Как да възстановим пуриновия метаболизъм. Подагра: нарушение на пуриновия метаболизъм, подагрозен артрит

Уилям Н. Кели, Томас Д. Палила (Уилям Н. Кели, Томас Д. Патела)

Терминът "подагра" се отнася до група заболявания, които в пълното си развитие се проявяват с: 1) повишаване на нивото на уратите в серума; 2) повтарящи се епизоди на характерен остър артрит, при които кталиев монохидрат на натрий урат монохидрат може да се открие в левкоцити от синовиалната течност; 3) големи отлагания монохидрат натриев урат монохидрат (тофи), главно в и около ставите на крайниците, което понякога води до тежка куцота и ставни деформации; 4) увреждане на бъбреците , включително интерстициални тъкани и кръвоносни съдове; 5} образуване на камъни в бъбреците от пикочна киселина. Всички тези симптоми могат да се появят както поотделно, така и в различни комбинации.

Разпространение и епидемиология.Абсолютно повишаване на нивото на урат в серума се говори, когато надвишава границата на разтворимост на монозаместен натриев урат в тази среда. При температура 37°C се образува наситен плазмен разтвор на урат с концентрация приблизително 70 mg/L. По-високо ниво означава свръхнасищане във физикохимичен смисъл. Серумната концентрация на урат е относително повишена, когато надвишава горната граница на произволно определен нормален диапазон, обикновено изчислен като средно ниво на серумния урат плюс две стандартни отклонения в популация от здрави индивиди, групирани по възраст и пол. Според повечето изследвания горната граница при мъжете е 70, а при жените – 60 mg/l. От епидемиологична гледна точка концентрацията на урати в. серум над 70 mg/l се повишава до подагрозен артрит или нефролитиаза.

Нивата на уратите се влияят от пола и възрастта. Преди пубертета, както при момчета, така и при момичета, серумната концентрация на урат е приблизително 36 mg / l, след пубертета при момчетата тя се увеличава повече, отколкото при момичетата. При мъжете тя достига плато след 20-годишна възраст и след това остава стабилна. При жени на възраст 20-50 години концентрацията на урати се поддържа на постоянно ниво, но с настъпването на менопаузата се увеличава и достига нивото, характерно за мъжете. Смята се, че тези възрастови и полови колебания са свързани с разликата в бъбречния клирънс на уратите, който очевидно се влияе от съдържанието на естрогени и андрогени. Други физиологични параметри корелират със серумната концентрация на урат, като ръст, телесно тегло, нива на уреен азот и креатинин в кръвта и кръвно налягане. Повишените серумни нива на урат се свързват и с други фактори, като висока температура на околната среда, консумация на алкохол, висок социален статус или образование.

Хиперурикемията, според едно или друго определение, се среща при 2-18% от населението. В една от изследваните групи хоспитализирани пациенти серумни концентрации на урат над 70 mg/l се наблюдават при 13% от възрастните мъже.

Честотата и разпространението на подаграта е по-малка от тази на хиперурикемията. В повечето западни страни заболеваемостта от подагра е 0,20-0,35 на 1000 души, което означава, че засяга 0,13-0,37% от цялото население. Разпространението на заболяването зависи както от степента на повишаване на серумните нива на уратите, така и от продължителността на това състояние. В тази връзка подаграта е заболяване предимно на възрастните мъже. Жените представляват само 5% от случаите. В предпубертетния период децата от двата пола боледуват рядко. Обичайната форма на заболяването само от време на време се проявява преди навършване на 20 години, а пикът на заболеваемостта настъпва на петата 10-та годишнина от живота.

Наследство.В САЩ фамилна анамнеза се открива при 6-18% от случаите на подагра, а при систематично проучване тази цифра вече е 75%. Трудно е точно да се определи типът на наследяване поради влиянието на факторите на околната среда върху серумната концентрация на урат. В допълнение, идентифицирането на няколко специфични причини за подагра предполага, че тя представлява обща клинична проява на хетерогенна група от заболявания. Съответно е трудно да се анализира естеството на наследяването на хиперурикемия и подагра не само в популацията, но и в рамките на едно и също семейство. Две специфични причини за подагра, дефицит на хипоксантигуанин фосфорибозилтрансфераза и хиперактивност на 5-фосфорибозил-1-пирофосфат синтетаза, са Х-свързани. В други семейства унаследяването следва автозомно-доминантен модел. Още по-често генетичните изследвания показват многофакторно унаследяване на болестта.

Клинични проявления.Пълната естествена еволюция на подаграта преминава през четири етапа: асимптоматична хиперурикемия, остър подагрозен артрит, интеркритичен период и хронични подагрозни отлагания в ставите. Нефролитиазата може да се развие на всеки етап, с изключение на първия.

Асимптомна хиперурикемия. Това е етапът на заболяването, при който нивото на серумния урат е повишено, но все още не са налице симптоми на артрит, артритни отлагания в ставите или камъни от пикочна киселина. При мъжете с класическа подагра хиперурикемията започва в пубертета, докато при жените от групата ka тя обикновено не се появява до менопаузата. Обратно, при някои ензимни дефекти (по-долу) хиперурикемията се определя още от момента на раждането. Въпреки че асимптомната хиперурикемия може да персистира през целия живот на пациента без видими усложнения, тенденцията за прехода й към остър подагрозен артрит нараства в зависимост от нейното ниво и продължителност. до нефролитиаза също се увеличава, тъй като количеството на уратите в серума и корелира с екскрецията на пикочна киселина. Въпреки че хиперурикемията присъства при почти всички пациенти с подагра, само около 5% от тези с хиперурикемия някога развиват заболяването.

Етапът на асимптоматична хиперурикемия завършва с първия стадий на подагрозен артрит или нефролитиаза. В повечето случаи артритът предшества нефролитиазата, която се развива след 20-30 години персистираща хиперурикемия. Въпреки това, при 10-40% от пациентите, бъбречната колика се появява преди първата проява на артрит.

Остър подагрозен артрит. Първичната проява на остра подагра е изключително болезнен артрит в началото, обикновено в една от ставите с лоша обща симптоматика, но по-късно в процеса се включват няколко стави на фона на трескаво състояние. Процентът на пациентите, при които подаграта веднага се проявява като полиартрит, не е точно установен. Според някои автори тя достига 40%, но повечето смятат, че не надвишава 3-14%. Продължителността на ptups е променлива, но все още ограничена, те са осеяни с асимптоматични периоди. В поне половината от случаите първият ptup започва в ставата на метатарзалната кост на първия пръст. В крайна сметка 90% от пациентите изпитват остра болка в ставите на първия пръст на крака (подагра).

