Как да възстановим пуриновия метаболизъм. Подагра: нарушение на пуриновия метаболизъм, подагрозен артрит

Уилям Н. Кели, Томас Д. Патела

Терминът "подагра" се отнася до група заболявания, които, когато са напълно развити, се проявяват с: 1) повишаване на нивото на урати в серума; 2) повтарящи се пристъпи на характерен остър артрит, при които монохидрат монохидрат натриев урат може да бъдат открити в левкоцити от синовиалната течност; 3) големи отлагания на мононатриев урат монохидрат (тофи), главно в и около ставите на крайниците, понякога водещи до тежка куцота и ставни деформации; 4) увреждане на бъбреците, включително интерстициални тъкани и кръвоносни съдове; 5} образуване на камъни в бъбреците от пикочна киселина. Всички тези симптоми могат да се появят поотделно или в различни комбинации.

Разпространение и епидемиология.Твърди се, че съществува абсолютно повишаване на нивото на урат в серума, когато то надвишава границата на разтворимост на монозаместен натриев урат в тази среда. При температура 37°C се образува наситен разтвор на урат в плазмата с концентрация приблизително 70 mg/l. По-високото ниво означава свръхнасищане във физико-химичен смисъл. Серумната концентрация на урат е относително повишена, когато надвиши горната граница на произволно определен нормален диапазон, обикновено изчислен като средно ниво на серумния урат плюс две стандартни отклонения в популация от здрави индивиди, групирани по възраст и пол. Според повечето изследвания горната граница за мъжете е 70, а за жените – 60 мг/л. От епидемиологична гледна точка концентрацията на урат c. серумни нива над 70 mg/l повишават риска от подагрозен артрит или нефролитиаза.

Нивата на уратите се влияят от пола и възрастта. Преди пубертета серумната концентрация на урат е приблизително 36 mg/L както при момчетата, така и при момичетата; след пубертета тя се увеличава повече при момчетата, отколкото при момичетата. При мъжете тя достига плато след 20-годишна възраст и след това остава стабилна. При жени на възраст 20-50 години концентрацията на урати остава на постоянно ниво, но с настъпването на менопаузата се увеличава и достига ниво, характерно за мъжете. Смята се, че тези свързани с възрастта и пола вариации са свързани с разликите в бъбречния клирънс на уратите, което очевидно се влияе от съдържанието на естрогени и андрогени. Други физиологични параметри като ръст, телесно тегло, нива на уреен азот и креатинин в кръвта и кръвно налягане също корелират със серумната концентрация на урат. Повишените серумни нива на урат се свързват и с други фактори, като висока температура на околната среда, консумация на алкохол, висок социален статус или образование.

Хиперурикемията по една или друга дефиниция се среща при 2-18% от населението. В една от изследваните групи хоспитализирани пациенти серумни концентрации на урат над 70 mg/l се наблюдават при 13% от възрастните мъже.

Честотата и разпространението на подаграта е по-малко от хиперурикемията. В повечето западни страни заболеваемостта от подагра е 0,20-0,35 на 1000 души: това означава, че тя засяга 0,13-0,37% от цялото население. Разпространението на заболяването зависи както от степента на повишаване на серумните нива на уратите, така и от продължителността на това състояние. В тази връзка подаграта е заболяване предимно на възрастните мъже. Жените представляват само до 5% от случаите. В предпубертетния период децата от двата пола рядко боледуват. Обичайната форма на заболяването рядко се проявява преди 20-годишна възраст, а пикът на заболеваемостта настъпва през петата 10-та година от живота.

Наследство.В САЩ фамилната анамнеза се разкрива при 6-18% от случаите на подагра, а при системно изследване тази цифра вече е 75%. Точният начин на унаследяване е трудно да се определи поради влиянието на факторите на околната среда върху серумните концентрации на урат. В допълнение, идентифицирането на няколко специфични причини за подагра предполага, че тя представлява обща клинична проява на хетерогенна група от заболявания. Съответно е трудно да се анализира моделът на унаследяване на хиперурикемия и подагра не само в популацията, но и в рамките на едно и също семейство. Две специфични причини за подагра - дефицит на хипоксантин гуанин фосфорибозилтрансфераза и хиперактивност на 5-фосфорибозил-1-пирофосфат синтетаза - са Х-свързани. В други семейства унаследяването следва автозомно-доминантен модел. Още по-често генетичните изследвания показват многофакторно унаследяване на болестта.

Клинични проявления.Пълната естествена еволюция на подаграта преминава през четири етапа: асимптоматична хиперурикемия, остър подагрозен артрит, интеркритичен период и хронични подагрозни ставни отлагания. Нефролитиазата може да се развие на всеки етап, с изключение на първия.

