H2 хистаминови рецепторни лекарства. H2 блокери - хистаминови рецептори
Блокерите на хистаминовите Н2 рецептори все още са едно от най-разпространените лекарства, използвани при лечението на пептична язва. Това се дължи преди всичко на изразените им антисекреторни свойства, но освен това H2-блокерите потискат базалното и стимулирано производство на пепсин, увеличават производството на стомашна слуз, повишават синтеза на простагландини в стомашната лигавица, повишават секрецията на бикарбонати, подобряват микроциркулацията в лигавицата и нормализиране на двигателната функция на стомаха и дванадесетопръстника. Открит е и положителен ефект на H2-блокерите върху нормализирането на ултраструктурните параметри на стомашния епител.
Първите лекарства от този клас са синтезирани през 1972 г., но те имат голям брой странични ефекти, по-специално токсични ефекти върху костния мозък. В същото време циметидин първото лекарство, навлязло в широката клинична практика, има и сериозни странични ефекти. По този начин приложението на това лекарство стимулира секрецията на пролактин, което може да причини появата на гинекомастия; Има намаляване на нивото на инсулин в кръвната плазма, което причинява появата на намален глюкозен толеранс по време на приема на циметидин. Циметидин също блокира периферните рецептори на мъжките полови хормони, може да предизвика повишаване на тестостерона в кръвта, да има хепатотоксичен ефект (намален кръвоток в черния дроб, повишени трансаминази), блокиране на системата цитохром Р450, повишени нива на креатинин в кръвта, увреждане на централната нервна система, хематологични промени, кардиотоксични ефекти, имуносупресивни ефекти.
Промяната на интрагастралното рН при пациенти с язва на дванадесетопръстника след еднократна доза от 200 mg циметидин перорално е изследвана от В. Матов. Началото на рН отговора се наблюдава средно 45 минути след приема на таблетката циметидин, ефектът достига пик на 135 минути и продължава 3,5 часа. По време на действието на лекарството в тялото на стомаха рН се поддържа на ниво над 3,0 единици (т.е. на леко киселинно ниво, необходимо за заздравяването на стомашни и дуоденални язви), в антрума над 5,0 единици за 2 часа 45 минути. Ефективността на циметидин до голяма степен зависи от първоначалното ниво на киселинност: активността на лекарството е значително по-висока при пациенти с нормална киселинност (8 души) и компенсирана хиперкиселинност (11 души) в сравнение с пациенти с декомпенсирана хиперкиселинност (11 души).
В случай на декомпенсирана хиперкиселинност, вътрестомашното рН надвишава 3,0 единици в тялото на стомаха само за 0,5 часа и 5,0 единици в антрума за 1 час.При останалите пациенти е възможно да се поддържа рН в стомаха при тези нива за 3,5 часа. В друго проучване, приемането на 1 таблетка (200 mg) циметидин предизвиква повишаване на интрагастралното pH при пациенти с дуоденална язва след 30 минути, достигайки максимална стойност от 8,26ｱ0,77 единици след 90 минути. Нивото на pH остава алкално за 2,5 часа.
При приемане на циметидин в доза от 8 000-1 000 mg на ден, белези на дуоденални язви са наблюдавани при 78% от пациентите след 4 седмици. Употребата на циметидин при пациенти с дуоденална язва причинява белези на язви след 3 седмици при 58,8% от пациентите, средното време за белези е 27,3ｱ3,4 дни.
Низатидин, когато се приема еднократно в доза от 300 mg през нощта, причинява значително повишаване на средното рН на тялото на стомаха при пациенти с дуоденална язва както през нощта, така и през целия ден в сравнение с рекорда преди лечението.
Тежестта на ефекта на H2-блокерите се влияе от времето на тяхното приложение и зависимостта от приема на храна. При сравнително ранно приложение на низатидин и ранна вечеря (18.00), значително по-високо ниво на рН се постига на 21 часа (2.50 единици) в сравнение с ранното приложение на лекарството и късна вечеря (21.00).
Рецепция ранитидин 150 mg 2 пъти дневно помага за възстановяване на спонтанното нощно алкализиране на стомаха при пациенти с пептична язва. Приемането на H2-блокери в дози, по-високи от средните (например 300 mg ранитидин 2 пъти на ден), ви позволява да постигнете антисекреторен ефект, сравним с този на омепразол, което потвърждава връзката между тежестта на антисекреторните и противоязвените ефекти. Доказано е, че при пушачи, H2-блокерите са по-слабо ефективни при потискане на секрецията на солна киселина.
Средното време за изчезване на коремната болка при прием на 300 mg ранитидин на ден е 2,6ｱ0,5 дни. Приемането на 300 mg ранитидин на ден, според различни автори, осигурява белези на дуоденални язви при 4660% от пациентите след 2 седмици лечение и при 7489% след 4 седмици.
Фамотидин (Quamatel) принадлежи към 3-то поколение блокери на хистаминовите Н2 рецептори. Това лекарство може да се използва при пациенти с бъбречно увреждане (в по-ниски дози според степента на намаляване на креатининовия клирънс).
Известно е, че фамотидин превъзхожда по активност ранитидин, роксатидин и циметидин. Доза от 5 mg фамотидин е еквивалентна на 300 mg циметидин. Ефектът на циметидин, ранитидин и фамотидин настъпва приблизително по едно и също време след приложението, но продължителността на действие на фамотидин е значително по-дълга от циметидин. След интравенозно приложение на 20 mg фамотидин, полуживотът на лекарството е 3,8 часа. Широкото използване на фамотидин в съвременната клинична практика се дължи на факта, че това лекарство има много малък брой странични ефекти. Фамотидинът няма хепатотоксичен ефект, не блокира системата на цитохром Р450, не повишава плазмените нива на креатинин, не прониква през кръвно-мозъчната бариера и не причинява невропсихични разстройства. При прием на 40 mg фамотидин дневно в продължение на 4 седмици няма промяна в нивата на пролактин, тестостерон, фоликулостимулиращи и лутеинизиращи хормони. След перорално приложение на 40 mg фамотидин или интравенозно приложение на 20 mg от лекарството няма промяна в кръвното налягане, сърдечната честота или ЕКГ модела. Приемът на фамотидин в доза от 40 mg два пъти дневно не нарушава процеса на изпразване на стомаха и не засяга функцията на панкреаса. Видно от Х.Г. Dammann, въз основа на данни за употребата на фамотидин в доза от 40 mg/ден при 10 814 пациенти в Германия, подуване на корема се появява само в 1,17% от случаите, запек в 0,20%, диария в 0,31%, кожни реакции в 1,12% .
При здрави доброволци единична доза фамотидин в доза от 5 до 20 mg причинява намаляване на образуването на основна киселина съответно с 94 и 97% (J.L. Smith et al. и R.W. McCallum et al.). Производството на солна киселина след стимулация с пентагастрин намалява съответно с 4190%. Фамотидин в еднократна доза от 10 и 20 mg има значително по-изразен инхибиторен ефект върху производството на солна киселина в стомаха в сравнение с циметидин в доза от 300 mg (p<0,05). По свидетельству R. Ryan , пероральный прием 20 и 40 мг фамотидина обеспечивает эффективный контроль секреции соляной кислоты в течение 9,5 часов. Прием 20 мг фамотидина в 20 ч на ночную секрецию соляной кислоты у 10 здоровых лиц вызвал снижение продукции соляной кислоты по сравнению с приемом плацебо на 93,8 % (p<0,01), которое сохранялось в течение 12 часов (Y. Fukuda и соавт. 1987). После перорального приема 1 таблетки фамотидина (40 мг), покрытой оболочкой, повышение рН более 3,5 ед в теле желудка у здоровых добровольцев наступает через 56,5 мин, после этого происходит стабилизация рН на протяжении 11 часов .
Проучванията, проведени с интравенозни инжекции на фамотидин, също показват високата ефективност на това лекарство. Въпреки това, в изследването на L.S. Welage (1988) наблюдава значително по-висока ефективност на фамотидин в доза от 20 mg два пъти дневно в сравнение с циметидин в доза от 300 mg 4 пъти дневно, когато се прилага интравенозно при 42 пациенти в интензивното отделение (p<0,001). В работе A. AlQuorain и соавт. (1994) показана более высокая эффективность фамотидина по сравнению с ранитидином при внутривенном введении больным, находящимся в критическом состоянии. При введении 20 мг фамотидина каждые 12 часов уровень рН желудочного сока был достоверно выше (p<0,05), чем при введении 50 мг ранитидина каждые 8 часов.
Когато 20 mg фамотидин се прилага интравенозно на здрави индивиди, началото на действието на лекарството се наблюдава средно след 36,3ｱ11,9 минути, ако инжекцията е извършена в 14:00 часа, и след 53,6ｱ22,3 минути, когато се прилага в 20:00 часа. Продължителността на действие на лекарството е съответно 6,0ｱ1,1 часа и 11,4ｱ1,6 часа. Данните, получени от двойно-сляпо проучване с използване на интравенозно вливане на фамотидин в доза от 3,2 или 4 mg/час, показват високата ефективност на това лекарство както по време на периодите между храненията, така и в разгара на храносмилането .
Фамотидин е клинично ефективен. По този начин, при пациенти с пептична язва, когато приемате лекарството в доза от 40 mg / ден, коремната болка изчезва средно след 2,4 ~ 0,8 дни. При използване на Kvamatel в група пациенти с пептична язва (11 пациенти с язва на дванадесетопръстника, 3 пациенти с язва на стомаха) в доза от 40 mg веднъж през нощта се наблюдава намаляване на коремната болка средно след 3,9 дни, изчезване след 6,8 дни. дни. При двама пациенти болката не е напълно облекчена в рамките на 14 дни от лечението. В рамките на период до 2 седмици язвите са заздравели при 13 пациенти (93%). Употребата на фамотидин в доза от 40 mg/ден като монотерапия при пациенти с язва на дванадесетопръстника води до изчезване на коремна болка след средно 7,8ｱ4,6 дни, болка при палпиране след 9,6ｱ5,3 дни, белези на язви след 20,5ｱ2,2 дни (сроковете са значително по-кратки в сравнение с контролната група, получаваща терапия с антихолинергици, антиациди, репаранти). Приемането на фамотидин в доза от 40 mg / ден ви позволява да постигнете белези на дуоденални язви в рамките на 4 седмици.
при 7995% от пациентите, в рамките на 6 седмици. при 9597%. Според други данни, фамотидин в доза от 40 mg / ден причинява белези на дуоденални язви при 86,3% от пациентите след 4 седмици на приложение. Според А.А. Sheptulin, приемайки Н2 блокери в средни дози (ранитидин 300 mg/ден или фамотидин 40 mg/ден) причинява белези на дуоденални язви в рамките на 4 седмици при 7593% от пациентите с дуоденална язва, докато няма разлики в терапевтичната ефективност на двете лекарства наблюдаваното.
Може успешно да се използва поддържаща терапия с еднократна доза H2-блокер през нощта предотвратяване на рецидив на пептична язва или за облекчаване на симптомите на хиперацидитет . В рамките на 1 година симптомите на екзацербация се развиват при 20% от пациентите в сравнение с 60-70% от пациентите, които не са лекувани. Поддържащата употреба на H2-блокери значително намалява честотата на усложненията на пептичната язва, по-специално значително намалява риска от повторно кървене. В същото време трябва да се има предвид, че при прекратяване на лечението язвената болест се повтаря със същата честота, както при пациенти, които не са лекувани (фиг. 1). В тази връзка пациентите в момента са подложени на ликвидиране на инфекцията. H. pylori(включително използването на H2-блокери), което дава траен противорецидивен ефект. Интересното е, че според някои изследователи употребата на фамотидин в режимите на ерадикационна терапия е толкова ефективна, колкото и употребата на омепразол.
Ориз. 1. Рецидив на язва на дванадесетопръстника с различни тактики за лечение (J.H. Walsh, R.Fass, 1997)
Ефективността на H2-блокерите варира в различните групи пациенти, по-специално тютюнопушенето е сериозен фактор, намаляващ ефективността на тези лекарства. Приемът на низатидин 300 mg/ден при пациенти с язва на дванадесетопръстника (21 души) и стомаха (4) води до изчезване на коремната болка средно след 5,8 ± 0,4 дни (от 2 до 12), докато при непушачи пациентите имат по-бързо изчезване на болката - 3,2±0,2 (от 1 до 4 дни), отколкото при пушачи - 7,6±0,6 (от 5 до 12 дни). По този начин тютюнопушенето не само влияе върху появата на пептична язва, но и намалява ефективността на терапията. Както показват данните Учебната група RUDER , фактори, определящи по-висока честота на рецидиви на язва на дванадесетопръстника по време на поддържаща употреба на H2-блокери (ранитидин в доза от 150 mg на ден), са наличието на ерозии извън зоната на локализация на излекуваната язва, настоящо или минало пушене и някои други.
За съжаление има група пациенти резистентни към хистамин Н2 блокери (както има пациенти например резистентни към инхибитори на протонната помпа). Резистентност към H2-блокерите се наблюдава според клиничните данни при 15-25% от всички пациенти с пептична язва. Според лекарствения тест с циметидин с интрагастрална рНметрия това се наблюдава при 11,5% от пациентите с язва на дванадесетопръстника и хроничен гастродуоденит.
При лечение на пептична язва повечето пациенти трябва да приемат H2-блокери 1 или 2 пъти на ден. Въпреки това, състояния, които са придружени от по-тежка хиперкиселинност, като синдром на Zollinger-Ellison, изискват по-често приложение на всеки 4 часа.
Честата употреба на блокери на хистаминовите Н2 рецептори при пациенти с рефлуксен езофагит доближава тяхната ефективност до тази на омепразол. Н2-блокерите могат значително да намалят киселините, въпреки че ендоскопските признаци на езофагит изчезват само при 60% от пациентите след 12 седмици лечение. Употребата на Н2 блокери за рефлуксен езофагит е равна на монотерапията с цизаприд по отношение на ефективността и може да се препоръча при пациенти с лек езофагит. В допълнение, добавянето на H2 блокери вечер към терапията с инхибитори на протонната помпа позволява по-добър контрол на нощните симптоми на гастроезофагеална рефлуксна болест.
H2 блокерите се използват при лечението на пациенти с хроничен панкреатит, тъй като инхибирането на стомашната секреция намалява освобождаването на секретин от дуоденалната лигавица и в резултат на това обемът на панкреатичната секреция намалява и интрадукталната хипертония намалява. За тази цел се използват двойни дози H2-блокери в дози, използвани за лечение на пептична язва (например 20 mg фамотидин сутрин + 40 mg вечер).
Блокерите на H2-хистаминовите рецептори се използват широко в ревматологията за предотвратяване на образуването на лекарствени язви на дванадесетопръстника и стомаха (в по-високи дози) при пациенти, приемащи нестероидни противовъзпалителни средства. Те обаче са по-ефективни от антиацидите, сукралфата и простагландините (мизопростол).
По този начин, въпреки появата на нови, по-мощни антисекреторни лекарства, като инхибитори на протонната помпа, H2-блокерите остават широко разпространена група лекарства, които се използват в много области на гастроентерологията, главно поради тяхното много атрактивно съотношение цена/ефективност.
Литература:
1. Дамянов Б., Матов В., Жейнова Д. Ултраструктурни механизми върху антиацидния ефект върху биомет при пациенти с дуоденална язва // Vutr.Boles. 1985. т.24. номер 1. с. 2230.
2. Дегтярева И.И., Семеунович С., Харченко Н.В. и др.. Възможности за използване на съвременното антисекреторно лекарство омепразол // Клин. пчелен мед. 1994. т. 72. № 6. P.3840.
3. Дедов И.И., Шилин Д.Е., Арефиева О.А. Ендокринни ефекти на циметидин // Клин. пчелен мед. 1993. т. 71. № 2. С. 1116.
4. Matov V. Ефект на единична доза симетидин ｫFarmakhimｻ pH стойност върху стомата // Vutr. Боулс. 1987. т.26. номер 3. с. 5056.
5. Мягкова Л.П., Голочевская В.С., Лапина Т.Л. Блокери на H2-хистаминови рецептори от 23-то поколение при лечение на пептична язва // Клин. фармакология и терапия. 1993. № 2. с. 3335.
6. Огурцов П.П., Жарков О.Б., Моисеев В.С. Сравнение на ефективността на улфамид и енпростил при лечението на пептична язва // Клин. фармакология и терапия. 1993. № 2. с. 2225.
7. Серебрянская М.В., Масенко В.П. Динамика на съдържанието на простагландин Е при пациенти с язва на дванадесетопръстника с различни видове лечение // Клин. пчелен мед. 1993. т.71. № 71. С. 4547.
8. Смагин В.Г., Минушкин О.Н., Булгаков С.А. и др.. Опит в лечението на язва на дванадесетопръстника с блокери на H2 хистаминови рецептори / Ter. архив. 1986. том 58. № 2. С. 2530.
9. Цимерман Я.С., Симан Л.Н., Голованова Е.С. Опит от обективна оценка на действието на циметидин, блокер на хистамин Н2 рецептор, при пациенти с язва на дванадесетопръстника. // Ter. архив. 1986. т. 58. № 2. С. 3135.
10. Шептулин А.А. Съвременни антисекреторни лекарства при лечение на пептична язва // Клин. пчелен мед. 1994. т. 72. № 1. стр. 1215.
11. Armstrong D., Arnold R., Classen M. et al., The RUDER Study group RUDER проспективно, двугодишно, многоцентрово проучване на рисковите фактори за рецидив на дуоденална язва по време на поддържаща терапия с ранитидин // Dig Dis Sci. 1994. том 39. P. 14251433.
12. Bianco A., Cagossi M., Piraccini R., Greco A.V. Двадесет и четири часова интрагастрална pH метрия: възстановяване на H2рецепторния антагонист на нощното спонтанно алкализиране на стомаха при лечение на дуоденална язва. // Рив. Евро. Sci. Med. Фармакол. 1992. том 14. ?5. P. 281291.
13. Даман Х.Г. и др. Профил на съвместимост на фамотидин. В Famotidine heute (Dammann H.G. et al., eds). SpringerVerlag, Берлин. 1989, стр. 93102.
14. Duroux P., Emde C., Bauerfeind P. et al. Рано вечерният прием на низатидин по време на хранене оптимизира антисекреторния ефект. // Храна. Pharmacol. Там. 1993. Февруари; ?7(1). С. 4754.
15. Fiorucci S., Santucci L., Morelli A. Ефект на омепразол и високи дози ранитидин върху стомашната киселинност и гастроезофагеалния рефлукс при пациенти с умерено тежък езофагит // Am. J. Gastroenterol. 1990. ?85 (11) P. 14581462.
16. Gladziwa U., Wagner S., Dakshinamurty K.V. и др. Интрагастрална дългосрочна рНметрия при пациенти на хемодиализа: Проучване с фамотидин. // Clin. Нефрол. 1991 г. август; ?36 (2). P. 97102.
17. Gladziwa U., Wagner S., Dakshinamurty K.V. и др. Фармакокинетика и фармакодинамика на фамотидин при пациенти с рефлуксен езофагит. //Евро. J. Clin. Pharmacol. 1993. ? 44 (4). P. 357360.
18. Licht H., Lemaire M. Лансопразол срещу ранитидин при дуоденална язва (DU): френско многоцентрово проучване // Гастроентерология. 1992. том.98. A78.
19. Londong W., Barth H., Damman H.G. и др. Дозозависимо заздравяване на дуоденална язва с инхибитора на протонната помпа лансопразол // Aliment. Pharmacol. Там. 1991. кн. 5. P. 245254.
20. Лузер К., Бърладж М., Фолш У.Р. Einfluss von Ranitidin und Famotidin auf das intragastrale pHProfil von gesunden Probanden. Randomisierte CrossoverPrufung mit RanitidinBrausetabletten (300 mg) срещу FamotidinFilmtabletten (40 mg). // Arzneimittelforschung. 1994 г. май?44 (5). P. 626629.
21. Merki H.S., Witzel L., Walt R.P. и др. Двойно сляпо сравнение на ефектите на циметидин, ранитидин, фамотидин и плацебо върху вътрестомашната киселинност при 30 нормални доброволци // Gut. 1988, N29. P.8184.
22. Ryan R. Клинична фармакология на фамотидин: Резюме на данните от Съединените щати // Ital. J. Гастроентерология. 1984. ?16. P. 171174.
23. Саварино В., Мела Г.С., Зентилин П. и др. Липса на възстановяване на стомашната киселина след спиране на успешен краткосрочен курс на низатидин при пациенти с язва на дванадесетопръстника. //Am. J. Gastroenterol. 1991. том 86. ?3. P. 281284.
24. Xue S, Katz PO, Banerjee P, Tutuian R, Castell DO. H2 блокерите преди лягане подобряват контрола на стомашната киселина през нощта при пациенти с ГЕРБ на инхибитори на протонната помпа. Aliment Pharmacol Ther 2001 Sep;15(9):13516
25. Hsu CC, Chen JJ, Hu TH, Lu SN, Changchien CS. Фамотидин срещу омепразол, в комбинация с амоксицилин и тинидазол, за ерадикация на инфекция с Helicobacter pylori. Eur J Gastroenterol Hepatol 2001 август;13(8):9216
ГЛАВА 20. ЛЕКАРСТВА, ИЗПОЛЗВАНИ ПРИ ЗАБОЛЯВАНИЯ НА ХРАНОСМИЛАТЕЛНИТЕ ОРГАНИГЛАВА 20. ЛЕКАРСТВА, ИЗПОЛЗВАНИ ПРИ ЗАБОЛЯВАНИЯ НА ХРАНОСМИЛАТЕЛНИТЕ ОРГАНИ
20.1. ЛЕКАРСТВА, НАМАЛЯВАЩИ АКТИВНОСТТА НА ACID-PEPTICA FACTOR
При развитието и рецидивите на заболявания, свързани с увреждане на лигавиците на стомаха и дванадесетопръстника, е доказана ролята на фактори (киселинно-пептични, инфекциозни). (Хеликобактер пилори),двигателни нарушения), които могат да бъдат контролирани с лекарства. През 1910 г. е формулирана позицията „без киселина няма язва“ и това старо правило на Шварц не е загубило значението си и до днес. Агресивността на стомашния сок обаче е физиологична и нормалната лигавица на стомаха и дванадесетопръстника е устойчива на неговото въздействие. Солната киселина осигурява активирането на пепсиногена, създава нивото на pH, необходимо за функционирането на стомашните протеази, насърчава набъбването на протеиновите колоиди на храната, участва в регулирането на секрецията и подвижността на стомаха и жлъчния мехур и има бактерицидни свойства. Хиперсекрецията на солна киселина се счита за основен патофизиологичен механизъм на увреждане на лигавицата, а процесът на обратна дифузия на водородни йони се нарича ключов за намаляване на нейната устойчивост. Агресивните фактори включват също пепсин, жлъчни киселини и ускорено изпразване на стомаха.
Елементът на лигавицата, отговорен за секрецията на солна киселина, е париеталната (париетална) клетка. На неговата апикална мембрана има ензим, който насърчава обмена на протони, разположени в цитоплазмата, за калиеви йони (К +) с освобождаването на първия в околната среда. Тази така наречена протонна помпа функционира с участието на сАМР, калциеви йони (Ca 2+) и в присъствието на калиеви йони, локализирани в лумена на секреторните тубули. Активирането на ензима започва с реакцията на рецепторите (разположени на базалната мембрана) към специфични хемостимулатори и трансмембранно предаване на сигнала към H + /K + -ATPase (протонна помпа). Доказано е съществуването на три клинично значими типа рецептори: ацетилхолинови, хистаминови и гастринови.