Острият подагрозен артрит е заболяване предимно на краката. Колкото по-дистално е мястото на лезията, толкова по-типични са птупите. След първия пръст в процеса се включват ставите на метатарзалните кости, глезена, костите на петата, костите на коляното, костите на китката, пръстите и лактите. Пристъпите на остра болка в раменните и тазобедрените стави, ставите на гръбначния стълб, сакроилиачните, стерноклавикуларните и долната челюст се появяват рядко, с изключение на лица с продължително тежко заболяване. Понякога се развива подагрозен бурсит и най-често в процеса са включени торбички на коленните и лакътните стави. Преди първото остро обостряне на подагра, пациентите могат да почувстват постоянна болезненост с обостряния, но по-често първото избухване е неочаквано и има "експлозивен" характер. Обикновено започва през нощта, болката във възпалената става е изключително силна. Ptuppia може да бъде предизвикана от редица специфични причини, като травма, алкохол и определени лекарства, диетични грешки или операция. В рамките на няколко часа интензивността на болката достига своя връх, придружен от признаци на прогресивно възпаление. В типичните случаи възпалителната реакция е толкова изразена, че предполага гноен артрит. Системните прояви могат да включват треска, левкоцитоза и ускорено утаяване на еритроцитите. Трудно е да се добави нещо към класическото описание на болестта, дадено от Syndenham:

„Пациентът си ляга и заспива в добро здраве. Около два през нощта се събужда от остра болка в първия пръст на крака, по-рядко в петната кост, глезенната става или метатарзалните кости. Болката е същата като при луксация, има и усещане за студен душ. След това започват втрисане и треперене, телесната температура леко се повишава. Болката, която в началото беше лека, се влошава. С усилването му се увеличават втрисането и треперенето. След известно време те достигат своя максимум, разпространявайки се до костите и връзките на тарзуса и метатарзуса. Присъединява се усещане за изкълчване и разкъсване на връзките: пронизваща болка, усещане за натиск и спукване. Засегнатите стави стават толкова чувствителни, че не могат да понесат докосването на чаршафа или удара от стъпките на другите. Нощта преминава в мъки и безсъние, опитвайки се да поставите болния крак удобно и постоянно да търсите позиция на тялото, която да не причинява болка; хвърлянето е толкова дълго, колкото болката в засегнатата става и се засилва с обостряне на болката, така че всички опити да се промени позицията на тялото и болния крак са напразни.

Първият епизод на подагра показва, че концентрацията на урат в серума отдавна е била повишена до такава степен, че големи количества от него са се натрупали в тъканите.

междукритичен период. Пристъпите на подагра могат да продължат един или два дни или няколко седмици, но обикновено преминават спонтанно. Няма никакви последствия и изглежда, че възстановяването е пълно. Има асимптоматична фаза, наречена интеркритичен период. През този период пациентът не проявява никакви оплаквания, което има диагностична стойност. Ако при около 7% от пациентите вторият ptup изобщо не настъпи, то при около 60% заболяването рецидивира в рамките на 1 година. Въпреки това, междукритичният период може да продължи до 10 години и да завърши с повтарящи се епизоди, всеки от които става по-дълъг и по-дълъг, а ремисиите са все по-малко пълни. При последващи ptups в процеса обикновено се включват няколко стави, самите ptups стават по-тежки и продължителни и са придружени от трескаво състояние. На този етап подаграта може да бъде трудна за разграничаване от други видове артрит, като ревматоиден артрит. По-рядко, хроничен полиартрит без ремисии се развива веднага след първото ptup.

Натрупвания на урати и хроничен подагрозен артрит. При нелекувани пациенти скоростта на образуване на урат надвишава скоростта на елиминирането му. В резултат на това количеството му се увеличава и в крайна сметка в хрущяла, синовиалните мембрани, сухожилията и меките тъкани се появяват натрупвания на монозаместен натриев урат. Скоростта на образуване на тези натрупвания зависи от степента и продължителността на хиперурикемията и тежестта на бъбречното увреждане. Класическото, но със сигурност не най-честото място на натрупване е спиралата или антихеликсът на ушната мида (309-1). Подагрозните отлагания често се локализират и по лакътната повърхност на предмишницата под формата на издатини на торбата на лакътната става (309-2), по ахилесовото сухожилие и в други области, подложени на натиск. Интересното е, че при пациенти с най-изразени подагрозни налепи, извивката и антиспиралата на ушната мида са изгладени.

Подагрозните отлагания трудно се различават от ревматоидните и други видове подкожни възли. Те могат да образуват язви и отделяне на белезникава вискозна течност, богата на мононатриев урат. За разлика от други подкожни възли, подагрозните отлагания рядко изчезват спонтанно, въпреки че могат бавно да намалят по размер с лечението. Откриването на монозаместен натриев урат в аспирата на кталлите (с помощта на поляризационен микроскоп) дава възможност да се класифицира възелът като подагрозен. Подагрозните отлагания рядко се инфектират. При пациенти с изявени подагрозни възли, острият артрит изглежда по-рядък и по-малко тежък, отколкото при пациенти без тези отлагания. Хроничните подагрозни възли рядко се образуват преди появата на артрит.

309-1 Подагрозна плака в спиралата на ушната мида до ушната туберкула.

309-2 Изпъкналост на торбата на лакътната става при пациент с подагра. Можете също така да видите натрупвания на урати в кожата и лека възпалителна реакция.

Успешното лечение променя естествената еволюция на заболяването. С появата на ефективните антихиперурикемични средства, само малък брой пациенти развиват забележими подагрозни отлагания с трайно увреждане на ставите или други хронични симптоми.

Нефропатия. Тази или тази степен на бъбречна дисфункция се наблюдава при почти 90% от пациентите с подагрозен артрит. Преди въвеждането на хроничната хемодиализа 17-25% от пациентите с подагра са умирали от бъбречна недостатъчност. Първоначалната му проява може да бъде албумин- или изостенурия. При пациент с тежка бъбречна недостатъчност понякога е трудно да се определи дали тя се дължи на хиперурикемия или хиперурикемията е резултат от увреждане на бъбреците.

Известни са няколко вида увреждания на бъбречния паренхим. Първо, това е уратна нефропатия, която се счита за резултат от отлагането на монозаместен натриев урат-урат в интерстициалната тъкан на бъбреците, и второ, обструктивна уропатия, дължаща се на образуването на пикочна киселина в събирателните канали, бъбречното легенче или уретерите , в резултат на което се блокира изтичането на урина.

Патогенезата на уратната нефропатия е обект на остри спорове. Въпреки факта, че в интерстициалната тъкан на бъбреците на някои пациенти с подагра се откриват монозаместени натриеви урати, те отсъстват в бъбреците на повечето пациенти. Обратно, уратни отлагания в интерстициума на бъбреците се появяват при липса на подагра, въпреки че клиничното значение на тези отлагания не е ясно. Факторите, които могат да допринесат за образуването на уратни отлагания в бъбреците, са неизвестни. В допълнение, при пациенти с подагра има тясна връзка между развитието на бъбречна патология и хипертония. Често не е ясно дали хипертонията причинява бъбречно заболяване или дали подагрозните промени в бъбреците са причина за хипертонията.

Острата обструктивна уропатия е тежка форма на остра бъбречна недостатъчност, причинена от отлагането на пикочна киселина в събирателните канали и уретерите. В същото време бъбречната недостатъчност корелира по-тясно с отделянето на пикочна киселина, отколкото с хиперурикемията. Най-често това състояние се среща при лица: 1) с изразена хиперпродукция на пикочна киселина, особено на фона на левкемия или лимфом, подложени на интензивна химиотерапия; 2) с подагра и рязко увеличаване на екскрецията на пикочна киселина; 3) (възможно) след тежко физическо натоварване, с рабдомиолиза или конвулсии. Ацидурията насърчава образуването на умерено разтворима, нейонизирана пикочна киселина и следователно може да засили отлагането на ctal при всяко от тези състояния. При аутопсията се откриват преципитати на пикочна киселина в лумена на разширените проксимални тубули. Лечението, насочено към намаляване на образуването на пикочна киселина, ускоряване на уринирането и увеличаване на дела на по-разтворимата йонизирана форма на пикочната киселина (мононатриев урат), води до обратно развитие на процеса.