Асимптомна хиперурикемия. Това е етапът на заболяването, при който серумните нива на урат са повишени, но все още не са налице симптоми на артрит, подагрозни ставни отлагания или камъни в пикочната киселина. При мъжете, податливи на класическа подагра, хиперурикемията започва по време на пубертета, докато при жените от групата ka тя обикновено не се появява до менопаузата. Обратно, при някои ензимни дефекти (по-долу) хиперурикемията се открива още от момента на раждането. Въпреки че асимптомната хиперурикемия може да персистира през целия живот на пациента без видими усложнения, тенденцията тя да прогресира до остър подагрозен артрит се увеличава в зависимост от нейното ниво и продължителност. нефролитиазата също се увеличава с увеличаването на серумния урат и корелира с екскрецията на пикочна киселина. Въпреки че хиперурикемията е налице при почти всички пациенти с подагра, само приблизително 5% от индивидите с хиперурикемия някога развиват заболяването.

Етапът на асимптоматична хиперурикемия завършва с първия стадий на подагрозен артрит или нефролитиаза. В повечето случаи артритът предшества нефролитиазата, която се развива след 20-30 години персистираща хиперурикемия. Въпреки това, при 10-40% от пациентите, бъбречната колика се появява преди първия стадий на артрит.

Остър подагрозен артрит. Първичната проява на острата подагра е първоначално изключително болезнен артрит, обикновено в една от ставите с оскъдна обща симптоматика, но по-късно в процеса се включват няколко стави на фона на трескаво състояние. Процентът на пациентите, при които подаграта веднага се проявява като полиартрит, не е точно установен. Според някои автори тя достига 40%, но повечето смятат, че не надвишава 3-14%. Продължителността на ptups варира, но все още е ограничена, те са осеяни с асимптоматични периоди. В поне половината от случаите първият ptup започва в ставата на метатарзалната кост на първия пръст на крака. В крайна сметка 90% от пациентите изпитват остра болка в ставите на първия пръст на крака (подагра).

Острият подагрозен артрит е заболяване предимно на краката. Колкото по-дистално е местоположението на лезията, толкова по-типичен е ptupy. След първия пръст процесът включва ставите на метатарзалните кости, глезените, петите, коленете, костите на китката, пръстите и лактите. Рядко се появяват остри болкови пристъпи в раменните и тазобедрените стави, ставите на гръбначния стълб, сакроилиачните, стерноклавикуларните и долната челюст, освен при лица с продължително, тежко заболяване. Понякога се развива подагрозен бурсит, като най-често в процеса се включват бурсите на коленните и лакътните стави. Преди първата остра атака на подагра пациентите могат да изпитват постоянна болка с обостряния, но по-често първата атака е неочаквана и има „експлозивен“ характер. Обикновено започва през нощта, а болката във възпалената става е изключително силна. Ptup може да бъде предизвикан от редица специфични причини, като нараняване, консумация на алкохол и определени лекарства, диетични грешки или операция. В рамките на няколко часа интензивността на болката достига своя връх, придружена от признаци на прогресивно възпаление. В типичните случаи възпалителната реакция е толкова изразена, че предполага гноен артрит. Системните прояви могат да включват треска, левкоцитоза и ускорено утаяване на еритроцитите. Трудно е да се добави нещо към класическото описание на болестта, дадено от Syndenham:

„Пациентът си ляга и заспива в добро здраве. Около два часа през нощта се събужда от остра болка в първия пръст на крака, по-рядко в петата, глезенната става или метатарзалните кости. Болката е същата като при луксация, като дори се комбинира усещането за студен душ. След това започват втрисане и треперене, телесната температура леко се повишава. Болката, която първоначално беше умерена, става все по-силна. С влошаването му се засилват втрисането и треперенето. След известно време те достигат своя максимум, разпространявайки се до костите и връзките на тарзуса и метатарзуса. Има усещане за разтягане и разкъсване на връзките: пронизваща болка, усещане за натиск и спукване. Болните стави стават толкова чувствителни, че не могат да понесат докосването на чаршаф или удар от стъпките на другите. Нощта преминава в агония и безсъние, опити за по-удобно поставяне на болния крак и постоянно търсене на позиция на тялото, която да не причинява болка; хвърлянето е толкова дълго, колкото болката в засегнатата става и се засилва, когато болката се влоши, така че всички опити да се промени позицията на тялото и болния крак са безполезни.

Първият стадий на подагра показва, че концентрацията на урати в серума отдавна е повишена до такава степен, че големи количества са се натрупали в тъканите.

Междукритичен период. Пристъпите на подагра могат да продължат един или два дни или няколко седмици, но обикновено преминават спонтанно. Няма никакви последствия и възстановяването изглежда пълно. Започва безсимптомна фаза, наречена интеркритичен период. През този период пациентът не прави никакви оплаквания, което има диагностично значение. Ако при приблизително 7% от пациентите вторият стадий изобщо не настъпва, то при приблизително 60% заболяването рецидивира в рамките на 1 година. Въпреки това, междукритичният период може да продължи до 10 години и да завърши с повтарящи се ptups, всеки от които става все по-дълъг, а ремисиите стават все по-малко и по-малко пълни. При последващи ptups в процеса обикновено се включват няколко стави, самите ptups стават все по-тежки и продължителни и са придружени от трескаво състояние. На този етап подаграта може да бъде трудна за разграничаване от други видове полиартрит, като ревматоиден артрит. По-рядко хроничният полиартрит без ремисия се развива веднага след първия епизод.

