Клинична картина на невроендокринни тумори. Карциноиден синдром и други синдроми

7672 0

Карциноиден синдром- комплекс от симптоми, свързан с растежа и производството на хормони на тумори, произхождащи от ентерохромафинови клетки. Карциноидът се отнася до тумор, който причинява карциноиден синдром (Таблица 1).

маса 1

Карциноиден синдром

Етиология	Тумор от ентерохромафинови клетки на стомашно-чревния тракт, по-рядко на бронхите
Патогенеза	Хиперсекреция на серотонин, кинини, хистамин, катехоламини и простагландини в комбинация с инвазивен туморен растеж и метастази
Епидемиология	Честота на новите случаи 1 на 100 000 годишно
Основни клинични прояви	1. Диария, болки в корема, оригване 2. Горещи вълни, телеангиектазии, цианоза 3. Бронхоспазъм, диспнея, генерализиран сърбеж 4. Фиброза на сърдечните клапи 5. Туморен растеж и метастази
Диагностика	1. Екскреция на 5-хидроксииндолоцетна киселина, серотонин, хистамин 2. Топична диагностика на тумор
Диференциална диагноза	1. Клинични синдроми, придружени от горещи вълни (постменопаузен синдром, чернодробна цироза, идиопатични горещи вълни)
	2. Феохромоцитом 3. Метастази в черния дроб на тумор с неизвестна първична локализация
	1. Оперативно лечение, химиоемболизация и алкохолна аблация на чернодробни метастази 2. Антипролиферативна и симптоматична терапия: октреотид, α-интерферон, полихимиотерапия
	5-годишна преживяемост около 50%

Етиология

Според хистологичната структура, набора от произведени хормони и степента на злокачественост, карциноидните тумори варират значително в зависимост от местоположението. Карциноидните тумори се разделят на такива, произхождащи от предната, средната и задната част на първичното ембрионално черво (Таблица 2). Чревните карциноиди представляват 90% от всички карциноидни тумори. Най-често чревният карциноид се локализира в терминалния илеум, апендикса и ректума.

таблица 2

Класификация на карциноидните тумори

Разделяне на първичното черво	Локализация на тумора	Произведени хормони	Симптоми
Прочревни карциноид	Респираторен тракт	5-хидрокситриптофан, аденохипофизни хормони, невропептиди	Карциноиден синдром, синдром на Кушинг
	Стомах, дванадесетопръстник	Стомашно-чревни пептиди, серотонин, хистамин	Карциноиден синдром, хиперсекреция на солна киселина, диария, диабет, синдром на Кушинг
Средно-чревен карциноид	Тънко черво, апендикс, дясно дебело черво	Серотонин, пептиди от тахикининова група	Карциноиден синдром, хормонално неактивни тумори
Постинтестинален карциноид	Лява страна на дебелото черво, ректум	Стомашно-чревни пептиди	Хормонално неактивни тумори

Патогенеза

Повечето от симптомите на карциноидния синдром са причинени от хиперсекреция от тумора на вещества като серотонин, кинини, хистамин, катехоламини и простагландини. Основният биохимичен маркер на карциноидния синдром е серотонин. Туморите, произхождащи от предното черво (бронхи, стомах) произвеждат главно 5-хидрокситриптофан, а не серотонин. Основният метаболит на биогенните амини е 5-хидроксииндолоцетна киселина(5-ГЮК). Патогенезата на отделните клинични прояви на карциноиден синдром е представена в таблица. 3.

Таблица 3

Патогенеза на отделните клинични прояви на карциноиден синдром

Обширните симптоми на карциноидния синдром при чревния карциноид съответстват на късен стадий на туморния процес и метастатично чернодробно увреждане. Първичният тумор, като правило, е малък по размер и секретираните от него продукти, влизащи в черния дроб, са напълно инактивирани. Когато черният дроб престане да се справя с масивната туморна секреция, неговите продукти започват да навлизат в системното кръвообращение и едва тогава се появяват симптомите на карциноиден синдром. По същия начин, механично, се обяснява преобладаващото увреждане на ендокарда на десните части на сърцето при чревния карциноид, където кръвта от засегнатия черен дроб навлиза през долната празна вена. Разликата между екстраинтестиналните карциноидни и чревните форми е, че продуктите на туморната секреция навлизат директно в системното кръвообращение, а не в порталната система. По този начин в тези случаи симптомите на карциноидния синдром могат да се развият дори в ранните стадии на туморния процес, когато все още е възможна радикална операция.

Епидемиология

Честотата на новите случаи на карциноидни тумори е 1 на 100 000 годишно. Средната възраст на проявление на карциноидите на тънките черва е 50-60 години; се среща с еднаква честота при мъжете и жените.

Клинични проявления

• Диария, коремна болка, оригване.
• Горещи вълни, телеангиектазия, цианоза. Горещите вълни могат да бъдат предизвикани от физическа активност, алкохол или храни като сирене, пушено месо и кафе. Те могат да се повтарят през целия ден, обикновено с продължителност няколко минути, придружени от силно изпотяване. Пациентите се оплакват от чувство на топлина, сърцебиене и треперене. Някои може да получат прекомерно сълзене и лигавене. На този фон може да се появи тежка артериална хипотония, затруднено дишане и диария. Кожата на лицето и горната половина на тялото постепенно придобива устойчив червено-синкав оттенък, появяват се телеангиектазии (фиг. 1). При карциноид на стомаха и бронхите горещите вълни се появяват като яркочервени петна по лицето и горната половина на тялото с ясна граница.
• Бронхоспазъм (10-15%), диспнея, генерализиран сърбеж.
• Фиброза на сърдечните клапи (2/3 от пациентите) с развитие на дясна вентрикуларна недостатъчност, рядко - мезентериална и ретроперитонеална фиброза (със симптоми на чревна обструкция и обструкция на уретера).
• Туморен растеж и метастази (чревна непроходимост, обструктивна жълтеница и др.).

Ориз. 1. Промяна в тена на пациента по време на горещи вълни с карциноиден синдром

Диагностика

1. Основният маркер на карциноидните тумори е серотониновият метаболит - 5-HIAA, определен в 24-часова урина. Решаващо при диагностицирането на бронхиален и стомашен карциноид е определянето на серотонин и хистамин в урината.

2. Топична диагностика на тумор. Сцинтиграфията на соматостатинови рецептори е много информативна за карциноидни тумори.

Диференциална диагноза

1. Клинични синдроми, придружени от горещи вълни (постменопаузен синдром, чернодробна цироза, идиопатични горещи вълни).

2. При наличие на изразен симпатоадренален компонент в клиничната картина е необходима диференциална диагноза с феохромоцитом.

3. Метастази в черния дроб на тумор с неизвестна първична локализация.

Лечение

Хирургическата интервенция може да има смисъл, дори ако се открият отдалечени, особено единични, бавно нарастващи метастази.

Химиоемболизация и алкохолна аблация на чернодробни метастази.

Антипролиферативна и симптоматична терапия: лекарството на избор е октреотид. В допълнение, α-интерфероновите лекарства и полихимиотерапията (стрептозотоцин, 5-флуороурацил и адриамицин) са ефективни.

Прогноза

Злокачествеността на карциноидните тумори варира значително, с 5-годишна преживяемост от приблизително 50%. Описани са случаи на фулминантно протичане, но по-често продължителността на живота на пациентите, дори и с широко разпространен метастатичен процес, е повече от 5 години (описани са случаи на преживяемост до 20 години и много случаи до 10 години) и може да бъде значително разширена на фона на съвременната антипролиферативна терапия. Най-благоприятна е прогнозата за карциноид на апендикса, най-лоша - за бронхиален карциноид.

Дедов И.И., Мелниченко Г.А., Фадеев В.Ф.

10 коментара

Въведение Карциноидният синдром е описан за първи път през 1954 г. Синдромът обикновено се развива при пациенти с чревен карциноид с метастази в черния дроб, по-рядко при пациенти с белодробен карциноид и други локализации. Клиничната картина на синдрома се дължи на освобождаването в кръвта на специфични хормони, произведени от тумора. Често симптомите могат да бъдат толкова тежки, че да доведат до развитие на животозастрашаващо състояние - карциноидна криза.

Епидемиология

Честотата на тази патология е 1-2 случая на 100 000 души от населението. При аутопсия обаче тази цифра е по-висока и се равнява на 8,4 на 100 000 души население. Съотношението на заболеваемостта при мъжете и жените е еднакво - 1:1, средната възраст на болните е 60 години. Анализът на клиничните случаи на 13 000 пациенти в САЩ от 1950 до 1999 г. показва, че 2/3 от пациентите са имали карциноид на стомашно-чревния тракт (GIT) и 1/3 от бронхопулмоналната област. Сред пациентите с гастроинтестинален карциноид 42% са имали тумори на тънките черва и 58% са имали тумори на илеума. При 60% от пациентите чернодробните метастази се откриват при първоначалното диагностициране на заболяването. 5-годишната преживяемост е 60%.

Патофизиология на карциноидния синдром.

