Фактори, влияещи върху метаболизма на лекарствата. Биотрансформация на лекарства - клинична фармакология Метаболитно взаимодействие на лекарства
Биотрансформация
Видове:
Метаболитна трансформация -превръщането на веществата чрез окисление, редукция и хидролиза.
спрежение -това е биосинтетичен процес, придружен от добавяне на редица химикали към лекарствените вещества или техните метаболити.
Отстраняване на лекарства от тялото:
Елиминиране - отстраняването на лекарства от тялото в резултат на биотрансформация и екскреция.
Пресистемен - осъществява се, когато лекарството преминава през чревната стена, черния дроб, белите дробове, преди да попадне в кръвоносната система (преди неговото действие).
Системно - отстраняване на вещество от кръвоносната система (след неговото действие).
Екскреция - отделяне на лекарства (с урина, изпражнения, секрети на жлези, издишан въздух).
За количествено характеризиране на елиминирането се използват следните параметри:
Константа на скоростта на елиминиране (Келим) - отразява скоростта на отстраняване на дадено вещество от тялото.
« Полуживот"(T50) - отразява времето, необходимо за намаляване на концентрацията на веществото в кръвната плазма с 50%
Клирънс- отразява скоростта на пречистване на кръвната плазма от лекарства (ml / min; ml / kg / min).
Фармакодинамика
Фармакодинамика- раздел на фармакологията, който изучава локализацията, механизма на действие на лекарствата и техните биохимични ефекти (какво прави лекарството с тялото).
За да се прояви действието на лекарството, то трябва да взаимодейства с биологични субстрати.
Цели:
Рецептор
клетъчни мембрани
Ензими
Транспортни системи
Типове рецептори:
Рецептори, които директно контролират функцията на йонните канали. (HXR…).
G протеин-свързани рецептори (R и G - протеин - йонни канали) (MXR).
Рецептори, които директно контролират функцията на клетъчните ензими (R-инсулин).
Рецептори, които контролират транскрипцията на ДНК (вътреклетъчни рецептори).
Във връзка с лекарствените рецепторипритежават афинитет и вътрешна активност.
Афинитет (афинитет)- способността на лекарството да образува комплекс с рецептор.
Вътрешна дейност- способността да предизвика появата на клетъчен отговор, когато е свързан с рецептора.
В зависимост от тежестта на афинитета и наличието на вътрешна активност, лекарствата се разделят на:
Агонисти (миметици - вещества с афинитет и висока вътрешна активност).
Частичен
Атогонисти (блокери - вещества с висок афинитет, но лишени от вътрешна активност (затварят рецепторите си и предотвратяват действието на ендогенни лиганди или агонисти).
Конкурентен
Несъстезателен
Агонист - антагонист (въздейства на един рецепторен подтип като агонист и на друг рецепторен подтип като антагонист).
Видове действие на лекарството:
рефлекс
непряк
обратими
необратим
изборен
Безразборно
страна
Локален (приложение на място)
Резорбтивно (със аспирация - на система)
Обща характеристика на ефекта на лекарствата върху тялото (според N.V. Vershininn).
Тонизиране (функционира нормално)
Възбуда (функции над нормата)
Успокояващо действие (↓ повишена функция до нормална).
Депресия (↓ функции под нормата)
Парализа (спиране на функцията)
Основното действие на LP
Странични ефекти на лекарства
Желателно
нежелан
Нежелани лекарствени реакции:
1 вид:
Свързани с предозиране
свързани с отравяне
2 тип:
Свързани с фармакологичните свойства на лекарствата
2 тип:
Директни токсични реакции
Невротоксичност (ЦНС)
Хепатотоксичност (чернодробна функция)
Нефротоксичност (бъбречна функция)
Улцерогенен ефект (чревна и стомашна лигавица)
Хематотоксичност (кръв)
Въздействие върху ембриона и плода:
Ембриотоксично действие
Тератогенен ефект (малформация)
Фетотоксичен ефект (смърт на плода)
Мутагенност(способността на лекарството да причини трайно увреждане на зародишната клетка и нейния генетичен апарат, което се проявява в промяна в генотипа на потомството).
Канцерогенност(способността на лекарствата да предизвикват развитието на злокачествени тумори).
Нежеланите реакции могат да бъдат свързани с промяна в чувствителността на тялото:
алергични реакции
Идиосинкразия (атипична реакция на тялото към лекарство, свързано с генетичен дефект)
Фактори, влияещи върху действието на лекарствата:
Физични и химични свойства на лекарствата и условията за тяхното приложение (дози, многократна употреба, взаимодействие с други лекарства).
Индивидуални способности на тялото на пациента (възраст, пол, състояние на тялото).
Фактори на околната среда.
Дози лекарства
Ежедневно
курсова работа
Минимална ефективна (праг)
Средно терапевтично
Висше терапевтично
токсичен
смъртоносен
Шок (двойна доза)
поддържащ
Широчина на терапевтично действие -диапазон на дозата, от средна терапевтична до токсична.
Колкото повече STP, толкова по-малка е опасността от фармакотерапия.
Видове лекарствени взаимодействия:
Фармацевтичен (възниква извън тялото на пациента, в резултат на физични и химични реакции, преди да бъде въведен в тялото).
Фармакологични
Фармакодинамични (едно лекарство влияе върху прилагането на фармакологичния ефект на друго лекарство)
Фармакокинетика (под въздействието на едно лекарство, концентрацията в кръвта на друго лекарство се променя).
Физиологични (лекарствата имат независим ефект върху различни органи и тъкани, съставляват част от една и съща физиологична система).
Фармакодинамични лекарствени взаимодействия:
Синергизъм - еднопосочно действие на лекарствата:
Обобщено (добавка)
Потенциран (общият ефект надвишава сумата от ефектите на двата средства).
Сенсибилизация (едно лекарство в малка доза засилва ефекта на друго в тяхната комбинация)
Антагонизмът е отслабване на действието на едно лекарство от друго (физическо, химично, физиологично, индиректно (различна локализация на действие), пряко (конкурентно и неконкурентно)
Повторна употреба на лекарства
Засилване на ефекта (материална и функционална кумулация)
Намаляване на ефекта (намаляване на чувствителността на рецепторите - пристрастяване или телеранция) (просто, кръстосано, вродено, придобито, тафилаксия - бързо пристрастяване).
Зависимост от наркотици (психическа, физическа)
Сенсибилизация (алергични реакции тип 4)
Видове лекарствена терапия
Превантивна
Етиотропно - унищожаване на причината
Заместване - премахване на липсата на вещество
Симптоматично - премахване на симптомите
Патогенетичен - върху патогенезата на заболяването
Алгоритъм за характеризиране на лекарства
Групова принадлежност
Фармакодинамика
Фармакокинетика
Принцип на назначаване
Показания за употреба
Дози, форми и начини на приложение
Странични ефекти и мерки за предотвратяването им
Противопоказания за назначаването
Повечето лекарствени вещества в организма претърпяват трансформации (биотрансформация). Има метаболитна трансформация (окисление, редукция, хидролиза) и конюгация (ацетилиране, метилиране, образуване на съединения с глюкуронова киселина и др.). Съответно продуктите на трансформация се наричат метаболити и конюгати. Обикновено веществото претърпява първо метаболитна трансформация и след това конюгация. Метаболитите като правило са по-малко активни от изходните съединения, но понякога са по-активни (по-токсични) от изходните вещества. Конюгатите обикновено са неактивни.