Париеталната клетка съдържа Н2-хистаминови рецептори, М3-мускаринови рецептори и гастринови рецептори. Гастриновият рецептор се класифицира като В рецептор за холецистокинин. В резултат на активирането на париеталните клетки под въздействието както на гастрин, така и на ацетилхолин, може да настъпи повишаване на вътреклетъчната концентрация на Ca 2+ и фосфорилиране на целевите протеини под действието на протеин киназа С. Хистамин, свързващ се с Н 2 - хистамин рецептор на клетката чрез G-протеини, активира аденилат циклаза, в В резултат на това се увеличава съдържанието на вътреклетъчния сАМР. След това се увеличава вътреклетъчната концентрация на Ca 2+ (влиза в клетката през плазмената мембрана).
Сигналът от Н2-хистаминовия рецептор се предава по сАМР-зависими пътища. Холинергичните и гастринергичните ефекти се осъществяват чрез Ca 2+ -зависими процеси (фосфатидилинозитол-инозитол трифосфат диацилглицеролна система). Крайната връзка на тези процеси е протонна помпа, която има K +, H + -ATPase активност и насърчава екскрецията на водородни йони в лумена на стомаха.
Благодарение на клиничните изследвания е установено, че има пряка връзка между заздравяването на язви и способността на лекарствата да потискат киселинността. Ето защо при заболявания, в патогенезата на които повишената стомашна секреция на солна киселина е отключващ фактор за увреждане на лигавицата, управлението на киселинното производство е най-важната задача на лекарствената терапия.
„Еволюцията“ на лекарствата, които намаляват влиянието на киселинно-пептичния фактор, настъпи от създаването на антиациди, блокери на м-холино- и Н2-хистаминовите рецептори до появата на инхибитори на протонната помпа, което доведе до повишаване на ефективността , селективност и, следователно, безопасността на използваната фармакотерапия.
Антиациди
Антиацидите са лекарства, които намаляват съдържанието на солна киселина, вече освободена в стомаха. (анти- против, acidum- киселина). Според Б.Е. Казах, "алкалите почистват стомаха."
Изисквания към антиацидите:
Възможно най-бързо взаимодействие със солна киселина, разположена в лумена на стомаха, за облекчаване на болка, киселини, дискомфорт, премахване на спазъм на пилора, нормализиране на мотора
рак на стомаха и спиране на "освобождаването" на киселина в началните части на дванадесетопръстника;
Способността да се неутрализира значително количество солна киселина в стомашния сок, т.е. имат голям киселинен (буферен) капацитет;
Способността да се поддържа състоянието на стомашната среда при ниво на pH 4-5 (в същото време концентрацията на H + се намалява с 2-3 порядъка, което е достатъчно за потискане на протеолитичната активност на стомашния сок);
безопасност;
Икономическа достъпност;
Добри органолептични свойства.
Класификация
Антиацидните лекарства се разделят на:
системенИ несистемни(локално действие). Първите са способни да повишат алкалността на кръвната плазма, вторите не влияят на киселинно-алкалното състояние;
анионен(натриев бикарбонат, калциев карбонат) и катионен(гелове от алуминиеви и магнезиеви хидроксиди);
неутрализиращИ неутрализиращо-обгръщащо-адсорбиращо[алуминиев хидроксид*, магнезиев трисиликат, алмагел*, алуминиев фосфат (фосфалугел*) и др.].
Системни антиациди(натриев бикарбонат, натриев цитрат), бързо реагирайки със солната киселина на стомаха, неутрализира я и по този начин помага за намаляване на пептичната активност на стомашния сок, елиминирайки директния дразнещ ефект върху лигавицата на стомаха и дванадесетопръстника.
Несистемни антиациди.Те включват: магнезиев оксид, магнезиев хидроксид, магнезиев карбонат, магнезиев трисиликат, алуминиев хидроксид *, алуминиев фосфат (фосфалюгел *), рядко - утаен калциев карбонат *, калциев карбонат, калциев фосфат, бисмутов карбонат и др.
Лекарствата от тази група са неразтворими във вода и се адсорбират слабо. В процеса на неутрализиране на стомашния сок се образуват хидрохлоридни соли, които, реагирайки с карбонат на чревния сок и панкреатичен сок, образуват хидроксид или карбонат на първоначалната сол. По този начин тялото не губи нито катиони (H +), нито аниони (HCO3 -) и няма промяна в киселинно-алкалното състояние.
Свойства на Al-съдържащите антиациди:
Антипептична способност;
Укрепване на синтеза на простагландини;
Адсорбира жлъчни киселини, пепсин, лизолецитин, токсини, газове, бактерии;
Отслабват двигателните умения;
Повишава тонуса на долния езофагеален сфинктер. Свойства на Mg-съдържащите антиациди:
Антипептична способност;
Стягащи свойства, образуват защитно покритие;
Предотвратяване на освобождаването на пепсин;
Увеличете образуването на слуз;
Укрепване на двигателните умения;
Укрепват устойчивостта на стомашната лигавица.
Някои лекарства съдържат както алуминиев хидроксид (Al), така и магнезиев хидроксид (Mg). Mg хидроксид и Al хидроксид са способни да образуват защитен филм върху увредената тъкан, повишавайки защитните способности на лигавицата на гастродуоденалната зона и допринасят за качествено подобряване на процесите на белези. Солите на Al предизвикват запек, а солите на Mg имат лек слабителен ефект. Mg хидроксидът осигурява бързо начало, докато Al хидроксидът осигурява дълготраен ефект. Mg хидроксидът предотвратява освобождаването на пепсин, а Al хидроксидът адсорбира пепсин, жлъчни соли, изолецитин, има цитопротективен ефект чрез увеличаване на секрецията на простагландини (PgE 2) и повишава тонуса на долния езофагеален сфинктер. Съставът на несистемните антиациди е представен в таблица. 20-1.
Таблица 20-1.Несистемни антиациди с комбиниран състав
Показания за употреба на антиациди:
Есенно-пролетна профилактика на язва на стомаха и дванадесетопръстника;
Лечение на пациенти с пептична язва, гастроезофагеален рефлукс, пептична язва на хранопровода, неязвена диспепсия, гастрит с повишена секреция, дуоденит, симптоматична пептична язва на стомаха или дванадесетопръстника;
Дискомфорт и болка в епигастриума, киселини, кисело оригване след грешки в диетата, прекомерна консумация на алкохол, прием на лекарства;
Предотвратяване на стомашно-чревно кървене при продължително лечение с НСПВС, глюкокортикоиди и някои други лекарства;
Елиминиране на синдромите на пилорна хипертоничност с рязко увеличаване на обема на стомашната секреция;
Предотвратяване на "стрес" язви по време на интензивно лечение;
Функционална диария. Дозов режим
Ефективността на антиацидните лекарства се оценява от броя милиеквиваленти солна киселина, неутрализирана от така наречената стандартна доза. Обикновено това е 1 g твърда и 5 ml течна лекарствена форма - количество, способно да поддържа рН на стомашното съдържимо при 3,5-5,0 за 15-30 минути. Антиацидите се предписват най-малко шест пъти на ден. При лечение на пациенти с гастрит или пептична язва е препоръчително да се предписват антиациди 1-1,5 часа след хранене. При гастроезофагеален рефлукс и диафрагмална херния лекарствата се приемат веднага след хранене и през нощта. Продължителността на употребата на антиациди не трябва да надвишава 2 седмици (вижте по-долу).
Абсорбираните антиациди интензивно свързват солната киселина, но ефектът им е краткотраен и е възможен феноменът на "киселинен отскок". Те се абсорбират бързо от червата и при честа употреба водят до развитие на некомпенсирана метаболитна алкалоза. Промяната в киселинно-алкалното състояние се определя и от особеностите на взаимодействие с храносмилателните сокове: когато се предписва натриев бикарбонат * неутрализацията на солната киселина се извършва с образуването на натриев хлорид, чийто излишък, навлизайки в системното кръвообращение, допринася за развитието
алкалоза. Алкалозата настъпва особено бързо при нарушение на отделителната функция на бъбреците. Хипокалиемията възниква в резултат на алкалоза. Екскрецията на натриев бикарбонат * води до алкализиране на урината, което може да допринесе за развитието на фосфатна нефролитиаза. Лекарствата, съдържащи натрий, могат да причинят оток при пациенти с предразположеност към сърдечна или бъбречна недостатъчност. Прекомерният прием на антиациди и диетичен калций може да доведе до състояние, наречено "млечно-алкален синдром", което е комбинация от хиперкалцемия и бъбречна недостатъчност с признаци на алкалоза. В остра форма този синдром се развива в рамките на една седмица след лечение с разтворими антиацидни лекарства и се проявява с чувство на слабост, гадене, повръщане, главоболие, психични разстройства, полиурия, повишаване на серумния калций и креатинин. Понастоящем натриевият бикарбонат започна да се използва по-рядко, главно за бързо облекчаване на киселини и болки в корема.
Най-сериозните странични ефекти на съдържащите алуминий антиациди могат да възникнат при продължителна употреба или високи дози. Лекарствата от тази група образуват неразтворим алуминиев фосфат в тънките черва, като по този начин пречат на абсорбцията на фосфатите. Хипофосфатемията се проявява с неразположение, мускулна слабост, а при значителен дефицит на фосфати може да се появи остеомалация и остеопороза. Малко количество алуминий все още влиза в кръвта и при продължителна употреба алуминият засяга костната тъкан, нарушава минерализацията, има токсичен ефект върху остеобластите и нарушава функцията на паращитовидните жлези. Алуминият също инхибира синтеза на активния метаболит на витамин D3 - 1,25-дихидроксихолекалциферол. Освен това могат да се появят редица сериозни, дори фатални странични ефекти: увреждане на костната тъкан и мозъка, нефропатия.
Препаратите с калций и алуминий насърчават задържането на изпражненията. Излишъкът от магнезиеви добавки може да причини диария. При предписване на калциев карбонат се усвояват 10% от него, което понякога води до хиперкалцемия. Това от своя страна намалява производството на паратироиден хормон, забавя екскрецията на фосфор и съществува заплаха от калцификация на тъканите, нефролитиаза и бъбречна недостатъчност.
Силицият в магнезиевия трисиликат може да се екскретира в урината, което допринася за образуването на камъни в бъбреците.
Нерезорбируемите антиациди са противопоказани при тежко бъбречно увреждане, както и при свръхчувствителност към компонентите на лекарството, бременност, кърмене (може да се използва фосфалугел *) и болест на Алцхаймер. С повишено внимание
Повечето лекарства трябва да се използват от възрастни хора и деца (употребата на някои антиациди е противопоказана при деца под 10-годишна възраст).
Взаимодействие
Като неутрализират солната киселина, антиацидите ускоряват евакуацията на стомашното съдържимо заедно с други лекарства. Скоростта на абсорбция на лекарства със слаби основи (аминазин *, анаприлин *, триметоприм) се увеличава с повишаване на рН на стомашния сок. В същото време адсорбцията на сулфонамиди и барбитурати (слаби киселини) се забавя. When taken simultaneously, absorption from the gastrointestinal tract of digoxin, indomethacin and other NSAIDs, salicylates, chlorpromazine, phenytoin, histamine H 2 receptor blockers, beta-blockers, isoniazid, tetracycline antibiotics, fluoroquinolones, azithromycin, rifampicin, ketoconazole, penicillamine, indirect anticoagulants регуланти, барбитурати, дипиридамол, жлъчни киселини (хенодезоксихолева и урсодеоксихолева), железни и литиеви препарати, хинидин, мексилетин, фосфорсъдържащи препарати. Когато се приема едновременно с лекарства, които имат ентерична дозирана форма, промяната в рН на стомашния сок (по-алкална реакция) може да доведе до ускорено разрушаване на мембраната и да предизвика дразнене на лигавицата на стомаха и дванадесетопръстника. Когато се използват заедно, m-антихолинергичните блокери, като забавят изпразването на стомаха, засилват и удължават ефекта на нерезорбируемите антиациди. Алкализирането на урината може да доведе до промени в ефективността на антимикробното действие на антибиотиците в пикочните пътища.
М-антихолинергици
М-антихолинергиците, използвани при заболявания на храносмилателната система, включват следните групи лекарства:
Препарати от беладона (беладона): тинктура от беладона, екстракт от беладона; активни вещества - хиосциамин, скополамин и др.;
Комбинирани препарати от беладона: бекарбон*, беластезин*, белалгин*;
Препарати от природни и синтетични съединения с антихолинергични свойства: атропин, платифилин, хиосциамин, хиосцин бутил бромид (бускопан *), метацин *, пирензепин (гастрозепин *).
Механизъм на действие и основни фармакодинамични ефекти
М-антихолинергиците действат върху мускариновите рецептори на органи и тъкани в областта на окончанията на парасимпатиковите нервни влакна. Резултати от блокадата:
Намалена секреция на храносмилателните и бронхиалните жлези;
Инхибиране на двигателната активност на хранопровода, стомаха и червата;
Намален тонус на бронхите и пикочния мехур;
Подобряване на атриовентрикуларната проводимост;
тахикардия;
Разширяване на зеницата;
Спазъм на акомодацията.
По време на приема на антихолинергични лекарства тонусът и силата на контракциите на гладките мускули на всички кухи органи намаляват. Те намаляват базалната и нощната секреция на стомашен сок и в по-малка степен секрецията, стимулирана от храната. Като намаляват обема и общата киселинност на стомашния сок, те намаляват количеството на муцина и намаляват възможността от нараняване на лигавицата на стомаха и дванадесетопръстника. Ефектите върху нивата на мотилитета и стомашната секреция не винаги са успоредни; последният се блокира само когато влиянието на холинергичната реакция преобладава в регулацията на секрецията на стомашния сок.
Предозирането на m-антихолинергични лекарства се характеризира с възбуда, халюцинации, конвулсии и респираторна парализа. Зеницата се разширява (мидриаза), поради пареза на кръговите мускули на ириса и цилиарното тяло, възниква парализа на настаняването и се повишава вътреочното налягане. В токсични дози те блокират n-холинергичните рецептори във автономните ганглии и скелетните мускули. Поради инхибиране на вазомоторния център и симпатиковите ганглии възниква хипотония.
Атропиннамалява секрецията на слюнчените жлези, намалява секрецията на муцин и протеолитични ензими от жлезите на стомаха и тънките черва. В по-малка степен инхибира производството на солна киселина в стомаха.
ПлатифилинДействието му е подобно на атропина, но ефективността му е по-ниска.
Хлорозил*Фармакологичните му свойства също са подобни на атропина и е периферен антихолинергичен блокер.
Метацин*се счита за кватернерно азотно съединение. Почти не прониква през кръвно-мозъчната и кръвно-офталмологичната бариера и има предимно периферен ефект. В по-малка степен от атропина, той увеличава сърдечната честота.
Пирензепинпредимно блокира производството на вътрестомашна киселина. Пирензепинът е представител на подгрупа специфични блокери на m1-холинорецепторите. Той селективно инхибира секрецията на солна киселина и пепсиноген и само леко блокира
засяга m-холинергичните рецептори на слюнчените жлези, сърцето, гладките мускули на окото и други органи. По своята химическа структура пирензепинът е подобен на трицикличните антидепресанти и има по-голям афинитет към m1-холинергичните рецептори, разположени в нервните плексуси на стомаха, а не върху самите париетални клетки и в гладките мускули. Ето защо ефектът на лекарството е предимно антисекреторен, но не и спазмолитичен. Пирензепинът потиска базалното и стимулираното производство на пепсин, но не повлиява секрецията на гастрин и редица други стомашно-чревни пептиди (соматостатин, невротензин, секретин). Доказано е, че пирензепин има цитопротективни свойства. Пирензепинът намалява базалната стомашна секреция с 50%, когато се прилага перорално и с 80-90%, когато се прилага интравенозно.
Показания и режим на дозиране
Атропиноподобните лекарства за лечение на язва на стомаха и дванадесетопръстника се използват рядко поради незначителния им ефект върху производството на киселина и голям брой системни ефекти. Те се използват, например, при синдром на силна болка, при наличие на пилороспазъм.
Показания за употреба на пирензепин:
Лечение и профилактика на язва на стомаха и дванадесетопръстника (като адювант);
Хроничен гастрит с повишена секреторна функция на стомаха, ерозивен езофагит, рефлуксен езофагит, синдром на Zollinger-Ellison;
Ерозивни и язвени лезии на стомашно-чревния тракт, възникващи по време на терапия с антиревматични и противовъзпалителни лекарства.
Пирензепин се предписва на възрастни перорално през първите 2-3 дни - 50 mg 3 пъти на ден 30 минути преди хранене, след това 50 mg 2 пъти на ден. Курсът на лечение е 4-6 седмици. Ако е необходимо, прилагайте 5-10 mg интрамускулно или интравенозно 2-3 пъти на ден. Възможна комбинирана употреба орално и парентерално. Максималната доза при перорален прием е 200 mg/ден.
Фармакокинетика
След перорално приложение пирензепинът се абсорбира слабо от стомашно-чревния тракт. Бионаличността е 20-30%, когато се приема едновременно с храна - 10-20%. Максималната концентрация от 50 pg/ml се постига след 2 часа.T1/2 е 10-12 часа.Средният полуживот е 11 часа.Около 10% се екскретират непроменени с урината, останалата част с изпражненията. Много малки количества пирензепин се метаболизират. Свързване с плазмените протеини - 10-12%.
Лошо прониква през BBB. Сравнителната фармакокинетика на основните m-антихолинергични средства е дадена в таблица. 20-2.
Таблица 20-2.Фармакокинетика на m-антихолинергиците
При използване на m-антихолинергични лекарства има усещане за сухота в устата, мидриаза, тахикардия, нарушено настаняване, нарушено уриниране, атония на стомаха и червата. При предписване на лекарства в субмаксимални дози е възможно развитие на двигателни и психични разстройства. Противопоказания за употребата на m-антихолинергични лекарства: глаукома, доброкачествена хиперплазия на простатата. Поносимостта на пирензепин обикновено е добра; нежеланите реакции са леки и не изискват спиране на лекарството. Лекарството обикновено не предизвиква повишено вътреочно налягане, нарушения на уринирането и неблагоприятни ефекти от страна на сърдечно-съдовата система. Въпреки това, пациенти с глаукома, ритъмни нарушения и аденом на простатата трябва да предписват пирензепин с повишено внимание. Абсолютни противопоказания за употребата на m-антихолинергични лекарства са хиперплазия на простатата, паралитичен илеус, токсичен мегаколон, улцерозен колит, стеноза на пилора, първи триместър на бременността; свръхчувствителност към пирензепин. Употребата на атропиноподобни лекарства е нежелателна при сърдечна недостатъчност, хиатална херния и рефлуксен езофагит, които се появяват като съпътстваща патология.
Взаимодействие
Когато се използва едновременно с антихолинергични лекарства, антихолинергичните ефекти могат да бъдат засилени. Когато се използва едновременно с опиоидни аналгетици, рискът от тежък запек или задържане на урина се увеличава.
При едновременна употреба е възможно да се намали ефектът на метоклопрамид върху двигателната активност на стомашно-чревния тракт.
Едновременната употреба на пирензепин и Н2-хистаминови рецепторни блокери води до потенциране на техните антисекреторни ефекти. Пирензепинът намалява стимулиращия ефект на алкохола и кофеина върху стомашната секреция.
Блокери на H2-хистаминовите рецептори (H2-хистаминови блокери)
Блокерите на H2-хистаминовите рецептори включват циметидин, ранитидин (Zantac*, Acylok*, Ranisan*), фамотидин (gastrosidine*, quamatel*, ulfamide*, famosan*), nizatidine, roxatidine.
Механизъм на действие и основни фармакологични ефекти
Общото в механизма на действие на тези лекарства е конкурентното инхибиране на действието на хистамина върху Н2-хистаминовите рецептори на мембраната на париеталните клетки.
Н2-хистаминовите блокери са специфични антагонисти на Н2-хистаминовите рецептори. В съответствие със законите на конкурентния антагонизъм, H2-хистаминовите блокери инхибират секреторните реакции на париеталните клетки в зависимост от дозата. Когато се приема, производството на основна киселина, нощната секреция и секрецията на солна киселина, стимулирани от пентагастрин, агонисти на Н2-хистаминови рецептори, кофеин, инсулин, фалшиво хранене и раздуване на фундуса на стомаха се потискат. В големи дози Н2-хистаминовите блокери потискат секрецията почти напълно. При многократен прием ефектът обикновено се възпроизвежда и не се установява изразена поносимост. В същото време са идентифицирани категории пациенти с пептична язва, които са рефрактерни на терапия с H2-хистаминови блокери.
Курсът на употреба на тези лекарства може да доведе до повишено образуване на простагландин Е 2 в лигавицата на стомаха и дванадесетопръстника, чрез които се осъществява цитопротективният ефект. Когато се използват H2-хистаминови блокери, производството на пепсин намалява с 30-90%, но секрецията на бикарбонат и слуз се променя малко. Тези лекарства подобряват микроциркулацията в лигавицата. Доказано е, че Н2-хистаминовите блокери инхибират дегранулацията на мастоцитите, намаляват съдържанието на хистамин в периулцерозната зона и увеличават броя на ДНК-синтезиращите епителни клетки, като по този начин стимулират репаративните процеси.
Класификация
Сред Н2-хистамин-блокерите се разграничават лекарства: 1-во поколение - циметидин;
II поколение - ранитидин;
III поколение - фамотидин;
IV поколение - низатидин;
V поколение - роксатидин.
Общият принцип на химическата структура на блокерите на H2-хистамин е същият, но специфичните съединения се различават от хистамина в „по-тежката“ ароматна част или промени в алифатните радикали. Циметидинът съдържа имидазолов хетероцикъл като основа на молекулата. Други вещества са производни на фуран (ранитидин), производни на тиазол (фамотидин, низатидин) или по-сложни циклични комплекси (роксатидин).
Основните разлики между Н2 блокерите:
Чрез селективност на действие, т.е. чрез способността да взаимодейства само с хистаминовите рецептори от тип 2 и да не засяга рецепторите от тип 1;
По активност, тоест по степента на инхибиране на производството на киселина;
Чрез липофилност, тоест чрез способността да се разтварят в мазнини и да проникват през клетъчните мембрани в тъканите. Това от своя страна обуславя системното действие и влиянието на лекарствата върху други органи;
Според поносимостта и честотата на страничните ефекти;
Чрез взаимодействие със системата цитохром Р-450, която определя скоростта на метаболизма на други лекарства в черния дроб;
Въз основа на наличието на синдром на отнемане.
Циметидин принадлежи към първото поколение блокери на хистаминовите Н2 рецептори на париеталните клетки на стомашната лигавица. Потиска производството на солна киселина, както основно, така и стимулирано от храната, хистамин, гастрин и в по-малка степен ацетилхолин. Намалява активността на пепсина. Инхибира микрозомалните чернодробни ензими. Продължителността на антисекреторния ефект на циметидин е 6-8 часа, концентрацията на гастрин в кръвния серум не се променя значително. Наред с изразената способност да инхибира секрецията на стомашна киселина, циметидинът причинява инхибиране на двигателната активност на стомаха, намаляване на ритмичния компонент на двигателната активност, намаляване на амплитудата на контракция на антрума, както и забавяне на преминаването на стомаха съдържание. В тялото циметидин се свързва не само с H2-хистаминовите рецептори на стомаха, тъй като има допълнителни места на свързване с други тъканни рецептори и при някои пациенти тези взаимодействия могат да доведат до клинично значими странични ефекти
реакции. Когато се използва във високи дози, циметидин може да има ефект върху H1 рецепторите.
Ранитидин, поради уникалната си структура, селективно се свързва с H2-хистаминовите рецептори в стомаха. Ранитидин има по-продължителен антисекреторен ефект: той намалява както обема на отделения стомашен сок, така и концентрацията на водородни йони в него. Ранитидинът е 4-10 пъти по-активен от циметидин. При пациенти с пептична язва ранитидин значително намалява дневната вътрестомашна киселинност и особено нощната киселинна секреция, като по този начин облекчава болката и насърчава бързото зарастване на язви. Когато спрете приема на ранитидин и циметидин, може да се развие синдром на отнемане.