Патофизиологията на тумора и патогенезата на заболяването са до голяма степен свързани с навлизането на хормонално активни вещества в кръвта и промените в чувствителността на специализираните рецептори към тях. Най-последователните характеристики на карциноидния синдром включват активността на 5-хидрокситриптофан декарбоксилазата, която катализира образуването на серотонин от триптофан. Веднъж освободен, серотонинът бързо се инактивира от моноаминооксидазата до 5-хидроксииндолалдехид, който се превръща в 5-хидроксииндолоцетна киселина (5-OHIAA). Тази киселина бързо и почти напълно се екскретира в урината, така че съдържанието на серотонин, циркулиращ в кръвта, може да бъде измерено чрез количеството 5-OHIAA, екскретирано на ден.

При карциноидния синдром картината е малко по-различна: в тъканта на тумора и метастазите се открива повишено съдържание на серотонин. Нарушеният метаболизъм на триптофан води до значително увеличаване на дела на триптофан, който се метаболизира чрез образуването на хидроксииндол. Обикновено само 1% от триптофана се превръща в серотонин, при пациенти с карциноид - 60%. В резултат на това количеството на никотиновата киселина намалява и се наблюдават симптоми на пелагра и други явления на отрицателен азотен баланс. 5-хидроксииндолурат се открива и в урината на пациенти с карциноид. Механизмът на пароксизмална вазодилатация при пациенти с карциноиден синдром не е достатъчно ясен. Свързва се с действието на серотонина и хистамина, както и на различни индоли и съдово-активни пептиди.

Друг моноамин, произвеждан от карциноидите, допаминът, играе също толкова важна роля в патофизиологията на синдрома. Той е предшественик на норепинефрин и адреналин, изпълнявайки независима функция в централната нервна система. Активността на този невротрансмитер определя главно автономната дисфункция при пациенти с карциноид.

По този начин хормоноподобните вещества, произведени от тумора, засягат всички системи на тялото. Това обстоятелство ни позволява да говорим за карциноиден синдром като заболяване със собствени механизми за поддържане на патологични процеси, които включват всички органи и системи.

Клинична картина.

Основните прояви на карциноидния синдром са диария и горещи вълни. В 95% от случаите класическият карциноиден синдром се проявява като горещи вълни (90%), диария (70%), коремна болка (40%), увреждане на сърдечната клапа (40-45%), телеангиектазии (25%), задух (15%) и пелагра (5%).

Предложените медиатори на симптомите при карциноиден синдром са представени в таблица 1.

Таблица №1.

Често пациентите с прояви на хормонално активен тумор се наблюдават от невролог или психиатър. В основата на това е изобилието от трудни за обективизиране оплаквания, сочещи явна дисфункция на централната нервна система. Често кожните промени са най-последователната проява на карциноид. Зачервяването на кожата на лицето е най-честият симптом на заболяването.

Типичното зачервяване на класическия карциноиден синдром (тумор на средното черво) започва внезапно и представлява розово или червено обезцветяване на кожата на лицето и горната част на торса, което продължава няколко минути. Пристъпът може да се появи няколко пъти на ден, придружен от лакримация и се провокира от прием на алкохол или храна, съдържаща тирамин (шоколад, ядки, банани). За разлика от менопаузалните горещи вълни, атаките с карциноиден синдром са „сухи“ и не са придружени от изпотяване. Възможно е тези типични горещи вълни да нямат пряка връзка със серотонина, а да са свързани с ефектите на тахикинини, невропептид К и субстанция Р.

Има няколко вида приливи и отливи:

. първият тип е еритематозен, обикновено ограничен до лицето и шията, с продължителност само 1-2 минути;

вторият тип горещи вълни е по-продължителен, докато върху лицето на пациента остава постоянен цианотичен оттенък, а по време на атака носът става лилаво-червен;

зачервяване от трети тип продължава часове и дни и може да бъде придружено от образуване на дълбоки бръчки по челото, оставащи дори след спиране на атаката, съдовете на конюнктивата са постоянно разширени, пациентите се оплакват от сълзене, хипотония и диария са възможни;

Тип 4 горещи вълни се характеризират с образуването на яркочервени петна с неправилна форма, често разположени около основата на шията и по ръцете.

Този ефект се причинява от хистамин, произведен от NETs. Антихистамините могат да намалят честотата и интензивността на горещите вълни.

Разграничаването на различните видове горещи вълни има определено клинично значение. Топлите вълни от първия и втория тип обикновено се свързват с карциноидни тумори, произхождащи от средното черво, но са възможни и при пациенти с карциноидни тумори на бронхите и панкреаса.

Абдоминалният синдром се причинява от влиянието на серотонина върху стомашно-чревния мотилитет и секреция. Обикновено това са болки в корема със спазматичен характер, симулиращи пристъп на холецистит, апендицит, пептична язва и други прояви на "остър корем". По правило болката е придружена от определени диспептични разстройства (гадене, повръщане, диария). Диарията с карциноиден синдром е много трудна за разграничаване от подобни заболявания с друг произход. В редки случаи диарията е придружена от стеаторея.

Понякога сърдечно-съдовите симптоми излизат на преден план. Под въздействието на високи концентрации на серотонин се развива ендотелна фиброеластоза и стесняване на артериите. Признаци като тежка тахикардия, болка в сърцето, повишено кръвно налягане в комбинация с ЕКГ промени от исхемичен и метаболитен характер и признаци на циркулаторна недостатъчност предполагат заболяване на сърдечно-съдовата система. Естеството на метаболитните нарушения при пациенти с карциноид води до вторични промени в сърцето (фиброеластоза на десните части, трикуспидалната клапа, белодробните клапи), създавайки съответна физическа и ехографска картина.

Развитието на бронхоспазъм също е свързано с прекомерно освобождаване на серотонин, брадикинин и хистамин от тумора. Често пристъпите на затруднено дишане налагат диференциална диагноза с бронхиална астма.

Атипичният синдром (5%) е лилаво оцветяване на кожата, което продължава няколко часа, след което остават телеангиектазии и хипертрофия на кожата на лицето и горната част на шията, освен това е възможна акроцианоза на горните крайници. Понякога може да се появи главоболие, лакримация, хипотония, кожен оток и бронхоспазъм. Тези симптоми обикновено се наблюдават при карциноиди на предното черво и се смята, че се дължат на излагане на серотонин, хистамин и други биогенни амини. В редки случаи пациентите с хроничен атрофичен гастрит и ECL клетъчна хиперплазия могат да получат други индуцирани от хистамин горещи вълни с яркочервено, петнисто обезцветяване на кожата. Диарията при карциноиден синдром няма специфични разлики и първоначално има периодичен характер, свързан с нарушения на стомашно-чревната секреция и мотилитет, но впоследствие, поради чревна лимфангиектазия и бактериален свръхрастеж, може да стане постоянна. Диарията често е придружена от спазми в корема, които могат да бъдат причинени от влиянието на различни хуморални фактори, включително серотонин, тахикинини, хистамин, каликреин и простагландини, които стимулират чревната перисталтика и секреция. Диарията при карциноиден синдром, за разлика от диарията, причинена от други причини, не се облекчава чрез въздържане от храна. Въпреки че истинските астматични пристъпи са редки при карциноидния синдром, възниква бронхоспазъм, който може да бъде медииран от тахикинини и брадикинини, които причиняват свиване на бронхиалната гладка мускулатура и локален оток.

Специфична характеристика, която обединява всички НЕТ е способността да синтезират, съхраняват и секретират биологично активни вещества (пептиди, хормони, невротрансмитери) и да експресират невроендокринни маркери.

Освен това всеки тип NET има уникален набор от биохимични характеристики, които определят техните функционални характеристики и разлики в клиничното протичане, дори в рамките на една и съща група с ембриологичен произход.

Клиничните прояви на заболяването са свързани преди всичко със съответните ендокринни хиперфункционални синдроми, причинени от т.нар. функциониранетумори.

Това са гастриноми - гастрин-продуциращитумори на панкреаса и дванадесетопръстника с развитието на синдрома на Zollinger-Ellison. Характеризира се с хиперхлорхидрия, хипертрофия на гънките на стомашната лигавица поради излишък на гастрин, наличие на рецидивиращи усложнени пептични язви, които не се поддават на стандартна противоязвена терапия, и в половината от случаите наличие на диария, която при 7- 35% от пациентите е единственият клиничен симптом на заболяването.

Инсулиноми- инсулин-продуциращи тумори на панкреаса и в редки случаи с екстрапанкреатични лезии на аберантна тъкан в дванадесетопръстника, йеюнума, илеума, белите дробове и шийката на матката.

Клинично се проявява със симптоми на хипогликемия: главоболие, летаргия, световъртеж, замъглено или замъглено зрение, намалена концентрация, амнезия и по-рядко конвулсии или персистиращ неврологичен дефицит с развитие на парализа и кома; катехоламинова реакция под формата на тремор, ускорен пулс, студена пот, глад, безпокойство и страх. Понякога хипогликемичните състояния се проявяват с пристъпи на психомоторна възбуда, завършващи с дълбоко разстройство на съзнанието. Клиничната картина на инсулинома се характеризира с така наречената триада на Whipple:
- появата на пристъпи на спонтанна гликемия на празен стомах или след тренировка;
- проява на симптоми на хипогликемия: понижаване на кръвната захар (под 40 mg% -2,22 mmol/l) по време на пристъп; спиране на атака чрез интравенозно приложение на глюкоза или приемане на захар през устата.

