на емоксипин, хидроксиметилетилпиридин сукцинат (OMEPS) е инхибитор

Таблица 8.6. Основни показания за употреба и схеми на предписване на цитофлавин

свободнорадикални процеси, но има по-изразен антихипоксичен ефект. Основните фармакологични ефекти на OMEPS могат да бъдат обобщени, както следва:

Реагира активно с пероксидни радикали на протеини и липиди;

Оптимизира енергосинтезиращите функции на митохондриите при хипоксични условия;

Има модулиращ ефект върху някои мембранно свързани ензими (фосфодиестераза, аденилатциклаза), йонни канали, подобрява синаптичната трансмисия;

Има хиполипидемичен ефект, намалява нивото на пероксидна модификация на липопротеините, намалява вискозитета на липидния слой на клетъчните мембрани;

Блокира синтеза на някои простагландини, тромбоксан и левкотриени;

Подобрява реологичните свойства на кръвта, инхибира агрегацията на тромбоцитите.

Основните клинични изпитвания на OMEPS са проведени за изследване на неговата ефективност при заболявания с исхемичен произход: в острия период на инфаркт на миокарда, исхемична болест на сърцето, остри мозъчно-съдови инциденти, дисциркулаторна енцефалопатия, вегетативно-съдова дистония, атеросклеротични нарушения на мозъчната функция и други състояния придружен от тъканна хипоксия. Основните показания за употреба и схемите за употреба на лекарството са дадени в таблица. 8.7.

Продължителността на приема и изборът на индивидуална доза зависи от тежестта на състоянието на пациента и ефективността на терапията с OMEPS. За да се направи окончателна преценка за ефективността и безопасността на лекарството, са необходими големи контролирани клинични проучвания.

Максималната дневна доза не трябва да надвишава 800 mg, еднократна доза - 250 mg. OMEPS обикновено се понася добре. Някои пациенти може да изпитат гадене и сухота в устата (вижте Таблица 8.2). Лекарството е противопоказано при тежко увреждане на чернодробната и бъбречната функция или алергии към пиридоксин.

Сукцинат-образуващи агенти

Натриев/литиев хидроксибутират.

Лекарства, съдържащи фумарат (Полиоксифумарин, Конфумин). Със способността да се превръща в сукцинат в цикъла на Робъртс

(γ-аминобутиратен шунт) очевидно е свързан с антихипоксичния ефект на натриев/литиев хидроксибутират, въпреки че не е много изразен. Трансаминиране на γ-аминомаслена киселина (GABA) с α-кетоглута-

Таблица 8.7. Основни показания за употреба и схеми за предписване на OMEPS като антихипоксант

Край на масата. 8.7

ринова киселина е основният път за метаболитно разграждане на GABA. Полумиалдехидът на янтарната киселина, образуван по време на неврохимичната реакция, се окислява в мозъчната тъкан до янтарна киселина с помощта на сукцинат семиалдехид дехидрогеназа с участието на NAD, който е включен в цикъла на трикарбоксилната киселина (Схема 8.3).

Този допълнителен ефект е много полезен при използване на натриев хидроксибутират като обща анестезия (във високи дози). В условията на тежка циркулаторна хипоксия хидроксибутиратът за много кратко време успява да задейства не само клетъчните адаптационни механизми, но и да ги засили чрез преструктуриране на енергийния метаболизъм в жизненоважни органи. Следователно не трябва да очаквате забележим ефект от прилагането на малки дози анестетик.

Средните дози за натриева сол на хидроксибутират са 70-120 mg / kg (до 250-300 mg / kg, в този случай антихипоксичният ефект ще бъде максимално изразен), за литиева сол - 10-15 mg / kg 1-2 пъти. ден. Действието на предварително приетия хидроксибутират предотвратява активирането на липидната пероксидация в нервната система и миокарда и предотвратява развитието на тяхното увреждане при интензивен емоционален стрес.

В допълнение, благоприятният ефект на натриевия хидроксибутират по време на хипоксия се дължи на факта, че той активира енергийно по-благоприятния пентозен път на метаболизма на глюкозата, като го ориентира към пътя на директно окисление и образуването на пентози, които са част от АТФ. В допълнение, активирането на пентозния път на окисление на глюкозата създава повишени нива на NADPH, като необходим кофактор за синтеза на хормони, което е особено важно за функционирането на надбъбречните жлези. Промяната в хормоналните нива при прилагане на лекарството е придружена от повишаване на нивото на кръвната захар, което дава максимален добив на АТФ на единица използван кислород и е в състояние да поддържа производството на енергия в условия на кислороден дефицит. Освен това литиевият хидроксибутират е способен да потиска активността на щитовидната жлеза (дори в ниски дози до 400 mg).

Натриевият хидроксибутират неутрализира промените в киселинно-алкалния баланс, намалява количеството на недостатъчно окислените продукти в кръвта, подобрява микроциркулацията, увеличава скоростта на кръвния поток през капилярите, артериолите и венулите и елиминира явленията на стаза в капилярите.

Мононаркозата с натриев хидроксибутират е минимално токсичен вид обща анестезия и следователно е от голяма полза при пациенти в състояние на хипоксия с различна етиология (тежка остра белодробна недостатъчност, загуба на кръв, хипоксична

Схема 8.3.Метаболизъм на γ-аминобутират (Rodwell V.W., 2003)

и токсично увреждане на миокарда). Показан е и при пациенти с различни видове ендогенна интоксикация, придружени от оксидативен стрес (септични процеси, общ перитонит, чернодробна и бъбречна недостатъчност).

Избрани показания за употребата на натриев/литиев хидроксибутират като антихипоксант са представени в таблица. 8.8.

Употребата на литиев хидроксибутират по време на белодробна хирургия е придружена от по-гладко следоперативно протичане, смекчаване на фебрилните реакции и намалена нужда от болкоуспокояващи. Има оптимизиране на дихателната функция и по-слабо изразена хипоксемия, стабилност на параметрите на кръвообращението.

сърдечната честота и ритъм, ускорено възстановяване на нивото на серумните трансаминази и съдържанието на лимфоцити в периферната кръв. Натриевият хидроксибутират причинява преразпределение на електролитите (Na + и K +) между телесните течности, повишавайки концентрацията на K + в клетките на някои органи (мозък, сърце, скелетни мускули) с развитието на умерена хипокалиемия и хипернатремия.

Страничните ефекти при употреба на лекарства са редки, главно при интравенозно приложение (моторна възбуда, конвулсивно потрепване на крайниците, повръщане) (виж Таблица 8.2). Тези нежелани реакции при използване на хидроксибутират могат да бъдат предотвратени по време на премедикация с метоклопрамид или спрени с дипразин.

Антихипоксичният ефект на полиоксифумарин, който е колоиден разтвор за интравенозно приложение (1,5% полиетиленгликол с молекулно тегло 17 000-26 000 Da с добавяне на NaCl (6 g/l), MgCl (0,12 g/l) също е частично намален. свързан със сукцинатния метаболизъм), KI (0,5 g/l), както и натриев фумарат (14 g/l).Полиоксифумаринът съдържа един от компонентите на цикъла на Кребс - фумарат, който прониква добре през мембраните и лесно се използва в митохондриите , При най-тежката хипоксия крайните терминали са обратни реакции на цикъла на Кребс, т.е. те започват да текат в обратна посока и фумаратът се превръща в сукцинат с натрупването на последния.Това осигурява конюгираната регенерация на окисления NAD от неговия форма намалява по време на хипоксия и следователно възможността за производство на енергия в NAD-зависимата връзка на митохондриалното окисление.С намаляване на дълбочината на хипоксията посоката на крайните реакции на цикъла на Кребс се променя към нормална, докато натрупаният сукцинат се окислява активно като ефективен източник на енергия. При тези условия фумаратът за предпочитане се окислява след превръщане в малат.

Солният компонент на кръвния заместител се метаболизира напълно, докато колоидната основа (полиетиленгликол-20000) не се метаболизира. След еднократна инфузия на лекарството, 80-85% от полимера се отстранява от кръвообращението през първия ден през бъбреците и пълното елиминиране на колоидния компонент настъпва до 5-7 дни. Многократното приложение на полиоксифумарин не води до натрупване на полиетиленгликол-20000 в органи и тъкани и тялото се освобождава от него за 8-14 дни.

Таблица 8.8. Основни показания за употреба и схеми за предписване на натриев / литиев хидроксибутират като антихипоксант

Край на таблица 8.8

диуреза и проява на детоксикиращ ефект. Натриевият фумарат, който е част от състава, има антихипоксичен ефект. Някои показания за употребата на полиоксифумарин са представени в таблица. 8.9.

Таблица 8.9.Основни показания за употреба и схеми на предписване на полиоксифумарин

Забележка:* - по отношение на фумарат.

В допълнение, полиоксифумаринът се използва като компонент на перфузионната среда за първично запълване на AV веригата (150-400 ml, което е 11%-30% от обема) по време на операции за корекция на вродени и придобити сърдечни дефекти при изкуствено кръвообращение. В същото време включването на полиоксифумарин в перфузата има положителен ефект върху хемодинамичната стабилност в следперфузионния период и намалява нуждата от инотропна поддръжка. Страничните ефекти на лекарството са представени в таблица. 8.2.

Confumin е 15% разтвор на натриев фумарат за инфузия, който дава забележим антихипоксичен ефект. Има известен кардиотоничен и кардиопротективен ефект. Използва се при различни хипоксични състояния, включително в случаите, когато

Да, прилагането на големи обеми течност е противопоказано и не могат да се използват други инфузионни лекарства с антихипоксичен ефект (Таблица 8.10).

Таблица 8.10.Основни показания за употреба и схеми на предписване на Confumin

Употребата на друго лекарство, съдържащо фумарат, мафузол, вече е преустановено.

8.4. ЕСТЕСТВЕНИ КОМПОНЕНТИ НА ДИХАТЕЛНАТА ВЕРИГА

Цитохром С (Cytomac).

Убихинон (Ubinon, коензим Q 10).

Идебенон (Нобен). Комбиниран:

Енергостим (цитохром С + NAD + инозин).

Практическо приложение са намерили и антихипоксантите, които са естествени компоненти на дихателната верига на митохондриите, участващи в преноса на електрони. Те включват цитохром С и убихинон (Ubinon). Тези лекарства по същество изпълняват функцията на заместителна терапия, тъй като по време на хипоксия, поради структурни нарушения, митохондриите губят някои от своите компоненти, включително електронни носители (Схема 8.4).

Експериментални изследвания са доказали, че екзогенният цитохром С по време на хипоксия прониква в клетката и митохондриите, интегрира се в дихателната верига и допринася за нормализирането на произвеждащото енергия окислително фосфорилиране.

Цитохром С може да бъде полезна комбинирана терапия за критично заболяване. Доказана е висока ефективност на лекарството при отравяне със сънотворни средства, въглероден оксид, токсично, инфекциозно и исхемично увреждане на миокарда, пневмония, нарушения на мозъчното и периферното кръвообращение. Използва се и при асфиксия на новородени и инфекциозен хепатит. Обичайната доза на лекарството е 10-15 mg интравенозно, интрамускулно или перорално (1-2 пъти дневно).

При пациенти с инфаркт на миокарда, получаващи цитохром С, контрактилната и помпената функция на сърцето се увеличават и хемодинамиката се стабилизира. Това подобрява прогнозата на миокардния инфаркт и намалява честотата и тежестта на левокамерната недостатъчност. Основните показания за употребата на цитохром С са представени в таблица. 8.11.

Комбинирано лекарство, съдържащо цитохром С, е Energostim. В допълнение към цитохром С (10 mg), той съдържа никотинамид динуклеотид (0,5 mg) и инозин (80 mg). Тази комбинация дава адитивен ефект, при който ефектите на NAD и инозин допълват антихипоксичния ефект на цитохром С. В същото време, екзогенно приложен NAD до известна степен намалява дефицита на цитозолния NAD и възстановява активността на NAD-зависимите дехидрогенази, участващи в синтеза на АТФ , насърчава засилването на дихателната функция

Схема 8.4.Компоненти на митохондриалната дихателна верига и точки на приложение на някои антихипоксанти: комплекс I - NADH: убихинон оксидоредуктаза; комплекс II - сукцинат: убихинон оксидоредуктаза; комплекс III - убихинон: ферицитохром С оксидоредуктаза; комплекс IV - фероцитохром С: кислородна оксидоредуктаза; FeS - желязо-сярен протеин; FMN - флавин мононуклеотид; FAD - флавин аденин динуклеотид

вериги. Благодарение на инозина се постига увеличаване на съдържанието на общия пул от пуринови нуклеотиди. Лекарството се предлага за употреба при инфаркт на миокарда, както и при състояния, придружени от развитие на хипоксия (Таблица 8.12), но доказателствената база в момента е доста слаба.

Страничните ефекти на лекарството са представени в таблица. 8.2.

Убихинон (коензим Q 10) е коензим, широко разпространен в клетките на тялото, химически производно на бензохинон. Основната част от вътреклетъчния

Таблица 8.11. Основни показания за употреба и схеми на предписване на цитохром С

Таблица 8.12. Основни показания за употреба и схеми на предписване на Energostim

Край на таблица 8.12

Таблица 8.13. Основни показания за употреба и режими на предписване на убихинон

Край на масата. 8.13

убихинонът се концентрира в митохондриите в окислени (CoQ), редуцирани (CoH 2, QH 2) и полуредуцирани форми (семихинон, CoH, QH). Намира се в малки количества в ядрата, ендоплазмения ретикулум, лизозомите и апарата на Голджи. Подобно на токоферола, убихинонът се намира в най-големи количества в органите с висок метаболизъм - сърцето, черния дроб и бъбреците.

Той е носител на електрони и протони от вътрешната към външната страна на митохондриалната мембрана, компонент на дихателната верига (виж Диаграма 8.4). В допълнение, убихинонът, в допълнение към своята специфична редокс функция, може да действа като антиоксидант (вижте лекцията „Клинична фармакология на антиоксидантите“).