Фамотидин, в сравнение с ранитидин, има по-голяма селективност и продължителност на действие, той е 40 пъти по-активен от циметидин и 8-10 пъти по-активен от ранитидин и не предизвиква синдром на отнемане. Той практически не взаимодейства със системата на цитохром Р-450, не засяга метаболизма на други лекарства и не намалява активността на алкохол дехидрогеназата в черния дроб. Фамотидин няма антиандрогенен ефект и не предизвиква импотентност; не повишава нивата на пролактин и не предизвиква гинекомастия. Честотата на страничните ефекти е не повече от 0,8%.
Ранитидин, фамотидин и следващите поколения лекарства са по-селективни. Разликите в ефективността на Н2-хистаминовите блокери се определят от дозите на лекарствата, необходими за развиване на антисекреторния ефект. В допълнение, силата на свързване с рецепторите определя продължителността на действие. Лекарство, което се свързва силно с рецептора, се дисоциира бавно и следователно осигурява по-дълготрайна блокада на образуването на киселина. Проучванията показват, че ефективно намаляване на базалната секреция се поддържа след прием на циметидин за 2-5 часа, ранитидин за 7-8 часа, фамотидин за 10-12 часа Всички H2-блокери са хидрофилни лекарства. Циметидинът е най-малко хидрофилното и умерено липофилно лекарство, така че е в състояние да проникне в различни органи и тъкани, действайки върху Н2-хистаминовите рецептори, локализирани в тях. Това определя наличието на максимален брой странични ефекти сред лекарствата от тази фармакологична група. Ранитидин и фамотидин са силно хидрофилни, слабо проникват в тъканите и имат преобладаващ ефект върху Н2-хистаминовите рецептори на париеталните клетки.
Низатидин и роксатидин все още не са намерили широко приложение в клиничната практика и предимствата на тяхната употреба в сравнение с предишни поколения лекарства не са достатъчно проучени.
Фармакокинетика
Основните фармакокинетични параметри на Н2-хистаминовите рецепторни блокери са представени в таблица. 20-3.
Таблица 20-3.Фармакокинетични параметри на Н2-хистаминовите блокери
Когато се приемат перорално, Н2-хистаминовите блокери имат относително висока бионаличност, чиято стойност при някои от тях достига 90%. Най-голяма бионаличност се наблюдава при циметидин, най-малко - при фамотидин. Свързването на тези лекарства с кръвните протеини не надвишава 26%. Трябва да се отбележи, че по време на курс на монотерапия остатъчната концентрация на циметидин сутрин и след вечерно приложение е практически неоткриваема, докато при ранитидин тя е 300 ng/ml.
Н2-хистамин-блокерите претърпяват частична биотрансформация в черния дроб. В значително количество (50-60%), особено при интравенозно приложение, те се екскретират непроменени от бъбреците. Полуживотът варира от 1,9 до 3,7 ч. Приемът на циметидин след хранене променя неговата фармакокинетика, което води до образуване на двугърбица крива концентрация-време (промени в порталния кръвен поток, запълване на мукозните рецептори с хранителни съставки, както и избягване на абсорбционно-екскреторните структури на хепатоцита).
Така H2-хистамин-блокерите се характеризират със смесен (бъбречен и чернодробен) клирънс. При пациенти с бъбречна недостатъчност и увредена чернодробна функция, както и при пациенти в напреднала възраст, клирънсът на Н2-хистамин-блокерите е намален. Лекарството навлиза в първичната урина не само с филтрата, но и поради механизма на активна тубулна секреция. H2-хистамин-блокерите са в състояние да проникнат през кръвно-мозъчната бариера.
Трябва да се има предвид, че при продължително приложение на лекарства от тази група постоянно се поддържа висока активност на хистидин декарбоксилазата, което води до натрупване на хистамин в лигавицата и увеличаване на репаративните процеси в началото на лечението. Това определя трофичните положителни ефекти на хистамина. С натрупването на прекомерни количества хистамин започват да се развиват дегенеративни процеси с образуването на ерозии. В случай на бързо оттегляне на Н2-хистамин-блокерите често се развива синдром на отнемане („рикошет“).
При кърмачки H2-хистамин-блокерите могат да бъдат намерени в кърмата в количества, достатъчни, за да имат фармакологичен ефект върху детето.
Циметидинът блокира микрозомалното окисление чрез инхибиране на активността на изоензимите на цитохром Р-450 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, което може да доведе до нарушаване на биотрансформацията на ендогенни и екзогенни вещества, метаболизирани чрез микрозомално окисление. Ранитидин и представители на следващите поколения H2-хистаминови блокери имат по-слаб ефект върху изоензимите на цитохром Р-450, но е известно, че ранитидин е инхибитор на CYP2D6, CYP3A4. Фамотидин и представители на следващите поколения H2-хистаминови блокери практически нямат ефект върху системата на цитохром Р-450.
Показания за употреба и режим на дозиране
H2-хистаминови блокери се използват за такива киселинно-зависими заболявания като хроничен гастрит, дуоденит, пептична язва на стомаха и дванадесетопръстника, синдром на Zollinger-Ellison, симптоматични язви, които се развиват на фона на обширни изгаряния, свързани наранявания, сепсис, мозъчно-съдови инциденти , бъбречна недостатъчност и др. H 2 -Хистаминовите блокери са показани при стероидни язви на стомаха и дванадесетопръстника, рефлуксен езофагит и анастомозит.
При пептични язви всички H2-хистаминови блокери в подходящи дози са терапевтично еквивалентни; те осигуряват облекчаване на болката при повечето пациенти в рамките на 1-10 дни, а ендоскопски потвърдено излекуване се наблюдава след 4 седмици при 60-80% и след 6 седмици при 80- 92% от случаите, което се счита за адекватно за това заболяване. При големи язви процесът на лечение се удължава по време на употребата на аспирин или други нестероидни противовъзпалителни средства, както и при пушачи. Профилактично се използват H2-хистаминови блокери 1-2 пъти дневно през пролетно-есенния период в средни терапевтични дози.
H2-хистамин-блокерите се използват за предотвратяване на синдрома на Менделсон. Синдромът на Менделсон (синдром на киселинна аспирация) е хиперергична реакция на аспирация на кисело стомашно съдържимо в дихателните пътища поради повръщане или пасивно изместване на стомашно съдържание в орофаринкса по време на коматозно състояние на пациента, анестезия и потискане на ларингеално-фарингеалните рефлекси. от всякаква етиология.
Циметидин за лечение на екзацербации на язва на дванадесетопръстника се предписва 200-400 mg 3 пъти на ден (по време на хранене) и 400-800 mg през нощта. Възможно е да се предпише доза от 800 mg в 1 доза (преди лягане), както и 400 mg 2 пъти на ден. Максималната дневна доза е 2,0 г. Продължителността на лечението е 4-6 седмици. За предотвратяване на екзацербации се предписват 400 mg през нощта. Средната продължителност на лечението на язви, свързани с приема на НСПВС, е 8 седмици. Дозите са същите. При рефлуксен езофагит се предписват 400 mg 4 пъти на ден по време на хранене и през нощта. Курсът на лечение е 4-8 седмици. При синдром на Zollinger-Ellison - 400 mg 4 пъти дневно, дозата може да се увеличи, ако е необходимо. За предотвратяване на кървене и при лечение на ерозивни и язвени увреждания на горната част на стомашно-чревния тракт, причинени от стрес, циметидин се предписва парентерално; когато състоянието на пациента се стабилизира, се преминава към перорално приложение в дневна доза до 2,4 g (200-400 mg на всеки 4-6 часа). При подготовка за операция се предписват 400 mg 90-120 минути преди началото на общата анестезия. Ако бъбречната функция е нарушена, дозата циметидин трябва да се намали. При креатининов клирънс 30-50 ml/min - до 800 mg/ден, 15-30 ml/min - до 600 mg/ден, под 15 ml/min - до 400 mg/ден.
Препоръчваната доза ранитидин при екзацербация на язва на дванадесетопръстника или доброкачествена стомашна язва е 300 mg (разделени на две дози от 150 mg сутрин и вечер или приемани веднъж дневно). Лечението продължава до белези от язвите или, ако не е възможно повторно изследване, в продължение на 4-8 седмици. В повечето случаи язвата на дванадесетопръстника и стомаха заздравява в рамките на 4 седмици. В някои случаи може да е необходимо лечението да продължи до 8 седмици. При лечение на пептична язва не се препоръчва рязко спиране на лекарството (особено преди язвата да е белязана); обикновено се препоръчва да се премине към поддържаща доза от 150 mg през нощта. При лечение на неязвена диспепсия и гастрит е възможен по-кратък курс. В много страни ранитидин 75 mg се продава като лекарство без рецепта за употреба при неязвена диспепсия, 75 mg 4 пъти дневно. При рефлуксен езофагит препоръчителната доза е 150 mg 2 пъти дневно в продължение на 8 седмици, с
необходимо до 150 mg 4 пъти на ден. Освен това състоянието се подобрява чрез повдигане на главата на леглото и лечение с метоклопрамид. За предотвратяване на рецидиви на пептична язва се препоръчва да приемате 150 mg веднъж дневно преди лягане. При състояния с патологична хиперсекреция, например синдром на Zollinger-Ellison, препоръчителната доза ранитидин е 600-900 mg на ден в разделени дози. При тежки случаи са използвани дози до 6 g на ден, които се понасят добре от пациентите. Препоръчва се за Helicobacter pyloriсхеми с използване на ранитидин - вижте раздела за инхибитори на протонната помпа. Обичайната доза за профилактика на повтарящо се стомашно-чревно кървене при пациенти с пептична язва е 150 mg два пъти дневно. На хирургични пациенти с риск от аспирация на стомашно съдържимо се предписват 300 mg ранитидин перорално вечерта преди операцията.
Фамотидин за язва на стомаха и дванадесетопръстника в острия стадий се предписва 20 mg 2 пъти на ден (сутрин и вечер) или 40 mg 1 път на ден през нощта. Ако е необходимо, дневната доза може да се увеличи до 80-160 mg. Курсът на лечение е 4-8 седмици. За предотвратяване на рецидиви - 20 mg 1 път на ден преди лягане. При рефлуксен езофагит - 20-40 mg 2 пъти дневно в продължение на 6-12 седмици. За синдрома на Zollinger-Ellison дозата на лекарството и продължителността на лечението се определят индивидуално, първоначалната доза обикновено е 20 mg на всеки 6 часа.При обща анестезия за предотвратяване на аспирация на стомашен сок - 40 mg перорално вечерта преди операцията и / или сутринта преди операция интравенозно или капково (използва се, когато е невъзможно да се приема през устата). Обичайната доза е 20 mg 2 пъти дневно (на всеки 12 часа). При наличие на синдром на Zollinger-Ellison началната доза е 20 mg на всеки 6 часа, впоследствие дозата зависи от нивото на секреция на солна киселина и клиничното състояние на пациента. При бъбречна недостатъчност, ако креатининовият клирънс е<30 мл/мин или креатинин сыворотки крови >3 mg/100 ml, дневната доза на лекарството трябва да се намали до 20 mg или интервалът между дозите да се увеличи до 36-48 часа.
Странични ефекти и противопоказания
Съотношението на токсичните и терапевтичните дози за всички H2-хистаминови блокери е много високо. Различните лекарства от тази група причиняват странични ефекти с различна честота. При използване на циметидин е 3,2%, ранитидин - 2,7%, фамотидин - 1,3%. Може да има главоболие, чувство на умора, сънливост, безпокойство, гадене, повръщане, коремна болка, метеоризъм, дисфункция
изпражнения, миалгия, алергични реакции. Остър панкреатит, хепатоцелуларен, холестатичен или смесен хепатит със или без жълтеница, хипоплазия на костен мозък, сериозно увреждане на централната нервна система (резултат от проникване на лекарства през кръвно-мозъчната бариера), включително объркване, обратимо увреждане на зрителната острота, замайване , възбуда, халюцинации, хиперкинеза, депресия, са отбелязани, макар и изключително рядко, при използване на всички H2-хистаминови рецепторни антагонисти.
Невротропните нежелани реакции са по-склонни да се появят при по-възрастни хора и с увредена чернодробна и бъбречна функция, както и когато е нарушена целостта на кръвно-мозъчната бариера. Описани са промени в кръвта (тромбоцитопения, левкопения, неутропения, апластична и имунна хемолитична анемия) и умерено обратимо повишаване на активността на чернодробните ензими и нивата на серумния креатинин. Разпространението на тези реакции е ниско.
H2-хистаминовите блокери могат да причинят обратими, идиосинкратични хематологични странични ефекти. Обикновено се появяват през първите 30 дни от лечението, обратими са и най-често се проявяват като тромбоцитопения и гранулоцитопения. Описани са случаи на алопеция, повишен креатинин в кръвта, брадикардия и хипотония, чревна непроходимост, психични разстройства, лезии на нервно-мускулната система, парестезия. Подобни реакции при употребата на ранитидин и фамотидин възникват главно при използване на високи дози лекарства, например при синдром на Zollinger-Ellison.
Нарушаването на ендокринната система се дължи на способността на H2-хистамин-блокерите да изместват ендогенния тестостерон от връзката му с рецепторите, както и лекарства, съдържащи този хормон, което води до сексуални разстройства (импотентност, гинекомастия). Фамотидин причинява тези ефекти по-рядко от циметидин и ранитидин. Те (ефектите) са дозозависими, възникват при продължителна употреба на лекарства и са обратими (изчезват при спиране на лекарството или замяна с друго).
Фамотидин има странични ефекти предимно върху стомашно-чревния тракт: развива се или диария, или (по-рядко) запек. Диарията е резултат от антисекреторно действие. Намаляването на производството на солна киселина повишава рН в стомаха, което предотвратява превръщането на пепсиногена в пепсин, който участва в разграждането на хранителните протеини. В допълнение, намаляването на производството на стомашен сок, както и блокадата на H2-хистаминовите рецептори на панкреаса, причиняват намаляване на секрецията на храносмилателни ензими
панкреас и жлъчка. Всичко това води до нарушаване на храносмилателния процес и развитие на диария. Честотата на тези усложнения обаче е ниска (за фамотидин - 0,03-0,40%) и обикновено не изисква прекъсване на лечението. Подобни ефекти са характерни за всички H2-хистаминови блокери. Те са дозозависими и могат да бъдат отслабени чрез намаляване на дозата на лекарството.
Н2-блокерите могат да нарушат функцията на сърдечно-съдовата система чрез блокиране на Н2-хистаминовите рецептори на миокарда и съдовата стена. При страдащи от сърдечно-съдови заболявания и възрастни пациенти те могат да причинят аритмии, да увеличат сърдечната недостатъчност и да провокират коронарен спазъм. Понякога при интравенозно приложение на циметидин се наблюдава хипотония.
Хепатотоксичността на Н2-хистаминовите блокери, проявяваща се чрез хипертрансаминаземия, хепатит и нарушена активност на цитохром Р-450, е свързана с метаболизма на тези лекарства в черния дроб. Това е най-типично за циметидин. H2-хистаминовите блокери се предписват на пациенти с нарушена чернодробна функция с повишено внимание и в намалени дози.
При използване на фамотидин, поради ниския му метаболизъм, честотата на такива усложнения е минимална.
H2-хистаминовите блокери могат да влошат хода на бронхообструктивните заболявания, което води до бронхоспазъм (действие върху H1-хистаминовите рецептори). Страничен ефект, характерен за Н2-хистаминовите блокери (главно циметидин и ранитидин), е развитието на синдром на отнемане. Ето защо се препоръчва постепенно намаляване на дозите.
Противопоказания за употребата на H2-хистаминови блокери: бременност, кърмене, детска възраст (до 14 години), тежка чернодробна и бъбречна дисфункция, нарушения на сърдечния ритъм. Лекарствата трябва да се приемат с повишено внимание от възрастни хора.
Взаимодействие
Когато се предписва с други лекарства, трябва да се има предвид, че циметидин и много по-рядко ранитидин инхибират активността на цитохром Р-450 изоензимите CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4, което може да доведе до повишаване на концентрацията в кръвна плазма на съвместно използвани лекарствени субстрати на тези изоензими, например теофилин, еритромицин, етмозин*, индиректни антикоагуланти, фенитоин, карбамазепин, метронидазол. Циметидин може също да инхибира метаболизма на трициклични антидепресанти, бензодиазепини, бета-блокери, блокери на калциевите канали, амиодарон и лидокаин. Когато се използва едновременно с хинидин концентрат
концентрацията на хинидин в кръвната плазма се увеличава, съществува риск от повишени странични ефекти; с хинин - възможно е да се намали екскрецията на хинин и да се повиши неговият T1/2, съществува риск от повишени странични ефекти.
Ранитидин също се свързва с ензимите в системата, но с по-нисък афинитет, така че ефектът му върху лекарствения метаболизъм е незначителен. Фамотидин, низатидин, роксатидин обикновено нямат способността да се свързват с цитохромната система и да потискат метаболизма на други лекарства.
Поради възможното намаляване на скоростта на чернодробния кръвоток с 15-40%, особено при интравенозно приложение на циметидин и ранитидин, метаболизмът при първо преминаване на лекарства с висок клирънс може да бъде намален. Фамотидин не променя скоростта на порталния кръвен поток.
По аналогия с антиацидите, H2-хистаминовите рецепторни антагонисти могат да повлияят бионаличността на някои лекарства чрез повишаване на pH в стомаха. Установено е, че стандартните дози циметидин и ранитидин повишават абсорбцията на нифедипин, засилвайки неговия антихипертензивен ефект. Ранитидин също намалява абсорбцията на итраконазол и кетоконазол.
Когато се използва едновременно с дигоксин, е възможно както повишаване, така и намаляване на концентрацията на дигоксин в кръвната плазма. Когато се използва едновременно с карведилол, AUC на карведилол се увеличава, без да се променя Cmax в кръвната плазма. Когато се използва едновременно с лоратадин, концентрацията на лоратадин в кръвната плазма се повишава, не са отбелязани повишени странични ефекти. Пушенето намалява ефективността на ранитидин.
Циметидин намалява инактивирането на панкреатичните ензими в червата. Напротив, едновременната употреба на H2-хистаминови блокери намалява бионаличността на итраконазол и кетоконазол.
Антиацидите и сукралфатът забавят абсорбцията на ранитидин и фамотидин и следователно, когато се използват едновременно, интервалът между приема на антиациди и ранитидин трябва да бъде най-малко 1-2 часа.
Лекарства, които инхибират хемопоезата в костния мозък, когато се използват едновременно с фамотидин, повишават риска от развитие на неутропения.
Н2-хистаминовите блокери са слаби основи, екскретирани чрез активна секреция в бъбречните тубули. Взаимодействия могат да възникнат с други лекарства, които се екскретират по същите механизми. По този начин циметидин и ранитидин намаляват бъбречната екскреция на зидовудин, хинидин, новокаин-
Да*. Фамотидин не променя елиминирането на тези лекарства, вероятно поради използването на различни транспортни системи. В допълнение, средните терапевтични дози на фамотидин осигуряват ниски плазмени концентрации, които не могат значително да се конкурират с други лекарства на ниво тубулна секреция.
Фармакодинамичните взаимодействия на H2-хистаминовите блокери с други антисекреторни лекарства (например антихолинергични блокери) могат да повишат терапевтичната ефикасност. Комбинацията от H2-хистаминови блокери с лекарства, които действат върху Helicobacter (бисмутови лекарства, метронидазол, тетрациклин, амоксицилин, кларитромицин) ускорява заздравяването на пептични язви.
Когато се използва едновременно с фентанил, ефектите на фентанил могат да се засилят; с флекаинид - концентрацията на флекаинид в кръвната плазма се повишава поради намаляване на бъбречния му клирънс и метаболизма в черния дроб под въздействието на циметидин.
Наблюдавани са нежелани фармакодинамични взаимодействия с лекарства, съдържащи тестостерон. Циметидинът измества хормона от връзката му с рецепторите и повишава концентрацията му в кръвната плазма с 20%. Ранитидин и фамотидин нямат този ефект.
Когато се приема с флувастатин, е възможно повишена абсорбция на флувастатин; с флуороурацил - концентрацията на флуороурацил в кръвната плазма се увеличава с 75%, страничните ефекти на флуороурацил се увеличават; с хлорамфеникол - описани са случаи на тежка апластична анемия; с хлорпромазин - както намаляване, така и повишаване на концентрацията на хлорпромазин в кръвната плазма. Когато се използва едновременно с циклоспорин, не може да се изключи повишаване на концентрацията на циклоспорин в кръвната плазма. При едновременна употреба плазмената концентрация на пефлоксацин се повишава (когато се приема перорално).
При едновременна употреба с перорални хипогликемични средства, производни на сулфонилурея, в редки случаи се наблюдава хипогликемия.
Инхибитори на протонната помпа
Механизъм на действие и основни фармакодинамични ефекти
H+/K+-ATPase инхибиторите са бензимидазолови производни. Лекарствата в алкално неутрална среда са фармакологично неактивни (пролекарства) и са липофилни слаби основи, които са слабо разтворими във вода. Те са нестабилни в кисела среда, т.н
Повечето търговски лекарствени форми са ентерични таблетки или гранули в желатинови капсули (колкото по-високо е рН на средата, толкова по-голям е процентът на освобождаване на веществото от гранулите или таблетките). Лекарствата се абсорбират в тънките черва. Като слаби основи, инхибиторите на протонната помпа лесно проникват от плазмата в киселата среда на секреторния тубул, където образуват сулфенова киселина и катионен сулфенамид с тетрациклична структура, която ковалентно взаимодейства с SH групите в извънклетъчния, луминален домен на H + /К + -АТФаза. Когато две инхибиторни молекули се свържат с една ензимна молекула, се образува практически необратим блок, тъй като катионният сулфенамид се дисоциира слабо от рецептора (Таблица 20-4). Възстановяването на активността на молекулярната помпа се дължи главно на нейния синтез de novo.
Таблица 20-4.Антисекреторен ефект на инхибиторите на протонната помпа след 5 дни лечение (според Scholtz H.E. et al., 1995)
Тъй като инхибиторите на протонната помпа се превръщат във фармакологично активно вещество само при ниски стойности на рН, открити в секреторните тубули на париеталните клетки, се смята, че това е отговорно за тяхната висока селективност и безопасност. Въпреки това е възможно активиране на лекарства в умерено киселинни тъкани с инхибиране на бъбречната Na+/K+-АТФаза и образуването на реактивни кислородни видове от неутрофилите, инхибиране на Т-клетки убийци и хемотаксис на полиморфонуклеарни клетки.
H + /K + -ATPase блокерите потенцират синтеза на слуз и бикарбонати в антралната част на стомаха и дванадесетопръстника.
Класификация
Класификацията на инхибиторите на протонната помпа е много произволна. С разработването на нова група лекарства - бензимидазолови производни, поради общия механизъм на тяхното действие, класификацията се основава на реда на тяхното създаване (генериране на инхибитори на протонната помпа). Въпреки това посоката на търсене на нови високоефективни пре-
Паратите от тази фармакологична група вървят в две посоки: от една страна се създава рабепразол, който се различава по химична структура от представители на предишни поколения; от друга страна е създаден езомепразол, който е моноизомер (S-изомер) на омепразол, представител на първото поколение инхибитори на протонната помпа. Синтезът на езомепразол се основава на разделянето на рацемичната смес на омепразол на декстро- и лявовъртящи (съответно R- и S-) изомери. Методът на това разделяне беше признат за фундаментален напредък и неговите разработчици получиха Нобелова награда за химия през 2001 г. Формата R на омепразол е по-малко ефективна от формата S (езомепразол) поради различията им в биохимичната наличност. По-голямата част от R формата се метаболизира в черния дроб и не достига до париеталните клетки. Тези предимства в метаболизма на езомепразол водят до повишаване на AUC в сравнение с тази на омепразол.
Рабепразол и езомепразол показаха по-голяма продължителност на основния фармакодинамичен ефект (блокиране на производството на киселина) в сравнение с предишните поколения H + /K + -ATPase блокери; от друга страна, две посоки на развитие на фармакологичната група внасят разногласия в принципите на конструиране на поколенческа класификация (фиг. 20 -1).