Повечето лекарствени вещества претърпяват биотрансформация в черния дроб под въздействието на ензими, локализирани в ендоплазмения ретикулум на чернодробните клетки и наречени микрозомални ензими (главно изоензими на цитохром Р-450).
Тези ензими действат върху липофилни неполярни вещества, като ги превръщат в хидрофилни полярни съединения, които се отделят по-лесно от тялото. Активността на микрозомалните ензими зависи от пола, възрастта, чернодробните заболявания и действието на някои лекарства.
Така че при мъжете активността на микрозомалните ензими е малко по-висока, отколкото при жените (синтезът на тези ензими се стимулира от мъжките полови хормони). Поради това мъжете са по-устойчиви на действието на много фармакологични вещества.
При новородени системата на микрозомалните ензими е несъвършена, поради което редица лекарства (например хлорамфеникол) не се препоръчват през първите седмици от живота поради изразения им токсичен ефект.
Активността на микрозомалните чернодробни ензими намалява в напреднала възраст, поради което много лекарства се предписват на хора над 60 години в по-ниски дози в сравнение с хората на средна възраст.
При чернодробни заболявания активността на микрозомалните ензими може да намалее, биотрансформацията на лекарствата да се забави и тяхното действие се увеличава и удължава.
Известни лекарства, които индуцират синтеза на микрозомални чернодробни ензими, като фенобарбитал, гризеофулвин, рифампицин. Индукцията на синтеза на микрозомални ензими с използването на тези лекарствени вещества се развива постепенно (приблизително в рамките на 2 седмици). При едновременното назначаване на други лекарства с тях (например глюкокортикоиди, контрацептиви за перорално приложение), ефектът на последните може да бъде отслабен.
Някои лекарствени вещества (циметидин, хлорамфеникол и др.) Намаляват активността на микрозомалните чернодробни ензими и следователно могат да засилят ефекта на други лекарства.
Оттегляне (отделяне)
Повечето лекарствени вещества се екскретират от тялото през бъбреците в непроменена форма или под формата на продукти на биотрансформация. Веществата могат да навлязат в бъбречните тубули, когато кръвната плазма се филтрира в бъбречните гломерули. Много вещества се секретират в лумена на проксималните тубули. Транспортните системи, които осигуряват тази секреция, не са много специфични, така че различни вещества могат да се конкурират за свързване с транспортните системи. В този случай едно вещество може да забави секрецията на друго вещество и по този начин да забави отделянето му от тялото. Например, хинидинът забавя секрецията на дигоксин, концентрацията на дигоксин в кръвната плазма се увеличава и е възможен токсичен ефект на дигоксин (аритмии и др.).
Липофилните неполярни вещества в тубулите се реабсорбират (реабсорбират) чрез пасивна дифузия. Хидрофилните полярни съединения се реабсорбират малко и се екскретират от бъбреците.
Екскрецията (екскрецията) на слабите електролити е пряко пропорционална на степента на тяхната йонизация (йонизираните съединения се абсорбират слабо). Следователно, за да се ускори екскрецията на киселинни съединения (например производни на барбитуровата киселина, салицилати), реакцията на урината трябва да се промени към алкална страна, а за отделяне на основи - към кисела.
В допълнение, лекарствените вещества могат да се екскретират през стомашно-чревния тракт (екскреция с жлъчката), със секретите на потните, слюнчените, бронхиалните и други жлези. Летливите лекарствени вещества се отделят от тялото през белите дробове с издишания въздух.
При жените по време на кърмене лекарствените вещества могат да се отделят от млечните жлези и да навлязат в тялото на детето с млякото. Ето защо на кърмещите майки не трябва да се предписват лекарства, които могат да повлияят неблагоприятно на бебето.
Биотрансформацията и екскрецията на лекарствени вещества се обединяват с термина "елиминиране". За характеризиране на елиминирането се използват константата на елиминиране и полуживотът.
Константата на елиминиране показва колко от веществото се елиминира за единица време.
Елиминационният полуживот е времето, необходимо на концентрацията на дадено вещество в кръвната плазма да намалее наполовина.
Биотрансформация на лекарства- химически трансформации на лекарства в организма.
Биологичният смисъл на биотрансформацията на лекарствата: създаване на субстрат, удобен за последващо използване (като енергиен или пластичен материал) или за ускоряване на отделянето на лекарства от тялото.
Основният фокус на метаболитните трансформации на лекарствата: неполярни лекарства → полярни (хидрофилни) метаболити, екскретирани в урината.
Има две фази на метаболитни реакции на лекарствата:
1) метаболитна трансформация (несинтетични реакции, фаза 1)- трансформация на вещества поради микрозомално и извънмикрозомално окисление, редукция и хидролиза
2) конюгация (синтетични реакции, фаза 2)- биосинтетичен процес, придружен от добавянето на редица химични групи или молекули от ендогенни съединения към лекарствено вещество или неговите метаболити чрез а) образуване на глюкурониди б) естери на глицерол в) сулфоестери г) ацетилиране д) метилиране
Ефектът на биотрансформацията върху фармакологичната активност на лекарствата:
1) най-често метаболитите на биотрансформацията нямат фармакологична активност или тяхната активност е намалена в сравнение с изходното вещество
2) в някои случаи метаболитите могат да запазят активност и дори да надвишат активността на изходното вещество (кодеинът се метаболизира до по-фармакологично активен морфин)
3) понякога по време на биотрансформация се образуват токсични вещества (метаболити на изониазид, лидокаин)
4) понякога по време на биотрансформация се образуват метаболити с противоположни фармакологични свойства (метаболитите на неселективните b2-адренергични агонисти имат свойствата на блокери на тези рецептори)
5) редица вещества са пролекарства, които първоначално не дават фармакологични ефекти, но по време на биотрансформация те се превръщат в биологично активни вещества (неактивен L-dopa, прониквайки през BBB, се превръща в активен допамин в мозъка, докато няма системни ефекти на допамин).
Клинично значение на лекарствената биотрансформация. Влияние на пол, възраст, телесно тегло, фактори на околната среда, тютюнопушене, алкохол върху биотрансформацията на лекарствата.
Клинично значение на лекарствената биотрансформация: тъй като дозата и честотата на приложение, необходими за постигане на ефективни концентрации в кръвта и тъканите, могат да варират при пациентите поради индивидуалните различия в разпределението, скоростта на метаболизма и елиминирането на лекарствата, важно е те да се вземат предвид в клиничната практика.
Влияние върху биотрансформацията на лекарства от различни фактори:
а) Функционалното състояние на черния дроб: при нейните заболявания клирънсът на лекарствата обикновено намалява и полуживотът се увеличава.
Б) Влияние на факторите на околната среда: тютюнопушенето допринася за индуцирането на цитохром Р450, което води до ускорен метаболизъм на лекарствата по време на микрозомалното окисление
В) При вегетарианците биотрансформацията на лекарствата се забавя
D) възрастните и младите пациенти се характеризират с повишена чувствителност към фармакологичните или токсични ефекти на лекарствата (при възрастни и деца под 6 месеца активността на микрозомалното окисление е намалена)
Д) при мъжете метаболизмът на някои лекарства е по-бърз, отколкото при жените, тъй като андрогените стимулират синтеза на микрозомални чернодробни ензими (етанол)
Д) Високо протеинова диета и интензивна физическа активност: ускоряване на метаболизма на лекарствата.