VIPomas (синдром на Werner-Morrison)- тези тумори са наречени така поради секрецията на вазоактивен интестинален пептид (V1P). Синдромът е описан за първи път през 1958 г. Среща се главно при възрастното население с честота 0,05–0,2 на 1 000 000 души със съотношение мъже към жени 1:3. Випомите в 70-80% от случаите възникват в панкреаса (в 75% от случаите в опашката му), в 10-20% - в надбъбречните жлези, нервните ганглии, тънките черва, медиастинума и белите дробове. Випомите на панкреаса са почти винаги злокачествени (80% метастазират в черния дроб), екстрапанкреатичните випоми са доброкачествени. Синдромът MEN 1 се диагностицира само при 6% от пациентите.

ВИП-секретиращи образувания са описани и в надбъбречните жлези, тънките черва, медиастинума и белите дробове. Основният симптом на VIP е постоянна или периодична диария, коремна болка, загуба на тегло, хипокалиемия, ацидоза, дехидратация - комбинацията от тези симптоми се нарича "синдром на Werner-Morrison" или панкреатична холера. Характерен признак на секреторна диария е липсата на подобрение при въздържане от хранене. В повечето случаи на ден се отделят повече от 3 литра течни изпражнения. Понякога тежката водниста секреторна диария достига до 30 литра на ден, което води до тежка загуба на течности и електролити с развитие на астения, конвулсии, сърдечни аритмии и дори внезапна смърт.

Глюкагономи- в 100% от случаите се срещат в панкреаса, в опашката (50–80% от случаите), в главата (в 22%) и в тялото (в 14%). По отношение на заболеваемостта глюкагономите са изключително редки тумори – от 0,01 до 0,1 на 1 000 000 души. Синдромът MEN-1 се свързва с 5–17% от случаите.

Глюкагономите са злокачествени в 80% от случаите, метастазират в черния дроб в 90% от случаите, в лимфните възли в 30%, рядко се описват метастази в гръбначния стълб, яйчниците и перитонеума. Връзката между симптомите на глюкагон и производството на глюкагон е установена през 1974 г. Нивото на глюкагон в кръвта на пациента е 10 пъти по-високо от нормалното. Глюкагонът стимулира разграждането на гликогена, глюконеогенезата, кетогенезата, инсулиновата секреция, липолизата и инхибира стомашната и панкреасната секреция.

Глюкагономите са редки тумори на α-клетките на панкреаса, обикновено придружени от типичен синдром, който се развива в резултат на излишък на глюкагон: загуба на тегло, хронични кожни обриви, нарушения на въглехидратния метаболизъм, стоматит, хейлит и глосит, алопеция, анемия, венозна тромбоза, стомашно-чревни тракт - чревни симптоми, включително диария, коремна болка, колики, анорексия. Патогномонични симптоми за глюкагонома са обрив и некролитичен мигриращ еритем, който най-често се локализира в слабините с разпространение към гениталиите, перинеума, ануса и бедрата; доста често еритемът се наблюдава в периоралната област и е придружен от появата на язви в ъглите на устата. Обикновено пациентите съобщават за силен сърбеж и болка в засегнатите области. Могат да се появят неврологични симптоми като атаксия, деменция и мускулна слабост и често се развиват психиатрични разстройства. Увеличава се честотата на тромбоемболията, изразяваща се в дълбока венозна тромбоза и белодробна емболия. Повече от половината смъртни случаи от глюкагонома са свързани с тромбоемболични усложнения.

Клиничните прояви на синдрома са: загуба на тегло (70-80%), диабет (75%), дерматит (65-80%), стоматит (30-40%), диария (15-30%). Честите прояви на заболяването са психични разстройства, тромбоза и тромбоемболия. Първичните тумори по време на диагнозата достигат големи размери - от 5 до 10 см, в 80% от случаите има далечни метастази в черния дроб.

Соматостатиноми- редки тумори на D-клетки на панкреаса. Те се срещат и в жлъчните пътища, тънките черва (главно в дванадесетопръстника), дебелото черво и ректума, бронхите; описани са случаи на секреция на соматостатин при малък кетозен рак на белия дроб, медуларен рак на щитовидната жлеза и феохромоцитом.

Те се проявяват като така наречения инхибиторен синдром, свързан с прекомерното производство на соматостатин, който инхибира секрецията на почти всички панкреатични и чревни хормони, намалява стомашната и чревната подвижност и нарушава усвояването на мазнини и калций. Обикновено пациентите са с хипергликемия, холелитиаза, диария и стеаторея, хиперхлорхидрия, диспептичен синдром, анемия и загуба на тегло. Въпреки това, при пациенти с екстрапанкреатични соматостатиноми този симптомен комплекс практически не се наблюдава и клиничните прояви на заболяването са свързани с локалния ефект на тумора, а не с общия ефект на соматостатин.

Има редица тумори, които секретират ектопични хормони, като ACTH, освобождаващ хормон, пептид, свързан с паратироидния хормон и калцитонин, соматотропин, панкреатичен полипептид, лутеинизиращ хормон и др. Клиничните симптоми на тези НЕТ се дължат на съответните хормонални прояви. Ектопичната секреция на ACTH може да доведе до развитие на синдром на Кушинг, ектопичната секреция на паратиреоиден хормон в паратиреноми е свързана с хиперкалциемия и варовити отлагания, соматолибериномите могат да се комбинират с акромегалия. Диагнозата на такива тумори се потвърждава от повишаване на плазмените нива на съответните хормони. По време на имунохистохимично изследване на тези тумори, повечето от клетките обикновено имат положителна реакция към ектопичния хормон, който причинява клинични симптоми.

Терминът нефункциониращи основно означава НЕТ с морфологични признаци на хормонална продукция, но без проява на клинични хиперфункционални синдроми. Безсимптомното протичане може да се дължи на синтеза на неактивни хормони, паралелна секреция на пептидни инхибитори или понижена регулация на периферните рецептори.

Клиничните симптоми често са причинени от наличието на заемаща пространство лезия и локалния ефект на тумора върху околните органи и тъкани, както и прояви на метастатично заболяване.

Методи за диагностициране на карциноиден синдром.

Невроендокринните тумори произхождат от невроендокринни клетки, които, когато са специфично стимулирани, секретират протеини и биогенни амини. Тези продукти могат да действат като маркери, тъй като са специфични за всеки тип тумор. NET може да се диагностицира чрез определяне на наличните биологични маркери в серума и урината при пациенти с неясни коремни симптоми.

Най-информативният имунологичен тест за диагностика е измерването на нивото на хромогранин А. Увеличаването на съдържанието на този маркер е надежден признак на заболяването. До 90% от НЕТ, независимо от симптомите, отделят хромогранин А. Трябва да се помни, че нивото на този маркер се повишава и при пациенти с бъбречна недостатъчност, хроничен атрофичен гастрит А и приемащи H+,K+ -ATPase инхибитори. Тестът за определяне нивото на хромогранин А е с висока специфичност (86%) и чувствителност (96%). Хромогранин А се използва за проследяване на терапевтичния отговор, тъй като има корелация между туморното натоварване и нивата на серумния маркер. По този начин този показател е най-чувствителният за оценка на прогресията на заболяването.

Друг също толкова важен маркер на карциноидния синдром е 5-хидроксииндолоцетната киселина (5-OHIAA), чието съдържание се определя в урината. 5-OHIAA е основният метаболит на серотонина. При пациенти с карциноиден синдром се наблюдава повишена уринна екскреция на 5-OHIAA. Хроничното повишаване на 5-HIAA е свързано с животозастрашаващо карциноидно сърдечно заболяване.

Един от лидерите сред сигналните молекули, участващи в невроимуноендокринната регулация, е серотонинът (5-хидрокситриптамин, 5-НТ). Образува се от триптофан и се разгражда до 5-хидрокси-3 индолилоцетна киселина (5-HIAA). В човешкото тяло около 90% от ендогенния серотонин се съдържа в стомашно-чревния тракт, където основно се синтезира и натрупва в ентерохромафинните клетки, участвайки в регулирането на мотилитета и секрецията на слуз. Мастните клетки също са способни да секретират серотонин; 5% от серотонина се синтезира в 5-НТ неврони. Почти целият (95%) плазмен 5-НТ е свързан с тромбоцитите.

Серотонинът е известен като невротрансмитер и има различни рецептори, действащи чрез G протеини и йонни канали. Има седем основни типа серотонинови рецептори, някои от които имат подтипове: 5-GT1 (подтипове A,B,D,E,F), 5-GT2 (подтипове A,B,C), 5-GT3 - 5-GT7 . Рецепторите са специфични за тъканите и всеки тип медиира различен набор от функции.

Серотонинът има директен ефект върху гладката мускулатура, включително в съдовата стена, като предизвиква свиване или отпускане при различни условия и в зависимост от вида на рецептора. В допълнение, той може да потисне или потенцира реакциите, предизвикани от други вазоактивни средства.

Серотонинът е отговорен за симптомите, свързани с карциноидния синдром, който се среща при повече от 60% от туморите на средното черво. Серотонинът повишава секрецията на течност в червата и скоростта на преминаване на хранителните маси, което създава предпоставки за развитие на диария. Той е част от каскада от фактори, водещи до появата на тумор-асоциирана фиброза. Крилата на сърдечната клапа от карциноидни пациенти секретират големи количества TGF-β и TGF-латентно свързващ протеин. Серотонинът предизвиква увеличаване на производството на TGF-β и стимулира синтеза на колаген в интерстициалните клетки на клапите на пациенти с карциноидна кардиопатия; наличието на неговите ехографски признаци корелира с нивото на серотонин и тахикин.