Ориз. 20-1.Насоки за развитие на фармакологичната група лекарства - инхибитори на протонната помпа (схема).
Фармакокинетика
Фармакокинетиката на инхибиторите на протонната помпа зависи от използваната доза. Това се дължи на техните свойства, като висока лабилност в кисела среда. Те са в състояние да блокират производството на стомашна киселина и да увеличат собствената си бионаличност (по-характерно за омепразол, езомепразол и лансопразол; бионаличността на пантопразол и рабепразол остава почти непроменена при продължителна употреба). Тъй като блокерите на протонната помпа са нестабилни в кисела среда, търговските лекарствени форми се предлагат като ентерични гранули, затворени в желатинови капсули или ентерични таблетки. Сравнителната фармакокинетика на инхибиторите на протонната помпа е показана в табл. 20-5.
Трябва да се отбележи, че бионаличността на инхибиторите на протонната помпа се променя при наличие на някои заболявания на черния дроб, хранопровода, стомаха и червата (например при рефлуксен езофагит, обостряне на язва на дванадесетопръстника).
При пациенти с бъбречно заболяване или хора в напреднала възраст не е необходимо намаляване на дозата на инхибиторите на протонната помпа. Въпреки намаления клирънс на инхибиторите на протонната помпа в черния дроб, не е необходимо да се коригира дозата на лекарството при пациенти с нарушена функция на този орган. Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с различна степен на бъбречна недостатъчност, както и при пациенти с чернодробна цироза, въпреки намаляването на общия клирънс на инхибитора.
Метаболитите на омепразол, идентифицирани в проби от плазма и урина, са омепразол сулфон, омепразол сулфид и хидроксиомепразол. Омепразол се метаболизира почти напълно до неактивен сулфон и 100 пъти по-малко активно хидрокси производно.
Интересен факт е, че инхибиторите на протонната помпа се характеризират с ефекта на функционална кумулация, т.е. възниква натрупването на антисекреторния ефект, а не на лекарството. По този начин, с доста нисък полуживот, като се има предвид, че активната форма на лекарството постоянно блокира функционалната активност на H + /K + -ATPase и секрецията на солна киселина се възстановява само когато се появят нови молекули на протонната помпа, продължителността на основният фармакодинамичен ефект далеч надхвърля времето, през което лекарството остава в кръвта.
Показания за употреба и режим на дозиранеПоказания за употреба:
Неязвена диспепсия;
Пептична язва на стомаха и дванадесетопръстника;
Таблица 20-5. Основни фармакокинетични параметри на инхибиторите на протонната помпа
пептична язва;
Стресови язви;
Ерозивен-язвен езофагит;
Рефлуксен езофагит;
Синдром на Zollinger-Ellison;
Полиендокринна аденоматоза;
системна мастоидоза;
Инфекция Helicobacter pylori.
При язва на стомаха, дуоденална язва и рефлуксен езофагит се предписва омепразол 20 mg веднъж дневно, лансопразол 30 mg веднъж дневно, пантопразол 40 mg на ден, рабепразол 40 mg на ден, езомепразол 40 mg на ден. Ако е необходимо (персистиране на симптомите на диспепсия или удължаване на времето за заздравяване на лигавичните дефекти), увеличете дозата или продължителността на лечението (ако е необходимо до 40 mg). При язва на дванадесетопръстника курсът на лечение е 2-4 седмици, при язва на стомаха и рефлуксен езофагит - 4-8 седмици. Лекарствата се използват за предотвратяване на сезонни обостряния или в режим „при поискване“, когато пациентът самостоятелно приема лекарства, когато се появят краткотрайни и леки симптоми на диспепсия. При синдром на Zollinger-Ellison началните дози на лекарствата се увеличават (под контрола на стомашната секреция). За пептични язви, чиято патогенеза е причинена от бактерии Helicobacter pyloriиграе една от водещите роли, вземете двойни дози инхибитори на протонната помпа в комбинация с антибактериални лекарства (Таблица 20-6).
Странични ефекти и противопоказания за употреба
Честите оплаквания на пациенти, получаващи инхибитори на протонната помпа за дълго време, са главоболие, замаяност, сухота в устата, гадене, диария, запек, обща слабост, алергични реакции, различни видове кожни обриви, рядко - импотентност, гинекомастия. При продължителна продължителна употреба на инхибитори на протонната помпа е възможно намаляване на производството на защитен стомашен муцин, съдържащ хексозамин.
В резултат на ахлорхидрия микроорганизмите могат да колонизират преди това практически стерилна лигавица на стомаха и дванадесетопръстника; хипергастринемия, ECL клетъчна хиперплазия, което вероятно повишава риска от развитие на ECL клетъчен карцином. Възможно активиране на лекарството в умерено киселинни тъкани с инхибиране на бъбречната Na+/K+-ATPase и образуването на реактивни кислородни видове от неутрофилите, инхибиране на Т-убийците и химио-
Таблица 20-6.Схеми за ерадикационна терапия на инфекция Helicobacter pylori
таксис на полиморфонуклеарни клетки, неутропения, агранулоцитоза. При продължителна употреба на омепразол се появяват хипонатриемия и дефицит на витамин В12. Рядко се срещат кандидоза (като следствие от имунодефицит) и автоимунни заболявания. Описани са случаи на хемолиза, остър хепатит, остър интерстициален нефрит и остра бъбречна недостатъчност. Проблемът с възможния ефект на лекарството върху плода остава недостатъчно проучен.
Взаимодействие
Омепразол забавя елиминирането на лекарства, метаболизирани в черния дроб чрез микрозомално окисление от цитохром Р-450 изоензими CYP2C9, CYP3A4, диазепам, фенитоин,
индиректни антикоагуланти. Омепразол намалява клирънса на теофилин с 10%. Инхибиторите на протонната помпа променят pH-зависимата абсорбция на лекарства, принадлежащи към групите на слаби киселини (инхибиране) и основи (ускоряване). Сукралфатът намалява бионаличността на омепразол с 30%, поради което е необходимо да се поддържа интервал от 30-40 минути между приема на тези лекарства. Антиацидите забавят и намаляват абсорбцията на инхибиторите на протонната помпа, така че те трябва да се предписват 1 час преди или 1-2 часа след приема на лансопразол.
20.2. ГАСТРОПРОТЕКТОРИ
Гастропротекторите включват лекарства, които повишават устойчивостта на лигавицата на стомаха и дванадесетопръстника към въздействието на агресивни фактори. Такава гастропротекция може да се постигне или чрез активиране на естествените механизми за защита на лигавицата, или чрез образуване на допълнителна защитна бариера в областта на ерозията или язвата.
Известни са следните фармакологични механизми за защита на лигавицата:
Стимулиране на резистентността на клетките на гастродуоденалната зона към неблагоприятни ефекти (истинска цитопротекция);
Повишена секреция на слуз и промяна в нейните качествени характеристики към по-голяма устойчивост на киселинно-пептична агресия;
Стимулиране на секрецията на бикарбонати от лигавичните клетки;
Повишаване устойчивостта на капилярното легло към агресия и нормализиране на микроциркулацията в лигавицата на стомаха и дванадесетопръстника;
Стимулиране на регенерацията на клетките на лигавицата;
Механична защита на лигавичните дефекти.
Механизъм на действие и основни фармакодинамични ефекти
Класификация
Има пет групи гастропротектори:
Филмообразуващи агенти: сукралфат, колоидни бисмутови препарати (бисмутов субнитрат и бисмутов субсалицитат): де-нол*, трибимол*, вентризол*;
Адсорбиращи и обгръщащи лекарства: simaldrat (gelusil *, gelusil лак *);
Цитопротективни: простагландини - синтетичен аналог на простагландин Е-мизопростол;
Стимуланти на регенерацията (репаранти): метилурацил *, пентоксил *, етаден *, метандиенон (метандростенолон *), нандролон (ретаболил *), калиев оротат, ATP препарати, биогенни стимуланти (листа от алое, сок от каланхое *, апилак *, прополис), масло от морски зърнастец, масло от шипка, препарати от корени на оман, солкосерил *, гастрофарм * и др.;
Стимулатори на образуването на слуз: препарати от корен от женско биле, карбеноксолон, сух сок от зеле * и др.
Колоидни бисмутови препарати.В киселата среда на стомашното съдържимо те образуват гликопротеин-бисмутов комплекс, концентриран в областта на ерозивни и язвени лезии. Това създава защитна бариера, която предотвратява обратната дифузия на водородни йони, което ускорява заздравяването на ерозия или язви. Бисмутовите препарати имат малък ефект върху агресивните фактори на образуване на язви, но са в състояние да предотвратят увреждането на стомашната лигавица от химически дразнители - етанол, оцетна киселина и др. Известно е, че под въздействието на колоидни бисмутови препарати, локалният синтез на простагландин E 2 в лигавицата на стомаха или дванадесетопръстника се повишава с 50%. Инхибиторният ефект на бисмута върху Helicobacter pylori.
Сукралфат- сложен сулфатиран дизахарид, съдържащ алуминий. Лекарството е подобно на хепарина, но няма антикоагулантни свойства и се състои от захароза октасулфат. В киселата среда на стомаха той полимеризира и при реакция с киселина се изразходва алуминиев хидроксид. Полученият полианион образува силни връзки с положително заредени радикали на протеини в лигавицата на стомаха и дванадесетопръстника, особено в областта на ерозии и язви, където концентрацията на лекарството е 5-7 пъти по-висока, отколкото в зоните на здрави лигавица. Този защитен слой е относително стабилен - в стомаха остава до 8 часа, в дванадесетопръстника до 4 часа.
Сукралфатът няма изразени антиацидни свойства, но инхибира пептичната активност на стомашния сок с приблизително 30%. Той е в състояние да адсорбира жлъчни киселини, пепсин и да увеличи синтеза на простагландини.
ПростагландиниТе са ненаситени карбоксилни киселини с ендогенен произход и съдържат 20 въглеродни атома под формата на циклопентанов пръстен. Простагландините са производни на незаменими мастни киселини, които са част от клетките
мембрани. Техен предшественик е арахидоновата киселина, която се освобождава от мембраните под въздействието на фосфолипаза А2. Много простагландини (G, A, I 2) инхибират стомашната секреция, намалявайки киселинността и пептичната активност на стомашния сок; намалява съдовата пропускливост, нормализира микроциркулацията, повишава секрецията на слуз и бикарбонати. Гастропротективните свойства на простагландините са свързани с тяхната способност да предотвратяват некроза на лигавицата при излагане на НСПВС, етанол, хипертоничен физиологичен разтвор и др.
Ефектът на простагландините се развива много бързо, в рамките на една минута при перорално приложение и продължава до два часа. Синтетичните аналози на простагландините (мизопростол) са по-стабилни в организма. Мизопростол (синтетичен аналог на простагландин Е 1) се свързва с простагландиновите рецептори на париеталните клетки, инхибирайки базалната, стимулираната и нощната секреция. Действието на лекарството започва 30 минути след перорално приложение и продължава най-малко 3 часа.Доказано е, че при доза от 50 mcg ефектът е кратък; при доза 200 мкг – по-изразени и продължителни.
Стимуланти на регенерацията (репаранти).Метилурацил* е аналог на пиримидиновите бази, стимулира протеиновия синтез при пептична язва, ускорява регенерацията на клетките, подпомага заздравяването на язви и изгаряния.
Метандиенон (метандростенолон *), нандролон (ретаболил *) са анаболни хормони. Стимулира азотния баланс, намалява отделянето на урея, калий, сяра и фосфор. Повишава се апетитът на пациентите, увеличава се телесното тегло, улеснява се периодът на възстановяване след обостряне на редица заболявания, ускорява се заздравяването на язви, рани и изгаряния. Тези лекарства са показани за лечение на пациенти, изтощени от пептична язва.
Биогенен стимулант солкосерил* - непротеинов екстракт от телешка кръв, ускорява регенерацията на тъканите при язвени лезии, изгаряния, измръзвания, рани от залежаване и др.
Към биогенните стимуланти спадат и горепосочените листа от алое, сок от каланхое*, апилак*, прополис. Средства със сложен механизъм на действие върху заздравяването на язви, изгаряния, рани - масло от морски зърнастец, масло от шипка. Те съдържат големи количества каротини, каротеноиди, витамини С, Е, фолиева киселина и др. Под въздействието на маслото от морски зърнастец в хомогената на стомашната лигавица се повишава съдържанието на ацетилневраминова киселина и се понижава нивото на пероксидите. Корените на оманта съдържат етерично масло, чиято кристална част (геленин) се състои от
смеси от лактони алантолактон, неговите изо- и дихидроаналози и алантонова киселина. Препаратът от корени на оман - алантон *, стимулира процесите на регенерация на тъканите, включително язвените повърхности.
Поради ниската ефективност употребата на тези лекарства в момента е ограничена.
Стимуланти на производството на слуз.Коренът от женско биле е богат на биологично активни вещества. Те включват ликуразид, глициризинова киселина (тритерпенов гликозид * с противовъзпалителни свойства), флавонови гликозиди, ликвиритон *, ликвиритозид (имащ спазмолитичен ефект), етерично масло, слуз и много други метаболитни продукти на растението. В началото на 60-те години е синтезиран пентацикличен тритерпен на базата на глициризинова киселина, който се използва при лечението на пациенти с пептична язва под името карбеноксолон (биогастрон, дуогастрон). Когато се използва като курс на лечение, лекарството подобрява количеството и качеството на лигавичния слой, което повишава неговата устойчивост на киселинно-агресивни ефекти.
Фармакокинетика
По-долу е фармакокинетиката на основните лекарства от групата.
Бисмутовите препарати имат ниска бионаличност. По време на курс на лечение концентрацията на бисмут в кръвната плазма достига 50 mcg/l след около един месец. В същото време концентрацията на лекарството в стомашния сок остава на ниво от 100 mg / l. Абсорбираният бисмут се концентрира в бъбреците и се екскретира с урината. Неусвоената част от бисмута се екскретира с изпражненията под формата на сулфид. Полуживотът е 4-5 дни. Понякога се наблюдават главоболие, виене на свят и диария. Бисмутови енцефалопатии са описани, когато плазмената концентрация на лекарството достигне 100 mcg/l.
Сукралфатът има ниска абсорбция от стомашно-чревния тракт. Абсорбцията е 3-5% от приетата доза (до 5% от дизахаридния компонент и по-малко от 0,02% от алуминия). Екскретира се през червата - 90% непроменен, малко количество сулфатен дизахарид, който навлиза в кръвта, се екскретира от бъбреците. Когато се приема перорално, мизопаростолът се абсорбира бързо и напълно (храната забавя абсорбцията). Cmax настъпва след 12 минути; 90% от лекарството в плазмата е свързано с протеини. T 1/2 е 20-40 минути. В стените на стомашно-чревния тракт и черния дроб се метаболизира до фармакологично активна мизопростолова киселина. 80% от метаболитите се екскретират в урината, 15% в жлъчката. C ss - за 2 дни. Не се натрупва при многократен прием. Екскретира се чрез бъбреците (80%) и жлъчката (15%). Ако бъбречната функция е нарушена, Cmax се увеличава почти 2 пъти, T1/2 се удължава.
Показания за употреба и режими на дозиране
Описаната група лекарства се използва за лечение и профилактика на пациенти с ерозии и язви на стомаха и дванадесетопръстника, рефлуксен езофагит и гастрит. Бисмутовите препарати се включват в схемите за ерадикация Helicobacter pylori.Сукралфатът също е показан за хиперфосфатемия при уремични пациенти на хемодиализа. Терапевтичното им значение за пептични язви е намаляло (поради широкото използване на лекарства против киселини), но всяко от лекарствата има своя собствена терапевтична „ниша“ и специфични показания за употреба. Мизопростол се използва и за профилактика и лечение на нестероидна гастропатия при пациенти с повишен риск от образуване на язва.
Де-нол* приемайте по 2 таблетки (всяка по 120 mg) на ден половин час преди закуска и обяд в продължение на 4-8 седмици. Бисмутовите препарати най-често се използват като част от антихеликобактериалните терапевтични схеми (вижте таблицата в раздела за инхибиторите на протонната помпа).
Сукралфат се използва перорално 1 g 4 пъти на ден или 2 g 2 пъти на ден 1 час преди хранене и преди лягане, максималната дневна доза е 8 g. Средната продължителност на лечението на пептична язва е 4-6 седмици, ако е необходимо - до 12 седмици При пациенти с хиперфосфатемия, когато плазмените концентрации на фосфат намалят, дозата на сукралфат може да бъде намалена.
Мизопростол се предписва на възрастни 200 mcg 4 пъти на ден (по време на или след хранене и през нощта). Възможно е да се използват 400 mcg 2 пъти на ден (последната доза през нощта). При пациенти, приемащи НСПВС, мизопростол се използва през целия период на лечение с НСПВС. Курсът на лечение при обостряне на язва на дванадесетопръстника е 4 седмици. Ако ендоскопията не покаже пълно белези на язвата, лечението продължава още 4 седмици.
Противопоказания
Гастропротекторите са противопоказани по време на бременност, тежка бъбречна дисфункция или свръхчувствителност към лекарства. Мизопростолът, който има тератогенен ефект, е противопоказан по време на бременност, кърмене, както и при чернодробна дисфункция и свръхчувствителност към простагландини. Де-нол * не се използва при бъбречно увреждане. Сукралфат не се предписва на деца под 4-годишна възраст, пациенти с тежка бъбречна дисфункция, стомашно-чревно кървене, свръхчувствителност към лекарството, дисфагия или стомашно-чревна обструкция.
Странични ефекти
При използване на всички гастропротектори може да се появи главоболие, гадене, повръщане и смущения в изхождането. Понякога се наблюдават алергични реакции под формата на кожен обрив и сърбеж. При използване на мизопрастол често се наблюдава диария, възможна е менорагия и метрорагия. Не се препоръчва продължителна употреба на големи дози бисмутови препарати, тъй като са известни случаи на рецидивираща енцефалопатия.
Страничните ефекти на бисмутовите препарати (слабост, загуба на апетит, нефропатия, гингивит, артралгия) се наблюдават при концентрация на бисмут в кръвната плазма над 100 mcg / l.
Странични ефекти на сукралфат: запек, диария, гадене, сухота в устата, гастралгия, сънливост, замайване, главоболие, сърбеж, обрив, уртикария, лумбална болка. Появата на сънливост и конвулсии се дължи на токсичния ефект на алуминия.
Странични ефекти на мизопростол: коремна болка, метеоризъм, гадене, повръщане, диария, запек, болка в долната част на корема (свързана с контракции на миометриума), дисменорея, полименорея, менорагия, метрорагия. Алергични реакции: кожен обрив, сърбеж, оток на Quincke. Може да се наблюдават: промени в телесното тегло, астения, повишена умора; изключително рядко - конвулсии (при жени в периода преди или след менопаузата). Мизопростол се използва с повишено внимание при пациенти с артериална хипотония, увреждане на артериите на сърцето и мозъка, епилепсия, свръхчувствителност към простагландини или техни аналози.
Взаимодействие
De-nol * може да причини намаляване на абсорбцията на тетрациклини, желязо и калциеви добавки. Не трябва да пиете мляко половин час преди час и половин час след това. Не използвайте едновременно други бисмутови препарати и не пийте алкохол. Бисмутовият субсалицилат не се препоръчва да се предписва едновременно с антикоагуланти, лекарства против подагра и лекарства против диабет.
Когато сукралфат се използва едновременно с индиректни антикоагуланти, тяхната антикоагулантна активност може да намалее. При едновременна употреба абсорбцията на флуорохинолоновите производни се намалява, а абсорбцията на амитриптилин също намалява, което може да доведе до намаляване на неговата клинична ефективност. Смята се, че при едновременна употреба на сукралфат с амфотерицин В и тобрамицин е възможно образуването на хелатни комплекси, което може да доведе до намаляване на тяхната антимикробна активност.
Когато се използва едновременно с дигоксин, неговата абсорбция може да бъде намалена. Смята се, че при едновременна употреба може да има леко намаляване на абсорбцията на кетоконазол и флуконазол. Когато се използва едновременно с левотироксин, ефективността на левотироксин натрий значително намалява. Когато се използва едновременно със сукралфат, са наблюдавани леки промени във фармакокинетиката на теофилин. Смята се също, че може да има значително намаляване на абсорбцията на теофилин от лекарствени форми с продължително освобождаване. Смята се, че при едновременна употреба е възможно намаляване на абсорбцията на тетрациклин. При едновременна употреба абсорбцията на фенитоин и сулпирид намалява. Описан е случай на намаляване на концентрацията на хинидин в кръвната плазма, когато се използва едновременно със сукралфат. При едновременна употреба не може да се изключи леко намаляване на бионаличността на циметидин, ранитидин и роксатидин.
При едновременна употреба на мизопростол с антиациди, концентрацията на мизопростол в кръвната плазма намалява. Когато се използва едновременно с антиациди, съдържащи магнезий, диарията може да се засили. При едновременна употреба с аценокумарол е описан случай на намаляване на антикоагулантния ефект на аценокумарол.
20.3. АНТИМЕТИТИВНИ ЛЕКАРСТВА
Гаденето е неприятно, безболезнено, специфично усещане, което предхожда повръщането. Повръщането е рефлексивен акт на изхвърляне на съдържанието на стомаха през устата, докато диафрагмата и външните коси мускули на корема се свиват, създавайки положително налягане както в коремната, така и в гръдната кухина. Горният езофагеален сфинктер се отпуска, коремният хранопровод се разширява и пилорът се свива, което улеснява по-бързото преминаване на храната през устата. Повръщането е защитна физиологична реакция, която помага да се изпразни стомаха от токсични или несмилаеми храни.
Има три вида повръщане:
Всъщност рефлексно повръщане, свързано с патология на храносмилателните органи;
Токсичен - когато в тялото се натрупват екзогенни отрови, или токсини, или лекарства;
Централна - за заболявания или поражения на централната нервна система.
Така нареченият център за повръщане е локализиран в дорзалната част на латералната ретикуларна формация на продълговатия мозък. С изключение
В допълнение, има втора област, участваща в акта на повръщане, „хеморецепторната тригерна зона“. Намира се в долната част на четвъртия вентрикул на мозъка. Аферентните сигнали към центъра за повръщане идват от множество периферни области, включително фаринкса, сърцето, перитонеума, мезентериалните съдове и жлъчните пътища. Стимулирането на някоя от тези области може да предизвика повръщане. Независимо от причината, която причинява повръщащия рефлекс, невротрансмитерите участват в неговото осъществяване: допамин, хистамин, ацетилхолин, ендогенни опиати, серотонин, GABA, вещество P. Фармакологичните ефекти върху някои от тези вещества са в основата на създаването на много антиеметични лекарства .
Механизъм на действие и основни фармакодинамични ефекти(Вижте подробности за всяка група лекарства.)
Класификация
Групата на лекарствата против повръщане включва лекарства с различно химично естество. Според фармакологичния си ефект те могат да бъдат разделени на няколко подгрупи:
Централно действащи лекарства, които блокират серотониновите рецептори: гранисетрон, ондансетрон, трописетрон;
Централно действащи лекарства, които блокират допаминовите рецептори: домперидон, метоклопрамид, сулпирид;
Централно действащи лекарства, които блокират допаминовите и холинергичните рецептори: тиетилперазин.
Централно действащи лекарства, които блокират серотониновите рецептори.Ондансетрон селективно блокира серотониновите 5-HT3 рецептори върху невроните, елиминирайки гаденето и повръщането, причинени от освобождаването на серотонин. Използва се по време на лечение с цитостатични лекарства, по време на лъчева терапия и в следоперативния период.