Убихинонът се използва главно в комплексната терапия на пациенти с коронарна болест на сърцето, инфаркт на миокарда, както и при пациенти с ХСН (Таблица 8.13). Средната превантивна доза на лекарството е 15 mg / ден, а терапевтичните дози варират от 30-150 до 300 mg / ден. Максималното ниво на убихинон в кръвта се наблюдава след приблизително 1 месец редовна употреба, след което се стабилизира.

Когато се използва лекарството при пациенти с коронарна артериална болест, клиничният ход на заболяването се подобрява (главно при пациенти с FC I-II), честотата на атаките намалява; толерантността към упражнения се увеличава; Съдържанието на простациклин в кръвта се увеличава, а тромбоксанът намалява. Трябва обаче да се има предвид, че самото лекарство не води до увеличаване на коронарния кръвен поток и не спомага за намаляване на нуждата от кислород на миокарда (въпреки че може да има лек брадикардичен ефект). В резултат на това антиангинозният ефект на лекарството се проявява след известно, понякога доста значително време (до 3 месеца).

В комплексната терапия на пациенти с коронарна болест на сърцето убихинон може да се комбинира с β-блокери и инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим. Това намалява риска от развитие на левокамерна сърдечна недостатъчност и нарушения на сърдечния ритъм. Лекарството е неефективно при пациенти с рязко намаляване на толерантността към физическа активност, както и при наличие на висока степен на склеротична стеноза на коронарните артерии.

При CHF, употребата на убихинон в комбинация с дозирана физическа активност (особено във високи дози, до 300 mg/ден)

ден) ви позволява да увеличите силата на контракциите на лявата камера и да подобрите ендотелната функция. В същото време има значително намаляване на плазмените нива на пикочна киселина и значително повишаване на нивата на липопротеините с висока плътност (HDL).

Трябва да се отбележи, че ефективността на убихинона при CHF до голяма степен зависи от неговото плазмено ниво, което се определя от своя страна от метаболитните нужди на различни тъкани. Предполага се, че гореспоменатите положителни ефекти на лекарството се проявяват само когато концентрацията на коензим Q 10 в плазмата надвишава 2,5 μg/ml (нормалната концентрация е приблизително 0,6-1,0 μg/ml). Това ниво се постига, когато се предписват високи дози от лекарството: приемането на 300 mg/ден коензим Q 10 води до 4-кратно увеличение на нивото му в кръвта от първоначалното ниво, но не и при използване на ниски дози (до 100 mg /ден). Следователно, въпреки че са проведени редица проучвания при CHF с пациенти, предписани на убихинон в дози от 90-120 mg / ден, очевидно използването на високодозова терапия трябва да се счита за най-оптимално за тази патология.

Според резултатите от малко пилотно проучване, лечението с убихинон намалява тежестта на миопатичните симптоми при пациенти, приемащи статини, намалява мускулната болка (с 40%) и подобрява ежедневната активност (с 38%), за разлика от токоферола, който е неефективен .

За да се направи окончателна преценка за ефективността и безопасността на лекарството, са необходими големи контролирани клинични проучвания.

Лекарството обикновено се понася добре. Понякога са възможни гадене и разстройства на изпражненията, тревожност и безсъние (вижте Таблица 8.2), в който случай лекарството се спира.

Идебенонът може да се разглежда като убихиноново производно, което в сравнение с коензим Q 10 има по-малък размер (5 пъти), по-малка хидрофобност и по-голяма антиоксидантна активност. Лекарството прониква през кръвно-мозъчната бариера и се разпределя в значителни количества в мозъчната тъкан. Механизмът на действие на идебенон е подобен на този на убихинон (виж диаграма 8.4). Наред с антихипоксични и антиоксидантни ефекти, той има мнемотропен и ноотропен ефект, който се развива след 20-25 дни лечение. Основните показания за употребата на идебенон са представени в таблица. 8.14.

Таблица 8.14.Основни показания за употреба и режими на предписване на идебенон

Най-честата нежелана реакция на лекарството (до 35%) е нарушение на съня (виж Таблица 8.2), причинено от неговия активиращ ефект, поради което последната доза идебенон трябва да се приеме не по-късно от 17 часа.

8.5. ИЗКУСТВЕНИ РЕДОКС СИСТЕМИ

Олифен (хипоксен).

Създаването на антихипоксични агенти с електрон-акцепторни свойства, които образуват изкуствени окислително-редукционни системи, има за цел до известна степен да компенсира дефицита на естествения акцептор на електрони, кислорода, който се развива по време на хипоксия. Такива лекарства трябва да заобиколят връзките на дихателната верига, които са претоварени с електрони при хипоксични условия, да „премахнат“ електроните от тези връзки и по този начин до известна степен да възстановят функцията на дихателната верига и свързаното с нея фосфорилиране. В допълнение, изкуствените акцептори на електрони могат да осигурят окисление

намаляване на пиридиновите нуклеотиди (NADH) в цитозола на клетката, което води до инхибиране на гликолизата и прекомерно натрупване на лактат.

Лекарствата, способни да образуват изкуствени редокс системи, трябва да отговарят на следните основни изисквания:

Имат оптимален редокс потенциал;

Имат конформационна достъпност за взаимодействие с респираторни ензими;

Имат способността да извършват както едно-, така и двуелектронен трансфер.

Сред агентите, които образуват изкуствени редокс системи, натриевият полидихидроксифенилен тиосулфонат (олифен, хипоксен), който е синтетичен полихинон, е въведен в медицинската практика. В междуклетъчната течност лекарството очевидно се дисоциира на полихинонов катион и тиолов анион. Антихипоксичният ефект на лекарството се свързва преди всичко с наличието в неговата структура на полифенолен хинонов компонент, който участва в преноса на електрони по дихателната верига.

Olifen има висок електронен обемен капацитет, свързан с полимеризацията на фенолните ядра в орто позиция, а антихипоксичният ефект на лекарството се проявява в резултат на шунтиращ електронен транспорт в митохондриалната дихателна верига (от комплекс I до комплекс III) (вж. Диаграма 8.4). В постхипоксичния период лекарството води до бързо окисляване на натрупаните редуцирани еквиваленти (NADP H 2, FADH). Способността лесно да образува семихинон му осигурява забележим антиоксидантен ефект, необходим за неутрализиране на продуктите от липидната пероксидация.

Когато се приема перорално, лекарството има висока бионаличност и се разпределя сравнително равномерно в тялото, като се натрупва в малко по-голяма степен в мозъчната тъкан. Полуживотът на олифена е приблизително 6 часа Минималната единична доза, която предизвиква ясен клиничен ефект при хора, когато се приема перорално, е около 250 mg.

Употребата на лекарството е разрешена при тежки травматични наранявания, шок, кръвозагуба и обширни хирургични интервенции. При пациенти с коронарна артериална болест намалява исхемичните прояви, нормализира хемодинамиката, намалява кръвосъсирването и общата консумация на кислород. Клиничните проучвания показват, че

При включването на Olifen в комплекса от терапевтични мерки се намалява смъртността при пациенти с травматичен шок и се наблюдава по-бързо стабилизиране на хемодинамичните параметри в следоперативния период.

При пациенти с CHF, докато приемат олифен, проявите на тъканна хипоксия намаляват, но няма значително подобрение в помпената функция на сърцето, което ограничава употребата на лекарството при остра сърдечна недостатъчност. Липсата на положителен ефект върху състоянието на нарушена централна и интракардиална хемодинамика по време на инфаркт на миокарда не ни позволява да формираме недвусмислено мнение относно ефективността на лекарството при тази патология. В допълнение, Olifen не осигурява директен антиангинален ефект и не елиминира ритъмни нарушения, които възникват по време на инфаркт на миокарда.

Курсът на употреба на лекарството след операция е придружен от по-бързо стабилизиране на основните хемодинамични параметри и възстановяване на обема на циркулиращата кръв в следоперативния период. Освен това беше разкрит антиагрегационният ефект на лекарството.

Олифен се използва в комплексната терапия на остър деструктивен панкреатит (ОДП). За тази патология, колкото по-рано започне лечението, толкова по-висока е ефективността на лекарството. При предписване на олифен регионално (интрааортно) в ранната фаза на ADP трябва внимателно да се определи моментът на поява на заболяването, тъй като след период на контрол и наличие на вече образувана панкреатична некроза, употребата на лекарството е противопоказана . Това се дължи на факта, че олифенът, подобрявайки микроциркулацията около зоната на масивна деструкция, допринася за развитието на реперфузионен синдром, а исхемичната тъкан, през която се възобновява кръвообращението, става допълнителен източник на токсини, което може да предизвика развитие на шок . Регионалната терапия с Oliphen при ADP е противопоказана: 1) при ясни анамнестични данни, че продължителността на заболяването надвишава 24 часа; 2) с ендотоксичен шок или появата на неговите предшественици (хемодинамична нестабилност); 3) при наличие на хемолиза и фибринолиза.

Локалното приложение на олифен при пациенти с генерализиран пародонтит може да премахне кървенето и възпалението на венците и да нормализира функционалната устойчивост на капилярите.

Остава открит въпросът за ефективността на олифен в острия период на цереброваскуларни заболявания (декомпенсация на дисциркулаторна енцефалопатия, исхемичен инсулт). Доказано е, че лекарството не оказва влияние върху състоянието на главния мозък и динамиката на системния кръвен поток.

Лекарството се прилага перорално (преди хранене или по време на хранене с малко количество вода), интравенозно капково или интрааортно (след трансфеморална катетеризация на коремната аорта до нивото на целиакия. Средните еднократни дози за възрастни са 0,5-1,0 g, дневно - 1,5-3,0 g. За деца единична доза от 0,25 g, дневна доза от 0,75 g. Някои показания за употребата на олифен са дадени в таблица 8.15.

Сред страничните ефекти на олифен са нежеланите вегетативни промени, включително продължително повишаване на кръвното налягане или колапс при някои пациенти, алергични реакции и флебит; рядко, краткотрайно чувство на сънливост, сухота в устата; с инфаркт на миокарда периодът на синусова тахикардия може да бъде леко удължен (виж Таблица 8.2). При продължителна курсова употреба на олифен преобладават две основни нежелани реакции - остър флебит (при 6% от пациентите) и алергични реакции под формата на хиперемия на дланите и сърбеж на кожата (при 4% от пациентите), чревни разстройства са по-малко често (при 1% от пациентите).

8.6. МАКРОЕРГИЧНИ СЪЕДИНЕНИЯ

Креатин фосфат (Neoton).

Таблица 8.15. Основни показания за употреба и схеми на предписване на олифен

Край на масата. 8.15

пластичност на еритроцитната мембрана. Нормализиращият ефект на неотон върху метаболизма и функциите на миокарда е най-изучен, тъй като в случай на миокардно увреждане има тясна връзка между съдържанието на високоенергийни фосфорилиращи съединения в клетката, клетъчното оцеляване и способността за възстановяване на контрактилната функция.

Основните показания за употребата на креатин фосфат са миокарден инфаркт (остър период), интраоперативна исхемия на миокарда или крайниците, хронична сърдечна недостатъчност (Таблица 8.16). Трябва да се отбележи, че еднократната инфузия на лекарството не повлиява клиничния статус и състоянието на контрактилната функция на лявата камера.

Ефективността на лекарството е доказана при пациенти с остър мозъчно-съдов инцидент. В допълнение, лекарството може да се използва и в спортната медицина за предотвратяване на неблагоприятните ефекти от физическо пренапрежение. Дозите на интравенозно приложеното лекарство варират в зависимост от вида на патологията. Включването на неотон в комплексната терапия на ХСН позволява като правило да се намали дозата на сърдечните гликозиди и диуретиците.

За да се направи окончателна преценка за ефективността и безопасността на лекарството, са необходими големи контролирани клинични проучвания. Икономическата осъществимост на използването на креатин фосфат също изисква допълнително проучване, предвид високата му цена.

Страничните ефекти са редки (вижте таблица 8.2), понякога е възможно краткотрайно понижаване на кръвното налягане при бързо интравенозно инжектиране в доза над 1 g.

Понякога АТФ (аденозинтрифосфорна киселина) се счита за макроергичен антихипоксант. Резултатите от използването на АТФ като антихипоксичен агент са противоречиви и клиничните перспективи са съмнителни, което се обяснява с изключително слабото проникване на екзогенен АТФ през непокътнати мембрани и неговото дефосфорилиране в кръвта.

В същото време лекарството все още има определен терапевтичен ефект, който не е свързан с директен антихипоксичен ефект, което се дължи както на неговите невротрансмитерни свойства (ефект върху адрено-, холин-, пуринови рецептори), така и на ефекта върху метаболизма и клетките мембрани от де-

Таблица 8.16. Основни показания за употреба и схеми на предписване на креатин фосфат

градации на ATP-AMP, cAMP, аденозин, инозин. При условия на кислороден дефицит могат да се появят нови свойства на адениновите нуклеотиди като ендогенни вътреклетъчни регулатори на метаболизма, чиято функция е насочена към защита на клетката от хипоксия.

Дефосфорилирането на АТФ води до натрупване на аденозин, който има вазодилататорни, антиаритмични, антиангинални и антиагрегационни ефекти и реализира своите ефекти чрез P 1 -P 2 пуринергични (аденозинови) рецептори в различни тъкани. Основните показания за употребата на ATP са представени в таблица. 8.17.

Таблица 8.17.Основни показания за употреба и схеми на предписване на АТФ

Завършвайки характеристиките на антихипоксантите, трябва още веднъж да подчертаем, че използването на тези лекарства има най-широки перспективи, тъй като антихипоксантите нормализират самата основа на жизнената активност на клетката - нейната енергия, която определя всички други функции. Следователно използването на антихипоксични лекарства в критични състояния може да предотврати развитието на необратими промени в органите и да има решаващ принос за спасяването на пациента.

Практическата употреба на лекарства от този клас трябва да се основава на разкриването на техните механизми на антихипоксично действие, като се вземат предвид фармакокинетичните характеристики (Таблица 8.18), резултатите от големи рандомизирани клинични изпитвания и икономическата осъществимост.