И) Алкохол и затлъстяванезабавят метаболизма на лекарствата
Метаболитни лекарствени взаимодействия. Болести, засягащи тяхната биотрансформация.
Метаболитно взаимодействие на лекарствата:
1) индуциране на ензими на лекарствения метаболизъм - абсолютно увеличение на техния брой и активност поради излагане на определени лекарства. Индукцията води до ускоряване на метаболизма на лекарствата и (обикновено, но не винаги) до намаляване на тяхната фармакологична активност (рифампицин, барбитурати - индуктори на цитохром Р450)
2) инхибиране на ензимите на метаболизма на лекарствата - инхибиране на активността на метаболитните ензими под действието на определени ксенобиотици:
А) конкурентно метаболитно взаимодействие - лекарства с висок афинитет към определени ензими намаляват метаболизма на лекарства с по-нисък афинитет към тези ензими (верапамил)
B) свързване с ген, който индуцира синтеза на определени изоензими на цитохром Р450 (цимедин)
C) директно инактивиране на цитохром P450 изоензими (флавоноиди)
Заболявания, засягащи метаболизма на лекарствата:
А) бъбречно заболяване (нарушен бъбречен кръвоток, остро и хронично бъбречно заболяване, резултати от дълготрайно бъбречно заболяване)
Б) чернодробни заболявания (първична и алкохолна цироза, хепатит, хепатоми)
В) заболявания на стомашно-чревния тракт и ендокринните органи
В) индивидуална непоносимост към определени лекарства (липса на ацетилиращи ензими - непоносимост към аспирин)
Скоростта и естеството на трансформация на лекарствените вещества в организма се определят от тяхната химическа структура. Като правило, в резултат на биотрансформация, липидоразтворимите съединения се превръщат във водоразтворими, което подобрява екскрецията им чрез бъбреците, жлъчката и потта. Биотрансформацията на лекарствата се извършва главно в черния дроб с участието на микрозомални ензими, които имат малка субстратна специфичност. Трансформацията на лекарства може да върви или по пътя на разграждане на молекули (окисляване, редукция, хидролиза), или чрез усложняване на структурата на съединението, свързване с метаболити на тялото (конюгация).
Един от водещите пътища на преобразуване е окисляването на лекарства (добавяне на кислород, отстраняване на водород, деалкилиране, дезаминиране и др.). Окисляването на чужди съединения (ксенобиотици) се извършва от оксидази с участието на NADP, кислород и цитохром Р450. Това е така наречената неспецифична окислителна система. Хистамин, ацетилхолин, адреналин и редица други ендогенни биологично активни вещества се окисляват от специфични ензими.
Редукцията е по-рядък път на метаболизма на лекарството, който се осъществява под въздействието на нитроредуктази и азоредуктази и други ензими. Този метаболитен път се свежда до прикрепването на електрони към молекула. Характерно е за кетони, нитрати, инсулин, азо съединения.
Хидролизата е основният начин за инактивиране на естери и амиди (местни анестетици, мускулни релаксанти, ацетилхолин и др.). Хидролизата протича под въздействието на естерази, фосфатази и др.
Конюгация - свързването на лекарствена молекула с някакво друго съединение, което е ендогенен субстрат (глюкуронова, сярна, оцетна киселина, глицин и др.).
В процеса на биотрансформация лекарственото вещество губи първоначалната си структура - появяват се нови вещества. В някои случаи те са по-активни и токсични. Например, витамините се активират чрез превръщане в коензими, метанолът е по-малко токсичен от неговия метаболит, мравчен алдехид.
Повечето лекарства се трансформират в черния дроб и при недостатъчно количество гликоген, витамини, аминокиселини и лошо снабдяване на тялото с кислород този процес се забавя.
Има три основни начина за биотрансформация на лекарствени вещества в организма:
- *микрозомално окисление
- *немикрозомално окисление
- *реакции на конюгиране
Съществуват следните начини за немикрозомално окисляване на лекарствени вещества:
- 1. Реакция на хидролиза (ацетилхолин, новокаин, атропин).
- 2. Реакцията на дезаминиране на оксид (катехоламини, тирамин) - окислява се от МАО на митохондриите на съответните алдехиди.
- 3. Реакции на окисляване на алкохоли. Окисляването на много алкохоли и алдехиди се катализира от ензимите на разтворимата фракция (цитозол) на клетката - алкохолдехидрогеназа, ксантиноксидаза (окисление на етилов алкохол до ацеталдехид).
Екскрецията на непроменено лекарство или неговите метаболити се извършва от всички отделителни органи (бъбреци, черва, бели дробове, млечни, слюнчени, потни жлези и др.).
Бъбреците са основният орган за отстраняване на лекарствата от тялото. Екскрецията на лекарства чрез бъбреците става чрез филтриране и чрез активен или пасивен транспорт. Липидоразтворимите вещества лесно се филтрират в гломерулите, но пасивно се реабсорбират в тубулите. Лекарствата, които са слабо разтворими в липоиди, се екскретират по-бързо в урината, тъй като те се абсорбират слабо в бъбречните тубули. Киселинната реакция на урината насърчава отделянето на алкални съединения и затруднява отделянето на киселинните. Следователно, при интоксикация с киселинни лекарства (например барбитурати) се използва натриев бикарбонат или други алкални съединения, а при интоксикация с алкални алкалоиди се използва амониев хлорид. Също така е възможно да се ускори отделянето на лекарства от тялото чрез назначаване на мощни диуретици, например осмотични диуретици или фуроземид, на фона на въвеждането на голямо количество течност в тялото (принудителна диуреза). Основите и киселините се отделят от тялото чрез активен транспорт. Този процес протича с разход на енергия и с помощта на определени ензимни преносителни системи. Чрез създаване на конкуренция за носителя с някакво вещество е възможно да се забави екскрецията на лекарството (например етамид и пеницилин се секретират с помощта на едни и същи ензимни системи, така че етамидът забавя екскрецията на пеницилин).
Лекарствата, които се абсорбират слабо от стомашно-чревния тракт, се екскретират от червата и се използват при гастрит, ентерит и колит (например адстрингенти, някои антибиотици, използвани при чревни инфекции). Освен това от чернодробните клетки лекарствата и техните метаболити навлизат в жлъчката и заедно с нея навлизат в червата, откъдето се реабсорбират, доставят в черния дроб и след това с жлъчката в червата (ентерохепатална циркулация) или се екскретират от тяло с изпражнения. Не е изключена директна секреция на редица лекарства и техните метаболити от чревната стена.
През белите дробове се отделят летливи вещества и газове (етер, диазотен оксид, камфор и др.). За да се ускори освобождаването им, е необходимо да се увеличи обемът на белодробната вентилация.
Много лекарства могат да се екскретират в млякото, особено слаби основи и неелектролити, което трябва да се има предвид при лечението на кърмачки.
Някои лекарствени вещества се екскретират частично от жлезите на устната лигавица, оказвайки локален (например дразнещ) ефект върху пътищата на екскреция. Така тежките метали (живак, олово, желязо, бисмут), отделяни от слюнчените жлези, предизвикват дразнене на устната лигавица, възникват стоматит и гингивит. В допълнение, те причиняват появата на тъмна граница по гингивалния ръб, особено в областта на кариозните зъби, което се дължи на взаимодействието на тежките метали със сероводорода в устната кухина и образуването на практически неразтворими сулфиди. Такава "граница" е диагностичен признак за хронично отравяне с тежки метали.