Трописетрон, подобно на ондансетрон, е конкурентен антагонист на серотониновите 5-HT3 рецептори в периферните тъкани и централната нервна система. Блокира повръщащия рефлекс, причинен от химиотерапия, противоракови лекарства, които стимулират освобождаването на серотонин от ентерохромафиноподобни клетки на лигавицата на стомаха и червата. Хидроксилиран, последван от конюгиране с глутатион в черния дроб; метаболитите на този процес са неактивни. Продължителността на действие на лекарството е до 24 часа, бавно се отстранява от тялото.
Гранисетрон се счита за 5-HT3 рецепторен антагонист с висока степен на селективност.
Централно действащи лекарства, които блокират допаминовите рецептори.Ефектът се дължи на централния ефект на блокиране на допамина. Тези лекарства засягат тригерните зони на мозъчния ствол, като упражняват регулаторен ефект върху подвижността на стомаха и червата, без да засягат стомашната секреция, като по този начин осигуряват антиеметичен ефект, успокояват хълцането и премахват гаденето.
Метоклопрамид, домперидон и сулпирид в някои ситуации облекчават гадене и повръщане, причинени от апоморфин, морфин, но са неефективни срещу повръщане, причинено от цитостатици. Тези лекарства инхибират производството на гастрин в отговор на консумацията на месо, имат съдоразширяващ ефект, подобряват притока на кръв в коремните органи и подобряват репаративните процеси. Сулпирид също има умерен антисеротонинов ефект.
Метоклопрамид и сулпирид значително намаляват двигателната активност на хранопровода, ускоряват изпразването на стомаха, активират езофагогастралния сфинктер, повишават активността на пилорната част на стомаха и мотилитета на дванадесетопръстника. Метоклопрамид ускорява движението на храната през тънките черва, без значително да засилва перисталтиката или да причинява диария. Холиномиметичните ефекти на метоклопрамид и сулпирид са ограничени до проксималните черва и се елиминират от антихолинергични лекарства и морфин.
Централно действащи лекарства, които блокират допаминовите и холинергичните рецептори.Тиетилперазинът действа върху хеморецепторната тригерна зона и върху собствения център на повръщане, осигурявайки централен антиеметичен ефект. Има адренергични и m-антихолинергични ефекти; свързва допаминовите рецептори в нигростриаталните пътища, но за разлика от антипсихотиците няма антипсихотични и каталептогенни свойства.
Фармакокинетика
Когато се прилага перорално, бионаличността на ондансетрон достига 60%; C max - 1,5 часа; До 70-76% от лекарството се свързва с плазмените протеини. T1/2 при парентерално приложение - 3 ч. Екскретира се с урината. Противопоказан при пациенти със свръхчувствителност към лекарството и през първия триместър на бременността.
След бързо интравенозно приложение на 20 или 40 mcg/kg гранисетрон, неговата средна пикова плазмена концентрация е съответно 13,7 и 42,8 mcg/L. Свързването с плазмените протеини е 65%. Лекарството се метаболизира бързо чрез деметилиране и окисляване. Полуживотът е 3,1-5,9 часа, при пациенти с рак се увеличава до 10-12 часа.
урина и изпражнения, главно под формата на конюгати, 8-15% от лекарството се открива в урината непроменено.
Трописетрон се абсорбира от червата в рамките на 20 минути (повече от 95%). Cmax се достига в рамките на 3 часа До 70% от лекарството се свързва с протеините на кръвната плазма.
Метоклопрамид се абсорбира бързо от стомашно-чревния тракт, бионаличността е 60-80%, Cmax се постига за 1-2 часа, времето за достигане на максимална концентрация в кръвната плазма е 30-120 минути. Екскретира се през бъбреците непроменен (около 30%) и под формата на конюгати. Полуживотът е от 3 до 5 часа, с нарушена бъбречна функция се увеличава до 14 часа.Прониква през кръвно-мозъчната бариера, плацентарната бариера и в кърмата.
Домперидон се абсорбира бързо, когато се приема перорално на празен стомах. Cmax в кръвната плазма се постига в рамките на приблизително 1 час.Ниската абсолютна бионаличност на домперидон при перорално приложение (приблизително 15%) се дължи на екстензивния първичен метаболизъм в чревната стена и черния дроб. Понижената киселинност на стомашния сок намалява абсорбцията на домперидон. Когато се приема перорално, домперидон не се натрупва и не предизвиква собствен метаболизъм. Cmax в плазмата 90 минути след приложението, равна на 21 ng/ml, след 2-седмично приложение на 30 mg/ден е почти същата като след приема на първата доза (18 ng/ml). Домперидон се свързва с плазмените протеини в 91-93%. Лекарството се метаболизира в черния дроб чрез хидроксилиране и N-деалкилиране. В проучвания за метаболизма на лекарствата инвитроС помощта на диагностични инхибитори беше установено, че CYP3A4 е основният изоензим на системата на цитохром Р-450, участващ в N-деалкилирането на домперидон, докато CYP3A4, CYP1A2 и CYP2E1 участват в ароматното хидроксилиране на домперидон. Екскрецията в урината и изпражненията е съответно 31% и 66% от пероралната доза. Екскретира се непроменен в изпражненията - 10% и в урината - приблизително 1%. T1/2 от кръвната плазма след приемане на еднократна доза е 7-9 часа при здрави хора. При пациенти с тежка бъбречна недостатъчност T1/2 се увеличава до 20,8 часа.
Тиетилперазин след перорално приложение се абсорбира добре от стомашно-чревния тракт. Максималната концентрация в плазмата е след 2-4 ч. Обемът на разпределение е 2,7 l/kg. Лекарството се метаболизира в черния дроб. T 1/2 около 12 ч. Приблизително 3% от дозата се екскретира непроменена.
Показания за употреба и режим на дозиране. Антиеметични лекарства са показани за симптоматично лечение на гадене и повръщане. За гадене се използват лекарства с централно действие, които блокират серотониновите рецептори, предвид техния механизъм на действие
бележка и повръщане, развило се по време на химиотерапия за рак, за профилактика и лечение на повръщане след анестезия.
Използват се лекарства с централно действие, които блокират допаминовите рецептори:
При гадене, повръщане;
С постоперативна атония на червата;
С хипокинетично изпразване на стомаха;
С рефлуксен езофагит;
Като част от комплексната терапия за пептична язва;
С жлъчна дискинезия;
С метеоризъм, хълцане;
При повръщане, което се развива на фона на токсемия, лъчева терапия, диетични нарушения, прием на лекарства, по време на рентгенови изследвания, ендоскопия.
Таблица 20-7.Режим на дозиране на антиеметични лекарства
Странични ефекти и противопоказания
При използване на ондансетрон и трописетрон може да се появи главоболие, замаяност, диария и запек. Тези лекарства са противопоказани по време на бременност и кърмене, ондансетрон е противопоказан, а трописетрон не се препоръчва за употреба при деца.
При приема на ондансетрон са възможни следните:
Болка в гърдите (в някои случаи с депресия на сегмента ST);
аритмии;
Артериална хипотония, брадикардия;
Хълцане, сухота в устата;
Преходно асимптоматично повишаване на активността на трансаминазите в кръвния серум;
Спонтанни двигателни нарушения, гърчове;
Уртикария, бронхоспазъм, ларингоспазъм, ангиоедем, анафилаксия;
Прилив на кръв към лицето, усещане за топлина;
Временно увреждане на зрителната острота;
Хипокалиемия.
При приемане на трописетрон при пациенти с артериална хипертония може да се повиши кръвното налягане; в редки случаи са възможни зрителни халюцинации. При използване на гранисетрон е възможно преходно повишаване на активността на чернодробните ензими (трансаминази) в кръвта, запек, главоболие и кожен обрив. Лекарството е противопоказано при свръхчувствителност към него.
Когато приемате метоклопрамид, понякога изпитвате чувство на умора, главоболие, световъртеж, безпокойство, депресия, сънливост, шум в ушите, агранулоцитоза, а при деца може да се развие дискинетичен синдром (неволно тик-подобно потрепване на мускулите на лицето, шията или раменете). Възможна е поява на екстрапирамидни нарушения. В отделни случаи се развива тежък невролептичен синдром. При продължително лечение с метоклопрамид може да се развие паркинсонизъм. От страна на сърдечно-съдовата система: суправентрикуларна тахикардия, хипотония, хипертония. От стомашно-чревния тракт: запек, диария, сухота в устата. От ендокринната система: гинекомастия, галакторея или менструални нередности. Ако се развият тези явления, метоклопрамидът се прекратява. Приемът на метоклопрамид е противопоказан при свръхчувствителност към лекарството, феохромоцитом, чревна непроходимост, чревна перфорация и стомашно-чревно кървене, пролактин-зависим тумор, епилепсия и екстрапирамидни двигателни нарушения, през първия триместър на бременността и
период на кърмене, деца под 2 години. Да се използва с повишено внимание при артериална хипертония, бронхиална астма, чернодробна дисфункция, свръхчувствителност към прокаин и прокаинамид, деца от 2 до 14 години. През втория и третия триместър на бременността лекарството се предписва само по здравословни причини. При пациенти с намалена бъбречна функция лекарството се предписва в намалени дози.
При приемане на домперидон могат да се развият преходни чревни спазми (те са напълно обратими и изчезват след спиране на лечението). Рядко се развиват екстрапирамидни симптоми при деца; в изолирани случаи се развиват обратими екстрапирамидни симптоми при възрастни. Ако функциите на кръвно-мозъчната бариера са нарушени, възможността за неврологични странични ефекти е напълно изключена. Възможни са хиперпролактинемия, галакторея и гинекомастия. Алергични реакции: обрив и уртикария. Домперидон е противопоказан при стомашно-чревно кървене, механична обструкция или перфорация, при които стимулирането на двигателната функция на стомаха може да бъде опасно, с пролактин-секретиращ тумор на хипофизната жлеза (пролактином) или свръхчувствителност към компонентите на лекарството. . Не се препоръчва употребата на домперидон през първия триместър на бременността. Лекарството се предписва с повишено внимание при пациенти с чернодробна недостатъчност, като се има предвид високата степен на метаболизъм на домперидон в черния дроб.
При приемане на тиетилперазин може да се появи сухота в устата и замаяност; при продължителна употреба са възможни екстрапирамидни нарушения и чернодробна дисфункция. Лекарството е противопоказано при деца под 15-годишна възраст, с депресия, кома, остър пристъп на глаукома, тежка чернодробна и бъбречна недостатъчност, свръхчувствителност към фенотиазинови лекарства.
Взаимодействие
Трябва да се има предвид, че ондансетрон се метаболизира от ензимната система цитохром Р-450 на черния дроб. Поради това трябва да се подхожда с повишено внимание при предписване на ондансетрон-ланс едновременно с индуктори на цитохром Р-450 (CYP2D6 и CYP3A) - барбитурати, карбамазепин, каризопродол, аминоглутетимид, гризеофулвин, азотен оксид*, папаверин, фенилбутазон, фенитоин (вероятно с др. хидантоини) , рифампицин, толбутамид; с инхибитори на цитохром Р-450 (CYP2D6 и CYP3A) - алопуринол, макролидни антибиотици (включително еритромицин), антидепресанти (МАО инхибитори), хлорамфеникол, циметидин, естроген-съдържащи орални контрацептиви, дилтиазем, дисул-
фирам, валпроева киселина, натриев валпроат, флуконазол, флуорохинолони, изониазид, кетоконазол, ловастатин, метронидазол, омепразол, пропранолол, хинидин, хинин, верапамил.
Когато трописетрон се приема едновременно с рифампицин, фенобарбитал или други лекарства, които индуцират микрозомални чернодробни ензими, неговата плазмена концентрация намалява и антиеметичният ефект намалява.
Не са отбелязани специфични лекарствени взаимодействия с гранисетрон.
Метоклопрамид намалява ефекта на антихолинестеразните лекарства, подобрява абсорбцията на антибиотици (тетрациклин, ампицилин), парацетамол, леводопа, литий и алкохол, намалява абсорбцията на дигоксин и циметидин и засилва ефекта на лекарства, които потискат централната нервна система. Антипсихотични лекарства не трябва да се предписват едновременно с метоклопрамид, за да се избегне възможно засилване на екстрапирамидните нарушения. Лекарството може да повлияе на ефекта на трициклични антидепресанти, МАО инхибитори и симпатикомиметични лекарства, намалява ефективността на терапията с H2-хистаминови блокери, повишава риска от хепатотоксичност, когато се комбинира с хепатотоксични лекарства, намалява ефективността на перголид, леводопа, повишава бионаличността на циклоспорин, което може да изисква проследяване на концентрацията му, повишава концентрацията на бромокриптин.
Антихолинергичните лекарства, циметидин, натриев бикарбонат* могат да неутрализират ефекта на домперидон. Антиацидите и антисекреторните лекарства не трябва да се приемат едновременно с мотилиум*, тъй като намаляват неговата бионаличност (след перорално приложение). Основният метаболитен път на домперидон се осъществява с участието на изоензима CYP3A4 на системата на цитохром Р-450. Въз основа на изследвания инвитроможе да се предположи, че при едновременната употреба на домперидон и лекарства, които значително инхибират този изоензим, е възможно повишаване на плазмените нива на домперидон. Примери за инхибитори на изоензима CYP3A4 са следните лекарства: азолни противогъбични средства, макролидни антибиотици, HIV протеазни инхибитори, нефазодон. Теоретично, тъй като домперидон има гастрокинетични ефекти, той може да повлияе на абсорбцията на съпътстващи лекарства, особено лекарства с продължително освобождаване или ентерично покритие. Въпреки това, употребата на домперидон при пациенти, приемащи парацетамол или
Избраната терапия с дигоксин не повлиява нивото на тези лекарства в кръвта. Мотилиум може да се комбинира и с антипсихотици, чието действие не засилва; допаминергични рецепторни агонисти (бромокриптин, леводопа), чиито нежелани периферни ефекти, като храносмилателни разстройства, гадене, повръщане, той потиска, без да неутрализира основните им свойства.
Тиетилперазинът потенцира ефекта на алкохол, бензодиазепини, наркотични аналгетици и други лекарства, които потискат функциите на централната нервна система.
20.4. ЕНЗИМНИ ПРЕПАРАТИ
Индикацията за предписване на ензимни препарати на пациенти със заболявания на стомашно-чревния тракт е синдромът на лошо храносмилане и малабсорбция от различен произход при наличие на екзокринна панкреатична недостатъчност или без нея. Кавитарни храносмилателни разстройства се наблюдават при хранителни грешки, дисфункция и заболявания на стомаха, тънките черва, панкреаса, черния дроб, жлъчните пътища или комбинирана патология. Първо се появяват нарушения на париеталното храносмилане и след това абсорбция (малабсорбция). Клиничните прояви на храносмилателни разстройства са причинени от симптоми на диспепсия с различна тежест. Най-често пациентите се притесняват от метеоризъм, малко по-рядко - от нестабилни изпражнения. Клиничните признаци на екзокринна панкреатична недостатъчност включват болка в околопъпната област, загуба на апетит, метеоризъм, нестабилни изпражнения, стеаторея, креаторея, гадене, повтарящо се повръщане, обща слабост, загуба на тегло, намалена физическа активност и забавен растеж (при тежки форми ).
Ензимните препарати са многокомпонентни лекарства, основата на които е комплекс от ензими от животински, растителен или гъбичен произход в чиста форма или в комбинация със спомагателни компоненти (жлъчни киселини, аминокиселини, хемицелулаза, симетикон, адсорбенти и др.).
Препарати, съдържащи ензими на стомашната лигавица.
Пепсинът е лекарство, съдържащо протеолитичен ензим. Получава се от стомашната лигавица на прасета. Таблетките ацидинпепсин * (аналози: бетацид *, аципепсол *, пепсамин, пепсацид) съдържат 1 част пепсин и 4 части бетаин (ацидин *). Когато се приложи в стомаха, бетаин хидрохлоридът се хидролизира и се освобождава
солна киселина. Pepsidil* е разтвор в солна киселина на продуктите от ензимната хидролиза на лигавицата на стомаха на прасета, съдържащ пепсин. Абомин* съдържа набор от протеолитични ензими. Получава се от стомашната лигавица на телета и агнета в млечна възраст.
Препарати, съдържащи панкреатични ензими или подобни.Ензимните лекарства от тази група съдържат храносмилателни ензими на панкреаса (Таблица 20-8).
Таблица 20-8.Храносмилателни ензими на панкреаса
* Ензимите се отделят от панкреаса в неактивна форма (проензими); те се активират в дванадесетопръстника.
Ензимни препарати, съдържащи или подобни на панкреатични ензими:
Панкреатин (трипсин, α-амилаза*, липаза);
Креон 10000, Креон 25000 * (панкреатин);
Oraza * (амилаза, малтаза, протеаза, липаза);
Solyzyme* (липолитичен ензим от култура Penicillium solitum);
Сомилаза* (солизим*, α-малтаза);
Нигедаза* (липолитичен ензим от растителни суровини);
Panzinorm forte N * (екстракт от жлъчка, панкреатин, аминокиселини от жлезите на говеда);
Pankurmen * (амилаза, липаза, протеаза, екстракт от кукурма);
Festal * (амилаза, липаза, протеаза, хемицелулоза, жлъчни компоненти);
Дигестал * (панкреатин, жлъчен екстракт, хемицелулоза);
Ензистал * (панкреатин, хемицелулоза, жлъчен екстракт);
Мезим форте * (панкреатин, амилаза, липаза, протеаза).
Всички ензимни лекарства се различават по ензимна активност, техния състав и съществуват в различни лекарствени форми. В някои случаи това са еднослойни таблетки, разтворими само в червата, в други - двуслойни, например Panzinorm forte N *. Външният му слой се разтваря в стомаха, съдържа екстракт от стомашна лигавица и аминокиселини, а втората обвивка е киселинноустойчива, разтваря се в червата, съдържа панкреатин и екстракт от говежда жлъчка.
Наред с панкреатични и стомашни ензими, комбинираният ензимен препарат често включва хемицелулоза, която насърчава разграждането на растителните мембрани, което намалява ферментационните процеси и намалява образуването на газове в червата (фестал *) (Таблица 20-9).
Таблица 20-9.Състав на основните ензимни препарати
Препарати, съдържащи ензими от растителен произход.
Ензим от растителен произход, използван за коригиране на лошо храносмилане, маладсорбция и екзокринна недостатъчност.
свойства на панкреаса, помислете за папаин (пефиза *, униензим *). Папаинът е протеолитичен ензим, присъстващ в латекса на пъпешното дърво. (Carica papaya L.).Той е способен да хидролизира почти всички пептидни връзки, с изключение на тези, образувани от пролинови остатъци. Понякога тази група лекарства включва бромелаин.
В допълнение, препаратите могат да включват гъбична диастаза (α-амилаза), която разгражда полизахаридите (нишесте, гликоген) до прости дизахариди (малтоза и малтотриоза), вещества, които намаляват газовете (симетикон, активен въглен). Симетиконът насърчава коалесценцията (разрушаване на пяната).
Понякога се използват комбинирани препарати, съдържащи панкреатин в комбинация с растителни ензими (Wobenzym *).
20.5. ЖЕЛОГОДИЧНИ, ХЕПАТОПРОТЕКТИВНИ, ХОЛЕЛИТОЛИТИЧНИ ЛЕКАРСТВА
Тази група лекарства включва лекарства, които могат да повлияят на образуването на жлъчка и нейната евакуация, да изпълняват защитни функции срещу хепатоцитите и да предотвратят развитието на холелитиаза. За по-пълно разбиране на механизма на тяхното действие е необходимо да се оценят физиологичните характеристики на жлъчната секреция, функциите на хепатоцита и жлъчния мехур.
Хепатоцитите са основните субединици на черния дроб, отделени от жлъчните капиляри чрез така наречената базолатерална мембрана и от синусоидите чрез синусоидална мембрана. Основната функция на базолатералната мембрана се счита за секреция на жлъчка в жлъчните капиляри, от които тя навлиза в терминалните жлъчни пътища. От тях жлъчката се влива в по-големи канали, след това в интралобуларните канали, откъдето в общия жлъчен канал, в жлъчния мехур и дванадесетопръстника. На тази мембрана са разположени специфични ензими: алкална фосфатаза, левцин аминопептидаза, γ-глутамил транспептидаза.
През синусоидалната мембрана протичат транспортни процеси: улавяне на аминокиселини, глюкоза, органични аниони (жлъчка, мастни киселини и билирубин) за последващи вътреклетъчни реакции. На синусоидалната мембрана на хепатоцита се намират специфични транспортери, по-специално Na+, K+-АТФаза, и протичат процесите на освобождаване на албумин, липопротеини и фактори на кръвосъсирването.
Жлъчката (така наречената първична или порция „С“) е течност с осмотично налягане, равно на
в кръвната плазма и е продукт на екзокринната секреция на черния дроб. В нормално функциониращ орган той се секретира постоянно и дневният му обем варира от 250 до 1000 ml. Жлъчката съдържа много компоненти, които определят нейната функционална роля в храносмилането:
Неорганични вещества: бикарбонати, хлориди и фосфати на натрий, калий, калций, магнезий, желязо и други метали;
Органични съединения: първични жлъчни киселини (холева, хенодеоксихолева); вторични жлъчни киселини (дезоксихолева, литохолева); холестерол; фосфолипиди; мастна киселина; протеин; урея, пикочна киселина;
Витамини А, В, С;
Някои ензими: амилаза, фосфатаза, протеази, каталаза и др. Образуването на жлъчката се състои от три етапа.
1-ви етап. Улавяне на жлъчни киселини, билирубин, холестерол и др. от кръвта.
2-ри етап. Метаболизъм и синтез на нови компоненти на жлъчката.
3-ти етап. Освобождаването на всички компоненти през жлъчната мембрана в жлъчните канали, след това в следващите канали и дванадесетопръстника.
В червата жлъчката участва в хидролизата на мазнините, за да ги подготви за абсорбция. В допълнение, жлъчката активира панкреатичната липаза, потиска действието на стомашните протеази и регулира чревната подвижност. Той има слабо изразени бактерицидни свойства, но салмонелата и повечето вируси могат да се задържат в него дълго време.
Жлъчният мехур концентрира и съхранява жлъчката между храненията. Той също така евакуира жлъчката чрез свиване на гладкомускулните елементи на стената в отговор на стимулация от холецистокинин и поддържа хидростатично налягане в жлъчните пътища.
Холеретични лекарства
Лекарствата, които повлияват и нормализират жлъчната секреция (холеретични лекарства), обикновено се разделят на три групи: холеретици, холекинетици и миотропни спазмолитици.
Холеретици.Механизмът на действие на холеретиците е свързан с рефлекторни реакции на лигавицата главно на тънките черва при излагане на жлъчни киселини или вещества, съдържащи етерични масла.
Тази група включва:
Препарати, съдържащи жлъчни киселини;
Синтетични наркотици;
Лекарства от растителен произход;
Минерална вода.
Холеретиците, съдържащи жлъчни киселини, включват алохол *, лиобил *, холензим *, панзинорм форте-N *, фестал *, дехолин, холагол *. Аллохол * съдържа кондензирана жлъчка, гъст екстракт от чесън, гъст екстракт от коприва, активен въглен. Действието на лекарството се основава на стимулиране на секреторната функция на черния дроб и същата чревна функция, засилване на перисталтиката на стомаха и червата и повлияване на нарушената микрофлора на дебелото черво. Употребата на лекарството не е показана при остри чернодробни заболявания, жълтеница или индивидуална непоносимост. Лиобил * съдържа 0,2 g лиофилизирана телешка жлъчка. Жлъчните препарати засилват образуването на жлъчка, стимулират изтичането й, повишават секрецията на панкреатичен сок и стимулират чревната подвижност. Холензим * съдържа суха жлъчка 0,1 g, изсушен панкреас 0,1 g, изсушени лигавици на тънките черва на говеда за клане 0,1 g. Поради наличието на ензими в препарата - трипсин и амилаза, освен холеретичния ефект при приема му, отбелязва се стимулиране на храносмилателния процес.