Натрупвания на урати и хроничен подагрозен артрит. При нелекувани пациенти скоростта на образуване на урат надвишава скоростта на елиминирането му. В резултат на това количеството му се увеличава и в крайна сметка се появяват натрупвания на кристали мононатриев урат в хрущяла, синовиалните мембрани, сухожилията и меките тъкани. Скоростта на образуване на тези натрупвания зависи от степента и продължителността на хиперурикемията и тежестта на бъбречното увреждане. Класическото, но със сигурност не най-честото място на натрупване е спиралата или антихеликсът на ушната мида (309-1). Подагрозните отлагания също често се локализират по лакътната повърхност на предмишницата под формата на издатини на лакътната бурса (309-2), по ахилесовото сухожилие и в други области под натиск. Интересно е, че при пациенти с най-изразени подагрозни налепи спиралата и антихеликсът на ушната мида са изгладени.

Подагрозните отлагания трудно се различават от ревматоидните и други видове подкожни възли. Те могат да разязвят и отделят белезникава вискозна течност, богата на кристали мононатриев урат. За разлика от други подкожни възли, подагрозните отлагания рядко изчезват спонтанно, въпреки че могат бавно да намалят по размер с лечението. Откриването на монозаместен натриев урат в аспирата на kthalls (с помощта на поляризационен микроскоп) ни позволява да класифицираме нодула като подагрозен. Подагрозните отлагания рядко се инфектират. При пациенти със забележими подагрозни възли, острият артрит изглежда се появява по-рядко и е по-малко тежък, отколкото при пациенти без тези отлагания. Хроничните подагрозни възли рядко се образуват преди появата на артрит.

309-1.Подагрозна плака в спиралата на ушната мида до ушната туберкула.

309-2.Протрузия на бурсата на лакътната става при пациент с подагра. Можете също така да видите натрупвания на урати в кожата и лека възпалителна реакция.

Успешното лечение обръща естествената еволюция на болестта. С появата на ефективните антихиперурикемични средства, само малък брой пациенти развиват забележими подагрозни отлагания с трайно увреждане на ставите или други хронични симптоми.

Нефропатия. Известна степен на бъбречна дисфункция се наблюдава при почти 90% от пациентите с подагрозен артрит. Преди въвеждането на хронична хемодиализа 17-25% от пациентите с подагра са умирали от бъбречна недостатъчност. Първоначалната му проява може да бъде албумин или изостенурия. При пациент с тежка бъбречна недостатъчност понякога е трудно да се определи дали тя се дължи на хиперурикемия или хиперурикемията е резултат от увреждане на бъбреците.

Известни са няколко вида увреждане на бъбречния паренхим. Първо, това е уратна нефропатия, която се счита за резултат от отлагането на мононатриев урат kthalls в интерстициалната тъкан на бъбреците, и второ, обструктивна уропатия, причинена от образуването на kthalls на пикочна киселина в събирателните канали, бъбречното легенче или уретерите , в резултат на което се блокира изтичането на урина.

Патогенезата на уратната нефропатия е обект на интензивни спорове. Въпреки факта, че кристалите на мононатриев урат се намират в интерстициалната тъкан на бъбреците на някои пациенти с подагра, те отсъстват в бъбреците на повечето пациенти. Обратно, отлагането на урати в бъбречния интерстициум възниква при липса на подагра, въпреки че клиничното значение на тези отлагания е неясно. Факторите, които могат да допринесат за образуването на уратни отлагания в бъбреците, са неизвестни. В допълнение, при пациенти с подагра има тясна връзка между развитието на бъбречна патология и хипертония. Често не е ясно дали хипертонията причинява бъбречна патология или дали подагрозните промени в бъбреците причиняват хипертония.

Острата обструктивна уропатия е тежка форма на остра бъбречна недостатъчност, причинена от отлагането на пикочна киселина в събирателните канали и уретерите. Въпреки това, бъбречната недостатъчност е по-тясно свързана с отделянето на пикочна киселина, отколкото с хиперурикемията. Най-често това състояние се среща при лица: 1) с изразено свръхпроизводство на пикочна киселина, особено на фона на левкемия или лимфом, подложени на интензивна химиотерапия; 2) с подагра и рязко увеличаване на отделянето на пикочна киселина; 3) (възможно) след тежко физическо натоварване, с рабдомиолиза или гърчове. Ацидурията насърчава образуването на слабо разтворима нейонизирана пикочна киселина и следователно може да засили утаяването на талк при всяко от тези състояния. При аутопсията се откриват преципитати на пикочна киселина в лумена на разширените проксимални тубули. Лечението, насочено към намаляване на образуването на пикочна киселина, ускоряване на уринирането и увеличаване на дела на по-разтворимата йонизирана форма на пикочната киселина (мононатриев урат) води до обръщане на процеса.