Нефролитиаза. В САЩ подаграта засяга 10-25% от населението, докато броят на хората с камъни в пикочната киселина е приблизително 0,01%. Основният фактор, допринасящ за образуването на камъни от пикочна киселина, е повишеното отделяне на пикочна киселина. Хиперуричната ацидурия може да е резултат от първична подагра, вродено метаболитно разстройство, водещо до повишено производство на пикочна киселина, миелопролиферативно заболяване и други неопластични процеси. Ако екскрецията на пикочна киселина в урината надвишава 1100 mg / ден, честотата на образуване на камъни достига 50%. Образуването на камъни от пикочна киселина също корелира с повишени серумни концентрации на урат: при нива от 130 mg/l и повече степента на образуване на камъни достига приблизително 50%. Други фактори, които допринасят за образуването на камъни в пикочната киселина, включват: 1) прекомерна киселинност на урината; 2) концентрацията на урината; 3) (вероятно) нарушение на състава на урината, засягащо разтворимостта на пикочната киселина себе си.

При пациенти с подагра по-често се откриват калциеви камъни; честотата им при подагра достига 1-3%, докато в общата популация е едва 0,1%. Въпреки че механизмът на тази връзка остава неясен, хиперурикемия и хиперурикацидурия се откриват с висока честота при пациенти с калциеви камъни. Зъбният камък на пикочната киселина може да служи като ядро ​​за образуване на калциеви камъни.

Асоциирани държави. Пациентите с подагра обикновено страдат от затлъстяване, хипертриглицеридемия и хипертония. Хипертриглицеридемията при първична подагра е тясно свързана със затлъстяването или консумацията на алкохол, а не директно с хиперурикемията. Честотата на хипертонията при лица без подагра корелира с възрастта, пола и затлъстяването. Когато се вземат предвид тези фактори, се оказва, че няма пряка връзка между хиперурикемията и хипертонията. Повишената честота на диабет също вероятно се дължи на фактори като възраст и затлъстяване, а не директно на хиперурикемия. И накрая, повишената честота на атеросклерозата се обяснява със съпътстващо затлъстяване, хипертония, диабет и хипертриглицеридемия.

Независим анализ на ролята на тези променливи показва най-голямото значение на затлъстяването. Хиперурикемията при индивиди със затлъстяване изглежда е свързана както с повишено производство, така и с намалена екскреция на пикочна киселина. Хроничната консумация на алкохол също води до неговото свръхпроизводство и недостатъчно отделяне.

Ревматоидният артрит, системният лупус еритематозус и амилоидозата рядко съпътстват подаграта. Причините за тази негативна връзка са неизвестни.

Остра подагра трябва да се подозира при всяко лице с внезапна поява на моноартрит, особено в дисталните стави на долните крайници. Във всички тези случаи е показана аспирация на синовиална течност. Окончателната диагноза подагра се поставя въз основа на откриването на динатриев урат ctall в левкоцитите от синовиалната течност на засегнатата става с помощта на поляризиращ светлинен микроскоп (309-3). Ktalls имат типична форма на игла и отрицателно двойно пречупване. Те могат да бъдат открити в синовиалната течност на повече от 95% от пациентите с остър подагрозен артрит. Невъзможността за откриване на урати в синовиалната течност при задълбочено търсене и спазване на необходимите условия позволява да се изключи диагнозата. Интрацелуларните клетки имат диагностична стойност, но не изключват възможността за едновременно съществуване на друг вид артропатия.

Подаграта може да бъде придружена от инфекция или псевдоподагра (отлагане на калциев пирофосфат дихидрат). За да се изключи инфекция, трябва да се оцвети синовиалната течност по Грам и да се опита да се инокулира флората. Сталите на калциевия пирофосфат дихидрат се характеризират със слабо положително двойно пречупване и са по-правоъгълни от тези на монозаместения натриев урат. При поляризационна светлинна микроскопия кристалите на тези соли се различават лесно. Ставната пункция с изсмукване на синовиална течност не трябва да се повтаря при следващи операции, освен ако не се подозира друга диагноза.

Аспирацията на синовиалната течност запазва своята диагностична стойност дори в безсимптомни междукритични периоди. Повече от 2/3 от аспиратите от първите метатарзални стави на дигиталните фаланги при пациенти с асимптоматична подагра могат да открият екстрацелуларен урат. Те се определят при по-малко от 5% от лицата с хиперурикемия без подагра.

Анализът на синовиалната течност е важен и в други отношения. Общият брой на левкоцитите в него може да бъде 1-70 10 9 /l или повече. Преобладават полиморфонуклеарните левкоцити. Както и в други възпалителни течности, в него се откриват муцинови съсиреци. Концентрацията на глюкоза и пикочна киселина съответства на тази в серума.

При пациенти, които не могат да получат синовиална течност или не успяват да открият вътреклетъчни ктали, вероятно диагнозата подагра може да бъде обосновано, ако: 1) се открие хиперурикемия; 2) класически клиничен синдром; и 3) тежка реакция към колхицин. При липса на ctalls или тази високоинформативна триада, диагнозата подагра става хипотетична. Драматично подобрение в отговора на лечението с колхицин е силен аргумент в полза на диагнозата подагрозен артрит, но не е патогномонично.

309-3. Ктали от монохидрат натриев урат монохидрат в аспирата от ставата.

Острият подагрозен артрит трябва да се диференцира от моно- и полиартрит с друга етиология. Подаграта е често срещана начална проява и много заболявания се характеризират с болезненост и подуване на първия пръст на крака. Те включват инфекция на меките тъкани, гноен артрит, възпаление на ставната капсула от външната страна на първия пръст, локална травма, ревматоиден артрит, дегенеративен артрит с остро възпаление, остра саркоидоза, псориатичен артрит, псевдоподагра, остър калцифен тендинит, палиндромен ревматизъм, Болест на Райтер и споротрихоза. Понякога подаграта може да бъде объркана с целулит, гонорея, плантарна и петна фиброза, хематом и подостър бактериален ендокардит с емболизация или нагнояване. Подаграта със засягане на други стави, като например коленете, трябва да се диференцира от остра ревматична треска, серумна болест, хемартроза и засягане на периферни стави при анкилозиращ спондилит или чревно възпаление.

Хроничният подагрозен артрит трябва да се разграничава от ревматоидния артрит, възпалителния остеоартрит, псориатичния артрит, ентеропатичния артрит и периферния артрит, придружен от спондилоартропатии. Спонтанно облекчаване на моноартрит в историята, подагрозни отлагания, типични промени на рентгеновата снимка и хиперурикемия свидетелстват в полза на хроничната подагра. Хроничната подагра може да прилича на други възпалителни артропатии. Съществуващите ефективни лечения оправдават необходимостта от усилия за потвърждаване или отхвърляне на диагнозата.

Патофизиология на хиперурикемията.Класификация. Хиперурикемията се отнася до биохимични признаци и служи като необходимо условие за развитието на подагра. Концентрацията на пикочна киселина в телесните течности се определя от съотношението на скоростите на нейното производство и елиминиране. Образува се при окисление на пуринови основи, които могат да бъдат както от екзогенен, така и от ендогенен произход. Приблизително 2/3 от пикочната киселина се екскретира в урината (300-600 mg/ден), а около 1/3 през стомашно-чревния тракт, където в крайна сметка се разрушава от бактерии. Хиперурикемията може да се дължи на повишена скорост на производство на пикочна киселина, намалена бъбречна екскреция или и двете.