Синтетичните холеретици включват гимекромон, осалмид, никодин *, цикловалон и др. Гимекромонът стимулира рецепторите на чревната лигавица и по този начин увеличава секрецията на жлъчка. Лекарството повишава осмотичния градиент между жлъчката и кръвта, което води до повишена филтрация на електролити и вода в жлъчните канали, намалява съдържанието на холат и противодейства на образуването на камъни. Gimecromone, в допълнение, е миотропен спазмолитик и действа върху жлъчните пътища и техните сфинктери, не стимулира подвижността на жлъчния мехур и каналите. Лекарството също не засяга гладката мускулатура на кръвоносните съдове и червата. Той се абсорбира бързо, слабо се свързва с кръвните протеини, метаболизира се в черния дроб и се екскретира предимно през червата. Лекарството се използва при дискинезия на жлъчния мехур и жлъчните пътища, холецистит, неусложнена холелитиаза и хепатит с холестаза. Употребата му не е показана при пациенти със свръхчувствителност към химекромон, с обостряне на язва на стомаха и дванадесетопръстника или с нарушения на кръвосъсирването. По време на лечението понякога се появяват диария, коремна болка, главоболие и съсирване на кръвта.
Холеретиците от растителен произход включват алое вера *, берберис *, валериана officinalis *, риган *, жълт кантарион *, невен *, царевична коприна *, шипки и много други продукти, както и флак-
мин*, конвафлавин*, берберин бисулфат* и др. Фламин* е сух концентрат от безсмъртниче, съдържащ сума от флавоноиди. Холеретичният ефект е доста изразен. Царевичните свили * (стълбчета с близалца, събрани през периода на зреене на царевични кочани) съдържат ситостерол, стигмастерол, мастни масла, етерично масло, сапонини и други активни вещества. Установено е, че при третиране с царевични препарати се повишава отделянето на жлъчка, намалява нейният вискозитет и относителна плътност, намалява се съдържанието на билирубин. Берберин бисулфат* - берберинов алкалоид, намиращ се в корените и листата на берберис, по своята химична структура принадлежи към изохинолиновите производни, класифицирани като кватернерни амониеви бази. Освен хипотензивно, има изразено холеретично действие и се използва при хроничен хепатит и холецистит. Тинктура от листа от амурски берберис също има холеретичен ефект.
Минералните води, съдържащи предимно хидрокарбонати, сулфати, хлор и магнезий (Есентуки № 4 и № 17, Джермук, Славяновская, Смирновская, Нарзан Кисловодск, Нафтуся, Миргородская, Москва, Сочи, Ростов, Смоленск и др.) също имат холеретично действие.
Холекинетика.Ефектът на холекинетиката е свързан с повишаване на тонуса на жлъчния мехур и намаляване на тонуса на жлъчните пътища и сфинктера на Оди. Почти всички холекинетици имат определена холесекреторна активност и противовъзпалителен ефект. Те включват холекинетика от растителен произход и синтетична холекинетика
Холекинетика от растителен произход: берберин бисулфат * и др.
Синтетични холекинетици: осалмид, хидроксиметилникотинамид (никодин *), фенипентол (фебихол *). Осалмид стимулира образуването и секрецията на жлъчката, намалява нейния вискозитет, има спазмолитичен ефект върху гладката мускулатура на жлъчните пътища, включително сфинктерите, има хипохолестеролемични свойства и нормализира съдържанието на билирубин. Хидроксиметилникотинамидът, освен холеретичен агент, има антимикробен ефект. Лекарството подобрява образуването и отделянето на жлъчка. Антимикробният ефект се дължи на елиминирането на формалдехидната част от молекулата в червата. Другата част, никотинамидът, осъществява активността на витамин РР. Формалдехидът се свързва с електрофилни субстрати, включително микробни клетки, коагулира ги, а никотинамидът повтаря пътя на витамин РР в организма и стимулира жлъчната секреция. Фенипентолът е предимно холеретично лекарство. Стимулира рецепторите
чревната лигавица и рефлексивно стимулира чернодробната секреция, като увеличава количеството на отделената жлъчка, съдържанието на холестерол и жлъчни киселини, като по този начин оптимизира осмотичния градиент между жлъчката и кръвта. В допълнение, лекарството подобрява осмотичната филтрация на вода и електролити в жлъчните пътища, инхибира образуването на жлъчни и холестеролни камъни и стимулира стомашната и чревната подвижност. Не се предписва при остри заболявания на черния дроб, жлъчния мехур, обструктивна жълтеница.
Миотропни спазмолитици,като папаверин, дротаверин (ношпа *), бенциклан (халидор *), пинаверия бромид (дицетел *), отилониев бромид, тримебутин (дебридат *), са способни да инхибират фосфодиестераза и да блокират аденозиновите рецептори. Тези процеси променят йонния баланс и намаляват натрупването на калций в гладкомускулните клетки. Тези ефекти водят до намаляване на двигателната активност на гладките мускули. Bencyclane, в допълнение към ефекта си върху гладката мускулатура на вътрешните органи, има умерени вазодилатиращи и седативни ефекти и локална анестетична активност. Когато се приема перорално, се абсорбира бързо и напълно. Максималната концентрация в кръвната плазма се постига след еднократна доза през първите три часа. Времето на полуживот е шест часа, елиминира се предимно в урината (97%) под формата на неактивни метаболити. Може да причини замаяност, главоболие, възбуда, сухота в устата, гадене, анорексия, диария, тахикардия. Pinaveria bromide намалява повишения тонус на гладката мускулатура на червата и жлъчните пътища. Понякога допринася за появата на диспептични симптоми. Отилониевият бромид селективно отпуска гладката мускулатура на стомашно-чревния тракт. Когато се приема перорално, около 5% от дозата се абсорбира, отделя се главно с жлъчката и се екскретира с изпражненията. Предписвайте с повишено внимание при глаукома и по време на бременност.
Нитратите се използват за бързо облекчаване на болката при жлъчни дискинезии, но те са малко полезни за дългосрочно лечение поради сърдечно-съдови ефекти и други странични ефекти.
Хепатопротективни средства
Хепатопротективните средства са лекарства, които повишават устойчивостта на хепатоцитите към патологични влияния и подобряват неутрализиращите функции на черния дроб. Те включват:
Инхибитори на липидна пероксидация;
Есенциални фосфолипиди;
Билкови препарати.
Инхибитори на липидната пероксидация- тиоктова киселина (α-липоева киселина*, берлитион 300*, тиогама*, тиоктацид 600Т*, еспа-липон*). Тиоктовата киселина е коензим за окислителното декарбоксилиране на пирогроздена киселина и α-кето киселини, нормализира енергийния, въглехидратния и липидния метаболизъм и регулира метаболизма на холестерола. По време на курса на лечение подобрява чернодробната функция и намалява увреждащото действие на токсичните екзогенни и ендогенни агенти. Лекарството се абсорбира бързо от червата; Cmax се достига след 50 минути. Бионаличността е около 30%, окислява се и се конюгира в черния дроб. Екскретира се главно чрез бъбреците под формата на неактивни метаболити (80-90%); T 1/2 е равно на 20-50 минути. Общият плазмен клирънс е 10-15 ml/min. Понякога лекарството причинява хипогликемия и алергични реакции; несъвместим с разтвори на Рингер и глюкоза. В случай на предозиране може да се появи главоболие, гадене и повръщане.
Есенциални фосфолипидисъдържащи се в препарата Есенциале (Essentiale N*, Essentiale forte N*). Една капсула от лекарството съдържа "есенциални" фосфолипиди 300 mg, тиамин мононитрат 6 mg, рибофлавин 6 mg, пиридоксин хидрохлорид * 6 mg, цианокобаламин 6 mcg, никотинамид 30 mg, токоферол ацетат * 6 mg. Фосфолипидите, съдържащи се в лекарството, са диглицеринови фосфолипиди на холинфосфорна киселина, линолова, линоленова и други ненаситени мастни киселини. Тъй като тези вещества се считат за основните елементи на клетъчната структура на хепатоцита, заедно с витамините, включени в лекарството по време на курса на лечение, те нормализират чернодробния метаболизъм, подобряват неговата детоксикационна функция, оптимизират микроциркулацията в черния дроб, намаляват жълтеницата и имат положителен ефект върху липидния спектър на кръвната плазма.
ДА СЕ хепатопротектори от растителен произходвключват преди всичко препарати, съдържащи алкалоиди от бял трън [hepatofalk planta, silibinin (karsil*), legalon 70* (silymarin*)], един от които, силибининът, има изразени хепатопротективни и антитоксични свойства. Механизмът на цитопротекция е свързан с потискане на липидната пероксидация, която уврежда мембраните на чернодробните клетки. Ако хепатоцитът вече е увреден, силибининът стимулира синтеза на протеини и фосфолипиди, които възстановяват състава и физикохимичните свойства на клетъчните мембрани. Силибининът предотвратява развитието на фиброза и предотвратява проникването на някои хепатотоксични отрови в чернодробната клетка.
Абсорбцията на силибинин е ниска. Изложен на ентерохепатална циркулация. Метаболизира се в черния дроб чрез конюгация, T 1/2 ra-
вени 6 часа, екскретира се главно с жлъчката под формата на глюкурониди и сулфати. Не се натрупва. Лекарството не е показано при пациенти със свръхчувствителност към неговите компоненти. Понякога силибилинът може да причини диария. Легалон 70*; една таблетка съдържа 70 mg силимарин* с минимум 30 mg силибинин в 90 mg екстракт от бял трън (Carduus marianus,син. Silybum marianum).Хепатофалк планта съдържа в една капсула сух екстракт от бял трън, екстракт от голям жълтурчета и яванска куркума.
Холелитолитични средства
Известно е, че холестеролът се разтваря в жлъчката под действието на жлъчните киселини. В случаите, когато съдържанието на холестерол надвишава съдържанието на жлъчни киселини и лецитин, е възможен процесът на неговата кристализация и образуването на жлъчни камъни, като един от начините за борба с образуването на камъни е намаляването на концентрацията му в жлъчката. При достатъчно дълъг курс на употреба хенодезоксихолевата киселина и урсодезоксихолевата киселина, които имат модифицирана структура на жлъчните киселини, имат положителен холелитолитичен ефект (способността да разтварят жлъчните камъни).
Тези лекарства повишават хидрофилността на жлъчката. Те предотвратяват кристализацията и утаяването на холестерола и подпомагат разтварянето на холестеролните камъни. Тъй като възпалителните процеси в жлъчния мехур допринасят за кристализацията на холестерола и нарушаването на минералния състав на жлъчката, употребата на антимикробни средства в тези случаи е превенция на холелитиаза.
Хенодеоксихолевата и урсодезоксихолевата киселина се произвеждат полусинтетично от животинска жлъчка за сметка на хенодезоксихолевата, кетолитохолевата и други жлъчни киселини. Лекарствата инхибират активността на 3-хидрокси-3-метил-глутарил-коензим А редуктаза, която намалява общия синтез на холестерол поради субстратния блок на неговия чернодробен метаболизъм, улеснява функционирането на черния дроб и насърчава отстраняването на холестерола от тялото. В този случай холестеролът не само не се утаява в жлъчните пътища, но и се разтваря от вече образувани камъни. При доза от 20 mg/kg на ден (в три дози, след хранене) хенодезоксихолевата киселина е способна да разтваря съдържащите холестерол камъни в жлъчния мехур със скорост 0,5-1,0 mm (в диаметър) на месец.
За провеждане на холелитолитична терапия са необходими следните условия:
Жлъчните камъни трябва да бъдат само холестеролни и не повече от 2 см в диаметър;
Пълнотата на контрактилната функция на жлъчния мехур, когато обемът на жлъчните камъни е по-малък от 30% от обема на жлъчния мехур;
Няма противопоказания за такава терапия: активен хепатит и цироза на черния дроб, пептична язва на стомаха и дванадесетопръстника, увреждане на бъбреците;
Продължителността на курса на лечение е от 4 месеца до 2 години.
20.6. ИНХИБИТОРИ НА ПРОТЕОЛИЗАТА
Лекарствата, които инхибират протеолитичните ензими в плазмата и тъканите, включват апротинин (Gordox *, Contrical *, Trasylol 500 000 *). Това лекарство инхибира активността на трипсин, плазмин и други протеази, което води до намаляване на активността на фактора Hageman и блокира прехода на каликреиноген към каликреин. Горните биологично активни вещества допринасят за развитието на тежки некротични промени в панкреаса по време на остро възпаление. Следствието от действието на антиензимите се счита за потискане на образуването на кинини (брадикинин в кръвната плазма и каликреин в тъканите), които причиняват нарушения на микроциркулацията, вазодилатация и повишаване на съдовата пропускливост.
Апротининът е вещество с полипептидна природа, инхибитор на панкреатичен трипсин. Получава се от белите дробове на говеда. Инхибира протеолитичните ензими: трипсин, химотрипсин, каликреин, включително активиращ фибринолизата - плазмин. Използва се за лечение на пациенти с остър панкреатит, с хиперфибринолитично кървене, за лечение и профилактика на различни форми на шок (ендотоксичен, травматичен, хемолитичен).
След интравенозно приложение лекарството се разпределя бързо в извънклетъчното пространство. Краткосрочно натрупване в черния дроб. Полуживотът от кръвната плазма е около 150 минути. Той се разгражда под действието на лизозомни ензими на бъбреците и се екскретира с урината.
20.7. ЛЕКАРСТВА, ИЗПОЛЗВАНИ ПРИ ДИАРИЯ
Диария (диария) - често или еднократно изхождане с отделяне на течни изпражнения над 250 g/ден. Всяка диария е клинична проява на нарушена абсорбция на вода и електролити в червата. Четири механизма участват в патогенезата на диарията: чревна хиперсекреция, повишено осмотично налягане,
Лезия в чревната кухина, нарушен транзит на чревно съдържимо и чревна хиперексудация. Диарията се счита за остра, ако нейната продължителност не надвишава 2-3 седмици, и хронична - ако продължава 4-6 седмици или повече.
Поради разнообразието на етиологията и патогенезата на диарията, в терапевтичната практика се използват много голям брой лекарства, разнообразни както по химична структура, така и по механизъм на действие. Тактиката на тяхното използване зависи от тежестта на основните и съпътстващи заболявания при даден пациент. По-долу са дадени характеристиките на основните групи лекарства, използвани при лечението на пациенти с диария.
Антибактериални лекарства, като интетрикс *, нифуроксазид (ерсефурил *), дипендал-м, ентероседив *, се използват за диария с бактериална етиология. Intetrix * съдържа тиликвинол n-додецил сулфат, тилброхинол; dependal-m - фуразолидон и метронидазол; enterosedive * - стрептомицин, менадион натриев бисулфит и натриев цитрат.
Бактериалните препарати, като бактисубтил *, ентерол *, хилак форте *, също имат антидиарейна активност. Бактисубтил* е бактериална култура IP-5832 под формата на спори, калциев карбонат, бяла глина, титанов оксид и желатин; enterol * съдържа лиофилизирана култура Saecharamyces doulardii;Хилак форте * съдържа стерилен концентрат от метаболитни продукти на нормалната чревна микрофлора: млечна киселина, лактоза, аминокиселини, мастни киселини.
Адсорбенти.Смектит (смектит) съдържа диоктаедричен смектит, който има силни адсорбиращи свойства. Лекарството стабилизира мукозната бариера, попълвайки нейните дефекти, образувайки поливалентни връзки с гликопротеините на слузта; предпазва лигавицата на стомаха и червата от отрицателното въздействие на водородни йони, солна киселина, жлъчни соли, вируси, бактерии и други агресивни фактори.
Атапулгитът (каопектат*) е естествен пречистен алуминиево-магнезиев силикат в колоидна форма (естествена смес от групата на палигорските минерали). Има антидиарейни, адсорбиращи, обгръщащи лечебни свойства. След поглъщане не се абсорбира и образува своеобразен филм върху лигавицата на стомаха и червата. Адсорбира течности, токсични вещества, бактерии, намалява възпалителната реакция, нормализира чревната флора. Не се предписва за деца под 6-годишна възраст, лица със свръхчувствителност към това лекарство или пациенти с амебна дизентерия. Когато се използва с други лекарства, може да попречи на тяхното усвояване.
Tannacomp * съдържа танин албуминат, етакридин лактат. Има адстрингентно, антимикробно, антидиарейно и противовъзпалително действие. Особено показан е при лечение на пациенти с неспецифична диария (диария на пътешественика, промени в режима на хранене, резки промени в климатичните условия и др.).
Регулатори на двигателната активност на стомаха и червата.Лоперамид (имодиум *) има антидиарейно действие, взаимодейства с опиатните рецептори на надлъжните и циркулярните мускули на чревната стена и инхибира освобождаването на ацетилхолин и простагландини. Лекарството забавя перисталтиката и движението на чревното съдържимо. Около 40% от дозата, получена от пациента, се абсорбира в червата и до 95% от лекарството се свързва с плазмените протеини. Cmax се достига след 5 ч. Не прониква през кръвно-мозъчната бариера, метаболизира се в черния дроб, Т1/2 от 9 до 14 ч., екскретира се с изпражнения и урина. Не е показан при пациенти със свръхчувствителност към лекарството, с чревна обструкция, през първия триместър на бременността. Може да причини главоболие, умора и задържане на изпражненията.
Октреотид е синтетичен октапептид, аналог на соматостатина. Счита се за инхибитор на синтеза на активни секреторни агенти, включително пептиди и серотонин. Помага за намаляване на секрецията и чревната подвижност. След подкожно приложение се абсорбира бързо, Cmax до 5,2 mg/ml при доза от 100 mcg се постига за 25-30 минути, 65% от приложената доза се свързва в плазмата с липопротеини и в по-малка степен с албумин. T1/2 след инжектиране е 100 минути, продължителността на действие е около 12 ч. 32% от непромененото лекарство се екскретира в урината. Противопоказан по време на бременност.
Лечебни растения: обикновен анасон*, пясъчно безсмъртниче*, оман*, риган*, жълт кантарион*, плодове на кориандър, лопен*, тинтява изправена*, подбел*, маточина*, лайка*, женско биле голо*, тинтява* , бял равнец *, боровинка *, череша * и други също имат антидиарейно действие.
20.8. СЛАБИТЕЛНИ ЛЕКАРСТВА
Запекът означава бавно, трудно, рядко или систематично непълно изхождане, съдържащо твърди, обикновено твърди, изпражнения. Най-честите причини са смущения в образуването на изпражненията и преминаването им през дебелото черво:
Нарушение на двигателната функция (дискинезия) на дебелото черво;
Намаляване на естественото желание за дефекация;
Промени в анатомичната структура на дебелото черво или околните тъкани, които възпрепятстват нормалното движение на изпражненията.
Запекът се разделя на първичен, вторичен, идиопатичен. Причината за първичния запек са аномалии, малформации на дебелото черво и неговата инервация. Причината за вторичен запек са заболявания и увреждания на дебелото черво, както и заболявания на други органи и системи, протичащи с метаболитни нарушения. Идиопатичният запек се причинява от нарушение на двигателната активност на ректума и дебелото черво, чиято причина е неизвестна, например инертно черво, идиопатичен мегаколон.
От патогенетична гледна точка запекът може да се раздели на три основни типа: хранителен, механичен и дискинетичен.
При лечение на пациенти със запек се използват следните групи:
Осмотични лаксативи;
Лекарства, които инхибират абсорбцията на вода от червата;
Синтетични лаксативи;
Солени лаксативи;
Лекарства, които причиняват увеличаване на обема на изпражненията;
Омекотители за изпражнения;
Лекарства, които стимулират чревния транзит.
Осмотични лаксативи,съдържащи слабо абсорбирани въглехидрати: лактулоза (Normase *, Duphalac *) или полимери с високо молекулно тегло, които насърчават задържането на вода - макрогол (Forlax *). Те повишават осмотичното налягане на химуса в тънките черва и насърчават секрецията на вода в неговия лумен.
Лактулозата е синтетичен полизахарид, който намалява концентрацията на амониеви йони в кръвта с 25-50% и намалява тежестта на хепатогенната енцефалопатия; стимулира размножаването на млечнокисели бактерии и перисталтиката на дебелото черво, като действа слабително. В червата лактулозата се хидролизира до млечна и мравчена киселина и осмотичното налягане се повишава, съдържанието на червата се подкислява и изпразването му се подобрява. Ефектът настъпва 24-48 часа след приема; Леко се абсорбира в кръвта, около 3% от приетата доза от лекарството се екскретира в урината. Лактулозата е противопоказана при хора със свръхчувствителност към това лекарство. Страничните ефекти могат да включват диария, метеоризъм и прекомерна загуба на електролити.
Макрогол (форлакс*) образува водородни връзки с водните молекули в чревния лумен, повишава осмотичното налягане в червата и обема на съдържащата се в него течност, засилва перисталтиката и има слабително действие. Не се абсорбира или метаболизира; слабителният ефект настъпва след 24-48 ч. Понякога може да се появи коликообразна болка в долната част на корема и диария.
Лекарства, които инхибират абсорбцията на вода от червата
и стимулиране на секрецията чрез дразнене на хеморецепторите на лигавицата предимно на дебелото черво (антрагликозиди). Те включват препарати от листа на сена * (сеннозиди А и В; бекунис *, регулакс *, тисасен *) и сабура, корен от ревен *, слабителни плодове от зърнастец, кора от елша от зърнастец, рициново масло.
Препаратите със сена съдържат сума от антрагликозиди от листата на Senna acufolia и angustifolia. Слабителният ефект се дължи на инхибиране на абсорбцията на натриеви йони, вода и стимулиране на секрецията на натрий и вода в чревния лумен поради повишаване на концентрацията на простагландин Е 2 в стената му. Това води до увеличаване на обема на чревното съдържимо и повишена чревна подвижност. След перорално приложение ефектът се развива след 8-10 ч. Лекарствата не се абсорбират и нямат резорбтивен ефект.
Корените на ревена съдържат антрагликозиди и таногликозиди, както и техните свободни агликони: реумемодин, хризофанол, реин и др.; хризофанова киселина, смоли, багрила. Слабителният ефект настъпва 8-10 часа след приема и се причинява главно от емодин, реин и хризофанова киселина, които, дразнейки рецепторите на лигавицата на дебелото черво, предизвикват повишена перисталтика и ускоряване на изпражненията.
Плодовете на зърнастец слабителни (Joster laxative fruits *) съдържат свободни и гликозидно свързани антрахинони и антраноли: рамноемодин, рамнокатартин; захари, пектини; лигавица, оцветител; флавоноиди; негликозидни горчивки. Рамноцитрин, ксанторамнетин, кемпферол осигуряват, в допълнение към слабителното, противовъзпалителен ефект.
Кората от елша съдържа антрагликозиди: франгулин; кликофрангулин, франгулемодин; хризофанова киселина, както и танини, органични киселини, етерично масло, захари, алкалоиди. Слабителният ефект на зърнастец се дължи преди всичко на антрагликозиди и хризофанова киселина.
Рициновото масло се получава от семена от рицин. Когато се приема през устата, той се разгражда от липаза в тънките черва, за да се образува
добавянето на рицинолова киселина, която предизвиква дразнене на чревните рецептори по цялата му дължина и засилва перисталтиката. Слабителният ефект настъпва след 5-6 часа.
Синтетични лаксативи.Бисакодил (дулколакс*) е синтетичен лаксатив, който има и карминативно действие. Това лекарство дразни рецепторите на лигавицата на дебелото черво, като по този начин увеличава производството на слуз, ускорява и засилва перисталтиката. Противопоказан при пациенти с остри възпалителни заболявания на коремната кухина.
Натриевият пикосулфат (гуталакс *) се хидролизира в червата под въздействието на сулфат-продуциращи бактерии и образува свободен дифенол (активен метаболит), който дразни рецепторите на лигавицата на дебелото черво и стимулира перисталтиката. Не се абсорбира, слабителният ефект настъпва след 6-12 ч. Не се препоръчва за употреба от лица със свръхчувствителност към препарати от сена или с остри заболявания на храносмилателната система. Може да причини краткотрайна коремна болка с колики.