Повечето лекарствени вещества в организма претърпяват биотрансформация – метаболизират се. От едно и също вещество може да се образува не един, а няколко метаболита, понякога десетки, както е показано например за хлорпромазин. Биотрансформацията на лекарствените вещества се извършва, като правило, под контрола на ензими (въпреки че е възможна и тяхната неензимна трансформация, например химична трансформация чрез хидролиза). По принцип метаболизиращите ензими са локализирани в черния дроб, въпреки че ензимите на белите дробове, червата, бъбреците, плацентата и други тъкани също могат да играят важна роля в метаболизма на лекарствата. Чрез регулиране на фармацевтични фактори като вида на дозираната форма (супозитории вместо таблетки, интравенозно инжектиране вместо перорални лекарствени форми), е възможно до голяма степен да се избегне първоначалното преминаване на веществото през черния дроб и следователно да се регулира биотрансформацията.
Образуването на токсични метаболити също може да бъде значително намалено чрез регулиране на фармацевтични фактори. Например, по време на метаболизма на амидопирин в черния дроб се образува канцерогенно вещество диметилнитрозамин. След ректално приложение на подходящите дозирани форми на това вещество се отбелязва интензивна абсорбция, надвишаваща с 1,5 - 2,5 по интензивност тази при перорално приложение, което позволява да се намали дозата на веществото, като се запази терапевтичният ефект и се намали нивото на токсичния метаболит.
Биотрансформацията обикновено води до намаляване или изчезване на биологичната активност, до инактивиране на лекарството. Въпреки това, като се вземе предвид фармацевтичният фактор - проста химическа модификация, в някои случаи е възможно да се постигне образуването на по-активни или по-малко токсични метаболити. По този начин противотуморното лекарство фторафур в тялото отцепва гликозидния остатък, освобождавайки активния антитуморен антиметаболит - флуороурацил. Естерът на левомицетин и стеаринова киселина е безвкусен, за разлика от горчивия хлорамфеникол. В стомашно-чревния тракт настъпва ензимна хидролиза на неактивния естер и освободеният хлорамфеникол се абсорбира в кръвта. Слабо разтворим във вода, хлорамфениколът се превръща в естер с янтарна киселина (сукцинат) в силно разтворима сол - нова химична модификация, използвана вече както за интрамускулно, така и за интравенозно приложение. В тялото, в резултат на хидролизата на този естер, самият левомицетин бързо се отделя.
За да се намали токсичността и да се подобри поносимостта, е синтезирана проста химична модификация на изониазид, фтивазид (хидразон на изониазид и ванилин). Постепенното освобождаване поради биотрансформация на противотуберкулозната активна част от молекулата на фтивазид - изониазид, намалява честотата и тежестта на страничните ефекти, характерни за чистия изониазид. Същото важи и за салузид (изониазид хидразон, получен чрез кондензацията му с 2-карбокси-3,4-диметилбензалдехид), който за разлика от изониазид може да се прилага парентерално.
Екскреция (отстраняване) на лекарства и техните метаболити
Основните пътища за екскреция на лекарствени вещества и техните метаболити са екскрецията с урина и изпражнения, заедно с това веществата могат да се екскретират от тялото с издишвания въздух, със секрета на млечните, потните, слюнчените и други жлези.
Чрез подходящо регулиране на фармацевтичните фактори за редица лекарствени вещества могат да се регулират и процесите на отделяне. Така че, чрез повишаване на pH на урината (едновременно приложение на алкално-реактивни компоненти, като натриев бикарбонат и други подходящи ексципиенти, с лекарствени вещества - слаби киселини), е възможно значително да се увеличи екскрецията (екскрецията) на ацетилсалицилова киселина, фенобарбитал, пробенецид от бъбреците. За лекарствените вещества - слаби основи (новокаин, амфетамин, кодеин, хинин, морфин и др.), се наблюдава обратната картина - слабите органични основи се йонизират по-добре при ниски стойности на рН (кисела урина), докато те се реабсорбират слабо в йонизирано състояние от тубуларния епител и бързо се екскретира в урината. Въвеждането им заедно с ексципиенти, които понижават pH на урината (например алуминиев хлорид), допринася за бързото им отделяне от тялото.
Много лекарствени вещества проникват от кръвта в паренхимните клетки на черния дроб. Тази група вещества включва левомицетин, еритромицин, олеандомицин, сулфонамиди, редица противотуберкулозни вещества и др.
В чернодробните клетки лекарствените вещества претърпяват частична биотрансформация и непроменени или под формата на метаболити (включително конюгати) се екскретират в жлъчката или се връщат в кръвта. Екскрецията на лекарства чрез жлъчката зависи от редица фактори, като молекулно тегло, комбинираното използване на вещества, които подобряват жлъчната екскреция - магнезиев сулфат, питуитрин или секреторната функция на черния дроб - салицилати, рибофлавин.
Други пътища на отделяне на лекарствени вещества - с пот, сълзи, мляко - са по-малко значими за целия процес на отделяне.
Изследванията на абсорбцията, разпределението, биотрансформацията и екскрецията на много лекарства показват, че способността на лекарството да има терапевтичен ефект е само негово потенциално свойство, което може да варира значително в зависимост от фармацевтичните фактори.
Използвайки различни суровини, различни ексципиенти, технологични операции и оборудване, е възможно да се промени не само скоростта на освобождаване на лекарственото вещество от лекарствената форма, но и скоростта и пълнотата на нейното усвояване, характеристиките на биотрансформацията и освобождаването и в крайна сметка неговата терапевтична ефикасност.
По този начин различни фармацевтични фактори влияят на всички отделни връзки в транспорта на лекарствените вещества в тялото. И тъй като терапевтичната ефикасност и страничните ефекти на лекарствата зависят от концентрацията на абсорбираното лекарствено вещество в кръвта, органите и тъканите, от продължителността на престоя на веществото там, от характеристиките на неговата биотрансформация и екскреция, тогава задълбочено изследване на влиянието на фармацевтичните фактори върху тези процеси, професионалното, научно регулиране на тези фактори на всички етапи от създаването и изследването на лекарства ще допринесе за оптимизиране на фармакотерапията - повишаване на нейната ефективност и безопасност.
ЛЕКЦИЯ 5
КОНЦЕПЦИЯТА ЗА БИОЛОГИЧНА НАЛИЧНОСТ НА ЛЕКАРСТВАТА. МЕТОДИ ЗА НЕЙНОТО ИЗСЛЕДВАНЕ.
Биофармацията, заедно с теста за фармацевтична наличност, предлага да се установи специфичен критерий за оценка на влиянието на фармацевтичните фактори върху абсорбцията на лекарството - бионаличност - степента, в която лекарственото вещество се абсорбира от мястото на инжектиране в системното кръвообращение и скоростта, с която протича този процес.
Първоначално критерият за степента на усвояване на лекарственото вещество е относителното ниво в кръвта, което се създава при приема на веществото в изследваната и стандартна форма. Сравнява се, като правило, максималната концентрация на лекарството. Въпреки това, този подход за оценка на абсорбцията на вещества е неадекватен поради редица причини.