Хиперурикемията и подаграта могат да бъдат разделени на метаболитни и бъбречни (Таблица 309-1). При метаболитна хиперурикемия се увеличава производството на пикочна киселина, а при хиперурикемия от бъбречен произход се намалява екскрецията й от бъбреците. Не винаги е възможно ясно да се разграничат метаболитните и бъбречните видове хиперурикемия. При внимателно изследване при голям брой пациенти с подагра могат да бъдат открити и двата механизма на развитие на хиперурикемия. В тези случаи състоянието се класифицира според преобладаващия компонент: бъбречен или метаболитен. Тази класификация се отнася предимно за случаите, когато подаграта или хиперурикемията са основните прояви на заболяването, т.е. когато подаграта не е вторична по отношение на друго придобито заболяване и не представлява подчинен симптом на вроден дефект, който първоначално причинява друго сериозно заболяване, а не подагра . Понякога първичната подагра има специфична генетична основа. Вторичната хиперурикемия или вторичната подагра са случаи, когато се развиват като симптоми на друго заболяване или в резултат на прием на определени фармакологични средства.

Таблица 309-1.Класификация на хиперурикемия и подагра

Хиперпродукция на пикочна киселина. Свръхпроизводството на пикочна киселина по дефиниция означава отделяне на повече от 600 mg/ден след спазване на диета с ограничение на пурин в продължение на 5 дни. Тези случаи изглежда представляват по-малко от 10% от всички случаи. Пациентът има ускорен de novo синтез на пурини или повишена циркулация на тези съединения. За да си представим основните механизми на съответните нарушения, трябва да анализираме схемата на пуриновия метаболизъм (309-4).

Пуриновите нуклеотиди - аденилова, инозинова и гуанова киселина (съответно AMP, IMP и GMF) - са крайните продукти на пуриновата биосинтеза. Те могат да бъдат синтезирани по един от двата начина: или директно от пуринови бази, т.е. HMP от гуанин, IMP от хипоксантин и AMP от аденин, или de novo, започвайки от непуринови прекурсори и преминавайки през серия от стъпки за образуване IMP, който служи като общ междинен пуринов нуклеотид. Инозиновата киселина може да се превърне в AMP или GMP. След като се образуват пуринови нуклеотиди, те се използват за синтезиране на нуклеинови киселини, аденозин трифосфат (АТФ), цикличен AMP, цикличен GMP и някои кофактори.

309-4 Схема на метаболизма на пурини.

1 - амидофосфорибозилтрансфераза, 2 - хипоксантигуанин фосфорибозилтрансфераза, 3 - FRPP синтетаза, 4 - аденин фосфорибозилтрансфераза, 5 - аденозин деаминаза, 6 - пурин нуклеозид фосфорилаза, 7 - 5-нуклеотидаза, 8 - ксантин оксидаза.

Различни пуринови съединения се разграждат до монофосфати на пуриновите нуклеотиди. Гуанова киселина се превръща чрез гуанозин, гуанин ксантин в пикочна киселина, IMP се разлага чрез инозин, хипоксантин и ксантин до същата пикочна киселина, а AMP може да бъде дезаминиран в IMP и допълнително катаболизиран чрез инозин до пикочна киселина или преобразуван в инозин по алтернативен начин с междинно образуване на аденозин .

Въпреки факта, че регулирането на пуриновия метаболизъм е доста сложно, основният фактор, определящ скоростта на синтеза на пикочна киселина при хората, очевидно е вътреклетъчната концентрация на 5-фосфорибозил-1-пирофосфат (FRPP). Като правило, с повишаване на нивото на FRPP в клетката, синтезът на пикочна киселина се увеличава, с намаляване на нивото му намалява. Въпреки някои изключения в повечето случаи това е така.

Излишното производство на пикочна киселина при малък брой възрастни пациенти е първична или вторична проява на вродено метаболитно нарушение. Хиперурикемията и подаграта могат да бъдат първичната проява на частичен дефицит на хипоксантигуанин фосфорибозилтрансфераза (реакция 2 при 309-4) или повишена активност на FRPP синтетаза (реакция 3 при 309-4). При синдрома на Lesch-Nyhan почти пълният дефицит на хипоксантигуанин фосфорибозилтрансфераза причинява вторична хиперурикемия. Тези сериозни вродени аномалии са разгледани по-подробно по-долу.

За споменатите вродени метаболитни нарушения (дефицит на хипоксантигуанин фосфорибозилтрансфераза и прекомерна активност на FRPP синтетаза) се определят по-малко от 15% от всички случаи на първична хиперурикемия, дължаща се на повишено производство на пикочна киселина. Причината за увеличаването на производството му при повечето пациенти остава неясна.

Вторичната хиперурикемия, свързана с повишено производство на пикочна киселина, може да бъде свързана с много причини. При някои пациенти повишената екскреция на пикочна киселина се дължи, както при първичната подагра, на ускоряване на биосинтезата на деново пурин. При пациенти с глюкозо-6-фосфатазен дефицит (болест на натрупване на гликоген тип I) производството на пикочна киселина е постоянно повишено, както и de novo биосинтезата на пурин се ускорява (гл. 313). Свръхпроизводството на пикочна киселина при тази ензимна аномалия се дължи на редица механизми. Ускоряването на de novo синтеза на пурини може да бъде отчасти резултат от ускорен синтез на FRPP. В допълнение, увеличаването на екскрецията на пикочна киселина допринася за ускореното разграждане на пуриновите нуклеотиди. И двата механизма се задействат от липсата на глюкоза като източник на енергия и производството на пикочна киселина може да бъде намалено чрез постоянна корекция на хипогликемията, която е типична за това заболяване.

При по-голямата част от пациентите с вторична хиперурикемия, дължаща се на прекомерно производство на пикочна киселина, основното нарушение очевидно е ускоряването на циркулацията на нуклеиновите киселини. Повишената активност на костния мозък или съкращаването на жизнения цикъл на клетките в други тъкани, придружено от ускорен обмен на нуклеинови киселини, е характерно за много заболявания, включително миелопролиферативни и лимфопролиферативни, мултиплен миелом, вторична полицитемия, пернициозна анемия, някои хемоглобинопатии, таласемия и др. хемолитични анемии, инфекциозна мононуклеоза и редица карциноми. Ускорената циркулация на нуклеиновите киселини от своя страна води до хиперурикемия, хиперурикацидурия и компенсаторно повишаване на скоростта на биосинтеза на пурин de novo.

Намалена екскреция. При голям брой пациенти с подагра тази скорост на отделяне на пикочна киселина се постига само при плазмено ниво на урат с 10-20 mg/l над нормалното (309-5). Тази патология е най-изразена при пациенти с нормално производство на пикочна киселина и липсва в повечето случаи на нейната хиперпродукция.

Екскрецията на урат зависи от гломерулната филтрация, тубулната реабсорбция и секрецията. Изглежда, че пикочната киселина е напълно филтрирана в гломерула и реабсорбирана в проксималните тубули (т.е. претърпява пресекреторна реабсорбция). В подлежащите сегменти на проксималния тубул той се секретира, а във второто място на реабсорбция - в дисталния проксимален тубул - отново се подлага на частична реабсорбция (постсекреторна реабсорбция). Въпреки факта, че част от него може да се реабсорбира както във възходящия крайник на примката на Хенле, така и в събирателния канал, тези две места се считат за по-малко важни от количествена гледна точка. Опитите да се определи по-точно локализацията и природата на тези последни места и да се определи количествено тяхната роля в транспорта на пикочна киселина при здрав или болен човек, като правило, са неуспешни.