Нефролитиаза. В Съединените щати подаграта засяга 10-25% от населението, докато броят на хората с камъни в пикочната киселина е приблизително 0,01%. Основният фактор, допринасящ за образуването на камъни от пикочна киселина, е повишеното отделяне на пикочна киселина. Хиперурикацидурията може да е резултат от първична подагра, вродена грешка на метаболизма, водеща до повишено производство на пикочна киселина, миелопролиферативно заболяване и други неопластични процеси. Ако отделянето на пикочна киселина в урината надвишава 1100 mg/ден, честотата на образуване на камъни достига 50%. Образуването на камъни от пикочната киселина също корелира с повишената концентрация на урат в серума: при ниво от 130 mg/l и повече степента на образуване на камъни достига приблизително 50%. Други фактори, които допринасят за образуването на камъни от пикочна киселина, включват: 1) прекомерно подкисляване на урината; 2) концентрирана урина; 3) (вероятно) нарушение на състава на урината, засягащо разтворимостта на самата пикочна киселина.

При пациенти с подагра по-често се откриват калциеви камъни; честотата им при подагра достига 1-3%, докато в общата популация е едва 0,1%. Въпреки че механизмът на тази връзка остава неясен, хиперурикемия и хиперурикацидурия се откриват с висока честота при пациенти с калциеви камъни. Кристалите на пикочната киселина могат да служат като ядро ​​за образуване на калциеви камъни.

Свързани условия. Пациентите с подагра обикновено страдат от затлъстяване, хипертриглицеридемия и хипертония. Хипертриглицеридемията при първична подагра е тясно свързана със затлъстяването или консумацията на алкохол, а не директно с хиперурикемията. Честотата на хипертонията при лица без подагра корелира с възрастта, пола и затлъстяването. Когато се вземат предвид тези фактори, се оказва, че няма пряка връзка между хиперурикемията и хипертонията. Повишената честота на диабет също е вероятно да бъде свързана с фактори като възраст и затлъстяване, а не директно с хиперурикемия. И накрая, повишената честота на атеросклерозата се дължи на едновременното затлъстяване, хипертония, диабет и хипертриглицеридемия.

Независимият анализ на ролята на тези променливи сочи, че затлъстяването има най-голямо значение. Хиперурикемията при затлъстели индивиди изглежда е свързана както с повишено производство, така и с намалена екскреция на пикочна киселина. Хроничната консумация на алкохол също води до неговото свръхпроизводство и недостатъчно отделяне.

Ревматоидният артрит, системният лупус еритематозус и амилоидозата рядко съпътстват подаграта. Причините за тази негативна връзка са неизвестни.

Остра подагра трябва да се подозира при всяко лице с внезапна поява на моноартрит, особено в дисталните стави на долните крайници. Във всички тези случаи е показана аспирация на синовиална течност. Окончателната диагноза подагра се основава на откриването на кристали мононатриев урат в левкоцитите от синовиалната течност на засегнатата става с помощта на поляризиращ светлинен микроскоп (309-3). Кристалите имат типична игловидна форма и отрицателно двойно пречупване. Те могат да бъдат открити в синовиалната течност на повече от 95% от пациентите с остър подагрозен артрит. Невъзможността за откриване на уратни кристали в синовиалната течност при задълбочено търсене и спазване на необходимите условия ни позволява да изключим диагнозата. Вътреклетъчните тали имат диагностична стойност, но не изключват възможността за едновременно съществуване на друг вид артропатия.

Подаграта може да бъде придружена от инфекция или псевдоподагра (отлагане на калциев пирофосфат дихидрат). За да се изключи инфекция, трябва да се оцвети синовиалната течност по Грам и да се опита да се посее флората. Кристалите на калциев пирофосфат дихидрат показват слабо положително двойно пречупване и са по-правоъгълни от кристалите на мононатриев урат. С поляризационна светлинна микроскопия кристалите на тези соли се различават лесно. Пункцията на ставата с изсмукване на синовиална течност не е необходимо да се повтаря при следващи процедури, освен ако не се подозира друга диагноза.

Аспирацията на синовиалната течност запазва своята диагностична стойност по време на асимптоматични интеркритични периоди. В повече от 2/3 от аспиратите от първите метатарзални стави на дигиталните фаланги при пациенти с асимптомна подагра могат да се открият екстрацелуларни уратни кристали. Те се откриват при по-малко от 5% от хората с хиперурикемия без подагра.

Анализът на синовиалната течност е важен и по други начини. Общият брой на левкоцитите в него може да бъде 1-70 10 9 / l или повече. Преобладават полиморфонуклеарните левкоцити. Както и в други възпалителни течности, в него се откриват съсиреци от муцин. Концентрациите на глюкоза и пикочна киселина съответстват на тези в серума.

При пациенти, при които не може да се получи синовиална течност или не могат да бъдат открити вътреклетъчни тали, диагнозата подагра вероятно може да бъде обосновано, ако се установи: 1) хиперурикемия; 2) класически клиничен синдром и 3) изразена реакция към колхицин. При отсъствието на kthalls или тази високоинформативна триада диагнозата подагра става хипотетична. Рязкото подобрение на състоянието в отговор на лечението с колхицин е силен аргумент в полза на диагнозата подагрозен артрит, но все още не е патогномоничен признак.

309-3. Кристали на натриев урат монохидрат в ставен аспират.