Таблица 8.18. Фармакокинетика на някои антихипоксанти

Край на таблица 8.18

ЛИТЕРАТУРА

Александрова А. Е. Антихипоксична активност и механизъм на действие на олифена / А. Е. Александрова, С. Ф. Енохин, Ю. В. Медведев // Хипоксия: механизми, адаптация, корекция // Материали на Втората общоруска конференция. - М., 1999. - С. 5.

Андриадзе Н.А.Антихипоксант с директно действие Energostim при лечение на остър миокарден инфаркт / N. A. Andriadze, G. V. Sukoyan, N. O. Otarishvili и др. // Ross. пчелен мед. водя. - 2001. - ? 2. - стр. 31-42.

Андрианов В. П.Използването на антихипоксанти олифен и амтизол за лечение на пациенти с хронична циркулаторна недостатъчност стадий 11В / В. П. Андрианов, С. А. Бойцов, А. В. Смирнов и др. // Терапевтичен архив. - 1996. - ? 5. - стр. 74-78.

Антихипоксанти: сб. произведения / ред. Л. Д. Лукянова // Резултати от науката и технологиите. ВИНИТИ. - Сер. Фармакология. Химиотерапевтични средства. - М., 1991. - Т. 27. - 196 с.

Афанасиев В.В.Цитофлавин в интензивното лечение: ръководство за лекари /

В. В. Афанасиев. - Санкт Петербург: B. i., 2006. - 36 с.

Березовски В. А. Патогенни и саногенни ефекти на хипоксията върху човешкото тяло / В. А. Березовски // Кислородно гладуване и методи за коригиране на хипоксия: сборник. научен върши работа - Киев: Наукова думка, 1990. - С. 3-11.

Хипоксен. Приложение в клиничната практика (основни ефекти, механизъм на действие, приложение). - М .: B.I., 2006. - 16 с.

Гуревич К. Г.Използването на триметазидин в съвременната клинична практика / K. G. Gurevich // Farmateka. - 2006. - ? 5. - стр. 62-65.

Калвинш И. Я.Милдронат. Механизъм на действие и перспективи за неговото приложение / I. Ya. Kalvins. - Рига: Гриндекс, 2002. - 39 с.

Копцов С. В.Съвременни аспекти на употребата на антихипоксанти в интензивната медицина / С. В. Копцов, А. Е. Вахрушев, Ю. В. Павлов // Нов Санкт Петербургски медицински вестник. - 2002. - ? 2. - стр. 54-56.

Костюченко А. Л.Използването на антихипоксанти в интензивното лечение / Интензивно лечение на следоперативни усложнения: ръководство за лекари / A. L. Kostyuchenko, K. Ya. Gurevich, M. I. Lytkin. - Санкт Петербург: СпецЛит,

2000. - с. 87-92.

Костюченко А. Л.Съвременните реалности на клиничната употреба на антихипоксанти / A. L. Kostyuchenko, N. Yu. Semigolovsky // PHARMINDEX: PRACTICAL. - 2002. - бр. 3. - стр. 102-122.

Коензим Q10 (убихинон) в клиничната практика / изд. Л. П. Гринио. -

М .: Медицина, 2006. - 120 с.

Куликов К. Г.Вторична митохондриална дисфункция при остър коронарен синдром: възможности за корекция с миокардни цитопротектори / К. Г. Куликов, Ю. А. Васюк, О. Н. Кудряков и др. // Клинична фармакология и терапия. - 2007. - Т 16, ? 3. - стр. 80-85.

Левитина Е. В.Влиянието на Mexidol върху клиничните и биохимични прояви на перинатална хипоксия при новородени / Е. В. Левитина // Експеримент. и клинични Pharmacol. - 2001. - Т. 64, ? 5. - стр. 34-36.

Лукянова Л. Д.Молекулярни механизми на хипоксия и съвременни подходи: фармакологична корекция на хипоксични разстройства / Л. Д. Лукянова // Фармакотерапия на хипоксия и нейните последствия при критични състояния // Материали на Всеруската научна конференция. - Санкт Петербург, 2004. - стр. 36-39.

Магомедов Н. М.Липидна пероксидация при структурни и функционални нарушения на различни мембрани по време на хипоксия и исхемия: резюме. дис. ...д-р биол. Науки / Н. М. Магомедов. - М., 1993. - 38 с.

Неверов И.В.Мястото на антиоксидантите в комплексната терапия на пациенти в напреднала възраст с коронарна артериална болест / И. В. Неверов // Руско медицинско списание. - 2001. - Т. 9, ? 18. - http://speclit. med-lib. ru/карта/104. shtml.

Оковитий С.В.Антихипоксанти / S. V. Okovity, A. V. Smirnov // Експеримент. и клинични Pharmacol. - 2001. - Т. 64, ? 3. - стр. 76-80.

Оковитий С.В.Клинична фармакология на антихипоксанти (I) / S. V. Oko-

усукана // FARMIndex: ПРАКТИК. - 2004. - бр. 6. - стр. 30-39.

Оковитий С.В.Клинична фармакология на антихипоксанти (II) / S. V. Oko-

усукана // FARMIndex: ПРАКТИК. - 2005. - бр. 7. - стр. 48-63.

Перепеч Н. Б.Неотон (механизъм на действие и клинично приложение). - 2-ро изд. / Н. Б. Перепеч. - Санкт Петербург: B. i., 2001. - 96 с.

Перепеч Н. Б.Олифен при лечение на коронарна болест на сърцето - резултати и перспективи за клинична употреба / Н. Б. Перепеч, И. Е. Михайлова,

A. O. Nedoshivin и др. // Международни медицински прегледи. - 1993. - Т. 1, ? 4. - стр. 328-333.

Попова Т. Е.Характеристики на развитието и корекцията на хипоксията при пациенти с исхемичен инсулт: резюме на дисертацията. дис. . Доцент доктор. пчелен мед. Науки / Т. Е. Попова. - М.,

2001. - 22 с.

Проблеми на хипоксията: молекулярни, физиологични и медицински аспекти / изд. Л. Д. Лукянова, И. Б. Ушакова. - М.; Воронеж: произход,

2004. - 590 с.

Реамберин: реалност и перспективи: колекция. научен статии. - Санкт Петербург: B. i.,

2002. - 168 с.

Ремезова О. В.Използването на антихипоксанта олифен като средство за профилактика и лечение на атеросклероза / О. В. Ремезова, В. Е. Риженков, Н. А. Беляков // Международни медицински прегледи. - 1993. - Т. 1, ? 4. - стр. 324-327.

Рисев А.В.Опитът в използването на цитопротектори при остър коронарен синдром и миокарден инфаркт / A. V. Rysev, I. V. Zagashvili, B. L. Sheipak,

Б. А. Литвиненко. - http://www. terramedica. spb. ru/1_2003/rysev. htm.

Рябов Г. А.Хипоксия на критични състояния / Г. А. Рябов. - М.: Медицина, 1988. - 287 с.

Сариев А.К.Връзката между глюкуроноконюгацията на мексидол и характеристиките на неговото терапевтично действие при пациенти с органично увреждане на централната нервна система / A.K. Sariev, IA Davydova, G.G. Neznamov и др. // Експеримент. и клинични Pharmacol. - 2001. - Т 64, ? 3. - стр. 17-21.

Семиголовски Н. Ю. Антихипоксанти в анестезиологията и реанимацията: резюме. дис. ...д-р мед. Науки / Н. Ю. Семиголовски. - Санкт Петербург, 1997. - 42 с.

Семиголовски Н. Ю. Използването на антихипоксанти в острия период на инфаркт на миокарда / Н. Ю. Семиголовски // Анестезиология и реаниматология. - 1998. - ? 2. - стр. 56-59.

Семиголовски Н. Ю. Противоречив опит от използването на олифен в интензивно лечение на пациенти с остър инфаркт на миокарда / Н. Ю. Семиголовски, К. М. Шперлинг, А. Л. Костюченко // Фармакотерапия на хипоксия и нейните последствия при критични състояния // Материали на Всеруската научна конференция. - Санкт Петербург, 2004. - стр. 106-108.

Сидоренко Г. И.Опитът от използването на актопротектор реамберин в клиника по сърдечна хирургия / G. I. Sidorenko, S. F. Zolotukhina, S. M. Komisarova и др. // Клинична фармакология и терапия. - 2007. - Т 16, ? 3. - стр. 39-43.

Смирнов А.В.Антихипоксанти в спешната медицина / А. В. Смирнов, Б. И. Криворучко // Анестезиология и реанимация. - 1998. -

2. - стр. 50-55.

Смирнов А.В.Антиоксидантни ефекти на амтизол и триметазидин / А. В. Смирнов, Б. И. Криворучко, И. В. Зарубина, О. П. Миронова // Експеримент. и клинични Pharmacol. - 1999. - Т. 62, ? 5. - стр. 59-62.

Смирнов А.В.Корекция на хипоксични и исхемични състояния с помощта на антихипоксанти / А. В. Смирнов, И. В. Аксенов, К. К. Зайцева // Военна мед. списание - 1992. - ? 10. - стр. 36-40.

Смирнов В. П.Увреждане и фармако-студова защита на миокарда по време на исхемия: резюме. дис. ...д-р мед. Науки / В. П. Смирнов. - Санкт Петербург, 1993. - 38 с.

Смирнов V.S.Хипоксен / В. С. Смирнов, М. К. Кузмич. - Санкт Петербург: FARMIndex, 2001. - 104 с.

Федин А.Клинична ефективност на цитофлавин при пациенти с хронична церебрална исхемия (многоцентрово плацебо-контролирано рандомизирано проучване) / A. Fedin, S. Rumyantseva, M. Piradov и др. //

Лекар. - 2006. - ? 13. - стр. 1-5.

Шах Б. Н.Доклад за клинично изпитване на лекарството Polyoxyfumarin / B. N. Shah, V. G. Verbitsky. - http://www. самсон-мед. com. ru/razrab_01. html.

Шилов А. М.Антихипоксанти и антиоксиданти в кардиологичната практика / А. М. Шилов. - http://www. инфаркт. net/каталог/статии/269.

Белардинели Р.Коензим Q10 и физическо натоварване при хронична сърдечна недостатъчност / R. Belardinelli, A. Mucaj, F. Lacalaprice, M. Solenghi et al. // European Heart Journal. - 2006. - кн. 27, ? 22. - С. 2675-2681.

Билефелд Д. Р.Инхибиране на карнитин палмитоил-КоА трансферазна активност и окисление на мастни киселини от лактат и оксфеницин в сърдечния мускул / D. R. Bielefeld, T. C. Vary, J. R. Neely // J. Mol. клетка. Кардиол. - 1985. - кн. 17. - С. 619-625.

Касо Г.Ефект на коензим q10 върху миопатичните симптоми при пациенти, лекувани със статини / G. Caso, P. Kelly, M. A. McNurlan, W. E. Lawson // Am. J. Cardiol. - 2007. - кн. 99, ? 10. - 1409-1412.

Председателят Б.Р.Антиисхемични ефекти и дългосрочна преживяемост по време на монотерапия с ранолазин при пациенти с хронична тежка стенокардия / B. R. Chaitman, S. L. Schettino, J. O. Parker et al. // J. Am. Coll. Кардиол. - 2004. - кн. 43, ? 8. - С. 1375-1382.

Председателят Б.Р.Ефикасност и безопасност на лекарство за метаболитен модулатор при хронична стабилна ангина: преглед на доказателства от клинични изпитвания / B. R. Chaitman // J. Cardiovasc. Pharmacol. Там. - 2004. - кн. 9, Доп. 1. - R. S47-S64.

Chambers D.J.Креатин фосфат (Neoton) като добавка към St. Thomas" Hospital cardioplegic solution (Plegisol). Резултати от клинично проучване / D. J. Chambers, M. V. Braimbridge, S. Kosker et al. // Eur. J. Cardiothorac. Surg. - 1991. - Vol. 5, No. 2. - P 74-81.

Коул П. Л.Ефикасност и безопасност на перхексилин малеат при рефрактерна ангина. Двойно-сляпо плацебо-контролирано клинично изпитване на нов антиангинален агент / P. L. Cole, A. D. Beamer, N. McGowan et al. // Тираж. - 1990. - кн. 81. - С. 1260-1270.

Колона П.Инфаркт на миокарда и ремоделиране на лявата камера: резултати

на процеса CEDIM / P. Colonna, S. Illiceto. - Аз Heart J. - 2000. - Vol.

139. - Р. 124-S130.

Джерве В.Mildronate подобрява периферното кръвообращение при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност: резултати от клинично изпитване (първият доклад) / V. Dzerve, D. Matisone, I. Kukulis et al. // Семинари по кардиология. - 2005. - кн. единадесет, ? 2. - С. 56-64.

Ефект на 48-ия интравенозен триметазидин върху краткосрочните и дългосрочните резултати при пациенти с остър миокарден инфаркт, със и без тромболитична терапия; Двойно-сляпо, плацебо-контролирано, рандомизирано проучване. Групата EMIP-FR. Европейски проект за инфаркт на миокарда - свободни радикали // Eur. Heart J. - 2000. - Vol. 21, ? 18. - стр. 1537-1546.

Фрагасо Г. А.рандомизирано клинично изпитване на триметазидин, частичен инхибитор на окисление на свободни мастни киселини, при пациенти със сърдечна недостатъчност / G. Fragasso, A. Palloshi, R. Puccetti et al. // J. Am. Coll Cardiol. - 2006. - кн. 48, ? 5. - Р. 992-998.

Джеромел В.Коензим Q и идебенон в терапията на заболяване на дихателната верига: обосновка и сравнителни ползи / V. Geromel, D. Chretien, P. Benit et al. // Mol.

Женет. Metab. - 2002. - кн. 77. - С. 21-30.

Гринберг А..Проучването EMIP-FR: еволюцията на научната основа като неконтролиран параметър / A. Grynberg // Eur. Heart J. - 2001. - Vol. 22, ? 11. - С. 975-977.

Херман Х.П.Енергийно стимулиране на сърцето / H. P. Hermann // Cardiovasc Drugs Ther. - 2001. - кн. 15, ? 5. - Р. 405-411.