Теоретично, нарушената бъбречна екскреция на пикочна киселина при повечето пациенти с подагра може да се дължи на: 1) намаляване на скоростта на филтрация; 2) повишаване на реабсорбцията; или 3) намаляване на скоростта на секреция. Няма безспорни данни за ролята на някой от тези механизми като основен дефект; вероятно е и трите фактора да присъстват при пациенти с подагра.

Много случаи на вторична хиперурикемия и подагра също могат да се считат за резултат от намаляване на бъбречната екскреция на пикочна киселина. Намаляването на скоростта на гломерулна филтрация води до намаляване на филтрационното натоварване на пикочната киселина и по този начин до хиперурикемия; при пациенти с бъбречна патология се развива хиперурикемия. При някои бъбречни заболявания (поликистозна и оловна нефропатия) се предполагат други фактори, като намалена секреция на пикочна киселина. Подаграта рядко усложнява вторичната хиперурикемия, дължаща се на бъбречно заболяване.

Една от най-важните причини за вторична хиперурикемия е лечението с диуретик. Причиненото от тях намаляване на обема на циркулиращата плазма води до повишаване на тубулната реабсорбция на пикочната киселина, както и до намаляване на нейната филтрация. При хиперурикемия, свързана с диуретици, намаляването на секрецията на пикочна киселина също може да бъде важно. Редица други лекарства също причиняват хиперурикемия чрез неопределени бъбречни механизми; тези средства включват ниски дози ацетилсалицилова киселина (аспирин), пиразинамид, никотинова киселина, етамбутол и етанол.

309-5. Скорост на отделяне на пикочна киселина при различни плазмени нива на урат при индивиди без подагроза (черни символи) и пациенти с подагроза (светли символи).

Големите символи показват средни стойности, малките символи показват отделни данни за няколко средни стойности (степен на дисперсия в рамките на групите). Проучванията са проведени при изходни условия, след поглъщане на РНК и след прилагане на литиев урат (от: Wyngaarden. Възпроизведено с разрешение от AcademicPress).

Смята се, че нарушената бъбречна екскреция на пикочна киселина е важен механизъм на хиперурикемия, която придружава редица патологични състояния. При хиперурикемия, свързана с надбъбречна недостатъчност и нефрогенен безвкусен диабет, намаляването на обема на циркулиращата плазма може да играе роля. В редица ситуации се смята, че хиперурикемията е резултат от конкурентно инхибиране на секрецията на пикочна киселина от излишък на органични киселини, които изглежда се секретират от същите бъбречни тубулни механизми като пикочната киселина. Примери за това са гладуване (кетоза и свободни мастни киселини), алкохолна кетоза, диабетна кетоацидоза, болест на кленов сироп и лактатна ацидоза от всякакъв произход. При състояния като хиперпаратироидизъм, хипопаратироидизъм, псевдохипопаратироидизъм и хипотиреоидизъм, хиперурикемията може да има и бъбречна основа, но механизмът на този симптом е неясен.

Патогенезата на острия подагрозен артрит.Причините за първоначалната катализация на мононатриев урат в ставата след период на асимптоматична хиперурикемия за около 30 години не са напълно изяснени. Постоянната хиперурикемия в крайна сметка води до образуване на микродепозити в сквамозните клетки на синовиалната мембрана и вероятно до натрупване на мононатриев урат в хрущяла върху протеогликани с висок афинитет към него. По една или друга причина, очевидно включително травма с разрушаване на микродепозитите и ускоряване на оборота на хрущялни протеогликани, уратните кталони се освобождават епизодично в синовиалната течност. Други фактори, като ниска температура на ставите или неадекватна реабсорбция на вода и урати от синовиалната течност, също могат да ускорят отлагането им.

Когато в ставната кухина се образува достатъчно количество kthalls, острата ptup се провокира от редица фактори, включително: 1) фагоцитоза на kthalls от левкоцити с бързо освобождаване на протеина на хемотаксиса от тези клетки; 2) активиране на каликреиновата система 3) активиране на комплемента, последвано от образуването на неговите хемотаксични компоненти: 4) крайният етап на разкъсване на левкоцитни лизозоми от уратна ктала, което е придружено от нарушаване на целостта на тези клетки и освобождаване на лизозомни продукти в синовиалната течност. Въпреки че е постигнат известен напредък в разбирането на патогенезата на острия подагрозен артрит, въпросите относно факторите, които определят спонтанното разрешаване на острия артрит и ефекта на колхицин, остават да бъдат отговорени.

Лечение. Лечението на подагра включва: 1) ако е възможно, бързо и внимателно облекчаване на остра птупа; 2) предотвратяване на рецидив на остър подагрозен артрит; 3) предотвратяване или регресия на усложненията на заболяването, причинени от отлагането на натриев урат монозаместен урат в ставите , бъбреците и други тъкани; 4) предотвратяване или регресия на съпътстващи симптоми като затлъстяване, хипертриглицеридемия или хипертония; 5) предотвратяване на образуването на камъни в бъбреците с пикочна киселина.

Лечение на остра подагра. При остър подагрозен артрит се провежда противовъзпалително лечение. Най-често използваният е колхицин. Предписва се за перорално приложение, обикновено в доза от 0,5 mg на всеки час или 1 mg на всеки 2 часа, като лечението продължава до: 1) облекчаване на състоянието на пациента; 2) поява на нежелани реакции от стомашно-чревния тракт или 3) общата доза на лекарството не достига 6 mg при липса на ефект. Колхицинът е най-ефективен, ако лечението започне скоро след появата на симптомите. През първите 12 часа от лечението състоянието се подобрява значително при повече от 75% от пациентите. Въпреки това, при 80% от пациентите лекарството причинява нежелани реакции от стомашно-чревния тракт, които могат да се появят преди клиничното подобрение или едновременно с него. Когато се прилага перорално, максималното плазмено ниво на колхицин се достига след около 2 часа.Поради това може да се приеме, че приложението му на 1,0 mg на всеки 2 часа е по-малко вероятно да причини натрупване на токсична доза преди проявата на терапевтичен ефект. . Тъй като обаче терапевтичният ефект е свързан с нивото на колхицин в левкоцитите, а не в плазмата, ефективността на режима на лечение изисква допълнителна оценка.

При интравенозно приложение на колхицин не се появяват странични ефекти от стомашно-чревния тракт и състоянието на пациента се подобрява по-бързо. След еднократна инжекция нивото на лекарството в левкоцитите се повишава, остава постоянно за 24 часа и може да се определи дори след 10 дни. 2 mg трябва да се приложат интравенозно като начална доза и след това, ако е необходимо, повторно приложение на 1 mg два пъти с интервал от 6 часа.Трябва да се вземат специални предпазни мерки при интравенозно приложение на колхицин. Той има дразнещ ефект и ако попадне в тъканите около съда, може да причини силна болка и некроза. Важно е да запомните, че интравенозният начин на приложение изисква внимание и че лекарството трябва да се разрежда в 5-10 обема нормален физиологичен разтвор и инфузията трябва да продължи поне 5 минути. Както орално, така и парентерално, колхицинът може да потисне функцията на костния мозък и да причини алопеция, чернодробна клетъчна недостатъчност, умствена депресия, конвулсии, възходяща парализа, респираторна депресия и смърт. Токсичните ефекти са по-вероятни при пациенти с чернодробно, костно-мозъчно или бъбречно заболяване и при тези, получаващи поддържащи дози колхицин. Във всички случаи дозата на лекарството трябва да бъде намалена. Не трябва да се прилага при пациенти с неутропения.