Острият подагрозен артрит трябва да се диференцира от моно- и полиартрит с друга етиология. Подаграта е често срещана първоначална проява и много заболявания се характеризират с чувствителност и подуване на първия пръст на крака. Те включват инфекция на меките тъкани, гноен артрит, възпаление на ставната капсула от външната страна на първия пръст, локална травма, ревматоиден артрит, дегенеративен артрит с остро възпаление, остра саркоидоза, псориатичен артрит, псевдоподагра, остър калцифен тендинит, палиндромен ревматизъм, Болест на Райтер и споротрихоза. Понякога подаграта може да бъде объркана с целулит, гонорея, фиброза на плантарната и петната повърхност, хематом и подостър бактериален ендокардит с емболизация или нагнояване. Подаграта, когато са засегнати други стави, като например коляното, трябва да се разграничи от остра ревматична треска, серумна болест, хемартроза и засягане на периферни стави при анкилозиращ спондилит или възпаление на червата.

Хроничният подагрозен артрит трябва да се разграничава от ревматоидния артрит, възпалителния остеоартрит, псориатичния артрит, ентеропатичния артрит и периферния артрит, придружен от спондилоартропатия. Хроничната подагра се подкрепя от анамнеза за спонтанно облекчаване на моноартрит, подагрозни отлагания, типични промени на рентгенография и хиперурикемия. Хроничната подагра може да прилича на други възпалителни артропатии. Съществуващите ефективни лечения оправдават усилията за потвърждаване или отхвърляне на диагнозата.

Патофизиология на хиперурикемията.Класификация. Хиперурикемията е биохимичен признак и служи като необходимо условие за развитието на подагра. Концентрацията на пикочна киселина в телесните течности се определя от съотношението на скоростите на нейното производство и елиминиране. Образува се при окисление на пуринови основи, които могат да бъдат както от екзогенен, така и от ендогенен произход. Приблизително 2/3 от пикочната киселина се екскретира в урината (300-600 mg/ден), а около 1/3 се екскретира през стомашно-чревния тракт, където в крайна сметка се унищожава от бактерии. Хиперурикемията може да се дължи на повишена скорост на производство на пикочна киселина, намалена бъбречна екскреция или и двете.

Хиперурикемията и подаграта могат да бъдат разделени на метаболитни и бъбречни (Таблица 309-1). При метаболитна хиперурикемия се увеличава производството на пикочна киселина, а при хиперурикемия от бъбречен произход се намалява екскрецията й от бъбреците. Не винаги е възможно да се направи ясно разграничение между метаболитния и бъбречния тип хиперурикемия. При внимателно изследване и двата механизма за развитие на хиперурикемия могат да бъдат открити при голям брой пациенти с подагра. В тези случаи състоянието се класифицира според неговия преобладаващ компонент: бъбречен или метаболитен. Тази класификация се отнася предимно за онези случаи, когато подаграта или хиперурикемията са основните прояви на заболяването, т.е. когато подаграта не е вторична на друго придобито заболяване и не представлява подчинен симптом на вроден дефект, който първоначално причинява друго сериозно заболяване, не подагра. Понякога първичната подагра има специфична генетична основа. Вторичната хиперурикемия или вторичната подагра са случаи, когато се развиват като симптоми на друго заболяване или в резултат на прием на определени фармакологични средства.

Таблица 309-1.Класификация на хиперурикемия и подагра

Свръхпроизводство на пикочна киселина. Свръхпроизводството на пикочна киселина, по дефиниция, означава отделяне на повече от 600 mg/ден след спазване на диета с ограничение на пурини в продължение на 5 дни. Такива случаи изглежда представляват по-малко от 10% от всички случаи на заболяването. Пациентът има ускорен de novo синтез на пурини или повишен обмен на тези съединения. За да си представим основните механизми на съответните нарушения, трябва да анализираме модела на пуриновия метаболизъм (309-4).

Пуриновите нуклеотиди - аденилова, инозинова и гуанова киселина (съответно AMP, IMP и GMP) - са крайните продукти на пуринова биосинтеза. Те могат да бъдат синтезирани по един от двата начина: или директно от пуринови бази, т.е. GMP от гуанин, IMP от хипоксантин и AMP от аденин, или de novo, започвайки от непуринови прекурсори и преминавайки през серия от стъпки до образуването на IMP, който служи като общ междинен пуринов нуклеотид. Инозиновата киселина може да се преобразува в AMP или HMP. След като се образуват пуринови нуклеотиди, те се използват за синтезиране на нуклеинови киселини, аденозин трифосфат (АТФ), цикличен AMP, цикличен GMP и някои кофактори.

309-4 Схема на метаболизма на пурини.

1 - амидофосфорибозилтрансфераза, 2 - хипоксантин гуанин фосфорибозилтрансфераза, 3 - PRPP синтетаза, 4 - аденин фосфорибозилтрансфераза, 5 - аденозин деаминаза, 6 - пурин нуклеозид фосфорилаза, 7 - 5-нуклеотидаза, 8 - ксантин оксидаза.

Различни пуринови съединения се разграждат на пуринови нуклеотидни монофосфати. Гуанова киселина се превръща чрез гуанозин, гуанин и ксантин в пикочна киселина, IMP се разгражда чрез инозин, хипоксантин и ксантин до същата пикочна киселина, а AMP може да се дезаминира до IMP и допълнително да се катаболизира чрез инозин до пикочна киселина или да се превърне в инозин в алтернативен начин с междинно образуване на аденозин .