Хигинс А. Дж.Оксфеницинът пренасочва мускулния метаболизъм на плъх от окисление на мастни киселини към въглехидратно окисление и защитава исхемичното сърце на плъх / A. J. Higgins, M. Morville, R. A. Burges et al. // Life Sci. - 1980. - кн. 27. - С. 963-970.

Джефри Ф.М.Н.Пряко доказателство, че перхекселинът модифицира използването на миокарден субстрат от мастни киселини към лактат / F. M. N. Jeffrey, L. Alvarez, V. Diczku et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1995. - кн. 25. - С. 469-472.

Кантор П. Ф.Антиангинозното лекарство триметазидин измества сърдечния енергиен метаболизъм от окисляване на мастни киселини към окисление на глюкоза чрез инхибиране на митохондриалната дълговерижна 3-кето-ацил коензим А тиолаза / P. F. Kantor, A. Lucien, R. Kozak, G. D. Lopaschuk // Circ

Рез. - 2000. - кн. 86, ? 5. - Р. 580-588.

Кенеди Дж.А.Инхибиране на карнитин палмитоилтрансфераза-1 в сърце и черен дроб на плъх от перхексилин и амиодарон / J. A. Kennedy, O. A. Unger, I. D. Horowitz // Biochem. Pharmacol. - 1996. - кн. 52. - С. 273-280.

Килалеа С. М.Систематичен преглед на ефикасността и безопасността на перхексилин при лечението на исхемична болест на сърцето / S. M. Killalea, H. Krum // Am. J. Cardiovasc. лекарства. - 2001. - кн. 1, ? 3. - С. 193-204.

Лопащук Г. Д.Оптимизиране на енергийния метаболизъм на сърцето: как може да се манипулира метаболизма на мастните киселини и въглехидратите? / G. D. Lopaschuk // Coron Artery Dis. - 2001. - кн. 12, Доп. 1. - R. S8-S11.

Марти Масо Дж.Ф.Триметазидин-индуциран паркинсонизъм / J. F. Marti Masso // Neurologia. - 2004. - кн. 19, ? 7. - С. 392-395.

Марзили М.Кардиопротективни ефекти на триметазидин: преглед / M. Marzilli // Curr. Med. Рез. мнение - 2003. - кн. 19, ? 7. - С. 661-672.

Макклела К Дж.Триметазидин. Преглед на употребата му при стабилна ангина пекторис и други коронарни състояния / K. J. McClella, G. L. Plosker // Лекарства. - 1999. - кн. 58. - IP 143-157.

Mengi S.A.Карнитин палмитоилтрансфераза-I, нова цел за лечение на сърдечна недостатъчност: перспективи за промяна в миокардния метаболизъм като терапевтична интервенция / S. A. Mengi, N. S. Dhalla // Am. J. Cardiovasc. лекарства. - 2004. - кн. 4, ? 4. - Р. 201-209.

Минко Т.Възстановяване на клетъчно хипоксично увреждане чрез фармакологични агенти /T Minko, Y. Wang, V. Pozharov // Curr. Pharm. Дес. - 2005. - кн. единадесет, ? 24. -P. 3185-3199.

Мороу Д. А.Ефекти на ранолазин върху повтарящи се сърдечно-съдови събития при пациенти с остри коронарни синдроми без ST-елевация. Рандомизираното проучване MERLIN-TIMI 36 / D. A. Morrow, B. M. Scirica, E. Karwatowska-Prokopczuk et al. // ДЖАМА. - 2007. -

Vol. 297. - С. 1775-1783.

Мирмел Т.Нови аспекти на миокардната кислородна консумация. Рецензия с покана / Т. Мирмел, К. Корвалд // Scand. Cardiovasc J. - 2000. - Vol. 34, ? 3. - Р. 233-241.

OnbasiliA. О.Триметазидин в превенцията на индуцирана от контраст нефропатия след коронарни процедури / A. O. Onbasili, Y. Yeniceriglu, P. Agaoglu et al. //Сърце. - 2007. -

Vol. 93, ? 6. - Р. 698-702.

Филпот А.Разработване на режим за бързо започване на терапия с перхексилин при остри коронарни синдроми / A. Philpott, S. Chandy, R. Morris, J. D. Horowitz // Intern.

Med. J. - 2004. - Кн. 34, ? 6. - С. 361-363.

Родуел В. У.Превръщане на аминокиселини в специализирани продукти / Harper's Illustrated Biochemistry (26-то издание) / V. W. Rodwell, изд. от R. K. Murray. - Ню Йорк; Лондон: McGraw-Hill, 2003. - 693 p.

Русо М. Ф.Сравнителна ефикасност на ранолазин срещу атенолол при хронична ангина пекторис / M. F. Rousseau, H. Pouleur, G. Cocco, A. A. Wolff // Am. J. Cardiol. - 2005. -

Vol. 95, ? 3. - Р. 311-316.

Руда М. Й.Намаляване на камерните аритмии с фосфокреатин (Neoton) при пациенти с остър миокарден инфаркт / M. Y. Ruda, M. B. Samarenko, N. I. Afonskaya, V. A. Saks // Am Heart J. - 1988. - Vol. 116, 2 Pt 1. - P. 393-397.

Сабах Х.Х.Частични инхибитори на окисление на мастни киселини: потенциално нов клас лекарства

за сърдечна недостатъчност / H. H. Sabbah, W. C. Stanley // Europ. J. Сърце. Неуспех. - 2002. -

Vol. 4, ? 1. - Р. 3-6.

Шандор P.S.Ефикасност на коензим Q10 при профилактика на мигрена: рандомизирано контролирано проучване / P. S. Sandor, L. Di Clemente, G. Coppola et al. // Неврология. -

2005. - кн. 64, ? 4. - С. 713-715.

Скофийлд Р. С.Роля на метаболитно активни лекарства в лечението на исхемична болест на сърцето / R. S. Schofield, J. A. Hill // Am. J. Cardiovasc. лекарства. - 2001. - кн. 1, ? 1. - Р. 23-35.

Шрам Г.Ранолазин: блокиращи йонни канали действия и in vivo електрофизиологични ефекти / G. Schram, L. Zhang, K. Derakhchan et al. // Br. J. Pharmacol. - 2004. - кн. 142, ? 8. - Р. 1300-1308.

Scirica B. M.Ефект на ранолазин, антиангинален агент с нови електрофизиологични свойства, върху честотата на аритмии при пациенти с остър коронарен синдром без елевация на ST-сегмента. Резултати от метаболитната ефективност с ранолазин за по-малко исхемия при остър коронарен синдром без ST-елевация-тромболиза при миокарден инфаркт 36 (MERLIN-TIMI 36) рандомизирано контролирано проучване / B. M. Scirica, D. A. Morrow, H. Hod et al. // Тираж. - 2007. - кн. 116, ? 15. - С. 1647-1652.

Шах П.К.Ранолазин: ново лекарство и нова парадигма за лечение на миокардна исхемия и стенокардия / P. K. Shah // Rev. Cardiovasc. Med. - 2004. - кн. 5, ? 3. - Р. 186-188.

Шмид-Шведа С.Първо клинично изпитване с етомоксир при пациент с хронична застойна сърдечна недостатъчност / S. Shmidt-Schweda, F. Holubarsch // Clin. Sci. - 2000. -

Vol. 99. - С. 27-35.

Сяксте Н.Ендотел и зависими от азотния оксид вазорелаксиращи активности на гама-бутиробетаинови естери: възможна връзка с антиисхемичните активности на милдронат / N. Sjakste, A. L. Kleschyov, J. L. Boucher et al. // Европа. J. Pharmacol. - 2004. - кн. 495, ? 1. - С. 67-73.

Стенли W.C.Енергиен метаболизъм в нормално и неуспешно сърце: потенциал за терапевтични интервенции? / W. C. Stanley, M. P. Chandler // Cardiovasc. Рез. - 2002. -

Vol. 7. - С. 115-130.

Стенли W.C.Частични инхибитори на окисление на мастни киселини за стабилна стенокардия / W. C. Stanley // Expert Opin Investig Drugs. - 2002. - кн. единадесет, ? 5. - Р 615-629.

Стенли W.C.Ранолазин: нов подход за лечение на стабилна ангина пекторис / W. C. Stanley // Expert. Rev. Cardiovasc. Там. - 2005. - кн. 3, ? 5. - Р. 821-829.

Стоун П.Х.Антиангинална ефикасност на ранолазин, когато се добави към лечение с амлодипин. Проучване ERICA (ефикасност на ранолазин при хронична ангина) / P. H. Stora, N. A. Gratsiansky, A. Blokhin // J. Am. Coll Cardiol. - 2006. - кн. 48. - Р 566-575.

Швед Х.Антиисхемична ефикасност и поносимост на триметазидин, прилаган на пациент с ангина пекторис: резултат от три проучвания / H. Szwed, J. Hradec, I. Preda // Coron. Artery Dis. - 2001. - кн. 12, Доп. 1. - С. S25-S28.

Ветер Р.Инхибирането на СРТ-1 от етомоксир има свързано с камерата действие върху сърдечния саркоплазмен ретикулум и изомиозините / R. Vetter, H. Rupp // Am. J. Physiol. - 1994. - кн. 267, ? 6, Pt 2. - P. H2091-H2099.

Волф А. А.Метаболитни подходи към лечението на исхемична болест на сърцето: гледна точка на клиниците / A. A. Wolff, H. H. Rotmensch, W. C. Stanley, R. Ferrari // Heart

Прегледи на неуспехите. - 2002. - кн. 7, ? 2. - С. 187-203.

S.V.Okovity 1, D.S.Sukhanov 2, V.A.Zaplutanov 1, A.N. Смагина 3

1 Държавна химико-фармацевтична академия в Санкт Петербург
2 Северозападен държавен медицински университет на името на. И. И. Мечникова
3 Държавен медицински университет в Санкт Петербург, кръстен на. акад. И.П. Павлова

Хипоксията е универсален патологичен процес, който придружава и определя развитието на голямо разнообразие от патологии. В най-общата си форма хипоксията може да се дефинира като несъответствие между енергийните нужди на клетката и производството на енергия в митохондриалната система за окислително фосфорилиране. Причините за нарушено производство на енергия в хипоксична клетка са двусмислени: нарушения на външното дишане, кръвообращението в белите дробове, кислородната транспортна функция на кръвта, нарушения на системното, регионално кръвообращение и микроциркулация, ендотоксемия. В същото време в основата на нарушенията, характерни за всички форми на хипоксия, е недостатъчността на водещата клетъчна енергийна система - митохондриалното окислително фосфорилиране. Непосредствената причина за този дефицит при по-голямата част от патологичните състояния е намаленото снабдяване на митохондриите с кислород. В резултат на това се развива инхибиране на митохондриалното окисление. На първо място, активността на NAD-зависимите оксидази (дехидрогенази) от цикъла на Кребс се потиска, докато активността на FAD-зависимата сукцинатоксидаза, която се инхибира при по-тежка хипоксия, първоначално се поддържа.
Нарушеното митохондриално окисление води до инхибиране на свързаното фосфорилиране и, следователно, причинява прогресиращ дефицит на АТФ, универсален източник на енергия в клетката. Енергийният дефицит е същността на всяка форма на хипоксия и причинява качествено сходни метаболитни и структурни промени в различни органи и тъкани. Намаляването на концентрацията на АТФ в клетката води до отслабване на неговия инхибиторен ефект върху един от ключовите ензими на гликолизата - фосфофруктокиназата. Гликолизата, активирана по време на хипоксия, частично компенсира липсата на АТФ, но бързо причинява натрупване на лактат и развитие на ацидоза с последващо автоинхибиране на гликолизата.

Хипоксията води до сложна модификация на функциите на биологичните мембрани, засягайки както липидния двоен слой, така и мембранните ензими. Основните функции на мембраните са повредени или модифицирани: бариерна, рецепторна, каталитична. Основните причини за това явление са енергийният дефицит и активирането на фосфолиполизата и липидната пероксидация (LPO). Разграждането на фосфолипидите и инхибирането на техния синтез води до повишаване на концентрацията на ненаситени мастни киселини и повишена пероксидация. Последният се стимулира в резултат на потискане на активността на антиоксидантните системи поради разрушаването и инхибирането на синтеза на техните протеинови компоненти и предимно супероксид дисмутаза (SOD), каталаза (CT), глутатион пероксидаза (GP), глутатион редуктаза (GR) и др.

Могат да се използват няколко подхода за подобряване на енергийния статус на клетката:

повишаване на ефективността на митохондриалното използване на дефицитен кислород поради предотвратяване на разединяването на окисляването и фосфорилирането, стабилизиране на митохондриалните мембрани
отслабване на инхибирането на реакциите на цикъла на Кребс, особено поддържане на активността на сукцинатоксидазната връзка
замяна на изгубени компоненти на дихателната верига
образуване на изкуствени редокс системи, които заобикалят претоварената с електрони дихателна верига
икономия на използването на кислород и намаляване на търсенето на кислород от тъканите или инхибиране на начини за неговото потребление, които не са необходими за спешно поддържане на живота в критични условия (нефосфорилиращо ензимно окисление - терморегулаторно, микрозомално и др., неензимно липидно окисление )
повишено производство на АТФ по време на гликолиза без увеличаване на производството на лактат
намаляване на потреблението на АТФ за процеси, които не определят аварийно поддържане на живота в критични ситуации (различни реакции на синтетично възстановяване, функциониране на енергозависими транспортни системи и др.)
въвеждане на високоенергийни съединения отвън

Понастоящем един от начините за прилагане на тези подходи е използването на антихипоксични лекарства.

Класификация на антихипоксантите(Okovity S.V., Smirnov A.V., 2005)

Инхибитори на окислението на мастни киселини
Сукцинатсъдържащи и сукцинатобразуващи агенти
Естествени компоненти на дихателната верига
Изкуствени редокс системи
Макроергични съединения

Пионер в разработването на антихипоксични лекарства у нас е Катедрата по фармакология на Военномедицинска академия. Още през 60-те години под ръководството на професор В. М. Виноградов са създадени първите антихипоксанти с поливалентен ефект: гутимин, а след това и амтизол, които впоследствие са активно изследвани под ръководството на професорите Л. В. Пастушенков, А. Е. Александрова, А. В. Смирнова . Тези лекарства са показали висока ефективност, но, за съжаление, в момента не се произвеждат и не се използват в медицинската практика.