Освен това, при карциноиден синдром, прогресирането на клапното заболяване е свързано с високи пикови нива на 5-HIAA в урината. Серотонинът също играе ключова роля в развитието на перитонеална фиброза. Едно проучване показва зависимостта на наличието на тъканни образувания в мезентериума на червата и съединителнотъканните връзки на коремната кухина и таза в зависимост от нивото на свързания с тромбоцитите серотонин и 5-HIAA в урината.

Както вече беше споменато по-горе, повишаването на нивото на серотонин в плазмата или продукта от неговия метаболизъм в ежедневната урина е фактор, който ни позволява първо да подозираме наличието на тумор от производни на средното черво. Туморите от предното черво (тимус, бял дроб, хранопровод, стомах, дванадесетопръстник) също произвеждат серотонин, но в по-малка степен, докато туморите от задното черво (дистално дебело черво и ректум) рядко произвеждат серотонин.

Други биохимични параметри включват: 5-хидрокситриптофан, неврон-специфична енолаза, адренокортикотропен хормон, растежен хормон, човешки хорионгонадотропин. При диагностицирането на карциноиден синдром е важно повишаването на нивото на адренокортикотропния хормон в кръвния серум.

Топична диагностика на НЕТсе състои от последователно редуващи се два етапа: предоперативна и интраоперативна диагностика. За тази цел в повечето случаи се използват традиционни и широко използвани медицински техники. Първият и най-простият от тях е транскутанен ултразвук (САЩ). Ултразвукът има несъмнени предимства пред другите диагностични методи, тъй като оборудването, необходимо за неговото прилагане, е налично в почти всички лечебни заведения и този метод е лишен от облъчване на пациента. Въпреки това, диагностичните възможности на ултразвука са значително ограничени от необходимостта в повечето случаи да се открие основната лезия и нейните метастази с размери по-малки от 2 cm, а често и до 5-10 mm. В резултат на това чувствителността на метода, в зависимост от размера на тумора и квалификацията на специалиста, провеждащ изследването, варира от 30% до 70%.

Най-лошите резултати са получени при диагностицирането на гастрином - всички лезии се откриват само при 10–35% от пациентите. Въпреки това, с известен опит на специалист по ултразвукова диагностика, е възможно да се идентифицира първичният тумор и неговите малки метастази при 40-60% от пациентите, дори без специално вземане на проби.

Следващият ултразвуков диагностичен метод е ендоскопски ултразвук (EUS). Техниката стана широко разпространена сравнително наскоро - не повече от 10 години. Въпреки това, този диагностичен метод сега се превърна в един от водещите в света, позволявайки да се открият до 80–95% от НЕТ и често е единствената техника, която позволява идентифициране на локализацията на образувания до 5–6 mm , както и гастриноми в дванадесетопръстника. В момента в нашата клиника 23 пациенти са прегледани с EUS и в 87,5% от случаите е възможно да се открият всички тумори, включително множествени.

Неинвазивните диагностични методи, които носят излагане на радиация, включват предимно компютърна томография (CT). В момента се използва само CT с интравенозно усилване за откриване на фокални образувания на панкреаса. Този диагностичен метод позволява да се локализират до 45-70% от всички НЕТ в хепатопанкреатодуоденалната област и техните метастази. Използвахме всички КТ опции, вариращи от конвенционална (без интравенозно подобрение) до многосрезова КТ. Най-големи диагностични възможности се наблюдават при многослойна КТ (чувствителност в зависимост от вида на NET - 58–82%).

Магнитен резонанс (MRI)се използва за целите на диагностицирането на NET от доста дълго време, но не е получил широко приложение за тази цел. Това се дължи на високата цена на метода и неговите диагностични възможности, които не превъзхождат тези на ултразвука и компютърната томография. Повечето автори, които са изследвали всички пациенти без провеждане на специална проба, предоставят данни за чувствителността на ЯМР - 55–90%. Трябва да се отбележи, че диагностичните възможности както на CT, така и на MRI са значително намалени, когато е необходимо да се идентифицира локализацията на множество гастриноми и инсулиноми.

Сцинтиграфия с маркирани с In111 соматостатинови аналози (SCP),За диагностика на NET се използва повече от 30 години и в момента е задължителен при извършване на диагностично търсене в повечето страни по света. Същността на метода е, че NET в различна степен съдържат различни видове соматостатинови рецептори и при прилагане на соматостатинови аналози, белязани с индий 111, те се натрупват в тумора. Чувствителността на метода е доста висока и е средно 60–85% и не зависи от размера на лезията, което позволява откриването на НЕТ с диаметър до 5 mm и техните далечни метастази.

Диагностичните възможности на SRS зависят от броя на соматостатинови рецептори в тумора: например при глюкагонома и VIPoma е възможно да се определи първичният тумор в почти 90% от случаите. В случай на гастрином почти винаги се откриват отдалечени метастази и в 50-60% от случаите множество тумори с екстрапанкреатична локализация не се откриват с други изследователски методи; но дори и в тази ситуация до 30% от гастриномите впоследствие се определят само при операция.

Най-ниската чувствителност на SRR, ненадвишаваща 50%, се получава при локална диагностика с инсулин. В допълнение към локалната диагностика на NET и неговите метастази, SRR може да се използва за диференциална диагноза с метастази на аденокарцином, замествайки перкутанната трансхепатална биопсия. За тази цел е възможно да се изследва и нивото на неспецифичните NET маркери в периферната кръв. Перкутанната трансхепатална биопсия под ултразвуков контрол вероятно е по-подходяща не за диференциална диагноза, а за проследяване на прилагането на системна и селективна биологична и химиотерапия

Сред инвазивните методи за локална диагностика на НЕТ в хепатопанкреатодуоденалната област, най-широко разпространените ангиография (суперселективна целиакография и горна мезентерикография). Тази техника позволява да се направи правилна диагноза в 70-85%. Чувствителността на ангиографията намалява с 1,5-2 пъти, когато размерът на инсулинома е по-малък от 1,0 см. Отрицателните аспекти на ангиографията са относително високият брой фалшиво положителни резултати и несъответствието между данните за местоположението на тумора въз основа на пред- и интраоперативни изследвания , понякога достигайки 5–30%.

Съществуват редица диагностични методи, базирани на определяне на хормоналната активност на НЕТ. Техника перкутанна трансхепатална катетеризация на порталната вена (PTTC)е разработен и описан за първи път през 1971 г. от Wiechel и от горе-долу по това време суперселективна катетеризация на панкреатични вени с вземане на кръвни проби и определяне на нивото на хормона, произведен от тумора, започва да се използва за локална диагностика на хормонално активни NET. Чувствителността на метода достига 85–100% и не се влияе от размера или местоположението на тумора.

Въпреки всичките си предимства, техниката за провеждане на PCI изисква сложно техническо оборудване и висококвалифицирани специалисти, извършващи това изследване. В допълнение, по време на тази процедура могат да се развият тежки усложнения, като жлъчна секреция и кървене от пункционни дупки в черния дроб, тромбоза на мезентериалната вена (2-4%), което изисква спешна хирургична интервенция и може да бъде фатално.

Позитронно-емисионна томография (PET).

Ендокринните туморни клетки поемат хормонални прекурсори, експресират рецептори и съхраняват и отделят синтезирани хормони. Използването на радиомаркирани лекарства е насочено към визуализиране на невроендокринни туморни клетки. Пространствената разделителна способност на PET е 5-10 mm. За да се увеличи чувствителността, PVT се извършва заедно с CT. Това осигурява непрекъснато изображение, т.е. комбинация от анатомични CT изображения и функционални PET изображения. Тази комбинация от методи осигурява по-добра диагностика и определяне на местоположението на тумора.

Експресията на соматостатинови рецептори в невроендокринни тумори се използва не само в сцинтиграфията, но и за PET с октреотид. Техниките за изобразяване са разработени въз основа на специфичното поглъщане на прекурсори на амини, тяхното декарбоксилиране и съхранение за всеки тип невроендокринен тумор. Хидрокситриптофанът се поема от карциноидните клетки, декарбоксилира се и се съхранява във везикули под формата на серотонин. Този метод позволява визуализация на тумори със слаба експресия на рецептори за соматостатин тип II и отрицателна сцинтиграфия. PET е по-ефективен за диагностициране на карциноидни тумори от CT или MRI. PET може да открие тумори с диаметър до 3 mm, чувствителността достига 90%.

Слабо диференцираните тумори, които не произвеждат хормони или ги произвеждат в малки количества (невроендокринни злокачествени тумори), дават фалшиво отрицателен резултат при сцинтиграфия. Тези тумори се характеризират с висок пролиферативен капацитет и поглъщане на флуородезоксиглюкоза.

По този начин изотопните изследвания значително повишават точността на диагностиката на локализацията и стадирането на невроендокринните тумори. В допълнение към информацията за анатомичното местоположение, те също предоставят информация за метаболизма, рецепторната експресия и разпределението на лекарствата. PET се използва за диагностициране на местоположението на тумора и проследяване на лечението за всички видове ендокринни тумори.

Лечение на карциноиден синдром.