Солени лаксативи,като натриев сулфат, магнезиев сулфат, изкуствена карлсбадска сол*, бавно абсорбирани от червата, променят осмотичното налягане в неговата кухина, което води до натрупване на вода, разреждане на изпражненията и повишено задвижване. Дразненето на рецепторите в чревната лигавица играе известна роля. Солените лаксативи, за разлика от антрагликозидите, действат в цялото черво. Показани са и при хранителни заболявания, тъй като забавят притока на токсини в кръвта.
Лекарства, които причиняват увеличаване на обема на изпражненията.Тези лекарства включват нерезорбируеми дизахариди (сорбитол), водорасли * (ламинарид *), метилцелулоза, псилиум (фиберлак), калциев поликарбофил, трици, ленено семе. Ламинария* (морско зеле) е кафяво водорасло, което се среща под формата на гъсталаци по крайбрежието на Далечния Изток, в Бяло и Черно море. Слабителното свойство се дължи на способността на водораслите интензивно да набъбват в чревния лумен, увеличавайки обема си, дразнейки рецепторите на лигавицата и по този начин спомагайки за ускоряване на движението на червата. Лекарството не е показано на лица със свръхчувствителност към йод.
Омекотители за изпражненияулесняват движението им през червата. Лекарствата от тази група включват вазелин*, бадемово*, зехтин*, норгалакс*, натриев фосфат (Enimax epima*).
Лекарства, които стимулират чревния транзит.Тази група лекарства включва пшенични трици, разделение, мукофалк *. Му-
Kofalk * - гранули за приготвяне на перорална суспензия с мирис на ябълка или портокал. Това са хидрофилни влакна от външната обвивка на семената на псилиума. Хидрофилните влакна са способни да задържат вода в количества, значително надвишаващи тяхната маса. Лекарството предотвратява сгъстяването на чревното съдържимо и по този начин улеснява движението на червата. Практически не се абсорбира.
20.9. ПРОКИНЕТИКА
Прокинетиците са лекарства, които нормализират двигателната активност на хранопровода, стомаха и червата. Те включват следните лекарства: метоклопрамид, домперидон, цизаприд, тегасерод и прукалоприд (сравнителните характеристики са дадени в таблица 20-10).
Таблица 20-10.Сравнителна характеристика на основните прокинетични лекарства
Тези лекарства се използват най-широко при следните заболявания:
Езофагеална дискинезия, рефлуксен езофагит;
Функционални стомашни разстройства, неязвена (функционална) диспепсия;
Синдром на раздразнените черва;
Антиперисталтична дискинезия на стомаха и дванадесетопръстника, придружена от гадене и повръщане;
Следоперативни нарушения на двигателната функция на стомаха и червата;
Органични заболявания на храносмилателната система, при които вторичните нарушения на моториката започват да доминират в клиничната картина на заболяването (гастрит, пептична язва, ентерит, колит, холецистит и др.).
Метоклопрамид.Лекарството е допаминов антагонист, нормализира нарушената двигателна активност на гладкомускулния апарат на стомашно-чревния тракт, повишава тонуса на долния езофагеален сфинктер, повишава тонуса и амплитудата на перисталтичните вълни на стомаха, насърчава движението на чревното съдържание през горните части на тънките черва, има антиспастичен ефект, помага за спиране на гадене и повръщане (виж . по-горе). Широко използван при рефлуксен езофагит, функционални двигателни нарушения на стомаха и червата.
Метоклопрамид се абсорбира бързо от червата, достигайки максимална концентрация в кръвната плазма 1-2 часа след приема на еднократна доза. До 30% от лекарството се свързва с кръвните протеини, след което бързо се разпределя в тъканите на тялото. Ефектът продължава 1-2 часа; Полуживотът е около 5-6 ч. До 85% от метоклопрамид се екскретира с урината.
Противопоказания: свръхчувствителност на пациента към лекарството, глаукома, феохромоцитом, екстрапирамидни нарушения, бременност. При продължителна употреба на метоклопрамид може да се появи сухота в устата, диария, повишена сънливост, екстрапирамидни нарушения и понякога кожни обриви.
Домперидон.Лекарството блокира централните допаминови (D 2) рецептори, увеличава продължителността на перисталтичните контракции на антрума на стомаха и дванадесетопръстника, нормализира функцията на долния езофагеален сфинктер, насърчава движението на стомашно и чревно съдържание, намалява проявите на гадене и повръщане (виж по-горе). Прилага се при нарушения на двигателната активност на хранопровода, стомаха и началните отдели на червата. Доказано е, че домперидон, в сравнение с други про-
кинетика, по-добре нормализира подвижността на хранопровода, гладката мускулатура на стомаха и началните части на червата. Той е по-ефективен при лечение на пациенти с анорексия, гадене, повръщане, болки в корема, ранно засищане, подуване на корема, особено при хора с диабетна гастропатия.
Общоприето е, че метоклопрамид и домпериодон остават много ефективни и значими лекарства при лечението на стомашни и чревни дискинезии в педиатричната практика. Метоклопрамидът е по-малко удобен в тази ситуация, тъй като понякога причинява сънливост и астения.
Домпериодон се абсорбира бързо от стомашно-чревния тракт. Максималната концентрация в кръвта се достига след един час. До 90% от лекарството се свързва с кръвните протеини. Слабо прониква през кръвно-мозъчната бариера. Полуживотът е 7-9 ч. 31% от метаболитите на домперидон се екскретират в урината; с изпражнения - 66%. Не се препоръчва да се предписва лекарството на лица със свръхчувствителност към него, стомашно-чревно кървене, чревна обструкция или бременност. Понякога пациентът може да изпита главоболие, замаяност, сухота в устата, задържане на изпражненията и уртикария, докато приема лекарството.
Цизаприд.Лекарството стимулира серотониновите рецептори и по този начин насърчава по-бързото освобождаване на ацетилхолин от холинергичните неврони на мезентериалния плексус. Това води до повишаване на чувствителността на m-холинергичните рецептори на гладката мускулатура на стомашно-чревния тракт към него, което от своя страна стимулира тонуса и двигателната активност на хранопровода, стомаха и червата, нормализира дейността на сфинктерите. на стомашно-чревния тракт и насърчава задвижването на храната от стомаха и химуса в червата.
Цизаприд се абсорбира бързо от червата, достигайки максимална концентрация в кръвната плазма след 1,0-1,5 часа Бионаличността е 35-40%. Свързва се с кръвните протеини, главно албумин, с 97-98%. В черния дроб претърпява интензивно N-деалкилиране с участието на изоензима 3A4 на цитохром Р-450 и се превръща в неактивния метаболит норцизаприд. Около 10% от лекарството се екскретира непроменено в урината и изпражненията. Антихолинестеразните лекарства и m-холиномиметиците засилват ефекта, циметидинът ускорява абсорбцията. Кетоконазол, еритромицин, кларитромицин повишават концентрацията на цизаприд в кръвта, което увеличава риска от развитие на аритмия.
Цизапридът намира най-широко приложение при лечението на пациенти с дискинезии на хранопровода, стомаха и червата, причинени от много причини, възникващи както като основно заболяване, така и
и вторични, например рефлуксен езофагит, неязвена диспепсия, синдром на раздразнените черва и др.
При използване на цизаприд могат да се появят следните нежелани реакции: замаяност, екстрапирамидни нарушения, конвулсивни мускулни потрепвания, сънливост, главоболие, епизодични нарушения на сърдечния ритъм, гадене, повръщане и редица други.
Следните заболявания се считат за противопоказания за употребата на цизаприд: свръхчувствителност към лекарството; остри заболявания на храносмилателната система: стомашно-чревно кървене; чревна непроходимост; перфорация на стомаха или червата; бременност и период на кърмене.
Доказано е, че цизаприд има способността да удължава интервала в редки случаи. Q-Tна електрокардиограмата, на фона на които могат да възникнат животозастрашаващи ритъмни нарушения (вентрикуларна тахикардия "пирует"). Смята се, че този ефект на цизаприд в по-голямата част от случаите се дължи на неговата нерационална употреба: предозиране на лекарството, комбинация с лекарства, които инхибират активността на изоензима на цитохром Р-450 CYP3A4 (макролидни антибиотици). Отрицателните ефекти на цизаприд могат да възникнат, когато кръвните нива на калций, калий и магнезий са ниски; с дълбоко увреждане на чернодробната функция; с вроден Q-T синдром.
Препоръчва се повишено внимание при прилагане на цизаприд на недоносени бебета в рамките на три месеца след раждането.
20.10. ЛЕКАРСТВА, ИЗПОЛЗВАНИ ПРИ ЧРЕВНА ДИСБАКТЕРИОЗА
Дисбактериозата е състояние, характеризиращо се с нарушение на подвижния баланс на чревната микрофлора с поява на значителни количества микроби в тънките черва и промени в микробния състав на дебелото черво. Крайната степен на чревна дисбиоза се счита за появата на стомашно-чревни бактерии в кръвта (бактериемия) или дори развитието на сепсис.
Самата дисбактериоза не е самостоятелно заболяване. Това се случва при нарушено чревно храносмилане, дискинезия на стомаха и червата, промени в местния имунитет, при употреба на антибиотици и други лекарства, при редица заболявания на стомаха и червата, след хирургични интервенции и др. Признаци на дисбиоза при различни комбинации се срещат при почти всички пациенти с хронични заболявания на червата, с определени промени в храненето и влиянието на определени фактори
заобикаляща среда. В основата си чревната дисбиоза е бактериологично понятие, а не нозологична форма.
При лечението на пациенти с чревна дисбиоза се използват различни лекарства. Те включват следните лекарства.
Противогъбични лекарства: тетрациклини, пеницилини, цефалоспорини, флуорохинолони, метронидазол, интетрикс *, ерсефурил *, фуразолидон; сулфатни лекарства (фталазол *, сулгин *).
Противогъбични лекарства.
Бактериални препарати: бифидобактерии бифидум (бифидумбактерин *), бифиформ *, лактобацили ацидофилус (лактобактерин *), бактисубтил *, линекс *, ентерол * и др.
Продукти от микробния метаболизъм: хилак форте *.
Регулатори на храносмилането и чревната подвижност: ензимни препарати и препарати, съдържащи жлъчни компоненти (panzinorm forte-N *, digestal *, festal *, enzistal * и др.); газогонни; лекарства, които възстановяват нарушената пропулсивна функция на червата (лоперамид, тримебутин).
Имуномодулатори: екстракт от тимус (тактивин*, тималин*), тимоген*, имунал* и др.
Лечебни растения и препарати от естествен произход.
лаксативи.
Антидиарични средства.
Характеристиките и клиничните и фармакологичните характеристики на тези лекарства са описани основно по-горе. Ще се спрем по-подробно на бактериалните препарати и препаратите за микробен метаболизъм, използвани за нормализиране на чревната микрофлора.
Бактисуптил*.Една капсула съдържа най-малко 1 милиард чиста суха култура от бактериален щам IP 5832 с вегетативни спори. При навлизане в червата спомага за коригиране на физиологичния баланс на микрофлората. Вегетативните форми на бактериите, съдържащи се в препарата, отделят ензими, които разграждат въглехидратите, мазнините, протеините и в създадената от тях кисела среда предотвратяват процесите на гниене. В допълнение, бактисуптил оптимизира синтеза на витамини В и Р в червата.
Бифидумбактерин*.Предлага се в торби от алуминиево фолио. Едно саше съдържа 5x10 8 CFU лиофилизирани микробни клетки от живи бифидобактерии с антагонистична активност
щам Bifidobacterium bifidum N 1, пречистен от хранителната среда и 0,85 лактозо-бифидогенен фактор. Bifidumbacterin * в този случай е антагонист на повечето патогенни и опортюнистични микроорганизми на дебелото черво. В допълнение, лекарството стимулира процеса на храносмилане и повишава неспецифичната устойчивост на организма. Показан е при лечение на пациенти с чревна дисбиоза, възникнала от употребата на антибиотици и хормони; по време на лъчева и химиотерапия; при пациенти в следоперативния период; за синдром на раздразнените черва и други заболявания на дебелото черво. За възрастни по 1-2 сашета 3 пъти на ден; съдържанието се смесва с течната част на храната при стайна температура.
Бифиформ *.Капсулите на лекарството, които се разтварят в червата, съдържат най-малко 10 7 бифидум бактерии, както и 10 7 ентерококи. Лекарството се използва по 1-2 капсули на ден по време на хранене.
Хилак форте*. 100 ml капки за перорално приложение съдържат безембрионален воден субстрат от бактериални метаболитни продукти Ешерихия коли DSM 4087 Streptococcus feecalis DSM 4086 Lactobacillus acidophilus DSM 4149 Lactobacillus helveticus DSM 4149 и други необходими компоненти. Лекарството нормализира чревната микрофлора, влияе върху синтеза на епителните клетки на лигавицата, нормализира рН на дебелото черво и водно-електролитния баланс. Използва се при чревна дисбиоза, причинена от различни причини.
Linux.Една капсула от лекарството съдържа 1,2x107 лиофилизирани млечнокисели бактерии. Млечнокисели бактерии, които са част от лекарството, произвеждат млечна киселина и в по-малка степен оцетна и пропиленова киселина. Те участват в резорбцията на монозахаридите, стабилизират мембраните на чревните епителни клетки и регулират абсорбцията на електролити. Подкисляването на чревния лумен забавя растежа на патогенни и опортюнистични микроорганизми. Като цяло, с курс на лечение с Linex, чревната микрофлора се нормализира. Дозата за възрастни е по 2 капсули 3 пъти на ден.
Блокери на Н2-хистаминовите рецептори(Английски) Н2-рецепторни антагонисти) - лекарства, предназначени за лечение на киселинно-зависими заболявания на стомашно-чревния тракт. Механизмът на действие на Н2 блокерите се основава на блокиране на Н2 рецепторите (наричани още хистамин) на лигавичните клетки на стомашната лигавица и поради тази причина намаляване на производството и потока на солна киселина в лумена на стомаха. Отнася се за противоязвени антисекреторни лекарства.
Видове H2 блокери
Анатомичната терапевтична химична класификация (ATC) в раздел „A02 Лекарства за лечение на заболявания, свързани с нарушения на киселинността“ съдържа групата:A02BA Блокери на Н2-хистаминовите рецептори 
A02BA01 Циметидин
A02BA02 Ранитидин
A02BA03 Фамотидин
A02BA04 Низатидин
A02BA05 Ниперотидин
A02BA06 Роксатидин
A02BA07 Ранитидин бисмутов цитрат
A02BA08 Лафутидин
A02BA51 Циметидин в комбинация с други лекарства
A02BA53 Фамотидин в комбинация с други лекарства
Със заповед на правителството на Руската федерация от 30 декември 2009 г. № 2135-r следните блокери на H2-хистаминовите рецептори са включени в списъка на жизненоважни и основни лекарства: 
- ранитидин - разтвор за интравенозно и интрамускулно приложение; инжекция; филмирани таблетки; филмирани таблетки
- фамотидин - лиофилизат за приготвяне на разтвор за интравенозно приложение; филмирани таблетки; филмирани таблетки.
От историята на H2-блокерите на хистаминовите рецептори
Историята на блокерите на Н2-хистаминовите рецептори започва през 1972 г., когато под ръководството на Джеймс Блек в лабораторията на Смит Клайн Френч в Англия, след преодоляване на първоначалните трудности, са синтезирани голям брой съединения, подобни по структура на молекулата на хистамин и учи. Ефективните и безопасни съединения, идентифицирани на предклиничния етап, бяха прехвърлени в клинични изпитвания. Първият селективен Н2 блокер, буримамид, не беше достатъчно ефективен. Структурата на буримамида е леко променена и е получен по-активен метиамид. Клиничните проучвания на това лекарство показват добра ефикасност, но неочаквано висока токсичност, проявяваща се под формата на гранулоцитопения. Допълнителни усилия доведоха до създаването на циметидин. Циметидин успешно премина клинични изпитания и беше одобрен през 1974 г. като първият селективен H2 рецепторен блокер. Това изигра революционна роля в гастроентерологията, като значително намали броя на ваготомиите. За това откритие Джеймс Блек получава Нобелова награда през 1988 г. H2 блокерите обаче нямат пълен контрол върху блокирането на производството на солна киселина, тъй като засягат само част от механизма, участващ в нейното производство. Те намаляват секрецията, причинена от хистамин, но не повлияват стимулантите на секрецията като гастрин и ацетилхолин. Това, както и страничните ефекти, ефектът "" при оттегляне, насочват фармаколозите към търсене на нови лекарства, които намаляват киселинността на стомаха (Хавкин А.И., Жихарева Н.С.). При лечението на пациенти с улцерозно гастродуоденално кървене не се препоръчва употребата на H2-блокери, за предпочитане е употребата на инхибитори на протонната помпа (Руското дружество на хирурзите).
Резистентност към Н2 блокери
Когато се лекуват както с блокери на хистамин Н2 рецептори, така и с инхибитори на протонната помпа, 1–5% от пациентите имат пълна резистентност към това лекарство. При тези пациенти при проследяване на рН на стомаха не са наблюдавани значителни промени в нивото на интрагастралната киселинност. Има случаи на резистентност само към една група лекарства: 2-ро поколение (ранитидин) или 3-то поколение (фамотидин) хистамин Н2 рецепторни блокери или всяка група инхибитори на протонната помпа. Увеличаването на дозата в случай на резистентност към лекарството обикновено е неефективно и изисква заместването му с друг вид лекарство (Rapoport I.S. et al.).Сравнителна характеристика на Н2 блокерите
Някои фармакокинетични характеристики на H2 блокерите (S.V. Belmer et al.):Сравнителни характеристики на H2 блокери (Kornienko E.A., Fadina S.A.):
| Индекс | Циметидин | Ранитидин | фамотидин | Низатидин | Роксатидин |
| Еквивалентни дози (mg) | 800 | 300 | 40 | 300 | 150 |
| Степен на инхибиране на производството на HCl за 24 часа (%) | 40-60 | 70 | 90 | 70-80 | 60-70 |
| Продължителност на инхибирането на нощната базална секреция (часове) | 2-5 | 8-10 | 10-12 | 10-12 | 12-16 |
| Ефект върху серумните нива на гастрин | се увеличава | се увеличава | не се променя | не се променя | не се променя |
| Честота на нежеланите реакции (%) | 3,2 | 2,7 | 1,3 | Рядко | Рядко |
H2 блокери и диария, свързана с Clostridium difficile
Инфекция, причинена от Clostridium difficile, е значителен проблем за общественото здраве. Има доказателства за връзка между лечението с антисекреторни лекарства и развитието Clostridium difficile- свързана диария. Съществува и връзка между терапията с Н2 блокери и Clostridium difficile- свързана диария. Освен това при пациенти, които допълнително са получавали антибиотици, вероятността от развитие на такава диария е много по-висока. Брой пациенти, които трябва да бъдат лекувани с H2 блокери, за да възникне един случай Clostridium difficile-свързаната диария до 14 дни след изписването от болницата при пациенти, получаващи или не получаващи антибиотици, е съответно 58 и 425 (Tleyjeh I.M. et al, PLoS One. 2013;8(3):e56498).Професионални медицински статии, посветени на лечението на стомашно-чревни заболявания с помощта на блокери на Н2-хистаминовите рецептори
- Алексеенко S.A., Логинов A.F., Максимова I.D. Използването на малки дози H2-блокери от трето поколение при лечение на диспепсия // Consilium-Medicum. – 2005. – том 7. – No2.
- Охлобистин А.В. Използването на блокери на хистамин Н2 рецептори в гастроентерологията // RMZh. Заболявания на храносмилателната система. – 2002. – Т.4. – № 1.
- Търговски наименования на H2 блокериСледните H2-блокери на хистаминовите рецептори са (са) регистрирани в Русия:
- активно вещество циметидин: Алтрамет, Апо-циметидин, Беломет, Хистодил, Йенамидин, Неутронорм, Ново-циметин, Примамет, Симезан, Тагамет, Улкузал, Улкометин, Цемидин, Цигамет, Цимегексал, Цимедин, Цимет, Циметидин, Циметидин Ланахер, Циметидин-Ривофарм
- активно вещество ранитидин: Asitek, Acidex, Acylok, Vero-Ranitidine, Gistak, Zantac, Zantin, Zoran, Raniberl 150, Ranigast, Ranisan, Ranison, Ranitidine, Ranitidine Vramed, Ranitidine SEDICO, Ranitidine-AKOS, Ranitidine-Acri, Ranitidine-BMS, Ranitidine-ratiopharm , Ранитидин-Ферейн, Ранитидин хидрохлорид, Ранитидин филмирани таблетки, Ранитин, Рантаг, Рантак, Ранкс, Улкодин, Улран, Язитин
- активно вещество фамотидин: Антодин, Блокацид, Гастероген, Гастрозидин, Квамател, Квамател мини, Лецедил, Пепсидин, Улфамид, Улцеран, Фамонит, Фамопсин, Фамосан, Фамотел, Фамотидин, Фамотидин-ICN, Фамотидин-АКОС, Фамотидин-Акри, Фамотидин-Апо, Фамоцид
- активно вещество низатидин: Axid
- активно вещество Роксатидин: Роксана
- активно вещество ранитидин бисмутов цитрат: Пилорид
Следните марки H2 блокери са регистрирани в Съединените щати:
В Япония, освен „обикновените“, са регистрирани лекарства с активна съставка лафутидин: Протекадин и Стогар.
Тази група е една от водещите сред фармакологичните лекарства и принадлежи към лекарствата на избор при лечението на пептична язва. Откриването на блокери на H2 хистаминов рецептор през последните две десетилетия се счита за най-голямото в медицината, което помага за решаването на икономически (достъпни) и социални проблеми. Благодарение на H2-блокерите, резултатите от лечението на пептични язви значително се подобриха, хирургичните интервенции се използват възможно най-рядко и качеството на живот на пациентите се подобри. "Циметидин" се нарича "златен стандарт" при лечението на язви, "Ранитидин" през 1998 г. става рекордьор по продажби във фармакологията. Голямото предимство е ниската цена и в същото време ефективността на лекарствата.
Използване
Блокерите на H2 хистаминовите рецептори се използват за лечение на стомашно-чревни заболявания, свързани с киселини. Механизмът на действие е блокиране на Н2 рецепторите (наричани още хистаминови рецептори) на клетките на стомашната лигавица. Поради тази причина се намалява производството и навлизането в лумена на стомаха на солна киселина. Тази група лекарства принадлежи към антисекреторните
Най-често блокерите на Н2 хистаминовите рецептори се използват при прояви на пептична язва. H2 блокерите не само намаляват производството на солна киселина, но също така потискат пепсина, увеличават стомашната слуз, увеличават синтеза на простагландини и увеличават секрецията на бикарбонати. Двигателната функция на стомаха се нормализира, микроциркулацията се подобрява.
Показания за употреба на H2-блокери:
- гастроезофагеален рефлукс;
- хроничен и остър панкреатит;
- диспепсия;
- Синдром на Zollinger-Ellison;
- заболявания, предизвикани от респираторен рефлукс;
- хроничен гастрит и дуоденит;
- хранопровод на Барет;
- лезии от язви на лигавицата на хранопровода;
- стомашна язва;
- лекарствени и симптоматични язви;
- хронична диспепсия с гръдна и епигастрална болка;
- системна мастоцитоза;
- за профилактика на стресови язви;
- Синдром на Менделсон;
- профилактика на аспирационна пневмония;
- кървене от горната част на стомашно-чревния тракт.
Блокери на Н2 хистаминовите рецептори: класификация на лекарствата
Има класификация за тази група лекарства. Те са разделени по поколения:
- Циметидин принадлежи към първото поколение.
- "Ранитидин" е второ поколение блокер на Н2 хистамин рецептор.
- Фамотидин принадлежи към трето поколение.
- "Низатидин" принадлежи към IV поколение.
- Роксатидин принадлежи към 5-то поколение.