Първо, защото тежестта на биологичното действие на много лекарствени вещества се определя не само от тяхното максимално ниво, но и от времето, през което концентрацията на веществото надвишава минималното ниво, необходимо за осъществяване на фармакологичния ефект. Второ, емпиричната оценка на момента на максимална концентрация на дадено вещество в кръвта може да е неправилна. Трето, тази оценка може да не е точна поради грешки в дефиницията. Всичко това накара изследователите да характеризират степента на абсорбция не чрез отделни точки, а чрез фармакокинетична крива.
C = f (t) като цяло.
И тъй като е по-лесно да се получи интегрално представяне на кривата чрез измерване на площта, ограничена от тази крива с абсцисната ос, беше предложено да се характеризира степента на абсорбция на лекарството чрез площта под съответната фармакокинетична крива.
Съотношението на площите под кривите, получени при въвеждането на лекарството в изследваните и стандартните форми, се нарича степен на бионаличност:
S x е площта под кривата на ФК за изпитваното вещество в изследваната дозирана форма;
S c е площта под PK кривата за същото вещество в стандартна дозирана форма;
D c и D x са дозите на веществото съответно в изпитваната и стандартната лекарствена форма.
Проучванията за бионаличност се провеждат под формата на сравнителни експерименти "in vivo", при които лекарството се сравнява със стандартната (най-достъпна) дозирана форма на същото активно вещество.
Има абсолютна и относителна бионаличност. Като стандартна лекарствена форма при определяне на "абсолютната" бионаличност се използва разтвор за интравенозно приложение. Интравенозното инжектиране дава най-ясни резултати, тъй като дозата навлиза в голямото кръвообращение и бионаличността на лекарството в този случай е най-пълна - почти сто процента.
Въпреки това е по-често и може би по-подходящо да се определи относителната бионаличност. В този случай стандартната дозирана форма, като правило, е перорален разтвор и само в случаите, когато веществото е неразтворимо или нестабилно във воден разтвор, може да се използва друга орална дозирана форма, която е добре характеризирана и добре абсорбирана, напр. , суспензия от микронизирано вещество или микронизирано лекарство, затворено в желатинова капсула.
Опитът на биофармацията показва, че характеризирането на абсорбцията на лекарствено вещество чрез степента, в която се абсорбира, е недостатъчно. Факт е, че дори при пълна абсорбция на лекарствено вещество, концентрацията му в кръвта може да не достигне минималното ефективно ниво, ако степента на абсорбция е ниска в сравнение със скоростта на екскреция (елиминиране) на това вещество от тялото. На фиг. (Фигура 5.1.) представя някои от възможните ситуации, които възникват, когато се прилагат лекарства A, B, C, съдържащи една и съща доза от едно и също лекарствено вещество, различаващи се по фармацевтичните фактори, използвани в процеса на тяхното създаване.
Фигура 5.1
Промяна в концентрацията на лекарството в биологичната течност след въвеждането на дозирани форми, различни по фармацевтични фактори.
При въвеждането на лекарство А и В концентрацията на лекарството в кръвта надвишава минималната ефективна концентрация (MEC) в първия случай повече, отколкото във втория, а при въвеждането на лекарство С концентрацията на лекарството не достигат минималната ефективна концентрация, въпреки че площта под FC- кривите е еднаква във всичките 3 случая. По този начин видимите разлики във фармакокинетиката на лекарството след приложението му във формите A, B, C се дължат на нееднаквата скорост на абсорбция. Ето защо при определяне на бионаличността от 1972 г. (Riegelman L.) е въведено и задължителното установяване на скоростите на абсорбция, т.е. скоростта, с която дадено вещество навлиза в системното кръвообращение от мястото на приложение.
По този начин интегралните (степен на абсорбция) и кинетичните (скорост на абсорбция) аспекти на оценката на процеса на абсорбция са отразени в определението за бионаличност.
При определяне на бионаличността се извършва последователно вземане на проби от необходимите течности (кръв, урина, слюнка, лимфа и др.) За строго определен период от време и се определя концентрацията на веществото в тях (виж учебника Муравьов И.А., 1960, част 1).1, стр.295, I и 2 параграфи - определението на BD върху здрави доброволци).
Проби за бионаличност се вземат от различни места в зависимост от терапевтичната употреба на лекарствените вещества. Обикновено за това се използва венозна и артериална кръв или урина. Има обаче лекарства, чиято бионаличност се определя по-подходящо на мястото на действителната експозиция на лекарството. Например, лекарства, които действат в стомашно-чревния тракт или лекарствени форми за приложение върху кожата.
Получените данни за съдържанието на вещества (или техните метаболити) в биофлуиди се въвеждат в таблици, въз основа на които се изграждат графики на зависимостта на концентрацията на лекарствено вещество в биофлуиди от времето на неговото откриване - (FK- криви) C = f (t).
По този начин всяка разлика в бионаличността на сравняваните лекарства се отразява в кривата на концентрацията на веществата в кръвта или в модела на екскреция с урината. В същото време трябва да се има предвид, че върху концентрацията на лекарствено вещество в кръвта влияят и други променливи фактори: физиологични, патологични (ендогенни) и екзогенни.
Следователно, за да се повиши точността на изследванията, е необходимо да се вземат предвид всички променливи. Влиянието на фактори като възраст, пол, генетични различия в метаболизма на лекарствата, както и наличието на патологични състояния, може да се контролира до голяма степен с помощта на метода „кръстосан експеримент“.
Влиянието на фактори, които могат да бъдат пряко контролирани от изследователя (прием на храна, едновременно приложение или прием на други лекарства, количество изпита вода, рН на урината, физическа активност и др.) се минимизира чрез стриктно стандартизиране на експерименталните условия.
МЕТОДИ ЗА ОЦЕНКА НА БИОЛОГИЧНАТА НАЛИЧНОСТ. ОЦЕНКА НА СТЕПЕНТА НА ИЗСМУКВАНЕ. ИЗСЛЕДВАНИЯ С ЕДИНСТВЕНА ДОЗА.
Степента на абсорбция често се определя от резултатите от изследване на съдържанието на вещество в кръвта след еднократно назначаване.
Предимството на този метод е, че здравите хора са по-малко изложени на лекарството, когато се прилагат в еднократни дози.
Въпреки това концентрацията на лекарственото вещество трябва да се следи за минимум три полупериода на присъствието му в организма (или по-дълго). При екстраваскуларните методи на приложение на лекарството е необходимо да се установи времето (tmax.) за достигане на максимална концентрация - Cmax.
За да се начертае кривата C = f (t) на зависимостта на концентрацията на вещества в кръвта от времето, е необходимо да се получат най-малко три точки на възходящите и същия брой на низходящите клонове на кривата. Поради това са необходими голям брой кръвни проби, което е известно неудобство за лицата, участващи в експеримента.
S x и Dx са площта под кривата и дозата на тестваното вещество в тестваната лекарствена форма;
S c и D C - площта под кривата и дозата на същото вещество в стандартна лекарствена форма.
 |
Фигура 5.2
Зависимостта на концентрацията на вещества в кръвта от времето.
При изследванията на степента на бионаличност с еднократна доза са абсолютно необходими специфични и високочувствителни аналитични методи. Необходими са и детайлни познания за фармакокинетичните характеристики на лекарственото вещество. Този метод може да не е подходящ в случаите, когато лекарственото вещество има комплексни фармакокинетични свойства. Например, когато екскрецията с жлъчката е придружена от реабсорбция на лекарството, което води до циркулацията му в черния дроб.