Въпреки факта, че регулацията на пуриновия метаболизъм е доста сложна, основният определящ фактор за скоростта на синтеза на пикочна киселина при хората изглежда е вътреклетъчната концентрация на 5-фосфорибозил-1-пирофосфат (PRPP). Като правило, когато нивото на PRPP в клетката се повиши, синтезът на пикочна киселина се увеличава, а когато нивото й се понижи, тя намалява. Въпреки някои изключения, в повечето случаи това е така.

Излишното производство на пикочна киселина при малък брой възрастни пациенти е първична или вторична проява на вродена грешка в метаболизма. Хиперурикемията и подаграта могат да бъдат първичната проява на частичен дефицит на хипоксантин гуанин фосфорибозилтрансфераза (реакция 2 от 309-4) или повишена активност на PRPP синтетазата (реакция 3 от 309-4). При синдрома на Lesch-Nyhan почти пълният дефицит на хипоксантин гуанин фосфорибозилтрансфераза причинява вторична хиперурикемия. Тези сериозни вродени аномалии са разгледани по-подробно по-долу.

За споменатите вродени нарушения на метаболизма (дефицит на хипоксантин гуанин фосфорибозилтрансфераза и прекомерна активност на PRPP синтетаза) се определят по-малко от 15% от всички случаи на първична хиперурикемия, дължаща се на повишено производство на пикочна киселина. Причината за увеличаването на производството му при повечето пациенти остава неясна.

Вторичната хиперурикемия, свързана с повишено производство на пикочна киселина, може да се дължи на много причини. При някои пациенти повишената екскреция на пикочна киселина се дължи, както при първичната подагра, на ускорена биосинтеза на деново пурин. При пациенти с глюкозо-6-фосфатазен дефицит (тип I болест на натрупване на гликоген), производството на пикочна киселина е постоянно повишено, както и de novo биосинтезата на пурини се ускорява (глава 313). Свръхпроизводството на пикочна киселина с тази ензимна аномалия се дължи на редица механизми. Ускореният de novo синтез на пурин може отчасти да е резултат от ускорен синтез на PRPP. В допълнение, ускореното разграждане на пуриновите нуклеотиди допринася за повишена екскреция на пикочна киселина. И двата механизма се задействат от дефицит на глюкоза като източник на енергия и производството на пикочна киселина може да бъде намалено чрез продължителна корекция на хипогликемията, типична за това заболяване.

При повечето пациенти с вторична хиперурикемия, дължаща се на прекомерно производство на пикочна киселина, основното нарушение очевидно е ускоряване на обмена на нуклеинови киселини. Повишената активност на костния мозък или съкратеният жизнен цикъл на клетки от други тъкани, придружени от ускорен обмен на нуклеинови киселини, са характерни за много заболявания, включително миелопролиферативни и лимфопролиферативни заболявания, мултиплен миелом, вторична полицитемия, пернициозна анемия, някои хемоглобинопатии, таласемия, други хемолитични анемии, инфекциозна мононуклеоза и редица карциноми. Ускореният обмен на нуклеинови киселини, от своя страна, води до хиперурикемия, хиперурикацидурия и компенсаторно повишаване на скоростта на de novo пуринова биосинтеза.

Намалена екскреция. При голям брой пациенти с подагра тази скорост на отделяне на пикочна киселина се постига само когато плазменото ниво на урат е с 10-20 mg/l над нормалното (309-5). Тази патология е най-силно изразена при пациенти с нормално производство на пикочна киселина и липсва в повечето случаи на нейното свръхпроизводство.

Екскрецията на урат зависи от гломерулната филтрация, тубулната реабсорбция и секрецията. Пикочната киселина очевидно се филтрира напълно в гломерула и се реабсорбира в проксималния тубул (т.е. претърпява предсекреторна реабсорбция). В подлежащите сегменти на проксималните тубули той се секретира, а във второто място на реабсорбция - в дисталната част на проксималния тубул - отново е обект на частична реабсорбция (постсекреторна реабсорбция). Въпреки че част от него може да се реабсорбира както във възходящия край на примката на Хенле, така и в събирателния канал, тези две места се считат за по-малко важни от количествена гледна точка. Опитите за по-точно изясняване на локализацията и природата на тези последни области и количествено определяне на тяхната роля в транспорта на пикочна киселина при здрав или болен човек, като правило, бяха неуспешни.

Теоретично, нарушената бъбречна екскреция на пикочна киселина при повечето пациенти с подагра може да бъде причинена от: 1) намаляване на скоростта на филтрация; 2) повишена реабсорбция или 3) намаляване на скоростта на секреция. Няма категорични доказателства за ролята на някой от тези механизми като първичен дефект; вероятно е и трите фактора да присъстват при пациенти с подагра.