1. Инхибитори на окислението на мастни киселини

Лекарства, които са сходни по фармакологични ефекти (но не и по структура) с гутимин и амтизол, са лекарства, които са инхибитори на окисляването на мастни киселини, които понастоящем се използват предимно в комплексната терапия на коронарна болест на сърцето. Сред тях са директни инхибитори на карнитин палмитоилтрансфераза-I (перхекселин, етомоксир), частични инхибитори на окисление на мастни киселини (ранолазин, триметазидин, мелдоний) и индиректни инхибитори на окисление на мастни киселини (карнитин).

ПерхекселинИ етомоксирса в състояние да инхибират активността на карнитин палмитоилтрансфераза-I, като по този начин нарушават трансфера на дълговерижни ацилни групи към карнитин, което води до блокада на образуването на ацилкарнитин. В резултат на това интрамитохондриалното ниво на ацил-КоА пада и съотношението NAD H 2 /NAD намалява, което е придружено от повишаване на активността на пируват дехидрогеназата и фосфофруктокиназата и следователно стимулиране на окислението на глюкозата, което е по-енергийно благоприятно в сравнение с до окисление на мастни киселини.

Perhexelin се предписва перорално в дози от 200-400 mg на ден до 3 месеца. Лекарството може да се комбинира с антиангинални лекарства, но клиничната му употреба е ограничена от странични ефекти - развитие на невропатия и хепатотоксичност. Etomoxir се използва в доза от 80 mg на ден до 3 месеца, но въпросът за безопасността на лекарството не е напълно решен, като се има предвид факта, че той е необратим инхибитор на карнитин палмитоилтрансфераза-I.

Триметазидин, ранолазин и мелдоний се класифицират като частични инхибитори на окислението на мастни киселини. Триметазидин(Preductal) блокира 3-кетоацилтиолаза, един от ключовите ензими в окисляването на мастни киселини. В резултат на това се инхибира окисляването на всички мастни киселини в митохондриите - както дълговерижни (броят на въглеродните атоми е повече от 8), така и късоверижни (броят на въглеродните атоми е по-малък от 8), но натрупването на активираните мастни киселини в митохондриите не се променя по никакъв начин. Под въздействието на триметазидин се увеличава окислението на пируват и гликолитичното производство на АТФ, концентрацията на АМФ и АДФ намалява, натрупването на лактат и развитието на ацидоза се инхибират и окислението на свободните радикали се потиска.

В момента лекарството се използва за коронарна болест на сърцето, както и други заболявания, базирани на исхемия (например вестибулокохлеарни и хориоретинални патологии). Получени са доказателства за ефективността на лекарството при рефрактерна стенокардия. При комплексно лечение на коронарна артериална болест, лекарството се предписва под формата на лекарствена форма с бавно освобождаване в еднократна доза от 35 mg 2 пъти на ден, продължителността на курса може да бъде до 3 месеца.

В европейското рандомизирано клинично изпитване (RCT) на триметазидин (TEMS) при пациенти със стабилна ангина, употребата на лекарството спомага за намаляване на честотата и продължителността на епизодите на миокардна исхемия с 25%, което е придружено от повишаване на толерантността на пациентите към физическа активност. Предписването на лекарството в комбинация с β-адренергични блокери (BAB), нитрати и блокери на калциевите канали (CCB) спомага за повишаване на ефективността на антиангинозната терапия.

Ранното включване на триметазидин в комплексната терапия на острия период на инфаркт на миокарда (МИ) спомага за ограничаване на размера на миокардната некроза, предотвратява развитието на ранна слединфарктна дилатация на лявата камера, повишава електрическата стабилност на сърцето, без да засяга ЕКГ. параметри и променливост на сърдечната честота. В същото време, в рамките на голям RCT на EMIP-FR, очакваният положителен ефект от кратък курс на интравенозно приложение на лекарството върху дългосрочната болнична смъртност и честотата на комбинираната крайна точка при пациенти с МИ беше непотвърдено. Въпреки това, триметазидинът значително намалява честотата на продължителните стенокардни пристъпи и рецидивиращия миокарден инфаркт при пациенти, подложени на тромболиза.

При пациенти след МИ, добавянето на триметазидин с модифицирано освобождаване към стандартната терапия може да намали броя на стенокардните пристъпи, да намали употребата на краткодействащи нитрати и да подобри качеството на живот (проучване PRIMA).

Малко RCT предостави първите данни за ефективността на триметазидин при пациенти със ЗСН. Доказано е, че дългосрочната употреба на лекарството (20 mg 3 пъти дневно в продължение на приблизително 13 месеца) подобрява функционалния клас и контрактилната функция на лявата камера при пациенти със сърдечна недостатъчност. В руското проучване PREAMBLE при пациенти със съпътстваща патология (IHD + CHF II-III FC), триметазидин (35 mg 2 пъти на ден) демонстрира способността леко да намали FC на CHF, да подобри клиничните симптоми и толерантността към упражнения при такива пациенти. Въпреки това, за да се определи окончателно мястото на триметазидин за лечение на пациенти с CHF, са необходими допълнителни проучвания.

Страничните ефекти при приема на лекарството са редки (стомашен дискомфорт, гадене, главоболие, замаяност, безсъние).

Ранолазин(Ranexa) също е инхибитор на окисляването на мастни киселини, въпреки че неговата биохимична цел все още не е идентифицирана. Има антиисхемичен ефект, като ограничава използването на FFA като енергиен субстрат и увеличава използването на глюкоза. Това води до повече производство на АТФ на единица консумиран кислород.

Ранолазин обикновено се използва в комбинирана терапия на пациенти с коронарна артериална болест заедно с антиангинозни лекарства. По този начин ERICA RCT демонстрира антиангинозната ефикасност на ранолазин при пациенти със стабилна стенокардия, които са имали пристъпи въпреки приемането на максималната препоръчвана доза амлодипин. При жените ефектът на ранолазин върху тежестта на симптомите на ангина и толерантността към физическо натоварване е по-слаб, отколкото при мъжете.
Резултатите от RCT MERLIN-TIMI 36, проведено за изясняване на ефекта на ранолазин (интравенозно, след това перорално 1 g на ден) върху честотата на сърдечно-съдови събития при пациенти с остър коронарен синдром, показват, че ранолазин намалява тежестта на клиничните симптоми, но не повлиява дългосрочния риск от смърт и МИ при пациенти с исхемична болест на сърцето.

Същото проучване установи антиаритмична активност на ранолазин при пациенти с ОКС без елевация на ST сегмента през първата седмица след хоспитализацията (намаляване на броя на епизодите на камерна и суправентрикуларна тахикардия). Смята се, че този ефект на ранолазин е свързан със способността му да инхибира късната фаза на вътреклетъчния натриев поток по време на реполяризация (късен I Na ток), което причинява намаляване на вътреклетъчната концентрация на Na + и Ca 2+ претоварване на кардиомиоцитите, предотвратявайки развитието на както на механична миокардна дисфункция, придружаваща исхемия, така и на неговата електрическа нестабилност.

Ранолазин обикновено не предизвиква значителни странични ефекти и няма значителен ефект върху сърдечната честота и кръвното налягане, но когато се използват относително високи дози и когато се комбинира с бета-блокер или блокер на калциевите канали, умерено главоболие, замаяност и астения могат да се наблюдават явления. В допълнение, възможността лекарството да увеличи QT интервала налага определени ограничения върху клиничната му употреба.

Мелдоний(Милдронат) обратимо ограничава скоростта на биосинтеза на карнитин от неговия прекурсор, γ-бутиробетаин. В резултат на това медиираният от карнитин транспорт на дълговерижни мастни киселини през митохондриалните мембрани е нарушен, без да се засяга метаболизма на късоверижните мастни киселини. Това означава, че мелдоният практически не може да има токсичен ефект върху митохондриалното дишане, тъй като не може напълно да блокира окисляването на всички мастни киселини. Частичната блокада на окислението на мастните киселини включва алтернативна система за производство на енергия - окисление на глюкоза, която използва кислорода много по-ефективно (12%) за синтеза на АТФ. В допълнение, под въздействието на мелдоний, концентрацията на γ-бутиробетаин, която може да индуцира образуването на NO, се увеличава, което води до намаляване на общото периферно съдово съпротивление (TPVR).

Meldonium и trimetazidine при стабилна стенокардия намаляват честотата на стенокардните пристъпи, повишават толерантността на пациентите към физическа активност и намаляват консумацията на краткодействащ нитроглицерин. Лекарството е ниско токсично и не предизвиква значителни странични ефекти, но при употребата му може да се появи кожен сърбеж, обриви, тахикардия, диспептични симптоми, психомоторно възбуда и понижаване на кръвното налягане.

карнитин(витамин B t) е ендогенно съединение и се образува от лизин и метионин в черния дроб и бъбреците. Той играе важна роля в транспорта на дълговерижни мастни киселини през вътрешната митохондриална мембрана, докато активирането и проникването на по-ниски мастни киселини става без карнитин. В допълнение, карнитинът играе ключова роля в образуването и регулирането на нивата на ацетил-КоА.

Физиологичните концентрации на карнитин имат насищащ ефект върху карнитин палмитоилтрансфераза I и увеличаването на дозата на лекарството не увеличава транспортирането на ацилни групи от мастни киселини в митохондриите с участието на този ензим. Това обаче води до активиране на карнитин ацилкарнитин транслоказа (която не е наситена от физиологичните концентрации на карнитин) и спад в интрамитохондриалната концентрация на ацетил-КоА, който се транспортира в цитозола (чрез образуването на ацетилкарнитин). В цитозола излишъкът от ацетил-CoA е изложен на ацетил-CoA карбоксилаза с образуването на малонил-CoA, който има свойствата на индиректен инхибитор на карнитин палмитоилтрансфераза I. Намаляването на интрамитохондриалния ацетил-CoA корелира с повишаване на нивото на пируват дехидрогеназа, която осигурява окислението на пирувата и ограничава производството на лактат. По този начин антихипоксичният ефект на карнитина е свързан с блокада на транспорта на мастни киселини в митохондриите, зависи от дозата и се проявява, когато се предписват високи дози от лекарството, докато ниските дози имат само специфичен витаминен ефект.

Едно от най-големите RCTs, използващо карнитин, е CEDIM. Доказано е, че дългосрочната терапия с карнитин в доста високи дози (9 g веднъж дневно в продължение на 5 дни, последвано от преминаване към перорално приложение на 2 g 3 пъти дневно в продължение на 12 месеца) при пациенти с МИ ограничава дилатацията на лявата камера. В допълнение, положителен ефект от употребата на лекарството е получен в случаи на тежко травматично увреждане на мозъка, фетална хипоксия, отравяне с въглероден оксид и др., Въпреки това, голямата вариабилност на курсовете на употреба и не винаги адекватната политика на дозиране го затрудняват за интерпретиране на резултатите от подобни изследвания.

2. Сукцинатсъдържащи и сукцинатобразуващи средства

2.1. Продукти, съдържащи сукцинат
Лекарствата, които поддържат активността на единицата сукцинат оксидаза по време на хипоксия, се намират в практическа употреба като антихипоксични средства. Тази FAD-зависима връзка от цикъла на Кребс, която по-късно се инхибира по време на хипоксия в сравнение с NAD-зависимите оксидази, може да поддържа производството на енергия в клетката за определено време, при условие че окислителният субстрат в тази връзка, сукцинат (янтарна киселина), присъства в митохондриите. Сравнителният състав на лекарствата е даден в таблица 1.

Маса 1.
Сравнителен състав на сукцинат-съдържащи лекарства

Лекарствен компонент	Реамберин (400 ml)	Ремаксол (400 ml)	Цитофлавин (10 ml)	Оксиметилетилпиридин сукцинат (5 ml)
Парентерални форми
янтарна киселина	2112 мг	2112 мг	1000 мг	-
	-	-	-	250 мг
N-метилглюкамин	3490 мг	3490 мг	1650 мг	-
Никотинамид	-	100 мг	100 мг	-
Инозин	-	800 мг	200 мг	-
Рибофлавин мононуклеотид	-	-	20 мг	-
Метионин	-	300 мг	-	-
NaCl	2400 мг	2400 мг	-	-
KCl	120 мг	120 мг	-	-
MgCl	48 мг	48 мг	-	-
Устни форми
янтарна киселина	-	-	300 мг	100-150 мг
Оксиметилетилпиридин сукцинат	-	-	-	-
Никотинамид	-		25 мг	-
Инозин	-		50 мг	-
Рибофлавин мононуклеотид	-		5 мг	-

През последните години беше установено, че янтарната киселина реализира своите ефекти не само като междинен продукт в различни биохимични цикли, но и като лиганд на орфан рецептори (SUCNR1, GPR91), разположени върху цитоплазмената мембрана на клетките и свързани с G- протеини (G i / Go o и G q). Тези рецептори се намират в много тъкани, предимно в бъбреците (епител на проксималните тубули, клетки на юкстагломеруларния апарат), както и в черния дроб, далака и кръвоносните съдове. Активирането на тези рецептори от сукцинат, присъстващ в съдовото легло, повишава реабсорбцията на фосфат и глюкоза, стимулира глюконеогенезата и повишава кръвното налягане (чрез индиректно увеличаване на образуването на ренин). Някои ефекти на янтарната киселина са представени на фиг. 1.

Едно от лекарствата, създадени на базата на янтарна киселина, е реамберин– който е балансиран полийонен разтвор с добавка на смесена натриева N-метилглюкаминова сол на янтарна киселина (до 15 g/l).

Инфузията на Reamberin се придружава от повишаване на pH и буферния капацитет на кръвта, както и алкализиране на урината. В допълнение към антихипоксичната активност, реамберинът има детоксикиращ (при различни интоксикации, по-специално алкохол, противотуберкулозни лекарства) и антиоксидантен (поради активирането на ензимния компонент на антиоксидантната система) ефект. Лекарството се използва при дифузен перитонит със синдром на полиорганна недостатъчност, тежка съпътстваща травма, остри мозъчно-съдови инциденти (исхемичен и хеморагичен тип), директни реваскуларизиращи операции на сърцето.