ИЗСЛЕДВАНИЯ С ПОВТОРНИ ДОЗИ.
В някои случаи, по-специално за правилна оценка на степента на бионаличност на лекарства, предназначени за продължителна употреба, се провежда изследване с многократни дози.
Този метод е за предпочитане в клиниката, където се провеждат изследвания върху пациенти, приемащи редовно лекарства в съответствие с курса на лечение. По същество пациентът се лекува с лекарство, чиято ефективност се контролира от съдържанието му в биофлуидите.
Проби за анализ с този метод могат да бъдат получени само след достигане на стабилна концентрация на веществото в кръвта. Обикновено се постига след 5-10 дози и зависи от полуживота на веществото в организма. След достигане на стабилна концентрация на дадено вещество в кръвта, времето за достигане на максималната му концентрация става постоянно. В този случай се определя максималната концентрация за стандартната лекарствена форма, след което след определен интервал от време се предписва веществото в изследваната лекарствена форма и се определя неговата максимална концентрация в кръвта.
Изчисляването на степента на бионаличност се извършва по формулата:
, Където:
C x е максималната концентрация за изследваното лекарство;
C st - максималната концентрация за стандартното лекарство;
D x и D c са дозите на съответните лекарства;
Tx и Ts - времето за достигане на максималната концентрация след назначаването на изследването и стандартните лекарствени форми.
Степента на бионаличност тук също може да се изчисли, като се използват стойностите на площта под кривата или стойностите на максималните концентрации. Площта под кривата в този случай се измерва само за един дозов интервал, след достигане на стабилно състояние.
Положителната страна на метода за предписване на многократни дози от вещества е относително високото съдържание на веществото в кръвта, което улеснява аналитичните определяния и повишава тяхната точност.
ИЗСЛЕДВАНИЯ ЗА ОПРЕДЕЛЯНЕ НА СЪДЪРЖАНИЕТО НА ИЗЧЕРПАНО С УРИНАТА ВЕЩЕСТВО ИЛИ НА НЕГОВИЯ МЕТАБОЛИТ.
Определянето на степента на бионаличност чрез съдържанието на вещество, екскретирано в урината, осигурява изпълнението на редица условия:
1) освобождаването на поне част от веществото в непроменена форма;
2) пълно и цялостно изпразване на пикочния мехур при всяко вземане на проба;
3) Времето за събиране на урина, като правило, е 7-10 полуживот на лекарството в тялото. През този период 99,9% от приложеното лекарствено вещество успява да се отдели от тялото. Желателно е най-честото вземане на проби за анализ, тъй като това ви позволява по-точно да определите концентрацията на веществото, изчисляването на степента на бионаличност се извършва по формулата:
, Където:
B - количеството непроменено вещество, екскретирано в урината след прилагане на изследваните (x) и стандартните (c) лекарствени форми;
D x и D c са дозите на съответните лекарства.
ОПРЕДЕЛЯНЕ НА СКОРОСТТА НА АБСОРБЦИЯ НА ЛЕКАРСТВЕНИТЕ ВЕЩЕСТВА. ЕЛЕМЕНТИ НА МОДЕЛИРАНЕ НА ФАРМАКОКИНЕТИКА.
Съществуващите методи за оценка на скоростта на усвояване на лекарства се основават на предположението за линейност на кинетиката на всички процеси на приемане, прехвърляне и елиминиране на лекарства в тялото.
Най-простият метод за определяне на константата на скоростта на абсорбция е методът на Dost (1953), базиран на използването на съотношението между константите на елиминиране и абсорбция и времето на максимална концентрация върху фармакокинетичната крива.
, Където:
e - основа на натурален логаритъм = 2,71828...;
t max - времето за достигане на максимално ниво на концентрация на веществото в тялото.
Към тази формула се съставя специална таблица на зависимостта на продукта K el t max и функцията E, която след това се изчислява по формулата:
Следователно K sun \u003d K el E
Фрагмент от таблица и пример за изчисление.
Така че, ако K el \u003d 0,456 и t max \u003d 2 часа, тогава техният продукт \u003d 0,912. Според таблицата това съответства на стойността на функцията E 2.5. Заместване на тази стойност в уравнението: K sun \u003d K el · E \u003d 0,456 2,5 \u003d 1,1400 h -1;
Предложена е и следната формула за изчисляване на константата на засмукване (въз основа на модел от една част; Saunders, Natunen, 1973)
, Където:
C max - максимална концентрация, зададена след време t max ;
C o е концентрацията на вещество в тялото в нулевия момент от време, като се приеме, че цялото вещество (доза) навлиза в тялото и незабавно се разпределя в кръвта, органите и тъканите.
Изчисляването на тези количества, които се наричат фармакокинетични параметри, се извършва чрез прост графичен метод. За целта се изгражда фармакокинетична крива в така наречената полулогаритмична координатна система. На ординатната ос са нанесени стойностите на lgС t - експериментално установени стойности на концентрацията на вещество в биологична течност за време t, а по абсцисната ос - времето за достигане на тази концентрация в естествен условия (сек, мин или часове). Сегментът на ординатната ос, отрязан от продължението (на графиката е пунктирана линия) на линеаризираната крива, дава стойността на C o , а стойността на тангенса на наклона на линеаризираната крива спрямо абсцисната ос е числено равна на елиминационната константа. tgω=K el 0,4343
Въз основа на намерените стойности на константата на елиминиране и стойността на C o е възможно да се изчислят редица други фармакокинетични параметри за едночастния модел.
Обемът на разпределение V е условният обем течност, необходим за разтваряне на цялата доза от приложеното вещество, докато се получи концентрация, равна на C o. Размер - ml, l.
Общият клирънс (плазмен клирънс) CI t е параметър, който характеризира скоростта на "пречистване" на тялото (кръвната плазма) от лекарственото вещество за единица време. Мерни единици - мл/мин, л/час.
Времето на полуразпад (полуживот) T1 / 2 или t 1/2 - времето на елиминиране от тялото на половината от приложената и абсорбирана доза от веществото.
Площ под фармакокинетичната крива AUC 0-¥
или 
Това е площта на фигурата на графиката, ограничена от фармакокинетичната крива и оста x.
Истинското ниво на максималната концентрация C max на дадено вещество в тялото и времето, необходимо за достигането й t max, се изчислява от уравнението:
От това уравнение следва, че времето за достигане на максимално ниво на дадено вещество в организма не зависи от дозата и се определя само от съотношението между константите на абсорбция и елиминиране.
Стойността на максималната концентрация се намира по уравнението:
Определянето на фармакокинетичните параметри и по-специално на константите на скоростта на абсорбция за модел от две части се разглежда в хода на фармакотерапията
Определянето на параметрите на PD, DB и фармакокинетиката обикновено се извършва в процеса на разработване или подобряване на лекарството, със сравнителна оценка на едно и също лекарство, произведено в различни предприятия, с цел постоянно наблюдение на качеството и стабилността на лекарствата.
Установяването на бионаличността на лекарствата е от голямо фармацевтично, клинично и икономическо значение.
Нека разгледаме материалите за влиянието на различни променливи фактори върху параметрите на фармацевтичната и биологичната наличност.