"Циметидин" е най-малко хидрофилен, поради което полуживотът е много кратък, докато чернодробният метаболизъм е значителен. Блокерът взаимодейства с цитохроми Р-450 (микрозомен ензим) и настъпва промяна в скоростта на чернодробния метаболизъм на ксенобиотика. Циметидинът е универсален инхибитор на чернодробния метаболизъм сред повечето лекарства. В тази връзка той е способен да влиза във фармакокинетични взаимодействия, така че е възможно натрупване и повишен риск от странични ефекти.
Сред всички H2 блокери, Cimetidine прониква по-добре в тъканите, което също води до повишени странични ефекти. Той измества ендогенния тестостерон от комуникацията с периферните рецептори, като по този начин причинява сексуална дисфункция, водеща до намаляване на потентността, развитие на импотентност и гинекомастия. Циметидин може да причини главоболие, диария, преходна миалгия и артралгия, повишен креатинин в кръвта, хематологични промени, увреждане на централната нервна система, имуносупресивни ефекти и кардиотоксични ефекти. Блокерът на Н2 хистаминовите рецептори от трето поколение, фамотидин, прониква по-малко в тъканите и органите, като по този начин намалява броя на страничните ефекти. Лекарствата от следващите поколения - ранитидин, низатидин, роксатидин - също не причиняват сексуални разстройства. Всички те не взаимодействат с андрогените.
Сравнителна характеристика на лекарствата
Появиха се описания на блокери на H2 хистаминови рецептори (лекарства от екстра клас поколение), името е „Ebrotidine“, подчертава се „Ranitidine bismuth citrate“, това не е проста смес, а сложно съединение. Тук основата - ранитидин - се свързва с тривалентен бисмус цитрат.
Блокерът на Н2 хистаминовите рецептори от III поколение Famotidine и II поколение Ranitidine имат по-голяма селективност от Cimetidine. Селективността е зависим от дозата и относителен феномен. Фамотидин и ранитидин имат по-селективен ефект върху Н2 рецепторите от цинитидин. За сравнение: фамотидин е осем пъти по-мощен от ранитидин и четиридесет пъти по-мощен от цинитидин. Разликите в ефикасността се определят от еквивалентността на дозата на различните H2-блокери, които действат върху потискането на киселинността. Силата на връзките с рецепторите също определя продължителността на експозицията. Ако лекарството е силно свързано с рецептора, то се дисоциира бавно, което определя продължителността на ефекта. Фамотидин има най-продължителен ефект върху базалната секреция. Проучванията показват, че Циметидин осигурява намаляване на базалната секреция за 5 часа, Ранитидин - 7-8 часа, Фамотидин - 12 часа.
Н2 блокерите принадлежат към групата на хидрофилните лекарства. Сред всички поколения "циметидин" е по-малко хидрофилен от другите, като същевременно е умерено липофилен. Това му дава възможност лесно да прониква в различни органи и да повлиява H2 рецепторите, което води до много странични ефекти. "Фамотидин" и "Ранитидин" се считат за силно хидрофилни, те проникват слабо през тъканите, техният преобладаващ ефект е върху Н2 рецепторите на париеталните клетки.
Циметидин има максимален брой странични ефекти. Фамотидин и ранитидин, поради промени в химичната структура, не влияят върху метаболизиращите чернодробни ензими и предизвикват по-малко странични ефекти.
История
Историята на тази група H2 блокери започва през 1972 г. Английска компания в лабораторни условия под ръководството на Джеймс Блек изследва и синтезира огромен брой съединения, които са подобни по структура на молекулата на хистамин. След като бяха идентифицирани безопасни съединения, те бяха представени за клинични изпитвания. Първият блокер, Буриамид, не беше напълно ефективен. Структурата му се променя, за да се образува метиамид. Клиничните проучвания показват по-голяма ефективност, но се появява значителна токсичност, която се проявява под формата на гранулоцитопения. По-нататъшната работа доведе до откриването на Циметидин (1-во поколение лекарства). Лекарството е преминало успешни клинични изпитания и е одобрено през 1974 г. Тогава блокерите на Н2 хистаминовите рецептори започват да се използват в клиничната практика; това е революция в гастроентерологията. Джеймс Блек получава Нобелова награда за това откритие през 1988 г.
Науката не стои неподвижна. Поради множеството странични ефекти на Циметидин, фармаколозите започнаха да се фокусират върху намирането на по-ефективни съединения. Ето как са открити други нови блокери на H2 хистаминовия рецептор. Лекарствата намаляват секрецията, но не засягат нейните стимуланти (ацетилхолин, гастрин). Страничните ефекти и „киселинният отскок“ насочват учените към търсене на нови средства за намаляване на киселинността.
Остаряла медицина
Има по-модерен клас лекарства - инхибитори на протонната помпа. Те превъзхождат блокерите на Н2 хистаминовите рецептори по отношение на потискането на киселината, минималните странични ефекти и продължителността на действие. Лекарствата, чиито имена са изброени по-горе, все още се използват доста често в клиничната практика поради генетични и икономически причини (обикновено фамотидин или ранитидин).
Съвременните антисекреторни лекарства, използвани за намаляване на количеството солна киселина, се разделят на два големи класа: инхибитори на протонната помпа (PPI) и блокери на Н2 хистаминовите рецептори. Последните лекарства се характеризират с ефекта на тахифилаксия, когато многократната употреба води до намаляване на терапевтичния ефект. ИПП нямат такъв недостатък, поради което, за разлика от H2-блокерите, те се препоръчват за дългосрочна терапия.
Феноменът на развитие на тахифилаксия при приемане на H2-блокери се наблюдава от началото на терапията в продължение на 42 часа. При лечение на язви не се препоръчва употребата на H2-блокери, предпочитание се дава на инхибиторите на протонната помпа.
Съпротива
В някои случаи хистамин H2 блокерите (вижте по-горе), както и лекарствата за PPI, понякога причиняват резистентност. При проследяване на рН на стомаха при такива пациенти не се откриват промени в нивото на вътрестомашната киселинност. Понякога се откриват случаи на резистентност към всяка група H2-блокери от 2-ро или 3-то поколение или към инхибитори на протонната помпа. Освен това увеличаването на дозата в такива случаи не води до резултати, необходимо е да изберете друг вид лекарство. Проучванията на някои H2-блокери, както и омепразол (PPI), показват, че 1 до 5% от случаите нямат промяна в 24-часовите pH измервания. При динамично наблюдение на процеса на лечение на киселинна зависимост, най-рационалната се счита за схема, при която ежедневните измервания на рН се изследват на първия, а след това на петия и седмия ден от лечението. Наличието на пациенти с пълна резистентност показва, че в медицинската практика няма лекарство, което да е абсолютно ефективно.
Странични ефекти
Блокерите на хистаминовите Н2 рецептори причиняват странични ефекти с различна честота. Употребата на Циметидин ги причинява в 3,2% от случаите. "Фамотидин - 1,3%, ранитидин - 2,7%. Страничните ефекти включват:
- Замаяност, главоболие, безпокойство, умора, сънливост, объркване, депресия, възбуда, халюцинации, неволеви движения, зрителни нарушения.
- Аритмия, включително брадикардия, тахикардия, екстрасистолия, асистолия.
- Диария или запек, коремна болка, повръщане, гадене.
- Остър панкреатит.
- Свръхчувствителност (треска, обрив, миалгия, анафилактичен шок, артралгия, еритема мултиформе, ангиоедем).
- Промени в чернодробните функционални тестове, смесен или холестатичен хепатит с или без прояви на жълтеница.
- Повишен креатинин.
- Хематопоетични нарушения (левкопения, панцитопения, гранулоцитопения, агранулоцитоза, тромбоцитопения, апластична анемия и церебрална хипоплазия, хемолитична имунна анемия.
- Импотентност.
- гинекомастия.
- алопеция.
- Намалено либидо.
Фамотидин има най-много странични ефекти върху стомашно-чревния тракт, като често се развива диария, а в редки случаи, напротив, възниква запек. Диарията възниква поради антисекреторни ефекти. Поради факта, че количеството солна киселина в стомаха намалява, нивото на pH се повишава. В същото време пепсиногенът се превръща по-бавно в пепсин, който подпомага разграждането на протеините. Храносмилането е нарушено и най-често се развива диария.
Противопоказания
Блокерите на Н2 хистаминовите рецептори включват редица лекарства, които имат следните противопоказания за употреба:
- Нарушения във функционирането на бъбреците и черния дроб.
- Чернодробна цироза (анамнеза за портосистемна енцефалопатия).
- Кърмене.
- Свръхчувствителност към всяко лекарство от тази група.
- Бременност
- Деца под 14 години.
Взаимодействие с други инструменти
Блокерите на хистаминовите Н2 рецептори, чийто механизъм на действие вече е разбран, имат определени фармакокинетични лекарствени взаимодействия.
Абсорбция в стомаха.Поради своите антисекреторни ефекти, H2-блокерите могат да повлияят на абсорбцията на тези електролитни лекарства, които зависят от pH, тъй като степента на дифузия и йонизация на лекарствата може да намалее. Циметидин може да намали абсорбцията на лекарства като антипирин, кетоконазол, аминазин и различни железни препарати. За да се избегне такава малабсорбция, лекарствата трябва да се приемат 1-2 часа преди употребата на H2-блокери.
Чернодробен метаболизъм.Блокерите на Н2 хистаминовите рецептори (особено лекарства от първо поколение) активно взаимодействат с цитохром Р-450, който е основният окислител на черния дроб. В този случай полуживотът се увеличава, ефектът може да се удължи и да настъпи предозиране на лекарството, което се метаболизира с повече от 74%. Циметидинът реагира най-силно с цитохром Р-450, 10 пъти повече от ранитидин. Няма никакво взаимодействие с фамотидин. Поради тази причина, когато се използва ранитидин и фамотидин, няма нарушение на чернодробния метаболизъм на лекарствата или се проявява в незначителна степен. Когато се използва циметидин, клирънсът на лекарството се намалява с приблизително 40% и това е клинично значимо.
Скорост на чернодробния кръвен поток. Възможно е да се намали скоростта на чернодробния кръвен поток с до 40%, когато се използва циметидин, както и ранитидин, и е възможно да се намали системният метаболизъм на лекарства с висок клирънс. Фамотидин в тези случаи не променя скоростта на порталния кръвен поток.
Бъбречна тубулна екскреция. H2 блокерите се екскретират по време на активната секреция на бъбречните тубули. В тези случаи са възможни взаимодействия с паралелни лекарства, ако екскрецията им се осъществява по едни и същи механизми. "Иметидин" и "Ранитидин" са в състояние да намалят бъбречната екскреция до 35% от новокаинамид, хинидин, ацетил новокаинамид. Фамотидин не повлиява елиминирането на тези лекарства. В допълнение, неговата терапевтична доза е в състояние да осигури ниска плазмена концентрация, която няма да се конкурира значително с други агенти по отношение на нивата на калциева секреция.
Фармакодинамични взаимодействия.Взаимодействието на Н2-блокерите с групи от други антисекреторни лекарства може да повиши терапевтичната ефективност (например с антихолинергици). Комбинацията с агенти, които действат върху Helicobacter (метронидазол, бисмут, тетрациклин, кларитромицин, амоксицилин) ускорява заздравяването на пептични язви.
Установени са фармакодинамични неблагоприятни взаимодействия при комбиниране с лекарства, съдържащи тестостерон. "Циметидин" измества хормона от връзката му с рецепторите с 20%, а концентрацията в кръвната плазма се увеличава. Фамотидин и ранитидин нямат подобен ефект.
Търговски наименования
Следните H2-блокери са регистрирани и разрешени за продажба в нашата страна:
"циметидин"
Търговски наименования: "Altramet", "Belomet", "Apo-cimetidine", "Yenametidine", "Histodil", "Novo-cimetin", "Neutronorm", "Tagamet", "Simesan", "Primamet", "Tsemidin" , "Ulkometin", "Ulkuzal", "Cimet", "Cimehexal", "Tsigamet", "Cimetidine-Rivofarm", "Cimetidine Lannacher".
"ранитидин"
Търговски наименования: "Acylok", "Ranitidine Vramed", "Acidex", "Asitek", "Gistak", "Vero-ranitidine", "Zoran", "Zantin", "Ranitidine Sedico", "Zantac", "Ranigast" , "Раниберл 150", "Ранитидин", "Ранисон", "Ранисан", "Ранитидин Акос", "Ранитидин BMS", "Ранитин", "Рантак", "Ранкс", "Рантаг", "Язитин", "Улран" " ", "Улкодин".
"Фамотидин"
Търговски наименования: "Гастероген", "Блокацид", "Антодин", "Квамател", "Гастросидин", "Лецедил", "Улфамид", "Пепцидин", "Фамонит", "Фамотел", "Фамосан", "Фамопсин" , "Фамотидин Акос", "Фамозид", "Фамотидин Апо", "Фамотидин Акри".
"низатидин". Търговско наименование "Axid".
„Роксатидин". Търговско наименование "Roxan".
„Ранитидин бисмутов цитрат". Търговско наименование "Pylorid".
Блокерите на хистаминовите Н2 рецептори са сред най-разпространените противоязвени лекарства, използвани в момента. Няколко поколения от тези лекарства са използвани в клиничната практика. След циметидин, който в продължение на няколко години беше единственият представител на блокерите на хистаминовите Н2 рецептори, бяха последователно синтезирани ранитидин, фамотидин, а малко по-късно - низатидин и роксатидин. Високата противоязвена активност на блокерите на хистаминовите Н2 рецептори се дължи преди всичко на способността им да намаляват производството на солна киселина.
Препарати с циметидин
Хистамин H2 рецепторен блокер за лечение на стомашни язви: Histodil
Активната съставка е циметидин. Потиска производството на солна киселина, както основно, така и стимулирано от хистамин, гастрин и ацетилхолин. Намалява активността на пепсина. Показан за лечение на стомашни язви в острата фаза. Предлага се под формата на таблетки от 200 mg и под формата на инжекционен разтвор от 200 mg в ампула (2 ml).
Хистамин H2 рецепторен блокер за лечение на стомашни язви: Primamet
Оригиналното лекарство на компанията, чиято активна съставка е циметидин. Таблетките Примамет са предназначени за тези, които страдат от повишена киселинност на стомашния сок. Използването на конвенционални неутрализатори на солна киселина в повечето случаи носи само временно облекчение. Primamet действа по-ефективно - не неутрализира излишната солна киселина, но засяга секреторните клетки на стомаха, предотвратявайки прекомерното му образуване. По този начин киселинността на стомашния сок намалява за дълъг период от време, стомашните болки и нарушенията, свързани с лошо храносмилане, изчезват. В рамките на един час след приема на една таблетка Primamet, дискомфортът и болката, свързани с повишената киселинност на стомашния сок, са напълно елиминирани. Предлага се в таблетки от 200 mg.
Хистамин Н2 рецепторен блокер за лечение на стомашни язви: Циметидин
Принадлежи към групата на противоязвените лекарства, които намаляват активността на киселинно-пептичния фактор. Лекарството потиска производството на солна киселина и пепсин. Използва се както във фазата на обостряне на язвената болест, така и за профилактика на рецидивиращи стомашни язви. Циметидин се предлага под формата на филмирани таблетки от 200 mg.
Препарати с ранитидин
Хистамин H2 рецепторен блокер за лечение на стомашни язви: Gistak
Златен стандарт в лечението на стомашни язви и други киселинно-пептични заболявания. Той има редица предимства: висок процент на излекуване на пептична язва, бързо и трайно облекчаване на болката, възможност за комбиниране с други лекарства за лечение на стомашна язва, възможност за дългосрочно предотвратяване на рецидиви, липса на странични ефекти дори при продължителна употреба, не засяга черния дроб, не причинява импотентност и гинекомастия. Ефектът от еднократна доза продължава 12 часа. След прием на Гистак под формата на ефервесцентни таблетки ефектът е по-изразен и настъпва по-рано. Лекарството предотвратява обратния хладник на стомашно съдържимо в хранопровода. Храненето не влияе върху абсорбцията на лекарството. Максималната концентрация се постига при перорален прием след 1-2 часа. Gistak е лекарство с висока безопасност. Histac е единственият ранитидин, който съществува в обикновена, ефервесцентна форма. Предлага се под формата на филмирани таблетки от 75, 150 и 300 mg; Ефервесцентни таблетки от 150 mg и в ампули за инжектиране от 50 mg - 2 ml.
Хистамин H2 рецепторен блокер за лечение на стомашни язви: Zantac
Специфичен бързодействащ блокер на хистаминовите Н2 рецептори. Zantac е лекарство номер едно в лечението на стомашни язви. Има висока ефективност при лечение, гарантирана бързина на аналгетичното действие, пълна безопасност при продължителна употреба и значително подобрява качеството на живот на пациента. Zantac потиска производството на стомашен сок, като намалява както обема, така и съдържанието на солна киселина и пепсин (агресивни фактори). Продължителността на действие след единична перорална доза е 12 часа. Максималната концентрация в кръвната плазма след интрамускулно приложение се постига през първите 15 минути след приложението. Предлага се под формата на таблетки от 150 и 300 mg; филмирани таблетки, 75 mg; ефервесцентни таблетки 150 и 300 mg; инжекционен разтвор 25 mg в 1 ml в ампули от 2 ml.
Хистамин H2 рецепторен блокер за лечение на стомашни язви: Ranitidine-Acri
Основното лекарство при лечението на пептични разстройства. Принадлежи към групата на блокерите на хистаминовите Н2 рецептори от второ поколение и е най-използваното и надеждно лекарство за лечение и профилактика на пептични разстройства, свързани с язвена болест. Лекарството значително намалява производството на солна киселина и намалява активността на пепсин. Ранитидин има дълготраен ефект (12 часа) при еднократен прием. Лесен за употреба и се понася добре от пациентите. Предлага се под формата на таблетки от 0,15 g.
Хистамин Н2 рецепторен блокер за лечение на стомашни язви: Квамател
Блокер на H2-хистаминовите рецептори от III поколение. Квамател е противоязвено лекарство, чиято активна съставка е фамотидин. Потиска производството на солна киселина и намалява активността на пепсина. Удобен за употреба - след перорално приложение ефектът на лекарството започва след 1 час и продължава 10-12 часа. Лекарството се използва широко при лечението на стомашни язви. Предлага се под формата на филмирани таблетки от 20 и 40 mg, лиофилизиран прах за инжектиране в бутилки, пълни с разтворител от 20 mg.
Хистамин H2 рецепторен блокер за лечение на стомашни язви: Lecedil
Блокер на H2-хистаминовите рецептори от III поколение. Lecedil е оригинална разработка на фармацевтична компания, активната съставка на лекарството е фамотидин. Lecedil е мощен блокер на производството на солна киселина и също така намалява активността на пепсина. След перорално приложение лекарството се абсорбира бързо от стомашно-чревния тракт. Максималната концентрация на лекарството в кръвната плазма се постига 1-3 часа след перорално приложение. Продължителността на действие на лекарството след еднократна доза зависи от дозата и варира от 12 до 24 часа. Lecedil може да се използва както за лечение, така и за профилактика на обостряне на пептична язва. Предлага се под формата на таблетки, съдържащи 20 и 40 mg фамотидин.
Хистамин H2 рецепторен блокер за лечение на стомашни язви: Ulfamide
Оригиналното лекарство на компанията. Улфамидът осигурява бързо подобрение на симптомите на стомашни язви, лекува и предотвратява повторната поява на язви. Активната съставка на лекарството е фамотидин. Фамотидинът е първият Н2-рецепторен блокер, чиято схема на дозиране позволява на повечето пациенти да го приемат само веднъж на ден. Ефективността на Ulfamide е значително по-висока от ефективността на I и II поколение H2 рецепторни блокери. Улфамидът блокира стомашната секреция през нощта и има максимален ефект върху секрецията през деня. Предлага се в таблетки от 40 и 20 mg.
Хистамин H2 рецепторен блокер за лечение на стомашни язви: Ulceran
Лекарство фамотидин. Селективен блокер на Н2-хистаминовите рецептори от трето поколение. Предизвиква изразено потискане на всички фази на стомашната секреция (солна киселина и пепсин), включително базална и стимулирана (в отговор на стомашно раздуване, излагане на храна, хистамин, гастрин, пентагастрин, кофеин и в по-малка степен ацетилхолин), потиска нощен стомашен сок Има дълготраен ефект (12-24 часа), което позволява да се предписва 1-2 пъти дневно. За разлика от циметидин и ранитидин, той не инхибира микрозомалното окисление, свързано с цитохром Р450, поради което е по-безопасен по отношение на лекарствените взаимодействия, както и при пациенти със съпътстваща диастолна хипертония, сърдечна недостатъчност с хипералдостеронизъм и захарен диабет с прекомерна секреция на соматотропен хормон. Ulceran няма сериозни централни странични ефекти, поради което е по-предпочитан при пациенти със заболявания на нервната система и при пациенти в напреднала възраст. Поради липсата на антиандрогенни ефекти, той се счита за лекарство от първа линия за юноши и млади мъже. Ulceran се използва успешно като монотерапия за лечение на стомашни язви. Ефективен при синдром на Zollinger-Ellison, рефлуксен езофагит, симптоматични язви. Лекарството има широк индекс на терапевтично действие. Поради високата си безопасност, той е одобрен в редица страни за употреба без рецепта за премахване на симптоми на храносмилателни разстройства при възрастни. Възможно е лекарството да се предписва в педиатричната практика. Предлага се в таблетки, съдържащи 20 и 40 mg активно вещество.
Хистамин H2 рецепторен блокер за лечение на стомашни язви: Famosan
Блокер на H2-хистаминовите рецептори от III поколение. Famosan е най-добрият избор при лечение на стомашни язви. Активното вещество на лекарството е фамотидин. Лекарството има мощен антисекреторен ефект, намалява агресивността на стомашния сок, предизвиква дозозависимо потискане на производството на солна киселина и намаляване на активността на пепсин, което създава оптимални условия за белези на язви. Famosan не предизвиква странични ефекти, характерни за блокерите на H2-хистаминовите рецептори от първо поколение. В допълнение, лекарството не взаимодейства с андрогените и не причинява сексуални разстройства. Може да се предписва на пациенти със съпътстващи чернодробни заболявания. Famosan може да се използва както за лечение, така и за профилактика на екзацербации. Предлага се под формата на филмирани таблетки от 20 и 40 mg.
Хистамин Н2 рецепторен блокер за лечение на стомашни язви: фамотидин
Блокер на H2-хистаминовите рецептори от III поколение. фамотидин- силно селективно противоязвено лекарство, което ефективно намалява обема и киселинността на стомашния сок и производството на пепсин. Има по-изразен терапевтичен ефект в сравнение с други лекарства. Фамотидин има широк терапевтичен диапазон на дозиране. Това е лекарство на избор за лечение на стомашни язви при алкохолици. Възможно е комбинирането на фамотидин с други лекарства. Приемът на лекарството не засяга метаболизма на андрогените (мъжки полови хормони). Предлага се под формата на филмирани таблетки от 20 и 40 mg.
Хистамин H2 рецепторен блокер за лечение на стомашни язви: Famotidine-Acri
Противоязвено лекарство, трето поколение блокер на Н2-хистаминовите рецептори. Лекарството ефективно намалява производството на солна киселина. Удобен за употреба - при язва на стомаха се използва веднъж дневно, продължителността на действие на лекарството при еднократна доза зависи от дозата и варира от 12 до 24 часа. Famotidine-Acri има най-малко странични ефекти. Предлага се под формата на филмирани таблетки от 20 mg.
Роксатидинови препарати
Хистамин H2 рецепторен блокер за лечение на стомашни язви: Roxane
Активното вещество е роксатидин. Лекарството значително потиска производството на солна киселина от клетките на стомашната лигавица. След перорално приложение се абсорбира от стомашно-чревния тракт. Едновременният прием на храна, както и антиацидни лекарства, не влияят на абсорбцията на Roxane. Предлага се под формата на филмирани таблетки ретард 75 mg и филмирани таблетки ретард форте 150 mg.