Употребата на Reamberin при пациенти с многосъдова коронарна артериална болест по време на аорто-мамарен коронарен байпас с пластична хирургия на лявата камера и/или смяна на клапа и използването на екстракорпорална циркулация в интраоперативния период може да намали честотата на различни усложнения в ранния следоперативен период. период (включително реинфаркт, инсулт, енцефалопатия).

Употребата на реамберин на етапа на възстановяване от анестезия води до съкращаване на периода на събуждане на пациентите, намаляване на времето за възстановяване на двигателната активност и адекватно дишане и ускорено възстановяване на мозъчните функции.

Доказано е, че Reamberin е ефективен (намалява продължителността и тежестта на основните клинични прояви на заболяването) при инфекциозни заболявания (грип и остри респираторни вирусни инфекции, усложнени от пневмония, остри чревни инфекции), поради високото си детоксикиращо и индиректно антиоксидантно действие. ефект.
Лекарството има малко странични ефекти, главно краткотрайно усещане за топлина и зачервяване на горната част на тялото. Reamberin е противопоказан при състояния след черепно-мозъчна травма, придружена от мозъчен оток.

Лекарството има комбиниран антихипоксичен ефект цитофлавин(янтарна киселина, 1000 mg + никотинамид, 100 mg + рибофлавин мононуклеотид, 20 mg + инозин, 200 mg). Основният антихипоксичен ефект на янтарната киселина в тази формулировка се допълва от рибофлавин, който поради своите коензимни свойства може да повиши активността на сукцинат дехидрогеназата и има индиректен антиоксидантен ефект (поради редукция на окисления глутатион). Предполага се, че съдържащият се в състава никотинамид активира НАД-зависими ензимни системи, но този ефект е по-слабо изразен от този на НАД. Благодарение на инозин се постига увеличаване на съдържанието на общия пул от пуринови нуклеотиди, което е необходимо не само за ресинтеза на макроерги (ATP и GTP), но и вторични посредници (cAMP и cGMP), както и нуклеинови киселини . Определена роля може да играе способността на инозина донякъде да потиска активността на ксантиноксидазата, като по този начин намалява производството на силно реактивни форми и съединения на кислорода. Въпреки това, в сравнение с други компоненти на лекарството, ефектите на инозина са забавени във времето.

Основното приложение на цитофлавин е при хипоксични и исхемични увреждания на централната нервна система (исхемичен инсулт, токсична, хипоксична и дисциркулаторна енцефалопатия), както и при лечението на различни патологични състояния, включително в комплексното лечение на пациенти в критично състояние. По този начин употребата на лекарството намалява смъртността при пациенти с остър мозъчно-съдов инцидент до 4,8-9,6% срещу 11,7-17,1% при пациенти, които не са получавали лекарството.

В доста голям RCT, който включва 600 пациенти с хронична церебрална исхемия, цитофлавин демонстрира способността да намалява когнитивно-мнестичните разстройства и неврологичните разстройства; възстановяване на качеството на съня и подобряване на качеството на живот.

Клиничната употреба на цитофлавин за профилактика и лечение на постхипоксични лезии на централната нервна система при недоносени новородени, претърпели церебрална хипоксия/исхемия, може да намали честотата и тежестта на неврологичните усложнения (тежки форми на перивентрикуларни и интравентрикуларни кръвоизливи, перивентрикуларна левкомалация ). Използването на цитофлавин в острия период на перинатално увреждане на ЦНС позволява да се постигнат по-високи показатели за умствено и двигателно развитие на децата през първата година от живота. Показана е ефективността на лекарството при деца с бактериален гноен менингит и вирусен енцефалит.

Страничните ефекти на цитофлавин включват хипогликемия, хиперурикемия, хипертонични реакции, инфузионни реакции с бърза инфузия (усещане за топлина, сухота в устата).

Ремаксол– оригинално лекарство, което съчетава свойствата на балансиран полийонен разтвор (който допълнително съдържа метионин, рибоксин, никотинамид и янтарна киселина), антихипоксант и хепатотропно средство.

Антихипоксичният ефект на remaxol е подобен на този на reamberin. Янтарната киселина има антихипоксичен ефект (поддържа активността на сукцинатоксидазната връзка) и индиректен антиоксидантен ефект (запазва резерва от редуциран глутатион), а никотинамидът активира НАД-зависимите ензимни системи. Благодарение на това се осъществява както активирането на синтетичните процеси в хепатоцитите, така и поддържането на тяхното енергийно снабдяване. Освен това се предполага, че янтарната киселина може да действа като паракринен агент, освобождаван от увредени хепатоцити (например по време на исхемия), засягайки перицитите (Ito клетки) в черния дроб чрез SUCNR1 рецептори. Това предизвиква активиране на перицитите, които осигуряват синтеза на компоненти на извънклетъчния матрикс, участващи в метаболизма и регенерацията на клетките на чернодробния паренхим.

Метионинът участва активно в синтеза на холин, лецитин и други фосфолипиди. В допълнение, под влияние на метионин аденозилтрансферазата, S-аденозилметионин (SAM) се образува в тялото от метионин и АТФ.
Ефектът на инозина беше обсъден по-горе, но си струва да се спомене, че той също има свойствата на нестероиден анаболен стероид, който ускорява репаративната регенерация на хепатоцитите.

Remaxol има най-забележим ефект върху проявите на токсемия, както и цитолиза и холестаза, което му позволява да се използва като универсално хепатотропно лекарство за различни чернодробни лезии както в терапевтични, така и в лечебно-профилактични режими. Ефективността на лекарството е установена при вирусно (CHV), лекарствено (противотуберкулозни средства) и токсично (етанол) увреждане на черния дроб.

Подобно на екзогенно прилагания SAM, remaxol има лек антидепресивен и антиастеничен ефект. В допълнение, при остра алкохолна интоксикация, лекарството намалява честотата и продължителността на алкохолния делириум, съкращава продължителността на престоя на пациентите в интензивното отделение и общата продължителност на лечението.

Може да се разглежда като комбинирано лекарство, съдържащо сукцинат хидроксиметилетилпиридин сукцинат(Mexidol, Mexicor) - представлява комплекс от сукцинат с антиоксиданта емоксипин, който има относително слаба антихипоксична активност, но увеличава транспорта на сукцинат през мембраните. Подобно на емоксипин, хидроксиметилетилпиридин сукцинат (OMEPS) е инхибитор на свободнорадикалните процеси, но има по-изразен антихипоксичен ефект. Основните фармакологични ефекти на OMEPS могат да бъдат обобщени, както следва:

активно реагира с пероксидни радикали на протеини и липиди, намалява вискозитета на липидния слой на клетъчните мембрани
оптимизира енергосинтезиращите функции на митохондриите при хипоксични условия
има модулиращ ефект върху някои мембранно свързани ензими (фосфодиестераза, аденилат циклаза), йонни канали, подобрява синаптичната трансмисия
блокира синтеза на някои простагландини, тромбоксан и левкотриени
подобрява реологичните свойства на кръвта, инхибира агрегацията на тромбоцитите

Максималната дневна доза не трябва да надвишава 800 mg, еднократна доза - 250 mg. OMEPS обикновено се понася добре. Някои пациенти могат да изпитат гадене и сухота в устата.

2.2. Сукцинат-образуващи агенти

Антихипоксичният ефект на натриевия хидроксибутират също е свързан със способността да се превръща в сукцинат в цикъла на Робъртс (γ-аминобутиратен шънт), въпреки че не е много изразен. Трансаминирането на γ-аминобутирова киселина (GABA) с α-кетоглутарова киселина е основният път за метаболитно разграждане на GABA. Полумиалдехидът на янтарната киселина, образуван по време на неврохимичната реакция, се окислява до янтарна киселина с помощта на сукцинат семиалдехид дехидрогеназа с участието на NAD, който е включен в цикъла на трикарбоксилната киселина. Този процес протича предимно в нервната тъкан, но при хипоксични условия може да се случи и в други тъкани.

Това допълнително действие е много полезно при използване на натриев хидроксибутират (ОН) като обща анестезия. В условията на тежка циркулаторна хипоксия хидроксибутиратът (във високи дози) за много кратко време успява да задейства не само клетъчните адаптационни механизми, но и да ги засили чрез преструктуриране на енергийния метаболизъм в жизненоважни органи. Следователно не трябва да очаквате забележим ефект от прилагането на малки дози анестетик.

Благоприятният ефект на ОН по време на хипоксия се дължи на факта, че той активира енергийно по-благоприятния пентозен път на метаболизма на глюкозата, ориентиран към пътя на директното окисление и образуването на пентози, които са част от АТФ. В допълнение, активирането на пентозния път на окисление на глюкозата създава повишено ниво на NADP H, като необходим кофактор за синтеза на хормони, което е особено важно за функционирането на надбъбречните жлези. Промяната в хормоналните нива при прилагане на лекарството е придружена от повишаване на нивата на кръвната захар, което дава максимален добив на АТФ на единица използван кислород и е в състояние да поддържа производството на енергия в условия на кислороден дефицит.

Мононаркозата ON е минимално токсичен тип обща анестезия и следователно е от най-голяма стойност при пациенти в състояние на хипоксия с различна етиология (тежка остра белодробна недостатъчност, загуба на кръв, хипоксично и токсично увреждане на миокарда). Показан е и при пациенти с различни видове ендогенна интоксикация, придружени от оксидативен стрес (септични процеси, общ перитонит, чернодробна и бъбречна недостатъчност).

Страничните ефекти при употребата на лекарствата са редки, главно при интравенозно приложение (моторна възбуда, конвулсивно потрепване на крайниците, повръщане). Тези нежелани реакции при използване на хидроксибутират могат да бъдат предотвратени по време на премедикация с метоклопрамид или спрени с прометазин (дипразин).

Антихипоксичният ефект също е частично свързан с метаболизма на сукцината полиоксифумарин, който е колоиден разтвор за интравенозно приложение (полиетилен гликол с добавка на NaCl, MgCl, KI и натриев фумарат). Полиоксифумаринът съдържа един от компонентите на цикъла на Кребс - фумарат, който прониква добре през мембраните и лесно се използва в митохондриите. При най-тежката хипоксия крайните реакции на цикъла на Кребс се обръщат, т.е. те започват да текат в обратна посока и фумаратът се превръща в сукцинат с натрупването на последния. Това осигурява конюгирана регенерация на окисления NAD от неговата редуцирана форма по време на хипоксия и, следователно, възможността за производство на енергия в NAD-зависимия компонент на митохондриалното окисление. С намаляване на дълбочината на хипоксията посоката на крайните реакции на цикъла на Кребс се променя към нормална, докато натрупаният сукцинат активно се окислява като ефективен източник на енергия. При тези условия фумаратът за предпочитане се окислява след превръщане в малат.

Прилагането на полиоксифумарин води не само до постинфузионна хемодилуция, в резултат на което се намалява вискозитета на кръвта и се подобряват нейните реологични свойства, но и до увеличаване на диурезата и проява на детоксикиращ ефект. Натриевият фумарат, който е част от състава, има антихипоксичен ефект.

В допълнение, полиоксифумаринът се използва като компонент на перфузионната среда за първично запълване на веригата на машината сърце-бял дроб (11% -30% от обема) по време на операции за корекция на сърдечни дефекти. В същото време включването на лекарството в състава на перфузата има положителен ефект върху хемодинамичната стабилност в постперфузионния период и намалява необходимостта от инотропна поддръжка.

Конфумин- 15% инфузионен разтвор на натриев фумарат, който има забележим антихипоксичен ефект. Има известен кардиотоничен и кардиопротективен ефект. Използва се при различни хипоксични състояния (хипоксия с нормоволемия, шок, тежка интоксикация), включително в случаите, когато прилагането на големи обеми течност е противопоказано и не могат да се използват други инфузионни лекарства с антихипоксичен ефект.

3. Естествени компоненти на дихателната верига

Практическо приложение са намерили и антихипоксантите, които са естествени компоненти на дихателната верига на митохондриите, участващи в преноса на електрони. Те включват цитохром С (Cytomac) и убихинон(Убинон). Тези лекарства по същество изпълняват функцията на заместителна терапия, тъй като по време на хипоксия, поради структурни нарушения, митохондриите губят някои от своите компоненти, включително носители на електрони.

Комбиниран препарат, съдържащ цитохром С е Energystim. В допълнение към цитохром С (10 mg), той съдържа никотинамид динуклеотид (0,5 mg) и инозин (80 mg). Тази комбинация има адитивен ефект, при който ефектите на NAD и инозин допълват антихипоксичния ефект на цитохром С. В същото време, екзогенно приложен NAD до известна степен намалява дефицита на цитозолния NAD и възстановява активността на NAD-зависимите дехидрогенази, участващи в синтеза на АТФ , и насърчава интензификацията на дихателната верига. Благодарение на инозина се постига увеличаване на съдържанието на общия пул от пуринови нуклеотиди. Предлага се лекарството да се използва за инфаркт на миокарда, както и за състояния, придружени от развитие на хипоксия, но базата от доказателства в момента е доста слаба.

Убихинон (коензим Q10) е коензим, широко разпространен в клетките на тялото, който е производно на бензохинона. Основната част от вътреклетъчния убихинон е концентрирана в митохондриите в окислени (CoQ), редуцирани (CoH2, QH2) и полуредуцирани форми (семихинон, CoH, QH). Намира се в малки количества в ядрата, ендоплазмения ретикулум, лизозомите и апарата на Голджи. Подобно на токоферола, убихинонът се намира в най-големи количества в органите с висок метаболизъм - сърцето, черния дроб и бъбреците.

Той е носител на електрони и протони от вътрешната към външната страна на митохондриалната мембрана, компонент на дихателната верига и може да действа и като антиоксидант.