ЛЕКАРСТВЕНИ ФОРМИ И ТЯХНОТО ЗНАЧЕНИЕ ЗА ПОВИШАВАНЕ НА ФАРМАЦЕВТИЧНАТА И БИОЛОГИЧНА НАЛИЧНОСТ
Водните разтвори под формата на смеси, сиропи, еликсири и др., като правило, имат най-висока фармацевтична и биологична наличност на активни съставки. За да се увеличи базата данни на определени видове течни лекарствени форми, количеството и естеството на въведените стабилизатори, коректори на вкуса, цвета и мириса са строго регулирани.
Приложените през устата течни микрокристални (размер на частиците под 5 микрона) суспензии също се отличават с висока бионаличност. Нищо чудно, че водните разтвори и микрокристалните суспензии се използват като стандартни дозирани форми за определяне на степента на абсорбция.
Капсулите имат предимство пред таблетките, тъй като осигуряват по-висока фармацевтична и биологична достъпност на включените лекарствени вещества. Голямо влияние върху скоростта и степента на усвояване на веществата от капсулите оказва размерът на частиците на съставката, поставена в капсулата, естеството на пълнителите (плъзгане, оцветяване и др.), обикновено използвани за подобряване на опаковането на насипни продукти. компоненти в капсули.
Според Zak A.F. (1987) Капсулите от 150 mg рифампицин, произведени от различни компании, се различават в скоростта на преминаване на антибиотика в разтвор от 2-10 пъти. При сравняване на бионаличността на рифампицин капсули, произведени от фирми A и D, беше установено, че количеството антибиотик в кръвта на доброволци по време на 10 часа наблюдение, след приемане на капсули от фирма A, е 2,2 пъти по-високо, отколкото след приемане на капсули от фирма D. Максимални нива на рифампицин в първия случай, те са определени след 117 минути и са равни на 0,87 μg / ml, във втория - след 151 минути и са равни на 0,46 μg / ml.
Таблетките, приготвени чрез пресоване, могат да варират значително във фармацевтичната и биологичната наличност на включените вещества, тъй като съставът и количеството на ексципиентите, физическото състояние на съставките, технологичните характеристики (видове гранулиране, налягане на пресоване и др.), които определят физичния и механичните свойства на таблетките могат значително да променят както скоростта на освобождаване и абсорбция, така и общото количество вещество, което е достигнало кръвния поток.
Така че, с идентичността на състава, беше установено, че бионаличността на салициловата киселина и фенобарбитала в таблетките зависи от големината на компресионното налягане; амидопирин, алгин - по вида на гранулирането; преднизолон, фенацетин - от естеството на гранулиращата течност; гризеофулвин и хинидин - върху материала на пресоващо устройство (пресоващ инструмент) на машината за таблетиране и накрая, параметрите на бионаличността на фенилбутазон и хинидин под формата на таблетки зависят от скоростта на машината за таблетиране, която компресира или напълно изстисква въздуха от пресованата маса.
Понякога е трудно да се разбере сложният комплекс от взаимно влияние на различни фактори върху бионаличността на веществата под формата на таблетки. Въпреки това, в много случаи е възможно точно да се установи влиянието на специфични фактори върху параметрите на бионаличността. На първо място, това се отнася за двата най-важни етапа от процеса на таблетиране - гранулиране и пресоване.
Етапът на мокро гранулиране е най-отговорният за промяната на физичните и механичните свойства на таблетките, химическата стабилност на компонентите. Използването на залепващи, плъзгащи, разхлабващи ексципиенти на този етап, смесване, контакт на навлажнена маса с голям брой метални повърхности и накрая температурни промени по време на сушенето на гранулите - всичко това може да доведе до полиморфни трансформации на лекарствени вещества с последваща промяна в параметрите на тяхната бионаличност.
По този начин скоростта и степента на абсорбция в стомашно-чревния тракт на натриевия салицилат варира значително в зависимост от вида на метода на гранулиране или таблетиране, използван при производството на таблетки. При мокро гранулиране кинетиката на абсорбция на натриев салицилат се характеризира с бавно повишаване на концентрацията на салицилати в кръвта, която дори не достига минималната ефективна концентрация (MEC). В същото време, от таблетки, получени чрез директно пресоване, се отбелязва бързо и пълно усвояване на натриев салицилат.
Както при всеки метод на гранулиране, в процеса на мокро гранулиране са възможни различни трансформации на лекарствените вещества - реакции на хидролиза, окисление и др., което води до промяна в бионаличността. Пример е информация за таблетки с алкалоиди от рауволфия. Мокрото гранулиране води до частично разграждане и бионаличността им под формата на таблетки е намалена с почти 20% в сравнение с таблетките, получени чрез директно пресоване.
Налягането при пресоване значително влияе върху естеството на връзката между частиците в таблетката, размера на тези частици, възможността за полиморфни трансформации и следователно може значително да промени не само фармацевтичната наличност, но и фармакокинетичните параметри и бионаличността. Наличието на големи или силни агрегати от частици от лекарствени вещества, които са недостъпни за съдържанието на стомашно-чревния тракт, в крайна сметка влияе върху интензивността на разтваряне, абсорбция и нивото на концентрация на веществото в кръвта.
Така при значително налягане на пресоване се образуват големи агломерати от ацетилсалицилова киселина, твърдостта на таблетките се увеличава и времето на разтворимост (освобождаване) на веществото намалява. Намаляването на разтворимостта на слабо разтворимите лекарства влияе неблагоприятно на тяхната бионаличност.
Според данни (Welling, 1960) от биофармацевтични проучвания в 6 американски клиники (щат Ню Йорк) се наблюдава увеличение на честотата на инсултите, след като започнаха да използват таблетки фентанил (аналгетик) от друг производител. Оказа се, че това явление е свързано с промяна в бионаличността на новите таблетки поради промяна в естеството на ексципиента и налягането на компресия на натрошените кристали фентанил.
Много изследователи са показали, че таблетките дигоксин, предлагани в търговската мрежа в чужбина, произведени по различни технологии, използващи различни ексципиенти и видове гранулиране, могат да варират значително в бионаличността - от 20% до 70%. Проблемът с бионаличността на таблетките дигоксин стана толкова остър, че в САЩ, след биофармацевтични изследвания, беше забранена продажбата на таблетки от около 40 производители, тъй като техните параметри на бионаличност се оказаха много ниски. Между другото, таблетките дигоксин, произведени в ОНД, се оказаха на нивото на най-добрите световни проби по отношение на бионаличността (L.E. Kholodov et al., 1982).
Нерационално извършеният избор на променливи (технологични) фактори при производството на таблетки може да доведе до увеличаване на страничните ефекти, присъщи на това лекарствено вещество. Така че, в случай на ацетилсалицилова киселина, която, както е известно, причинява стомашно и чревно кървене, когато се приема перорално, най-значимото кървене е 2; 3 ml дневно в продължение на 7 дни се отбелязва след назначаването на таблетки, пресовани без буферни добавки, а за така наречените "буферирани" - само 0,3 ml.
За нашата страна проблемът с биоеквивалентността на таблетните препарати не е толкова актуален, колкото в чужбина, тъй като таблетките със същото име се произвеждат от едно или по-рядко от две или три предприятия съгласно едни и същи технологични правила. Следователно продуктите са хомогенни във всички отношения, включително бионаличността.
С усъвършенстването на технологията, замяната на някои помощни вещества с други и т.н., се извършват задължителни изследвания на бионаличността на веществата от таблетките. Например, при производството на таблетки нитроглицерин по метода на тритурация, бионаличността стана 2,1 пъти по-голяма от тази на таблетките, получени по предишната технология, а времето за достигане на максимална концентрация в кръвта вече беше 30 минути (преди 3 часа), (Lepakhin V.K. ., et al., 1982).