Невроендокринните тумори могат да синтезират един или повече пептидни хормони, които навлизат в кръвта и действат върху различни целеви органи. Този свръхсинтез на хормони се проявява със специфичен клиничен синдром - карциноиден синдром. Основният подход към лечението на пациенти с ендокринни тумори включва задължителна корекция на прекомерната секреция на хормони и техните ефекти. Понастоящем симптоматичното терапевтично лечение включва биологична терапия с използване на аналози на соматостатин и/или интерферони и използването на други методи, насочени към коригиране на хормоналния дефицит.

Аналози на соматостатин.

Соматостатинът е пептиден хормон, който съществува в човешкото тяло в две молекулни форми. Той засяга всеки орган по различен начин. Локалният синтез на соматостатин в панкреаса може да има ендокринни и паракринни ефекти, които се медиират от специфични соматостатинови рецептори. Рецепторите се намират и в лигавицата на стомашно-чревния тракт. Ефектът на соматостатин увеличава времето за преминаване на храната през стомашно-чревния тракт, инхибира секрецията на чревни хормони от ендокринните клетки и инхибира секрецията и абсорбцията на чревна течност.

За терапевтични цели са синтезирани структурни аналози на соматостатин.

Октреотид се предписва подкожно или интравенозно под формата на една или повече инжекции 2-3 пъти на ден. Има и октреотид депо за интрамускулно приложение, използван веднъж месечно.

Друг синтетичен аналог е lantreotide, който съществува като депо лекарство за интрамускулно приложение на всеки 10-15 дни и като депо форма за дълбоко подкожно приложение (Somatulin), предписвано на всеки 4 седмици.

Карциноидният синдром се лекува с аналози на соматостатин съгласно следните схеми:
1. Октреотид 300-1500 mcg подкожно.
2. Sandostatin Lar 20-60 mg интрамускулно на всеки 4 седмици.
3. Lantreotide 30 mg интрамускулно на всеки 2 седмици или 90-120 mg подкожно веднъж месечно.

Доказано е, че терапията със соматостатинови аналози води до пълно изчезване на горещите вълни при 60% от пациентите, с едновременно намаляване на тяхната честота и/или тежест 2 пъти в повече от 85% от случаите, което води до значително подобряване на качеството на живот. Изчезването на диарията се отбелязва в повече от 30% от случаите, а при повече от 75% от пациентите се наблюдава подобрение на общото състояние. Повече от половината от пациентите показват намаляване на екскрецията в урината на продукта от разпада на серотонин - 5OIAA. В допълнение, при това лечение са наблюдавани обективни краткосрочни антитуморни ефекти. С течение на времето обаче може да се развие нечувствителност към аналози на соматостатин.

За да се провери ефективността и безопасността на лечението във всеки случай, трябва да се започне с лекарства с кратко действие, например Octreotide 100 mcg 2-3 пъти на ден.

Основните странични ефекти са коремна болка, метеоризъм и рядко стеаторея. Тези симптоми обикновено изчезват в рамките на няколко седмици. Късните нежелани реакции включват образуване на камъни в жлъчката и персистираща стеаторея, водеща до дефицит на витамин D, синдром на малабсорбция на калций и дефицит на витамин B12.

Алфа интерферон.

Интерферонът е противотуморно и антивирусно лекарство. Има 5 класа интерферони. Действието на интерферона се осъществява чрез интерферонови рецептори тип I. Антитуморните ефекти включват: антипролиферативни, апоптотични, ефекти върху диференциацията и имуномоделиране на антиангиогенезата. Друг ефект на интерферон алфа е индуцирането на фиброза при чернодробни метастази.

Ефективността на интерферон алфа е сравнима с аналозите на соматостатин. Следователно, това лекарство може да се използва като симптоматично лечение на карциноиден синдром във 2-ра линия. Симптоматичен отговор и забележимо подобрение на качеството на живот се наблюдава при 40% от пациентите. Най-често използваните са рекомбинантен алфа интерферон 2a (Roferon) и 2b (Intron-A). Няма значителна разлика в клиничния отговор към двете лекарства.

Необходимо е индивидуално да се избере дозата на лекарството в зависимост от възрастта, пола и теглото на пациента. Степента на биохимичен отговор е 15-45%. Комбинацията от аналози на соматостатин с интерферон алфа не повишава терапевтичната ефикасност. Лечението е придружено и от изразени странични ефекти, които се елиминират чрез индивидуален избор на доза. Незначителни странични ефекти: грипоподобни (изчезват при прием на парацетамол), анорексия, загуба на тегло в 60% от случаите, астения при половината от пациентите. Основните странични ефекти включват: токсичност на костния мозък (31%), хепатотоксичност (31%), автоимунни нарушения, депресия и други психични разстройства. Препаратите с пегилиран интерферон са по-малко токсични и по-лесни за употреба. Прилагат се веднъж седмично, а ниската токсичност позволява използването на по-високи дози.

Други лечения за карциноиден синдром.

Лечението на избор за карциноидния синдром остава биологичната терапия със соматостатинови аналози и интерферон. Блокадата на серотониновите рецептори намалява симптомите на диарията, която не винаги е следствие от прекомерна секреция на хормони. Може да се засили и дори да започне след резекция на тънките черва за първичен илеален карциноид. В такива случаи причината за диарията може да е синдром на късо черво и/или бактериален свръхрастеж, който увеличава деконюгацията на жлъчната киселина. Целта на лечението е да се намали количеството на жлъчните киселини в дебелото черво (секвестранти на жлъчните киселини - холестирамин), да се подобри усвояването на мазнините чрез добавяне на панкреатични ензими и да се потисне бактериалния свръхрастеж с помощта на антибиотици. Лоперамид се използва и за инхибиране на перисталтиката и увеличаване на времето за преминаване на храната.

Ципрохептадин понякога се използва за намаляване на броя на горещите вълни. При пелагра се предписва заместителна терапия с ниацин. Горещите вълни и диарията могат да бъдат предизвикани от определени фактори, така че е необходима промяна в начина на живот; пациентите трябва да избягват алкохол, пикантни храни и интензивна физическа активност.

За да се предотврати развитието на така наречената карциноидна криза по време на операция, емболизация, ендоскопски процедури и други интервенции, пациентите с карциноиди на средното черво се лекуват предварително с краткодействащи или дългодействащи соматостатинови аналози. Карциноидните тумори могат да експресират адренергични рецептори. Спиналната анестезия причинява понижаване на кръвното налягане и вторично освобождаване на катехоламини от надбъбречните жлези, поради което е противопоказана при карциноиден синдром, поради същата причина е необходимо да се избягва употребата на адренергични лекарства.

Когато се развие карциноидна криза, хирургичните и нехирургичните процедури временно се спират, обемът на течността се коригира под контрола на хемодинамичните параметри и се извършва допълнително интравенозно приложение на октреотид в комбинация с глюкокортикоиди. За следоперативно облекчаване на болката е за предпочитане да се използва епидурална анестезия.

В случай на множество карциноиди от стомашни ECL клетки с атрофичен гастрит, гастриноми или MEN I синдром, употребата на аналози на соматостатин предизвиква регресия на стомашни тумори от тип 1 и 2. При дисеминирани стомашни тумори от тип 2 и 3 може да се предпише интерферон алфа, но опитът с тази употреба е ограничен.

Лечението на гастринома винаги започва с потискане на хиперсекрецията на солна киселина с високи дози H+/K+-ATPase инхибитори или често прилагане на големи дози блокери на хистамин Н2 рецептор. Предписването на октреотид и лантреотид на пациенти с гастриноми в същите дози, както при карциноиден синдром, помага за контролиране на хиперсекрецията на солна киселина и има благоприятен ефект върху прогнозата и преживяемостта.

При консервативното лечение на инсулинома не трябва да има дълги периоди на гладуване, така че пациентите трябва да се хранят често. Алтернатива е да се прилага непрекъсната инфузия на глюкоза през нощта или през целия ден. Лечението с аналози на соматостатин се извършва с повишено внимание, тъй като инхибирането на синтеза на хормони на растежа и глюкагон може да причини хипогликемия, много по-дълбока от ефекта на инсулина, синтезиран от тумора. Диазоксид е най-ефективното лекарство за контролиране на хипогликемия, намалявайки секрецията на инсулин (при дневна доза от 50-3 mg). Страничните ефекти включват оток, увреждане на бъбреците и хирзутизъм. Верапамил и глюкокортикоиди също се използват с различен успех.

Инсулин или перорални хипогликемични средства могат да се използват за контролиране на хипергликемия при глюкагонома. В случай на злокачествено или доброкачествено протичане на заболяването, октреотид или лантреотид са добри за лечение на некролитична мигрираща еритема, по-малко ефективни са за лечение на загуба на тегло и захарен диабет и не повлияват честотата на венозна тромбоза. За предотвратяване на тромбоза се предписват аспирин или ниски дози хепарин. Локалното или пероралното приложение на лекарства облекчава симптомите на еритема мигранс. Необходима е също корекция на хипоаминоацидемията и минералния дефицит. Хипергликемията при соматостатиноми се елиминира чрез предписване на инсулин, хипогликемични средства или аналози на соматостатин.

При други видове хиперсекреция, например при синдром на Кушинг поради ектопично производство на ACTH, се предписва комбинирано лечение с аналози на соматостатин, кетоконазол, метирапон, етомидат или се извършва лапароскопска биадреналектомия. Акромегалия с ектопично производство на соматотропин соматотропин-освобождаващ хормон се лекува със соматостатинови аналози, блокери на рецепторите на растежния хормон или комбинация от тези лекарства.