Убихинон(Ubinon) може да се използва главно в комплексната терапия на пациенти с коронарна болест на сърцето, с инфаркт на миокарда, както и при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност (ХСН).
Когато се използва лекарството при пациенти с коронарна артериална болест, клиничният ход на заболяването се подобрява (главно при пациенти от функционален клас I-II), честотата на пристъпите намалява; толерантността към упражнения се увеличава; Съдържанието на простациклин в кръвта се увеличава, а тромбоксанът намалява. Трябва обаче да се има предвид, че самото лекарство не води до увеличаване на коронарния кръвен поток и не спомага за намаляване на нуждата от кислород на миокарда (въпреки че може да има лек брадикардичен ефект). В резултат на това антиангинозният ефект на лекарството се проявява след известно, понякога доста значително време (до 3 месеца).

В комплексната терапия на пациенти с коронарна артериална болест убихинонът може да се комбинира с бета-блокери и инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим. Това намалява риска от развитие на левокамерна сърдечна недостатъчност и нарушения на сърдечния ритъм. Лекарството е неефективно при пациенти с рязко намаляване на толерантността към физическа активност, както и при наличие на висока степен на склеротична стеноза на коронарните артерии.

В случай на CHF, употребата на убихинон в комбинация с дозирана физическа активност (особено във високи дози, до 300 mg на ден) може да увеличи силата на контракциите на лявата камера и да подобри ендотелната функция. Лекарството има значителен положителен ефект върху функционалния клас на пациентите с CHF и броя на хоспитализациите.

Трябва да се отбележи, че ефективността на убихинона при CHF до голяма степен зависи от неговото плазмено ниво, което се определя от своя страна от метаболитните нужди на различни тъкани. Предполага се, че гореспоменатите положителни ефекти на лекарството се проявяват само когато концентрацията на коензим Q10 в плазмата надвишава 2,5 μg/ml (нормалната концентрация е приблизително 0,6-1,0 μg/ml). Това ниво се постига, когато се предписват високи дози от лекарството: приемането на 300 mg на ден коензим Q10 води до 4-кратно увеличение на нивото му в кръвта от първоначалното ниво, но не и при използване на ниски дози (до 100 mg на ден). Следователно, въпреки че са проведени редица проучвания при CHF с пациенти, на които е предписан убихинон в дози от 90-120 mg на ден, очевидно използването на високодозова терапия трябва да се счита за най-оптимално за тази патология.

Лекарството обикновено се понася добре. Понякога са възможни гадене и разстройство на изпражненията, тревожност и безсъние, в който случай лекарството се спира.

Идебенонът може да се разглежда като производно на убихинон, което в сравнение с коензим Q10 има по-малък размер (5 пъти), по-малка хидрофобност и по-голяма антиоксидантна активност. Лекарството прониква през кръвно-мозъчната бариера и се разпределя в значителни количества в мозъчната тъкан. Механизмът на действие на идебенона е подобен на този на убихинона. Наред с антихипоксични и антиоксидантни ефекти, той има мнемотропен и ноотропен ефект, който се развива след 20-25 дни лечение. Основните показания за употребата на идебенон са цереброваскуларна недостатъчност от различен произход, органични лезии на централната нервна система.

Най-честият страничен ефект на лекарството (до 35%) е нарушение на съня поради активиращия му ефект, поради което последната доза идебенон трябва да се приеме не по-късно от 17 часа.

4. Изкуствени редокс системи

Сред агентите, които образуват изкуствени редокс системи, натриевият полидихидроксифенилен тиосулфонат е въведен в медицинската практика - олифен(хипоксен), който е синтетичен полихинон. В междуклетъчната течност лекарството очевидно се дисоциира на полихинонов катион и тиолов анион. Антихипоксичният ефект на лекарството се свързва преди всичко с наличието в неговата структура на полифенолен хинонов компонент, който участва в заобикалянето на електронния транспорт в митохондриалната дихателна верига (от комплекс I до комплекс III). В постхипоксичния период лекарството води до бързо окисляване на натрупаните редуцирани еквиваленти (NADP H2, FADH). Способността лесно да образува семихинон му осигурява забележим антиоксидантен ефект, необходим за неутрализиране на продуктите от липидната пероксидация.

Употребата на лекарството е разрешена при тежки травматични наранявания, шок, кръвозагуба и обширни хирургични интервенции. При пациенти с коронарна болест на сърцето намалява исхемичните прояви, нормализира хемодинамиката, намалява кръвосъсирването и общата консумация на кислород. Клиничните проучвания показват, че когато олифенът е включен в комплекс от терапевтични мерки, смъртността при пациенти с травматичен шок намалява и има по-бързо стабилизиране на хемодинамичните параметри в следоперативния период.

При пациенти със сърдечна недостатъчност олифенът намалява проявите на тъканна хипоксия, но няма значително подобрение в помпената функция на сърцето, което ограничава употребата на лекарството при остра сърдечна недостатъчност. Липсата на положителен ефект върху състоянието на нарушена централна и интракардиална хемодинамика по време на MI не ни позволява да формираме недвусмислено мнение за ефективността на лекарството при тази патология. В допълнение, Olifen не осигурява директен антиангинален ефект и не елиминира ритъмни нарушения, възникващи по време на МИ.

Сред страничните ефекти на олифена могат да се отбележат нежелани вегетативни промени, включително продължително повишаване на кръвното налягане или колапс при някои пациенти, алергични реакции и флебит; рядко, краткотрайно чувство на сънливост, сухота в устата; с MI периодът на синусова тахикардия може да бъде леко удължен. При продължителна курсова употреба на олифен преобладават две основни нежелани реакции - остър флебит (при 6% от пациентите) и алергични реакции под формата на хиперемия на дланите и сърбеж на кожата (при 4% от пациентите), чревни разстройства са по-малко чести (при 1% от хората).

5. Макроергични съединения

Антихипоксант, създаден на базата на естествено за организма високоенергийно съединение - креатин фосфат, е лекарството Neoton. В миокарда и скелетните мускули креатин фосфатът действа като резерв от химическа енергия и се използва за ресинтеза на АТФ, чиято хидролиза осигурява образуването на енергия, необходима в процеса на свиване на актомиозина. Ефектът както на ендогенно, така и на екзогенно администриран креатин фосфат е директно фосфорилиране на ADP и по този начин увеличаване на количеството на ATP в клетката. В допълнение, под въздействието на лекарството, сарколемалната мембрана на исхемичните кардиомиоцити се стабилизира, тромбоцитната агрегация се намалява и пластичността на еритроцитните мембрани се повишава. Нормализиращият ефект на неотон върху метаболизма и функциите на миокарда е най-изучен, тъй като в случай на миокардно увреждане има тясна връзка между съдържанието на високоенергийни фосфорилиращи съединения в клетката, клетъчното оцеляване и способността за възстановяване на контрактилната функция.

Основните показания за употребата на креатин фосфат са МИ (остър период), интраоперативна миокардна исхемия или исхемия на крайниците, ХСН. Трябва да се отбележи, че еднократната инфузия на лекарството не повлиява клиничния статус и състоянието на контрактилната функция на лявата камера.

Ефективността на лекарството е доказана при пациенти с остър мозъчно-съдов инцидент. В допълнение, лекарството може да се използва и в спортната медицина за предотвратяване на неблагоприятните ефекти от физическо пренапрежение. Включването на неотон в комплексната терапия на ХСН позволява като правило да се намали дозата на сърдечните гликозиди и диуретиците. Дозите на интравенозно приложеното лекарство варират в зависимост от вида на патологията.

За да се направи окончателна преценка за ефективността и безопасността на лекарството, са необходими големи RCT. Икономическата осъществимост на използването на креатин фосфат също изисква допълнително проучване, предвид високата му цена.

Страничните ефекти са редки и понякога е възможно краткотрайно понижаване на кръвното налягане при бърза интравенозна инжекция в доза над 1 g.

Понякога АТФ (аденозинтрифосфорна киселина) се счита за макроергичен антихипоксант. Резултатите от използването на АТФ като антихипоксичен агент са противоречиви и клиничните перспективи са съмнителни, което се обяснява с изключително слабото проникване на екзогенния АТФ през непокътнати мембрани и бързото му дефосфорилиране в кръвта.

В същото време лекарството все още има определен терапевтичен ефект, който не е свързан с директния антихипоксичен ефект, който се дължи както на неговите невротрансмитерни свойства (модулиращ ефект върху адренергичните, холинергичните и пуриновите рецептори), така и на ефекта върху метаболизма и клетъчните мембрани на продукти на разграждане на АТФ - АМФ, сАМР, аденозин, инозин. Последният има вазодилататорен, антиаритмичен, антиангинален и антиагрегационен ефект и осъществява своите ефекти чрез Р1-Р2 пуринергични (аденозинови) рецептори в различни тъкани. Основната индикация за употребата на АТФ в момента е облекчаването на пароксизмите на суправентрикуларна тахикардия.

Практическото използване на лекарства от този клас трябва да се основава на разкриването на техните механизми на антихипоксично действие, като се вземат предвид фармакокинетичните характеристики, резултатите от големи рандомизирани клинични изпитвания и икономическата осъществимост.

Описание на лекарството

Инструкциите за употреба се отнасят до лекарството "Триметазидин" към фармакологичната група антихипоксични лекарства, които имат характерни антиангинални и цитопротективни ефекти. Действието на това лекарство се основава на оптимизиране на метаболизма на невроните и кардиомиоцитите на мозъка, активиране на окислителното декарбоксилиране, спиране на процеса на окисляване на мастни киселини и стимулиране на аеробната гликолиза. Дългосрочната употреба на лекарството "Триметазидин", инструкциите за употреба на които винаги са включени, предотвратява активирането на неутрофилите и намаляването на съдържанието на фосфокреатинин и АТФ, ви позволява да нормализирате функционирането на йонните канали и да намалите вътреклетъчната ацидоза. В допълнение, това лекарство поддържа целостта на клетъчните мембрани, намалява освобождаването на креатинфосфокиназа и тежестта на исхемичното увреждане. Що се отнася до фармакокинетиката на това антихипоксично лекарство, времето за достигане на най-високата плазмена концентрация е около два часа, а полуживотът варира от четири до пет часа.

Характеристики на лекарствената форма

Лекарството "Триметазидин" се произвежда под формата на кръгли таблетки, които съдържат двадесет милиграма триметазидин хидрохлорид като активна съставка.

Основни показания за употреба

Лекарите препоръчват приемането на това лекарство главно за лечение на коронарна артериална болест и предотвратяване на пристъпи на ангина. При хориоретинални съдови нарушения е показана и употребата на таблетки триметазидин. Инструкциите за употреба препоръчват използването им за лечение на световъртеж от съдов произход. В допълнение, това антихипоксично лекарство доста често се предписва за лечение на кохлеовестибуларни нарушения, придружени от увреждане на слуха и шум в ушите.

Характеристики на употребата на лекарството

Като правило, трябва да приемате лекарството "Триметазидин" два, максимум три пъти на ден, една или две таблетки. Продължителността на лечението се определя само от лекар въз основа на определени изследвания.

Списък на медицински противопоказания

Инструкциите за употреба категорично не препоръчват употребата на антихипоксичен агент "Триметазидин" за лица, които имат алергична реакция към триметазидин хидрохлорид, както и за хора с тежка бъбречна недостатъчност. По същия начин не трябва да започвате да приемате това лекарство по време на бременност. В допълнение, списъкът със строги противопоказания включва периода на кърмене и наличието на значителни нарушения в черния дроб. Поради липсата на достатъчен опит от клинични изпитвания, лица под осемнадесет години също не трябва да приемат триметазидин.

Странични ефекти

Продължителната употреба на този продукт може да причини повръщане, гадене, главоболие, сърбеж по кожата и ускорен пулс. Гастралгия може да възникне и в резултат на продължителна употреба на триметазидин таблетки.

ДА СЕПонастоящем се постулира ключовата роля на тромбозата на сърдечната артерия при формирането на остър коронарен синдром, до развитието на остър миокарден инфаркт (ОМИ). За да се замени традиционно установеното консервативно лечение на коронарната патология, насочено към предотвратяване на усложнения: опасни ритъмни нарушения, остра сърдечна недостатъчност (ОСН), ограничаване на зоната на увреждане на миокарда (чрез увеличаване на колатералния кръвен поток), са въведени радикални методи на лечение клинична практика - реканализация на клоновете на коронарните артерии чрез фармакологични ефекти (тромболитични агенти) и инвазивна интервенция - перкутанна транслуминална балонна или лазерна ангиопластика с или без инсталиране на стент(ове).

Натрупаният клиничен и експериментален опит показва, че възстановяването на коронарния кръвоток е „нож с две остриета“, т.е. при 30% или повече се развива „реперфузионен синдром“, който се проявява с допълнително увреждане на миокарда, поради неспособността на енергийната система на кардиомиоцитите да използва „напрегнатото“ снабдяване с кислород. В резултат на това се увеличава образуването на свободни радикали, реактивни кислородни видове (AA), което допринася за увреждане на мембранните липиди - липидна пероксидация (LPO), допълнително увреждане на функционално важни протеини, по-специално на цитохромната дихателна верига и миоглобин, нуклеинови киселини и други структури на кардиомиоцитите. Това е опростен модел на постперфузионния метаболитен кръг на развитие и прогресиране на исхемично увреждане на миокарда. В тази връзка в момента се разработват и активно се въвеждат в клиничната практика фармакологични лекарства за антиисхемична (антихипоксанти) и антиоксидантна (антиоксиданти) миокардна защита.

Антихипоксанти - лекарства, които спомагат за подобряване на използването на кислород от организма и намаляват нуждата от него в органите и тъканите, като по този начин повишават цялостната устойчивост на хипоксия. Понастоящем антихипоксичната и антиоксидантна роля на Actovegin (Nycomed) е най-проучена в клиничната практика за лечение на различни спешни състояния на сърдечно-съдовата система.

Актовегин - високо пречистен хемодиализат, получен чрез ултрафилтрация от кръвта на телета, съдържащ аминокиселини, олигопептиди, нуклеозиди, междинни продукти на въглехидратния и мастния метаболизъм (олигозахариди, гликолипиди), електролити (Mg, Na, Ca, P, K), микроелементи (Si , Cu).