Други противовъзпалителни лекарства, включително индометацин, фенилбутазон, напроксен и фенопрофен, също са ефективни при остър подагрозен артрит.

Индометацин може да се прилага перорално в доза от 75 mg, след което на всеки 6 часа пациентът трябва да получи 50 mg; лечението с тези дози продължава на следващия ден след изчезване на симптомите, след което дозата се намалява на 50 mg на всеки 8 часа (три пъти) и на 25 mg на всеки 8 часа (също три пъти). Страничните ефекти на индометацин включват стомашно-чревни смущения, задържане на натрий в тялото и симптоми на централната нервна система. Въпреки че тези дози могат да причинят нежелани реакции при до 60% от пациентите, индометацин обикновено се понася по-добре от колхицин и вероятно е лекарството на избор при остър подагрозен артрит. За да се повиши ефективността на лечението и да се намалят проявите на патология, пациентът трябва да бъде предупреден, че приемането на противовъзпалителни лекарства трябва да започне при първите усещания за болка. Лекарствата, които стимулират отделянето на пикочна киселина и алопуринол, са неефективни при остра подагра.

При остра подагра, особено когато колхицинът и нестероидните противовъзпалителни средства са противопоказани или неефективни, системното или локално (т.е. вътреставно) приложение на глюкокортикоиди е от полза. При системно приложение, било то перорално или интравенозно, трябва да се прилагат умерени дози в продължение на няколко дни, тъй като концентрацията на глюкокортикоидите бързо намалява и тяхното действие се прекратява. Вътреставното приложение на дългодействащ стероид (напр. триамцинолон хексацетонид 15-30 mg) може да облекчи симптомите на моноартрит или бурсит в рамките на 24-36 часа.Това лечение е особено полезно, когато не може да се използва стандартната лекарствена схема.

Предотвратяване. След спиране на остра птупа се използват редица мерки за намаляване на вероятността от рецидив. Те включват: 1) ежедневен профилактичен колхицин или индометацин; 2) контролирана загуба на тегло при пациенти със затлъстяване; 3) елиминиране на известни провокиращи фактори, като големи количества алкохол или храни, богати на пурин; 4) употребата на антихиперурикемични лекарства.

Ежедневният прием на малки дози колхицин ефективно предотвратява развитието на последващи остри заболявания. Колхицинът в дневна доза от 1-2 mg е ефективен при почти 1/4 от пациентите с подагра и е неефективен при около 5% от пациентите. В допълнение, тази програма за лечение е безопасна и почти без странични ефекти. Въпреки това, ако концентрацията на урати в серума не се поддържа в нормалните граници, тогава пациентът ще бъде облекчен само от остър артрит, а не от други прояви на подагра. Поддържащото лечение с колхицин е особено показано през първите 2 години след започване на антихиперурикемични лекарства.

Предотвратяване или стимулиране на регресията на подагрозни отлагания на монозаместен натриев урат в тъканите. Антихиперурикемичните средства са доста ефективни за намаляване на серумната концентрация на урат, така че те трябва да се използват при пациенти с: 1) един или повече остри подагрозни артрити; 2) един или повече подагрозни отлагания; 3) нефролитиаза с пикочна киселина. Целта на тяхното използване е да се поддържа нивото на урати в серума под 70 mg / l; в минималната концентрация, при която уратите насищат извънклетъчната течност. Това ниво може да се постигне с лекарства, които увеличават бъбречната екскреция на пикочна киселина или чрез намаляване на производството на тази киселина. Антихиперурикемичните средства обикновено нямат противовъзпалителен ефект. Урикозуричните лекарства намаляват серумните нива на урат чрез увеличаване на бъбречната му екскреция. Въпреки факта, че голям брой вещества имат това свойство, пробенецид и сулфинпиразон са най-ефективните, използвани в Съединените щати. Пробенецид обикновено се предписва в начална доза от 250 mg два пъти дневно. След няколко седмици тя се увеличава, за да се осигури значително намаляване на концентрацията на урат в серума. При половината от пациентите това може да се постигне с обща доза от 1 g / ден; максималната доза не трябва да надвишава 3,0 g / ден. Тъй като полуживотът на пробенецид е 6-12 часа, той трябва да се приема в равни дози 2-4 пъти на ден. Основните нежелани реакции включват свръхчувствителност, кожен обрив и стомашно-чревни симптоми. Въпреки редките случаи на токсични ефекти, тези нежелани реакции принуждават почти 1/3 от пациентите да спрат лечението.

Сулфинпиразон е метаболит на фенилбутазон без противовъзпалителна активност. Те започват лечението с доза от 50 mg два пъти дневно, като постепенно увеличават дозата до поддържащо ниво от 300-400 mg / ден за 3-4 пъти. Максималната ефективна дневна доза е 800 mg. Страничните ефекти са подобни на тези на пробенецид, въпреки че честотата на токсичността на костния мозък може да е по-висока. Приблизително 25% от пациентите спират приема на лекарството по една или друга причина.

Пробенецид и сулфинпиразон са ефективни при повечето случаи на хиперурикемия и подагра. В допълнение към лекарствената непоносимост, неуспехът на лечението може да се дължи на нарушение на техния режим, едновременна употреба на салицилати или нарушена бъбречна функция. Ацетилсалициловата киселина (аспирин) във всяка доза блокира урикозуричния ефект на пробенецид и сулфинпиразон. Те стават по-малко ефективни при креатининов клирънс под 80 ml/min и спират при 30 ml/min.

При отрицателен баланс на уратите поради лечение с урикозурични лекарства, концентрацията на урат в серума намалява и отделянето на пикочна киселина в урината надвишава първоначалното ниво. Продължителното лечение води до мобилизиране и екскреция на излишък от урат, количеството му в серума намалява, а екскрецията на пикочна киселина в урината почти достига първоначалните стойности. Преходно увеличаване на екскрецията му, обикновено с продължителност само няколко дни, може да причини образуването на камъни в бъбреците при 1/10 от пациентите. За да се избегне това усложнение, урикозуричните средства трябва да се започват с ниски дози, като постепенно се увеличават. Поддържането на повишено уриниране с адекватна хидратация и алкализиране на урината чрез перорално приложение на натриев бикарбонат самостоятелно или заедно с ацетазоламид намалява вероятността от образуване на камъни. Идеалният кандидат за лечение с урикозурични средства е пациент на възраст под 60 години, на нормална диета, с нормална бъбречна функция и отделяне на пикочна киселина под 700 mg/ден, без анамнеза за камъни в бъбреците.

Хиперурикемията може да се коригира и с алопуринол, който намалява синтеза на пикочна киселина. Той инхибира ксантиноксидазата (реакция 8 от 309-4), която катализира окислението на хипоксантин до ксантин и ксантин до пикочна киселина. Въпреки че полуживотът на алопуринол в организма е само 2-3 часа, той се превръща главно в оксипуринол, който е също толкова ефективен инхибитор на ксантиноксидазата, но с полуживот от 18-30 часа. При повечето пациенти е ефективна доза от 300 mg / ден. Поради дългия полуживот на основния метаболит на алопуринол, той може да се прилага веднъж дневно. Тъй като оксипуринол се екскретира предимно в урината, неговият полуживот се удължава при бъбречна недостатъчност. В тази връзка, при изразено увреждане на бъбречната функция, дозата на алопуринол трябва да бъде намалена наполовина.