За хиперкалциемия при пациенти с паранеопластично производство на пептид, свързан с паратироидния хормон, са показани аналози на соматостатин и бифосфонати.

При тежки случаи с VIPoma (синдром на Werner-Morrison) е необходимо интензивно интравенозно заместване на загубите на течности (често до 10 l/ден) и внимателна корекция на водно-електролитните нарушения. Аналозите на соматостатин в този случай намаляват секрецията на VIP от тумора с 50% и инхибират секрецията на вода и електролити в червата. Това позволява да се контролира секреторната диария при половината от пациентите и да се постигне изразено подобрение на състоянието. Диарията също се намалява чрез прилагане на глюкокортикоиди, които също инхибират синтеза на VIP и повишават синтеза на натрий в червата. Можете също да използвате лоперамид, опиати, индометацин, литий.

По този начин NET терапията е сложен мултидисциплинарен процес, който изисква тясно сътрудничество на специалисти от различни области, което улеснява не само диагностиката, но и определя ефективността на NET лечението. Нито един от съществуващите методи за системна терапия не води до излекуване, така че е необходимо разработването на нови режими. Резултатите от лечението с аналози на соматостайн могат да бъдат подобрени по няколко начина. Разработват се нови химиотерапевтични лекарства за по-агресивни тумори. Нови открития в биологията доведоха до създаването на таргетни лекарства, които подобряват резултатите от лечението, както когато се използват самостоятелно, така и в комбинация с други средства. Необходим е адекватен подбор на пациенти, тъй като в някои случаи туморите трябва да имат свръхекспресия или мутация на молекулярни мишени за ефективно лечение. Разработването на нови таргетни лекарства ни позволява да увеличим максимално качеството на живот на пациентите и степента на преживяемост.

10. Oberg K, Kvols L, Caplin M et al 2004 Консенсусен доклад за употребата на аналози на соматостатин за лечение на невроендокринни тумори на гастропанкреатичната система. Ann Oncol 15 966-973

11. Pape UF, Wiedenmann B 2003 Добавянето на интерферон-алфа към октреотид забавя прогресията на тумора в сравнение с октреотид самостоятелно при хора с дисеминирани карциноидни тумори на средното черво. Лечение на рак Rev 29 565-5569

12. Saslow SB, Camilleri M et al. 1996 Връзка между малабсорбцията на мазнини и транзитните аномалии при човешка карциноидна диария. Гастроентерология 110 405-410

13. Служба FJ 1995 Хипогликемични разстройства. N Engl J Med 332 1144-1152

14. Soga J., Yakuwa Y Соматостатином/инхибиторен синдром: статистическа оценка на 241 съобщени случая. Синдром: статистическа оценка на 173 отчетени случая J Exp Clin Cancer Res.-1999.-Vol. 18.- С. 13-22

15. Soga J., Yakuwa Y. Vipoma/diarrheogenic// J Exp Clin Cancer Res.-1998.-Vol. 17.- С. 389-400

16. Woodart P. K., Feldman J. M., Paine S. S. & Baker M. E. Midgaut карциноидни тумори: CT находки и биохимични профили. J. Компютърен асистент. томогр. 19, 400-405.1995

17. Егоров А. В., Кузин Н. М. Въпроси в диагностиката на невроендокринни тумори на панкреаса Практическа онкология том 6, № 4 - 2005 г., стр. 208-210

18. Paltsev M. A., Kvetnoy I. M. Ръководство по невроимуноендокринология Москва “Медицина” - 2008. - стр. 79, стр. 434

19. Симоненко В. Б., Дулин П. А., Маканин М. А. Невроендокринни тумори // Москва "Gaeotar-Media" - 2010. - стр. 94-95, 97, 102,107

• замаяност
• гадене
• Болка в корема
• Треска
• Червени петна по ръцете
• Кардиопалмус
• Повръщане
• диария
• Червени петна по шията
• Зачервяване на лицето
• Разкъсване
• Зачервяване на шията
• Горещи вълни
• Подуване на крайниците
• Зачервяване на носа
• Хрипове в гърдите
• Натрупване на течност в коремната кухина
• Подуване на носа
• Синкавост на кожата на лицето
• Появата на дълбоки бръчки по лицето

Има определен вид невроендокринни тумори - карциноиди, които отделят определени хормони в кръвта (най-често серотонин, простагландин, хистамин и други). Поради навлизането на тези хормони в кръвта, човек развива карциноиден синдром, който се характеризира с определени симптоми.

Оказва се, че първопричината за развитието на такова патологично състояние е тумор в някой от органите. В този случай туморът, произвеждащ хормони, може да бъде локализиран:

• в апендикса;
• в тънките или дебелите черва;
• в стомаха.

причини

Както вече става ясно от определението за патология, причините за развитието на карциноиден синдром се крият в наличието на невроендокринен тумор в тялото на пациента. За щастие, тези тумори растат много бавно, така че ако патологията се открие на ранен етап, е възможно пълно излекуване или удължаване на живота на човек с 10 или повече години. Ето защо е толкова важно да се подлагате на редовни прегледи и да обръщате внимание на всички подозрителни симптоми, които могат да показват карциноиден синдром - признак на рак в тялото.

Предразполагащи фактори за развитието на това патологично състояние могат да бъдат:

• наследствено предразположение (по-специално множествена ендокринна неоплазия);
• пол - патологията се наблюдава по-често при мъжете;
• прекомерно пиене и пушене;
• някои видове неврофиброматоза;
• история на стомашно заболяване.

В допълнение, различни форми на карциноми се срещат при хора от различни раси. По този начин афро-американците са по-склонни да получат стомашни тумори, докато европейците са по-склонни да получат белодробни карциноми.

Симптоми

При тумори с различна локализация симптомите на карциноидния синдром се появяват с известна степен на вероятност. Например, туморите на тънките черва от всички невроендокринни тумори се срещат в 10% от случаите. В този случай признаците на карциноиден синдром с такова онкологично заболяване ще бъдат както следва:

• диария;
• пароксизмална болка в корема;
• гадене и повръщане.

Туморите на апендикса са дори по-рядко срещани и прогнозата за отстраняване на апендикса често е благоприятна в случаите, когато туморът е малък и не метастазира.

Най-честият невроендокринен карцином е стомашният, който се предлага в три вида и има висока вероятност от метастази:

• Тип I е тумор с размер по-малък от 1 см. Често е доброкачествен, така че прогнозата за лечение на патологията е благоприятна;
• II тип - неоплазма с размер до 2 см, която изключително рядко се дегенерира в злокачествен тумор;
• Тип III е най-честият - това са тумори с размери до 3 см, които са злокачествени и често прорастват в околните тъкани. Прогнозата, дори и при навременна диагноза, е неблагоприятна. Но ако откриете тумор на ранен етап по време на профилактичен преглед и го лекувате комплексно, тогава можете да осигурите на човек 10-15 години пълноценен живот, което вече е много, като се има предвид сериозната диагноза.

В други места, където са локализирани тумори, карциноидният синдром се развива почти веднага след появата на тумора, така че навременната консултация с лекар и лечението на основната патология може да спаси живота на човек. Ако говорим за симптомите на карциноидния синдром, те са типични, но не са диагностично важни, тъй като поотделно могат да се проявят в много други патологии на вътрешните органи.

И така, основните симптоми на състояние като карциноиден синдром са:

• диария;
• хиперемия;
• болка в корема;
• хрипове;
• CVS патология;
• приливи.

В допълнение, някои хора могат да развият карциноидна криза, животозастрашаващо състояние със сериозни последствия.

Диария се появява при повечето пациенти с карциноиден синдром. Възниква по две причини - или поради ефекта на хормона серотонин, или поради местоположението на тумора в червата. Хиперемията е типична при състояние като карциноиден синдром. Лицето на човек става червено в областта на бузите и шията, телесната температура се повишава, появява се замайване и сърдечната честота се увеличава, въпреки че кръвното налягане е в нормални граници.

Други симптоми, като коремна болка, хрипове в белите дробове и подуване на крайниците или натрупване на течност в коремната кухина (което се случва при сърдечни патологии), не са характерни - те могат да се появят при всяко заболяване, така че нямат диагностична стойност. Но горещите вълни, подобни на тези, които жените изпитват по време на менопаузата, могат да характеризират карциноидния синдром, тъй като не се появяват при други заболявания. За разлика от горещите вълни при менопауза, те се предлагат в четири вида:

• при първия тип се появява зачервяване на лицето и шията, което продължава няколко минути;
• при втория лицето придобива цианотичен оттенък, който продължава 5-10 минути, докато носът се подува и става лилаво-червен;
• при третия тип продължителността на горещите вълни може да бъде от няколко часа до няколко дни - състоянието се характеризира със сълзене, поява на дълбоки бръчки по лицето, разширяване на кръвоносните съдове на лицето и очите;
• при четвъртия тип горещи вълни се появяват червени петна с неправилна форма по шията и ръцете на човек.

Диагностика и лечение

Диагностицирането на състояние като карциноиден синдром е трудно, тъй като всички симптоми на патологията са общи и ако няма характерна хиперемия на лицето или горещи вълни, е трудно да се определи разстройството, което е причинило тези симптоми, така че на пациентите се предписва цялостен преглед, който включва:

• вземане на биохимични тестове;
• имунофлуоресцентни изследвания;
• инструментални методи на изследване.