В чужбина са открити най-значимите разлики в бионаличността на веществата под формата на таблетки, в допълнение към дигоксин, за хлорамфеникол, окситетрациклин, тетрациклин, хидрохлоротиазид, теофилин, рибофлавин и някои други.
Следователно, когато се внася или възпроизвежда таблетна технология по лицензи, също има необходимост от установяване на параметрите на фармацевтичната и особено на бионаличността. Например, ние представяме резултатите от изследване (Kholodov L.E. et al., 1982) на бионаличността на антисклеротичното вещество 2,6-пиридин диметанол-бисметилкарбамат от неговите аналогови таблетки от 0,25 всяка: пармидин (подобряване на микроциркулацията в атеросклероза на съдовете на мозъка и сърцето) (Русия), ангинин (Япония) и продектин (Унгария). Установено е, че концентрацията на веществото в кръвния серум при приемане на пармидин и ангинин е приблизително еднаква, докато приемането на продектин води до около половината от концентрацията. Видимата първоначална концентрация на C 0 и площта под кривата "концентрация - време" за пармидин и ангинин не се различават значително и са приблизително два пъти по-високи, отколкото за продектин. Въз основа на получените данни се стигна до заключението, че бионаличността на 2,6-пиридин диметанол-бисметилкарбамат при приемане на продектин (таблетки от VNR) е приблизително 2 пъти по-ниска, отколкото при пармидин и ангинин таблетки.
Ректални лекарствени форми - супозитории, ZhRK, microclysters и др. Задълбочени биофармацевтични и фармакокинетични изследвания са установили значителни предимства на ректалното приложение на различни лекарства с вещества, принадлежащи към почти всички известни фармакологични групи.
Така че, за постоперативна профилактика на тромбоемболизъм се препоръчват бутадионови супозитории, чието въвеждане осигурява по-високо ниво на веществото в кръвта и намаляване на броя на страничните ефекти на това вещество, отколкото след перорално приложение на таблетки (Thuele et al. , 1981).
Ректалното приложение на индометацин, фенилбутазон осигурява, в допълнение към високата бионаличност, удължаване на действието на тези противовъзпалителни лекарства (LI Tentsova, 1974; Reinicre 1984-85).
Ректалното приложение на морфин хидрохлорид в доза от 0,3 mg/kg при жени преди гинекологични операции не отстъпва на интрамускулните инжекции на това вещество по отношение на бионаличност и ефективност (Westerling 1984).
Ректалните лекарствени форми с препарати от сърдечни гликозиди са от изключителен интерес при значителни нарушения на функцията на сърдечно-съдовата система. Супозиториите, микроклизмите, ректоаерозолите осигуряват не само скоростта на доставяне на активните съставки в тялото, но и спомагат за намаляване на техните нежелани странични ефекти.
По този начин строфантинът и коргликонът в ректалните супозитории (Peshekhonova LL, 1982-84) имат много високи стойности на бионаличност, докато има значително намаляване на техния страничен нежелан ефект, характерен за инжекционните лекарства.
Особено внимание заслужава установяването на параметрите на бионаличността на веществото в ректалните лекарствени форми за въвеждане в анестезия при деца. Редица автори отбелязват по-висока бионаличност на флунитразепам в ректални супозитории в сравнение с интрамускулно инжектиране. Установено е, че ректалната премедикация с флунитразепам осигурява добра адаптация на децата към анестезия, без странични ефекти.
Описани са резултатите от успешната премедикация при деца със състави от транквиланти и барбитурати под формата на супозитории и микроклизми.
Видът на основата на супозиториите, естеството на използваното повърхностноактивно вещество, агрегатното състояние на прилаганото лекарствено вещество (разтвор, суспензия, емулсия), интензивността и вида на технологичната обработка (топене, изливане, пресоване и др.) оказват значително влияние. не само върху скоростта и пълнотата на абсорбция на различни вещества от ректалните лекарствени форми, но и върху нивото на страничните ефекти, характерни за някои вещества.
Естеството на основата на супозиториите оказва значително влияние върху фармацевтичната и биологичната наличност на аминофилин, еуфилин, дипрофилин, парацетамол и други вещества в супозиториите. Освен това, бионаличността на парацетамол под формата на супозитории може да варира от 68% до 87%, в зависимост от използваната технология и основата на супозиториите (Feldman, 1985). За ацетилсалициловата киселина се наблюдава ясно намаляване на нивото на елиминиране в урината след прилагане на пациенти на супозитории, съдържащи големи кристали от това вещество, покрити със защитна обвивка.
Мехлемите са най-разпространената лекарствена форма в дерматологичната практика. Чрез въвеждане на лекарствени вещества в различни основи, като се използват различни ексципиенти (разтворители, диспергатори, повърхностноактивни вещества, DMSO и др.), Възможно е рязко да се увеличи интензивността (скорост и степен) на абсорбция на лекарствени вещества или, обратно, значително да се намали.
Така че сулфаниламидните вещества имат най-голям терапевтичен ефект, когато се въвеждат в емулсионни мехлеми. Чрез добавяне на Tween-80 е възможно да се увеличи абсорбцията на норсулфазол от основата на мехлема (вазелин) от 0,3% до 16,6%. Добавянето на различни нейонни повърхностно активни вещества може драстично да увеличи бактерицидния ефект на мехлемите с фенол, някои антибиотици и сулфонамиди.
Биофармацевтичните изследвания на мехлеми с фенхизол и мехлем "Бутамедрол", разработени в катедрата по технология на лекарствата на ZSMU, потвърдиха значителна зависимост на бионаличността на активните вещества от мехлемите от естеството на основата на мехлема. Полиетиленоксидната мазилна основа осигурява не само интензивно освобождаване на съставките, но и допринася за значително по-високо ниво на бионаличност на хиназопирин и бутадион в сравнение с други хидрофилни и хидрофобни основи. При сравняване на вносния мехлем "Butadion" (VNR) и мехлема "Butamedrol", разработен в катедрата (L.A. Puchkan), беше надеждно установено, че по отношение на силата на противовъзпалителния ефект, поради научно обоснован избор на носителят, последният превъзхожда вносното лекарство с 1,5 - 2,1 пъти.
Станоева Л. и др. потвърждава значителното влияние на естеството на основата на мехлема върху бионаличността на етакридин лактат под формата на мехлем, редица автори са установили ефекта на основата на мехлема върху бионаличността на дексаметазон (Moes-Henschel 1985), салицилова киселина и т.н.
Например, при една и съща доза анестетик панакаин в мехлема, силата на аналгетичния ефект на мехлема с него, в зависимост от естеството на основата, варира от 10 до 30 пъти.
Така в биофармацевтичен експеримент е установено влиянието върху параметрите на фармацевтичната и биологична наличност и вида на лекарствените форми. Степента на влияние на лекарствената форма върху процесите на освобождаване и абсорбция се определя от нейния състав, физическото състояние на компонентите, технологичните характеристики на приготвянето и други променливи фактори, което е особено очевидно за симулирани лекарствени форми. Според Gibaldi (1980), по отношение на фармацевтичната наличност, всички основни лекарствени форми могат да бъдат подредени в следния ред: разтвори > микрокристални суспензии > RLF > капсули > таблетки > обвити таблетки.