Сериозните странични ефекти на алопуринол включват стомашно-чревна дисфункция, кожни обриви, треска, токсична епидермална некролиза, алопеция, потискане на костния мозък, хепатит, жълтеница и васкулит. Общата честота на страничните ефекти достига 20%; те често се развиват при бъбречна недостатъчност. Само при 5% от пациентите тяхната тежест налага спиране на лечението с алопуринол. При предписването му трябва да се имат предвид лекарствените взаимодействия, тъй като той увеличава полуживота на меркаптопурин и азатиоприн и повишава токсичността на циклофосфамид.

Алопуринолът се предпочита пред урикозуричните средства за: 1) повишена (повече от 700 mg / ден с обща диета) екскреция на пикочна киселина в урината; 2) нарушена бъбречна функция с креатининов клирънс под 80 ml / min; 3) подагрозни отлагания в ставите, независимо от бъбречната функция; 4) нефролитиаза на пикочната киселина; 6) подагра, която не се поддава на ефектите на урикозуричните лекарства поради тяхната неефективност или непоносимост. В редки случаи на неуспех на всяко лекарство, използвано самостоятелно, алопуринол може да се използва едновременно с всеки урикозуричен агент. Това не изисква промяна в дозата на лекарствата и обикновено е придружено от намаляване на серумните нива на урат.

Без значение колко бързо и изразено е намаляването на серумните нива на урат, по време на лечението може да се развие остър подагрозен артрит. С други думи, започването на лечение с каквото и да е антихиперурикемично лекарство може да предизвика остро притъпяване. В допълнение, при големи подагрозни отлагания, дори на фона на намаляване на тежестта на хиперурикемията за година или повече, могат да се появят рецидиви на ptups. В тази връзка, преди да започнете антихиперурикемични лекарства, препоръчително е да започнете да приемате колхицин профилактично и да продължите, докато нивото на серумния урат е в нормалните граници за поне една година или докато всички подагрозни отлагания се разтворят. Пациентите трябва да са наясно с възможността от екзацербации в ранния период на лечение. Повечето пациенти с големи отлагания в ставите и/или бъбречна недостатъчност трябва рязко да ограничат приема на пурини с храната.

Профилактика на остра пикочнокисела нефропатия и лечение на пациенти. При остра нефропатия с пикочна киселина трябва незабавно да се започне интензивно лечение. Първо трябва да се увеличи уринирането с големи количества вода и диуретици като фуроземид. Урината се алкализира, така че пикочната киселина се превръща в по-разтворим мононатриев урат. Алкализирането се постига само с натриев бикарбонат или в комбинация с ацетазоламид. Трябва също да се прилага алопуринол, за да се намали образуването на пикочна киселина. Началната му доза в тези случаи е 8 mg/kg веднъж дневно. След 3-4 дни, ако бъбречната недостатъчност продължава, дозата се намалява до 100-200 mg / ден. При камъни в бъбреците с пикочна киселина лечението е същото като при нефропатия с пикочна киселина. В повечето случаи е достатъчно алопуринол да се комбинира само с консумация на големи количества течност.

Лечение на пациенти с хиперурикемия.Изследването на пациенти с хиперурикемия е насочено към: 1) откриване на причината, която може да показва друго сериозно заболяване; 2) оценка на увреждането на тъканите и органите и тяхната степен; 3) идентифициране на съпътстващи нарушения. На практика всички тези задачи се решават едновременно, тъй като решението относно значението на хиперурикемията и лечението зависи от отговора на всички тези въпроси.

Най-важни при хиперурикемия са резултатите от изследване на урината за пикочна киселина. При индикации за анамнеза за уролитиаза са показани прегледна снимка на коремната кухина и интравенозна пиелография. Ако се открият камъни в бъбреците, изследването за пикочна киселина и други компоненти може да бъде полезно. При патология на ставите е препоръчително да се изследва синовиалната течност и да се правят рентгенови лъчи на ставите. Ако има анамнеза за експозиция на олово, може да е необходимо да се определи екскрецията на олово в урината след инфузия на калций-EDTA, за да се диагностицира подагра, свързана с отравяне с олово. Ако се подозира повишено производство на пикочна киселина, може да бъде показано определяне на активността на хипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансфераза и FRPP синтетаза в еритроцитите.

Лечение на пациенти с асимптоматична хиперурикемия. Въпросът за необходимостта от лечение на пациенти с асимптоматична хиперурикемия няма ясен отговор. По правило не се налага лечение, освен ако: 1) пациентът се оплаква; 2) няма фамилна анамнеза за подагра, нефролитиаза или бъбречна недостатъчност; или 3) отделянето на пикочна киселина не е твърде високо (повече от 1100 mg / ден). .

Други нарушения на пуриновия метаболизъм, придружени от хиперурикемия и подагра.Дефицит на хипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансфераза. Хипоксантингуанин фосфорибозилтрансферазата катализира превръщането на хипоксантин в инозинова киселина и гуанин в гуанозин (реакция 2 до 309-4). Донорът на фосфорибозил е FRPP. Недостатъчността на хипоксантингуанилфосфорибозилтрансферазата води до намаляване на потреблението на FRPP, който се натрупва в концентрации, по-високи от нормалните. Излишъкът от FRPP ускорява биосинтезата на деново пурини и следователно увеличава производството на пикочна киселина.

Синдромът на Lesch-Nyhan е Х-свързано заболяване. Характерно биохимично нарушение при него е изразеният дефицит на хипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансфераза (реакция 2 до 309-4). Пациентите имат хиперурикемия и прекомерна хиперпродукция на пикочна киселина. В допълнение, те развиват специфични неврологични разстройства, характеризиращи се със самонараняване, хореоатетоза, мускулна спастичност и изоставане в растежа и умственото развитие. Честотата на това заболяване се оценява на 1:100 000 новородени.

Приблизително 0,5-1,0% от възрастните пациенти с подагра с прекомерно производство на пикочна киселина разкриват частичен дефицит на хипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансфераза. Обикновено те имат подагрозен артрит в млада възраст (15-30 години), висока честота на нефролитиаза с пикочна киселина (75%), понякога се комбинират някои неврологични симптоми, включително дизартрия, хиперрефлексия, нарушена координация и / или умствена изостаналост. Заболяването се унаследява като Х-свързана черта, така че се предава на мъжете от жени носители.

Ензимът, чийто дефицит причинява това заболяване (хипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансфераза) представлява значителен интерес за генетиците. С възможното изключение на семейството на глобинови гени, локусът на хипоксантигуанин фосфорибозилтрансферазата е най-изследваният човешки единичен ген.

Човешка хипоксантин гуанин фосфорибозилтрансфераза се пречиства до хомогенно състояние и се определя нейната аминокиселинна последователност. Обикновено относителното му молекулно тегло е 2470, а субединицата се състои от 217 аминокиселинни остатъка. Ензимът е тетрамер, състоящ се от четири идентични субединици. Съществуват и четири вариантни форми на хипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансфераза (Таблица 309-2). Във всеки от тях заместването на една аминокиселина води или до загуба на каталитичните свойства на протеина, или до намаляване на постоянната концентрация на ензима поради намаляване на синтеза или ускоряване на разпадането на мутантния протеин .