Най-информативните инструментални методи са CT и ядрено-магнитен резонанс, които позволяват откриването на тумори в органите дори в ранен стадий на развитие, което увеличава шансовете на пациента за възстановяване. Но се предписват и други инструментални методи, с които диагностиката разполага: рентгенография, сцинтиграфия, ендоскопия, флебо- и артериография.

Лечението на патологично състояние като карциноидния синдром включва лечение на основната причина, тоест тумора. Методът на лечение може да се определи от диагнозата, тъй като тя показва местоположението на тумора, етапа на развитие и други критерии, важни за разработване на план за лечение.

Основните методи за лечение на онкология днес са:

• хирургично изрязване на тумора;
• химиотерапия;
• лъчетерапия;
• симптоматично лечение.

Основният метод е оперативно отстраняване на тумора, което може да бъде радикално, палиативно и минимално инвазивно. Радикалната ексцизия включва отстраняване на засегнатата от тумора област, съседни тъкани и лимфни възли, както и налични метастази в тялото.

Палиативната хирургия включва отстраняване само на първичния тумор и най-големите метастази. Минимално инвазивната хирургия включва лигиране на чернодробната вена за облекчаване на симптоми като горещи вълни и диария. След хирургично изрязване се предписва комплекс от химиотерапевтични лекарства за унищожаване на метастази в тялото и остатъци от тумор (ако има такива). Комбинираното използване на хирургични методи и химиотерапия позволява на пациента да удължи живота, а в някои случаи (когато туморът се открие в ранен стадий) да бъде напълно излекуван.

Що се отнася до симптоматичното лечение, необходимо е да се облекчи състоянието на пациента. За тази цел се предписват серотонинови антагонисти, Н1 и Н2 рецепторни блокери, антидепресанти, алфа-интерферон и други лекарства според показанията.

Това е комбинация от симптоми, причинени от наличието на невроендокринен тумор (карциноид) в тялото и освобождаването на големи количества хормони в кръвта. Карциноидите произвеждат около четиридесет биологично активни вещества, но най-важните сред тях са серотонин, хистамин, тахикинин, каликреин и простагландин. Невроендокринните тумори могат да се появят във всеки орган на храносмилателната система (обикновено в тънките черва), както и в бронхите.

Признаци на карциноиден синдром

Внезапното зачервяване на кожата на лицето, шията и гърдите, причинено от прилив на кръв към тези области на тялото, е отличителният белег на карциноидния синдром. Този симптом се среща при приблизително 85% от хората с невроендокринни тумори.

Протичането на такава атака е различно при пациенти с различна локализация на тумора. Така при пациенти с чревен карциноид такива приливи на кръв към лицето и торса се появяват внезапно и продължават от тридесет секунди до половин час. По това време човек е обзет от усещане за топлина. Тежките атаки са придружени от спадане на кръвното налягане и ускорен пулс. С напредването на заболяването пристъпите могат да станат по-чести и продължителни, а кожата може да стане синкава.

Синдромът може да възникне спонтанно или да бъде провокиран от прием на храна, алкохол, стрес, движение на червата, анестезия и други фактори. Пристъпите, предизвикани от анестезия, могат да продължат с часове и да бъдат придружени от изразен спад на кръвното налягане. Това явление в медицината се нарича карциноидна криза.

Друг признак на карциноиден синдром е появата на венозна телеангиектазия по кожата. Това е разширяване на малки кръвоносни съдове, което се появява под формата на паяжини или мрежи по кожата. Телеангиектазията при карциноиден синдром често се появява в областта на горната устна, носа и скулите.

Също толкова значим симптом е диарията, която се съобщава при приблизително 80% от пациентите с невроендокринни тумори. Честотата на изпражненията може да варира от няколко пъти до тридесет на ден. Изпражненията обикновено са воднисти, без кръв. Диарията може да бъде придружена от коремна болка.

Приблизително 10-20% от пациентите се оплакват от задух и хрипове, най-често възникващи по време на атаки на зачервяване на кожата на лицето и торса.

Карциноидният синдром се характеризира с отлагане на фибринови плаки върху сърдечните клапи, стените на камерите, както и по вътрешните стени на белодробната артерия и аортата. Най-често се засяга дясната страна на сърцето. Такива промени водят до клапна недостатъчност. Този симптом се среща при 40% от пациентите.

Ако карциноидният тумор е локализиран в стомаха или бронхите, ходът на пристъп на карциноиден синдром може да варира. Когато туморът е локализиран в стомаха, кожата може да стане червена на петна и човекът се притеснява от силен сърбеж. Диарията и сърдечните увреждания са редки. Симптомите на карциноидния синдром с тази локализация на тумора се причиняват от биологично активното вещество хистамин.

При пациенти с карциноиден тумор, локализиран в бронхите, горещите вълни са по-тежки и продължителни, понякога с продължителност няколко дни. Тези атаки могат да бъдат придружени от дезориентация, безпокойство и тремор (треперене на части от тялото). В допълнение, такива пациенти изпитват симптоми като:

1. Подуване на кожата около очите;
2. лакримация;
3. Повишено слюноотделяне;
4. Хипотония (ниско кръвно налягане);
5. кардиопалмус;
6. диария;
7. диспнея;
8. Олигурия (намален обем на урината).

Смята се, че тези симптоми при бронхиалните карциноидни тумори са причинени от влиянието на хистамина, секретиран от самия тумор.

Симптоми

Има и по-малко значими симптоми, които се появяват при карциноидни тумори. По този начин нарушението на метаболизма на триптофан с прекомерно образуване на серотонин може да доведе до дефицит на витамин РР, който се проявява под формата на пелагра. Това заболяване се характеризира със симптоми като диария, дерматит (възпаление на кожата) и деменция (деменция).

Карциноидните тумори също могат да повлияят на протеиновия метаболизъм. В резултат на нарушен протеинов синтез се развива мускулна слабост и дори атрофия.

Пациентите с тежки пристъпи на зачервяване могат да изпитат постоянно подуване на лицето и, по-рядко, на крайниците.

Диагностика

Симптомите на карциноидния синдром не са специфични, т.е. те могат да се появят и при други заболявания, например IBS (синдром на раздразнените черва) или колит, така че е изключително важно да се определи, че промяната в състоянието на пациента е причинена точно от наличие на тумори в тялото.

За тестване за карциноиден синдром, причинен от тумори, секретиращи серотонин, се извършва тест за изследване на наличието на туморен отпадъчен продукт, 5-хидроксииндолоцетна киселина (5-HIAA), в урината. За да се изключи фалшив положителен резултат, три дни преди изследването на пациента е забранено да приема храни, съдържащи серотонин (домати, ананаси, банани, авокадо, сливи, орехи, патладжани и др.), както и лекарства, които го съдържат.

Лечение

За лечение се предписват лекарства, които потискат производството на хормони от невроендокринен тумор или намаляват ефекта им. Някои симптоми, особено горещи вълни, могат да бъдат облекчени със соматостатинови лекарства (октреотид). В допълнение, горещите вълни могат да се борят с помощта на фенотиазини (хлорпромазин), фентоламини.

Лоперамид и дифеноксилат могат да бъдат предписани за лечение на диария. За профилактика на пелагра се предписва храна, богата на витамин РР, както и синтетичен аналог на витамина.

За да се предотврати превръщането на 5-хидрокситриптофан в серотонин, на пациентите се предписват метилдопа или феноксибензамин.

Информация за октреотид, лоперамид и други лекарства можете да намерите в електронния справочник

Код по МКБ-10

Карциноидът (карциноиден синдром) е рядък, потенциално злокачествен, хормонално активен тумор, произхождащ от аргентофилни клетки. Най-често карциноидните тумори се локализират в стомашно-чревния тракт, по-рядко се срещат в бронхите, жлъчния мехур, панкреаса и яйчниците. Размерът на туморите обикновено не е голям и варира от 0,1 до 3 cm.

Карциноидният синдром е заболяване, причинено от циркулацията на медиатори, което се проявява със зачервяване на кожата (90%), диария (75%), шумно дишане (20%), ендокардна фиброза (33%), увреждане на клапите на правилното сърце; понякога възниква плеврална, перитонеална или ретроперитонеална фиброза.

причини

Етиологията на карциноида, подобно на други тумори, все още е неясна. Произходът на много симптоми на заболяването се дължи на хормоналната активност на тумора. Доказано е значително освобождаване на серотонин, лизилбрадикинин и брадикинин, хистамин и простагландини от туморните клетки.

Развитието на карциноиден синдром се причинява от хормонално активен тумор, произтичащ от ентерохромафинови (аргентафинови) клетки на червата (клетки на Кулчицки). В този случай нарастващите чревни разстройства са придружени от хипертоничен синдром.

Класификация

Един от най-подходящите подходи за класификация на карциноидните тумори на стомашно-чревния тракт е разделянето им според ембриогенезата на предни, средни и задни. В съответствие с това те разграничават:

• Карциноидни тумори на предната част на храносмилателната тръба (бронхи, стомах, дванадесетопръстник, панкреас); тези неоплазми са аргентафин-отрицателни, съдържат малко количество серотонин, понякога секретират 5-хидрокситриптофан и ACTH и са способни да метастазират в костите;
• Карциноидите на средната част на храносмилателната тръба (йеюнум, илеум, дясно дебело черво) са аргентафин-положителни, съдържат много серотонин, рядко секретират серотонин или ACTH, рядко метастазират;
• Карциноидните тумори на задната част на храносмилателната тръба (напречно дебело черво, низходящо дебело черво и ректум) са аргентафин-отрицателни, рядко съдържат серотонин и ACTH и могат да метастазират в костите. Понякога се срещат и в половите жлези, простатата, бъбреците, млечните жлези, тимусната жлеза или кожата.