Основата на фармакологичното действие на Actovegin е подобряването на транспорта, усвояването на глюкозата и усвояването на кислород:

Повишава се обмяната на високоенергийни фосфати (АТФ);

Активират се ензими за окислително фосфорилиране (пируват и сукцинат дехидрогенази, цитохром С оксидаза);

Повишава се активността на алкалната фосфатаза, ускорява се синтеза на въглехидрати и протеини;

Увеличава се притокът на K+ йони в клетката, което е съпроводено с активиране на калий-зависимите ензими (каталази, сукрази, глюкозидази);

Ускорява се разграждането на продуктите на анаеробната гликолиза (лактат, b-хидроксибутират).

Активните компоненти, които съставляват Actovegin, имат инсулиноподобен ефект. Актовегин олигозахаридите активират транспорта на глюкоза в клетката, заобикаляйки инсулиновите рецептори. В същото време Actovegin модулира активността на вътреклетъчните носители на глюкоза, което е придружено от интензификация на липолизата. Изключително важното е, че действието на Actovegin е инсулинонезависимо и продължава при пациенти с инсулинозависим захарен диабет, спомага за забавяне на прогресията на диабетната ангиопатия и възстановяване на капилярната мрежа поради образуване на нови съдове.

Подобряването на микроциркулацията, което се наблюдава под въздействието на Actovegin, очевидно е свързано с подобряване на аеробния метаболизъм на съдовия ендотел, което насърчава освобождаването на простациклин и азотен оксид (биологични вазодилататори). Вазодилатацията и намаленото периферно съдово съпротивление са вторични по отношение на активирането на кислородния метаболизъм в съдовата стена.

По този начин антихипоксичният ефект на Actovegin се обобщава чрез подобрено използване на глюкозата, абсорбция на кислород и намаляване на миокардната кислородна консумация в резултат на намаляване на периферното съпротивление.

Антиоксидантният ефект на Actovegin се дължи на наличието в това лекарство на висока супероксиддисмутазна активност, потвърдена от атомно-емисионна спектрометрия, наличието на магнезиеви препарати и микроелементи, включени в протетичната група на супероксиддисмутазата. Магнезият е задължителен участник в синтеза на клетъчни пептиди, той е част от 13 металопротеина, повече от 300 ензима, включително глутатион синтетазата, която превръща глутамата в глутамин.

Натрупаният клиничен опит в отделенията за интензивно лечение ни позволява да препоръчаме прилагането на високи дози Actovegin: от 800-1200 mg до 2-4 g. Интравенозното приложение на Actovegin е препоръчително:

За профилактика на реперфузионен синдром при пациенти с ОМИ, след тромболитична терапия или балонна ангиопластика;

Пациенти по време на лечение на различни видове шок;

Пациенти, страдащи от спиране на кръвообращението и асфиксия;

Пациенти с тежка сърдечна недостатъчност;

Пациенти с метаболитен синдром X.

Антиоксиданти - блокират активирането на процесите на свободни радикали (образуване на АК) и липидната пероксидация (LPO) на клетъчните мембрани, възникващи по време на развитието на AMI, исхемични и хеморагични инсулти, остри нарушения на регионалното и общото кръвообращение. Тяхното действие се осъществява чрез редукцията на свободните радикали в стабилна молекулна форма, която не е в състояние да участва в автоокислителната верига. Антиоксидантите или директно свързват свободните радикали (директни антиоксиданти), или стимулират тъканната антиоксидантна система (индиректни антиоксиданти).

Енергостим - комбиниран препарат, съдържащ никотинамид аденин динуклеотид (НАД), цитохром С и инозин в съотношение съответно: 0,5, 10 и 80 mg.

В случай на AMI, нарушенията в системата за енергоснабдяване възникват в резултат на загуба от кардиомиоцитите на NAD - коензим на дехидрогеназата на гликолизата и цикъла на Кребс, цитохром С - ензим на електрон-транспортната верига, който е свързан с АТФ синтез в митохондриите (Mx) чрез окислително фосфорилиране. От своя страна, освобождаването на цитохром С от Mx води не само до развитие на енергиен дефицит, но също така насърчава образуването на свободни радикали и прогресията на оксидативния стрес, завършващ с клетъчна смърт чрез механизма на апоптоза. След интравенозно приложение екзогенният NAD, прониквайки през сарколемата и мембраните на Mx, елиминира дефицита на цитозолния NAD, възстановява активността на NAD-зависимите дехидрогенази, участващи в синтеза на АТФ по гликолитичен път, и насърчава интензификацията на цитозолния протон и електронен транспорт в дихателната верига на Mx. На свой ред, екзогенният цитохром С в Mx нормализира трансфера на електрони и протони към цитохромоксидазата, което като цяло стимулира АТФ-синтезиращата функция на окислителното фосфорилиране на Mx. Въпреки това, премахването на дефицита на NAD и цитохром С не нормализира напълно "конвейера" на синтеза на АТФ в кардиомиоцита, тъй като няма значителен ефект върху съдържанието на отделните компоненти на адениловите нуклеотиди, участващи в дихателната верига на клетките. Възстановяването на общото съдържание на аденилови нуклеотиди става с въвеждането на инозин, метаболит, който стимулира синтеза на аденилови нуклеотиди. В същото време инозинът подобрява коронарния кръвоток, насърчава доставянето и използването на кислород в областта на микроциркулацията.

По този начин, препоръчително е да се комбинира приложение на НАД, цитохром С и инозин за ефективно въздействие върху метаболитните процеси в кардиомиоцитите, подложени на исхемичен стрес.

Energostim, според механизма на фармакологичните ефекти върху клетъчния метаболизъм, има комбиниран ефект върху органите и тъканите: антиоксидант и антихипоксичен. Поради съставния състав на Енергостим, според различни автори, ефективността на лечението на МИ като част от традиционното лечение е многократно по-голяма от ефекта на други световно признати антихипоксанти: литиев хидроксибутират, рибоксин (инозин) и амитазол са 2-2,5 пъти и 3 пъти 4 пъти - карнитин (милдронат), пирацетам, олифен и солкосерил, 5-6 пъти - цитохром С, аспизол, убихинон и триметазидин. Препоръчителни дози Energostim в комплексната терапия на МИ: 110 mg (1 бутилка) в 100 ml 5% глюкоза 2-3 пъти дневно в продължение на 4-5 дни. Всичко по-горе ни позволява да разглеждаме Energostim като лекарство на избор в комплексната терапия на MI, за предотвратяване на усложнения в резултат на метаболитни нарушения в кардиомиоцитите.

Коензим Q10 - витаминоподобно вещество, за първи път е изолирано през 1957 г. от митохондриите на говеждо сърце от американския учен Ф. Крейн. К. Фолкърс през 1958 г. определя нейната структура. Второто официално наименование на CoQ10 е убихинон (вездесъщият хинон), тъй като се намира в различни концентрации в почти всички животински тъкани. През 60-те години е демонстрирана ролята на Q10 като носител на електрони в дихателната верига Mx. През 1978 г. P. Mitchell предлага схема, обясняваща участието на коензим Q10 както в електронния транспорт в митохондриите, така и в свързването на процесите на електронен транспорт и окислително фосфорилиране, за което получава Нобелова награда.

Коензим Q10 ефективно защитава липидите на биологичните мембрани и липопротеиновите кръвни частици (фосфолипиди - "мембранно лепило") от разрушителните процеси на пероксидация, защитава ДНК и протеините на тялото от окислителна модификация в резултат на натрупването на реактивни кислородни видове (AA) . Коензим Q10 се синтезира в организма от аминокиселината тирозин с участието на витамини В и С, фолиева и пантотенова киселини и редица микроелементи. С напредване на възрастта биосинтезата на коензим Q10 прогресивно намалява, а консумацията му при физически и емоционален стрес, в патогенезата на различни заболявания и оксидативен стрес се увеличава.

Повече от 20 години опит в клиничните проучвания за употребата на коензим Q10 при хиляди пациенти убедително доказват ролята на неговия дефицит в патологията на сърдечно-съдовата система, което не е изненадващо, тъй като именно в клетките на сърдечния мускул енергийните нужди са най-големи. Защитната роля на коензим Q10 се дължи на участието му в процесите на енергийния метаболизъм на кардиомиоцита и неговите антиоксидантни свойства. Уникалността на обсъжданото лекарство се състои в неговата регенеративна способност под въздействието на ензимните системи на организма. Това отличава коензим Q10 от другите антиоксиданти, които, докато изпълняват функцията си, се окисляват необратимо, което изисква допълнително приложение.

Първият положителен клиничен опит в кардиологията с употребата на коензим Q10 е получен при лечението на пациенти с дилатативна кардиомиопатия и пролапс на митралната клапа: получени са убедителни данни за подобряване на диастолната функция на миокарда. Диастолната функция на кардиомиоцита е енергоемък процес и при различни патологични състояния сърдечно-съдовата система изразходва до 50% или повече от цялата енергия, съдържаща се в АТФ, синтезиран в клетката, което определя силната му зависимост от нивото на коензим Q10.

Клиничните проучвания през последните десетилетия показват Терапевтична ефективност на коензим Q10 в комплексното лечение на коронарна артериална болест , артериална хипертония, атеросклероза и синдром на хроничната умора. Натрупаният клиничен опит ни позволява да препоръчаме използването на Q10 не само като ефективно лекарство в комплексното лечение на сърдечно-съдови заболявания, но и като средство за тяхната профилактика.

Профилактичната доза Q10 за възрастни е 15 mg/ден, терапевтичните дози са 30-150 mg/ден, а при интензивно лечение - до 300-500 mg/ден. Трябва да се има предвид, че високите терапевтични дози на перорален коензим Q10 са свързани с трудности при абсорбирането на мастноразтворимите вещества, поради което сега е създадена водоразтворима форма на убихинон за подобряване на бионаличността.

Експериментални проучвания показват превантивните и терапевтични ефекти на коензим Q10 при реперфузионен синдром, документиран чрез запазването на субклетъчните структури на кардиомиоцитите, подложени на исхемичен стрес и функцията на Mx окислителното фосфорилиране.

Клиничният опит с употребата на коензим Q10 досега е ограничен до лечението на деца с хронични тахиаритмии, синдром на удължен QT интервал, кардиомиопатии и синдром на болния синус.

По този начин ясното разбиране на патофизиологичните механизми на увреждане на клетките на тъканите и органите, подложени на исхемичен стрес, които се основават на метаболитни нарушения - липидна пероксидация, които се срещат при различни сърдечно-съдови заболявания, диктуват необходимостта от включване на антиоксиданти и антихипоксанти в комплекса терапия на спешни състояния.

Литература:

1. Andriadze N.A., Sukoyan G.V., Otarishvili N.O и др.. Директно действащ антихипоксант Energostim при лечението на AMI. Рос. Пчелен мед. Вести, 2001, № 2, 31-42.

2. Бояринов А.П., Пенкнович А.А., Мухина Н.В. Метаболитни ефекти на невротропното действие на актовегин при хипоксични условия. Актовегин. Нови аспекти на клиничното приложение. М., 2002, 10-14.

3. Джанашия П.Х., Проценко Е.А., Сороколетов С.М. Енергостим при лечение на хронични форми на исхемична болест на сърцето. Рос. карта ж., 1988, No 5, 14-19.

4. Закирова А.Н. Корелации на липидната пероксидация, антиоксидантната защита и микрореологичните нарушения в развитието на исхемичната болест на сърцето. Тер.архив, 1966, No 3, 37-40.

5. Капелко В.И., Рууге Е.К. Изследване на ефекта на коензим Q10 (убихинон) при сърдечна исхемия и реперфузия. Използването на антиоксидантното лекарство кудесан (коензим Q 10 с витамин Е) в кардиологията. М., 2002. 8-14.

6. Капелко В.И., Рууге Е.К. Изследване на ефекта на Kudesan върху предизвиканото от стрес увреждане на сърдечния мускул. Използването на антиоксидантното лекарство кудесан (коензим Q10 с витамин Е) в кардиологията. М., 2002, 15-22.

7. Коган А.Х., Кудрин А.Н., Кактурски Л.В. и др.. Свободнорадикални пероксидни механизми на патогенезата на исхемия и МИ и тяхната фармакологична регулация. Патофизиология, 1992, № 2, 5-15.

8. Коровина Н.А., Рууге Е.К. Използването на коензим Q10 в профилактиката и лечението. Използването на антиоксидантното лекарство кудесан (коензим Q10 с витамин Е) в кардиологията. М., 2002, 3-7.

9. Nordvik B. Механизъм на действие и клинична употреба на лекарството Actovegin. Актовегин. Нови аспекти на клиничното приложение. М., 2002, 18-24.

10. Румянцева С.А. Фармакологични характеристики и механизъм на действие на Actovegin. Актовегин. Нови аспекти на клиничното приложение. М., 2002, 3-9.

11. Слепнева Л.В. Алексеева Н.И., Кривцова И.М. Остра органна исхемия и ранни постисхемични разстройства. М., 1978, 468-469.

12. Смирнов А.В., Криворучка Б.И. Антихипоксанти в спешната медицина. Гнездо. I реанимация, 1998, № 2, 50-57.

13. Шабалин А.В., Никитин Ю.П. Защита на кардиомиоцитите. Текущо състояние и перспективи. Кардиология, 1999, № 3, 4-10.

14. Школникова М.А. Доклад на Асоциацията на детските кардиолози на Русия за употребата на Kudesan. Използването на антиоксидантното лекарство кудесан (коензим Q10 с витамин Е) в кардиологията. М., 2002, 23.

КАТЕГОРИИ

Прожекция

Ултразвук на крайници

Видове ултразвук

Коремна ехография

Ултразвук на гръдния кош

ПОПУЛЯРНИ СТАТИИ

	Отрицанието не с глаголи (в лична форма, в инфинитив, под формата на герундий) се пише отделно: да не взема, не беше, без да знае, бавно
	Презентация, докладвайте основните характеристики на философията на възраждането
	Художествен стил
	Деца на земята Презентация ние сме деца на земята за детска градина
	Презентация по темата за бариерите в комуникацията, работата беше завършена от ученици. Без комуникация ние се заключваме в себе си

2023 “kingad.ru” - ултразвуково изследване на човешки органи