Много случаи на вторична хиперурикемия и подагра могат да се считат за резултат от намалена бъбречна екскреция на пикочна киселина. Намаляването на скоростта на гломерулна филтрация води до намаляване на филтрационното натоварване на пикочната киселина и по този начин до хиперурикемия; Ето защо при пациенти с бъбречна патология се развива хиперурикемия. При някои бъбречни заболявания (поликистоза и оловна нефропатия) други фактори, като намалена секреция на пикочна киселина, се предполага, че играят роля. Подаграта рядко усложнява хиперурикемията вследствие на бъбречно заболяване.

Една от най-важните причини за вторична хиперурикемия е лечението с диуретици. Намаляването на обема на циркулиращата плазма, което причиняват, води до повишена тубулна реабсорбция на пикочна киселина, както и до намаляване на нейната филтрация. При хиперурикемия, свързана с употребата на диуретик, намаляването на секрецията на пикочна киселина също може да бъде важно. Редица други лекарства също причиняват хиперурикемия чрез неизвестни бъбречни механизми; Тези лекарства включват ацетилсалицилова киселина (аспирин) в ниски дози, пиразинамид, никотинова киселина, етамбутол и етанол.

309-5. Скорости на отделяне на пикочна киселина при различни плазмени нива на урат при индивиди без подагра (черни символи) и при индивиди с подагра (отворени символи).

Големите символи показват средни стойности, малките символи показват отделни данни за няколко средни стойности (степента на дисперсия в рамките на групите). Изследванията са проведени при основни условия, след поглъщане на РНК и след прилагане на литиев урат (от: Wyngaarden. Възпроизведено с разрешение от AcademicPress).

Смята се, че нарушената бъбречна екскреция на пикочна киселина е важен механизъм за хиперурикемия, която съпътства редица патологични състояния. При хиперурикемия, свързана с надбъбречна недостатъчност и нефрогенен безвкусен диабет, намаляването на обема на циркулиращата плазма може да играе роля. В редица ситуации хиперурикемията се счита за резултат от конкурентно инхибиране на секрецията на пикочна киселина от излишък от органични киселини, които се секретират, очевидно, използвайки същите механизми на бъбречните тубули като пикочната киселина. Примерите включват гладуване (кетоза и свободни мастни киселини), алкохолна кетоза, диабетна кетоацидоза, болест на кленов сироп и лактатна ацидоза от всякаква причина. При състояния като хиперпара- и хипопаратироидизъм, псевдохипопаратироидизъм и хипотиреоидизъм, хиперурикемията може да има и бъбречна основа, но механизмът на възникване на този симптом е неясен.

Патогенеза на острия подагрозен артрит.Причините, които причиняват първоначалната кристализация на мононатриев урат в ставата след период на асимптоматична хиперурикемия в продължение на приблизително 30 години, не са напълно изяснени. Постоянната хиперурикемия в крайна сметка води до образуване на микродепозити в сквамозните клетки на синовиума и вероятно до натрупване на мононатриев урат в хрущяла върху протеогликани с висок афинитет към него. По една или друга причина, очевидно включително травма с разрушаване на микродепозитите и ускоряване на оборота на хрущялни протеогликани, уратните кристали понякога се освобождават в синовиалната течност. Други фактори, като ниска температура на ставите или неадекватна реабсорбция на вода и урати от синовиалната течност, също могат да ускорят отлагането им.

Когато в ставната кухина се образува достатъчен брой kthalls, острият артрит се провокира от редица фактори, включително: 1) фагоцитоза на kthalls от левкоцити с бързо освобождаване на хемотаксисен протеин от тези клетки; 2) активиране на системата каликреин 3) активиране на комплемента с последващо образуване на неговите хемотаксични компоненти: 4) крайният етап на разцепване на лизозомите на левкоцитите от уратни клетки, което е придружено от нарушаване на целостта на тези клетки и освобождаването на лизозомни продукти в синовиалната течност. Въпреки че е постигнат известен напредък в разбирането на патогенезата на острия подагрозен артрит, въпросите относно факторите, определящи спонтанното спиране на острия подагрозен артрит и ефекта на колхицин, все още очакват отговори.

Лечение. Лечението на подагра включва: 1) когато е възможно, бързо и внимателно облекчаване на острия артрит; 2) предотвратяване на рецидив на остър подагрозен артрит; 3) предотвратяване или регресия на усложненията на заболяването, причинени от отлагането на кристали на мононатриев урат в ставите, бъбреци и други тъкани; 4) предотвратяване или регресия на свързани симптоми като затлъстяване, хипертриглицеридемия или хипертония; 5) предотвратяване на образуването на камъни в бъбреците с пикочна киселина.

Лечение на остра подагра. При остър подагрозен артрит се провежда противовъзпалително лечение. Най-често използваният е колхицин. Предписва се за перорално приложение, обикновено в доза от 0,5 mg на всеки час или 1 mg на всеки 2 часа и лечението продължава, докато: 1) настъпи облекчаване на състоянието на пациента; 2) се появят нежелани реакции от стомашно-чревния тракт или 3) общата доза на лекарството не достига 6 mg поради липса на ефект. Колхицинът е най-ефективен, ако лечението започне скоро след появата на симптомите. През първите 12 часа от лечението състоянието се подобрява значително при повече от 75% от пациентите. Въпреки това, при 80% от пациентите лекарството причинява нежелани реакции от стомашно-чревния тракт, които могат да се появят преди клиничното подобрение или едновременно с него. Когато се прилага перорално, максималното плазмено ниво на колхицин се достига след приблизително 2 часа.Поради това може да се приеме, че приложението му на 1,0 mg на всеки 2 часа е по-малко вероятно да предизвика натрупване на токсична доза преди настъпване на терапевтичния ефект. Тъй като обаче терапевтичният ефект е свързан с нивото на колхицин в левкоцитите, а не в плазмата, ефективността на режима на лечение изисква допълнителна оценка.