Симптоми

Симптомите и протичането на карциноида се състоят от локални симптоми, причинени от самия тумор и така наречения карциноиден синдром, причинен от неговата хормонална активност. Местните прояви са локална болезненост; Често има признаци, напомнящи за остър или хроничен апендицит (с най-честата локализация на тумора в апендикса) или симптоми на чревна непроходимост, чревно кървене (ако е локализирано в тънките или дебелите черва), болка по време на дефекация и отделяне на алена кръв с изпражнения (с ректален карциноид), загуба на тегло, анемия. Карциноидният синдром включва специфични вазомоторни реакции, пристъпи на бронхоспазъм, хиперперисталтика на стомашно-чревния тракт, характерни кожни промени, лезии на сърцето и белодробната артерия. Не се наблюдава в изразена форма при всички пациенти, но по-често с туморни метастази в черния дроб и други органи, особено множествени.

Типичните симптоми са:

• Хиперемия
• диария
• Болка в корема
• Хрипове поради бронхоспазъм (стеснение на дихателните пътища)
• Болест на сърдечната клапа
• Хирургията може да причини усложнение, известно като карциноидна криза.

Зачервяването е най-честият симптом на карциноиден синдром. При 90% от пациентите по време на заболяването се появява хиперемия. Зачервяването се характеризира със зачервяване или обезцветяване на лицето и шията (или горната част на тялото), както и повишаване на температурата. Пристъпите на зачервяване обикновено се появяват внезапно и спонтанно, но могат да бъдат причинени и от емоционален стрес, физически стрес или консумация на алкохол.

Атаките на хиперемия могат да продължат от минута до няколко часа. Конгестията може да бъде придружена от ускорен пулс, ниско кръвно налягане или замайване, ако кръвното налягане спадне твърде много и кръвта не достига до мозъка. Рядко хиперемията е придружена от високо кръвно налягане. Хормоните, които са отговорни за хиперемията, не са напълно разпознати.

Диарията е вторият важен симптом на карциноидния синдром. Около 75% от пациентите с карциноиден синдром изпитват диария. Диарията често се появява заедно със зачервяване, но може да се появи и без него. При карциноидния синдром диарията най-често се причинява от серотонин.

Сърдечно заболяване се среща при 50% от пациентите с карциноиден синдром. Карциноидният синдром обикновено води до белези и скованост на белодробната клапа от дясната страна на сърцето. Сковаността на тези две клапи намалява способността на сърцето да изпомпва кръв от дясната камера към белите дробове и други части на тялото, което може да доведе до сърдечна недостатъчност.

Типичните симптоми на сърдечна недостатъчност включват уголемяване на черния дроб (поради кръвоснабдяването на сърцето при сърдечна недостатъчност, когато то не е в състояние да изпомпва цялата входяща кръв), подуване на краката и глезените (воднянка) и подуване на корема поради до натрупване на течност (хидропс на корема). Причината за увреждане на трикуспидалната и белодробната клапа на сърцето при карциноиден синдром в повечето случаи е интензивният дългосрочен ефект на серотонина върху кръвта.

Карциноидната атака е опасно състояние, което може да възникне по време на операция. Характеризира се с внезапно спадане на кръвното налягане, което причинява шок, понякога придружен от прекалено ускорен сърдечен ритъм, повишена кръвна захар и тежък бронхоспазъм.

Карциноидната атака може да бъде фатална. Най-добрият начин за предотвратяване на карциноидна атака е операцията.

Хрипове се появяват при приблизително 10% от пациентите с карциноиден синдром. Хрипове са следствие от бронхоспазъм (спазъм на дихателните пътища), който възниква в резултат на освобождаването на хормони от карциноиден тумор.

Болката в корема е често срещан симптом при пациенти с карциноиден синдром. Болката може да възникне поради метастази в черния дроб, поради факта, че туморът засяга съседни тъкани и органи или чревна обструкция.

Диагностика

Диагнозата се потвърждава от високото ниво на соротонин в кръвната плазма, повишената екскреция на 5-хидроксииндолоцетна киселина с урината, както и откриването на тумори на червата, черния дроб и белите дробове по време на инструментално изследване. Биохимичните параметри могат да бъдат изкривени при консумация на храни, съдържащи големи количества серотонин (банани, орехи, цитрусови плодове, киви, ананаси), приемане на препарати от рауволфия, фенотиазини, салицилати, както и при патологични състояния, усложнени от чревна обструкция, когато екскрецията на 5 -хидроксииндолоцетната киселина може да се увеличи до 9-25 mg/ден.

Имунофлуоресцентните изследвания потвърждават наличието на невропептиди (серотонин, субстанция Р и невротензин) в карциноидните тумори. Определянето на карциноембрионален антиген (CEA) при диагностицирането на карциноидни тумори също има определено значение: нивото му обикновено е нормално или минимално. Ако концентрацията на CEA е повишена, трябва да се подозира друг тумор.

Комплексната локална диагностика на карциноидите включва рентгеново изследване, компютърна томография, ултразвуково сканиране, използване на имуноавторадиографски методи за определяне на хормони в кръвта, селективна артерио- и венография, сцинтиграфия с индий-111-октреотид и морфологично изследване на биопсичния материал. Използването на целия комплекс от съвременни методи на изследване (флуороскопия, ендоскопия, селективна артерио- и флебография, ултразвук, компютърна томография, радионуклидни изследвания, определяне на хормони в кръвта, имунохистохимично изследване на туморни биопсии) осигурява правилната диагноза в 76,9% от случаите. случаи.

Лечение

Като се имат предвид общите принципи на терапията на карциноидния синдром, трябва да се отбележи, че е препоръчително възможно най-ранното отстраняване на тумора. Въпреки това, трябва да се помни, че клиничните прояви на карциноиден синдром много често се появяват в случаите, когато вече има функционално активни метастази в черния дроб. В този случай радикалното хирургично лечение е невъзможно. Въпреки това, облекчаване на клиничната картина на карциноидния синдром може да се постигне чрез изрязване на възможно най-голяма част от метастазите, като по този начин се намали общото количество тъкан, произвеждаща серотонин. Ако операцията не е възможна по някаква причина, може да се използва лъчетерапия, чиято ефективност обаче е ниска поради резистентността на карциноидните тумори към излагане на радиация. След лъчева терапия не са получени надеждни данни за увеличаване на продължителността на живота.

Сред лекарствата, използвани при лечението на карциноидни тумори, трябва да се подчертае циклофосфамид, чиято ефективност според редица автори е около 50%. Има също съобщения, че добър терапевтичен ефект се наблюдава при предписване на серотонинови антагонисти, от които най-широко използвани са ципрохептадин и дезерил. Ципрохептадин има не само антисеротониново, но и антихистаминово действие. Предписва се интравенозно в доза от 6 до 40 mg. Deseryl се използва перорално в доза от 6 до 24 mg и интравенозно за 1-2 часа в доза от 10-20 mg.

Някои антидепресанти - флуоксетин, сертралин, флувоксамин, пароксетин могат да се използват за симптоматична терапия.

Хистамин Н1 и Н2 рецепторните блокери (циметидин, ранитидин, дифенхидрамин/дифенхидрамин) са ефективни при карциноиди, които произвеждат предимно хистамин. Лоперамид (имодиум) се използва за облекчаване на диария.

Синтетичните аналози на соматостатин - октреотид (Сандостатин) и ланреотид (Соматулин) - се използват широко за лечение на карциноиден синдром. Сандостатин, взаимодействайки със соматостатинови рецептори, потиска производството на активни вещества от тумора. Препоръчителната схема за употреба на сандостатин (октреотид) при лечение на карциноидни и невроендокринни синдроми е 150-500 mcg подкожно 3 пъти на ден. Лекарството увеличава преживяемостта на пациенти с карциноидни тумори и наличие на метастази, подобрява качеството на живот на пациентите, облекчава или премахва горещи вълни, чревна двигателна дисфункция и диария.

Проведени са множество проучвания за употребата на интерферон α при пациенти с карциноидни тумори. За лечение на пациенти са използвани дози α-интерферон 3–9 IU подкожно 3–7 пъти седмично. Употребата на по-високи дози от лекарството не подобрява ефективността на лечението, но значително увеличава процента на токсичните реакции. При лечение с α-интерферон се наблюдава подобрение в 30-75% от случаите.

Лечението на артериалната хипертония се извършва по общи правила. В някои случаи лечението трябва да е насочено към борба с усложненията на карциноидния синдром, като сърдечно-съдова недостатъчност, стомашно-чревно кървене и др. Трябва да се отбележи, че продължителността на заболяването (10 години или повече), значително изтощение на пациенти с карциноиден синдром изисква назначаването на възстановителна терапия.

По този начин основният вид лечение на пациенти с карциноидни и невроендокринни тумори е операцията. Тяхното медикаментозно лечение се основава на химиотерапия, използване на аналози на соматостатин и α-интерферони.