ДНК последователност, комплементарна на информационната РНК (mRNA), която кодира гилоксантингуанин фосфорибозилтрансфераза, е клонирана и дешифрирана. Като молекулярна сонда тази последователност е използвана за идентифициране на състоянието на носителство при жени от групата ka, които не могат да бъдат открити с конвенционални методи. Човешкият ген е прехвърлен в мишка с помощта на трансплантация на костен мозък, заразен с векторен ретровирус. Експресията на човешка хипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансфераза е установена със сигурност при мишки, третирани по този начин.Наскоро беше получена и трансгенна линия на мишка, в която човешкият ензим се експресира в същите тъкани, както при хората.

Съпътстващите биохимични аномалии, които причиняват изразените неврологични прояви на синдрома на Lesch-Nyhan, не са достатъчно дешифрирани. Следсмъртното изследване на мозъците на пациенти показва признаци на специфичен дефект в централните допаминергични пътища, особено в базалните ганглии и nucleusaccumbens. Съответни in vivo данни са получени с помощта на позитронно-емисионна томография (PET), извършена при пациенти с дефицит на хипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансфераза. При повечето пациенти, изследвани по този метод, се открива нарушение на обмена на 2-флуоро-дезоксиглюкоза в опашното ядро. Връзката между патологията на допаминергичната нервна система и нарушения метаболизъм на пурини остава неясна.

Хиперурикемията, дължаща се на частична или пълна недостатъчност на хипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансфераза, успешно реагира на действието на алопуринол, инхибитор на ксантиноксидазата. В този случай малка част от пациентите образуват ксантинови камъни, но повечето от тях с камъни в бъбреците и подагра са излекувани. Няма специфични лечения за неврологични разстройства при синдрома на Lesch-Nyhan.

Варианти на FRPP синтетаза. Идентифицирани са няколко семейства, чиито членове имат повишена активност на ензима FRPP синтетаза (реакция 3 до 309-4). И трите известни вида на мутантния ензим имат повишена активност, което води до повишаване на вътреклетъчната концентрация на FRPP, ускоряване на биосинтезата на пурин и увеличаване на екскрецията на пикочна киселина. Това заболяване също се унаследява като Х-свързан белег. Както при частичния дефицит на хипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансфераза, подаграта обикновено се развива при тази патология през вторите или третите 10 години от живота и често се образуват камъни в пикочната киселина. При няколко деца повишената активност на FRPP синтетазата се комбинира с нервна глухота.

Други нарушения на пуриновия метаболизъм.Дефицит на аденин фосфорибозилтрансфераза. Аденин фосфорибозил трансферазата катализира превръщането на аденин в AMP (реакция 4 при 309-4). Първият човек, за когото беше установено, че има дефицит на този ензим, беше хетерозиготен за този дефект и нямаше клинични симптоми. Тогава беше установено, че хетерозиготността за тази черта е доста широко разпространена, вероятно с честота 1:100. Понастоящем са идентифицирани 11 хомозиготи за този ензимен дефицит, в които камъните в бъбреците се състоят от 2,8-диоксиаденин. Поради химическото си сходство 2,8-диоксиаденинът лесно се бърка с пикочна киселина, така че тези пациенти първоначално са били погрешно диагностицирани с нефролитиаза с пикочна киселина.

Таблица 309-2.Структурни и функционални нарушения в мутантни форми на човешка хипоксантигуанин фосфорибозилтрансфераза

Забележка. FRPP означава 5-фосфорибозил-1-пирофосфат, Arg-аргинин, Gly-глицин, Ser-серин. Leu - левцин, Asn - аспарагин. Asp-аспарагинова киселина,®-заместена (според Wilsone tal.).

Дефицит на аденозин деаминаза и дефицит на пурин нуклеозид фосфорилаза в Глава 256.

Дефицит на ксантин оксидаза. Ксантин оксидазата катализира окислението на хипоксантин до ксантин, ксантин до пикочна киселина и аденин до 2,8-диоксиаденин (реакция 8 чрез 309-4). Ксантинурията, първото вродено нарушение на пуриновия метаболизъм, дешифрирано на ензимно ниво, се дължи на дефицит на ксантиноксидаза. В резултат на това пациентите с ксантинурия показват хипоурикемия и хипоурикацидурия, както и повишена уринна екскреция на оксипурини, хипоксантин и ксантин. Половината от пациентите не се оплакват, а при 1/3 се образуват ксантинови камъни в пикочните пътища. Няколко пациенти развиха миопатия, а трима развиха полиартрит, което може да бъде проява на синовит, причинен от калий. При развитието на всеки от симптомите голямо значение има ксантиновата преципитация.

При четирима пациенти вроденият дефицит на ксантин оксидаза е комбиниран с вроден дефицит на сулфат оксидаза. Клиничната картина при новородените е доминирана от тежка неврологична патология, която е характерна за изолираната сулфатоксидазна недостатъчност. Въпреки факта, че дефицитът на молибдатния кофактор, необходим за функционирането на двата ензима, се постулира като основен дефект, лечението с амониев молибдат е неефективно. Пациент, който е бил изцяло на парентерално хранене, развива заболяване, симулиращо комбиниран дефицит на ксантин оксидаза и сулфат оксидаза. След лечението с амониев молибдат функцията на ензимите се нормализира напълно, което доведе до клинично възстановяване.

Дефицит на миоаденилат деаминаза. Миоаденилат деаминазата, изоензим на аденилат деаминазата, се намира само в скелетните мускули. Ензимът катализира превръщането на аденилат (AMP) в инозинова киселина (IMF). Тази реакция е неразделна част от цикъла на пуриновите нуклеотиди и очевидно е важна за поддържането на процесите на производство и използване на енергия в скелетните мускули.

Дефицитът на този ензим се определя само в скелетните мускули. Повечето пациенти изпитват миалгия, мускулни спазми и умора по време на тренировка. Приблизително 1/3 от пациентите се оплакват от мускулна слабост дори при липса на упражнения. Някои пациенти не се оплакват.

Болестта обикновено се проявява в детството и юношеството. Клиничните симптоми при него са същите като при метаболитната миопатия. Нивата на креатинин киназата са повишени в по-малко от половината от случаите. Електромиографските изследвания и конвенционалната хистология на проби от мускулна биопсия разкриват неспецифични промени. Предполага се, че дефицитът на аденилат деаминаза може да бъде диагностициран въз основа на резултатите от исхемичен тест на предмишницата. При пациенти с дефицит на този ензим производството на амоняк е намалено, тъй като дезаминирането на AMP е блокирано. Диагнозата трябва да се потвърди чрез директно определяне на активността на AMP деаминазата в биопсия на скелетна мускулатура, т.к. намаленото производство на амоняк по време на работа е характерно и за други миопатии. Заболяването прогресира бавно и в повечето случаи води до известно намаляване на работоспособността. Няма ефективна специфична терапия.

Дефицит на аденилсукциназа. Пациентите с дефицит на аденилсукциназа са умствено изостанали и често страдат от аутизъм. В допълнение, те страдат от конвулсивни припадъци, психомоторното им развитие е забавено и се отбелязват редица двигателни нарушения. Екскрецията с урината на сукциниламиноимидазол карбоксамидрибозид и сукциниладенозин се повишава. Диагнозата се установява чрез откриване на частична или пълна липса на ензимна активност в черния дроб, бъбреците или скелетните мускули. В лимфоцитите и фибробластите се определя неговата частична недостатъчност. Прогнозата е неизвестна и не е разработено специфично лечение.