При интравенозно приложение на колхицин не се появяват странични ефекти от стомашно-чревния тракт и състоянието на пациента се подобрява по-бързо. След еднократно приложение нивото на лекарството в левкоцитите се повишава, остава постоянно за 24 часа и може да се определи дори след 10 дни. Като начална доза трябва да се приложат 2 mg интравенозно и след това, ако е необходимо, да се повтори приложението на 1 mg два пъти с интервал от 6 часа.При интравенозно приложение на колхицин трябва да се вземат специални предпазни мерки. Той има дразнещ ефект и ако попадне в тъканта около съда, може да причини силна болка и некроза. Важно е да запомните, че интравенозният начин на приложение изисква внимание и че лекарството трябва да се разреди в 5-10 обема нормален физиологичен разтвор, като инфузията трябва да продължи най-малко 5 минути. Както пероралното, така и парентералното приложение на колхицин може да потисне функцията на костния мозък и да причини алопеция, чернодробна клетъчна недостатъчност, умствена депресия, гърчове, възходяща парализа, респираторна депресия и смърт. Токсичните ефекти са по-вероятни при пациенти с патология на черния дроб, костния мозък или бъбреците, както и при тези, които получават поддържащи дози колхицин. Във всички случаи дозата на лекарството трябва да бъде намалена. Не трябва да се предписва на пациенти с неутропения.

Други противовъзпалителни лекарства също са ефективни при остър подагрозен артрит, включително индометацин, фенилбутазон, напроксен и фенопрофен.

Индометацин може да се предписва за перорално приложение в доза от 75 mg, след което пациентът трябва да получава 50 mg на всеки 6 часа; лечението с тези дози продължава на следващия ден след изчезване на симптомите, след което дозата се намалява на 50 mg на всеки 8 часа (три пъти) и на 25 mg на всеки 8 часа (също три пъти). Страничните ефекти на индометацин включват стомашно-чревни смущения, задържане на натрий и симптоми на централната нервна система. Въпреки че тези дози могат да причинят нежелани реакции при до 60% от пациентите, индометацинът обикновено се понася по-добре от колхицин и вероятно е лекарството на избор при остър подагрозен артрит. За да се повиши ефективността на лечението и да се намалят проявите на патология, пациентът трябва да бъде предупреден, че приемането на противовъзпалителни лекарства трябва да започне при първото усещане за болка. Лекарствата, които стимулират отделянето на пикочна киселина и алопуринол, са неефективни при остра подагра.

При остра подагра, особено когато колхицинът и нестероидните противовъзпалителни средства са противопоказани или неефективни, системното или локално (т.е. вътреставно) приложение на глюкокортикоиди е от полза. При системно приложение, било то перорално или интравенозно, трябва да се прилагат умерени дози в продължение на няколко дни, тъй като концентрациите на глюкокортикоидите намаляват бързо и ефектът им изчезва. Вътреставното приложение на стероид с продължително действие (например триамсинолон хексацетонид в доза 15-30 mg) може да облекчи моноартрит или бурсит в рамките на 24-36 часа.Това лечение е особено подходящо, ако е невъзможно да се използва стандартен лекарствен режим.

Предотвратяване. След облекчаване на остър ptup се използват редица мерки за намаляване на вероятността от рецидив. Те включват: 1) ежедневна профилактична употреба на колхицин или индометацин; 2) контролирана загуба на тегло при пациенти със затлъстяване; 3) елиминиране на известни задействания, като големи количества алкохол или храни, богати на пурини; 4) употреба на антихиперурикемични лекарства.

Ежедневният прием на малки дози колхицин ефективно предотвратява развитието на последващи остри пристъпи. Колхицинът в дневна доза от 1-2 mg е ефективен при почти 1/4 от пациентите с подагра и е неефективен при приблизително 5% от пациентите. В допълнение, тази програма за лечение е безопасна и практически няма странични ефекти. Въпреки това, ако серумната концентрация на урат не се поддържа в нормални граници, пациентът ще бъде пощаден само от остър артрит, но не и от други прояви на подагра. Поддържащото лечение с колхицин е особено показано през първите 2 години след започване на антихиперурикемични лекарства.

Предотвратяване или стимулиране на обратното развитие на подагрозни отлагания на монозаместен натриев урат в тъканите. Антихиперурикемичните лекарства са доста ефективни за намаляване на серумните концентрации на урат, така че трябва да се използват при пациенти с: 1) един или повече епизоди на остър подагрозен артрит; 2) един или повече подагрозни отлагания; 3) нефролитиаза на пикочната киселина. Целта на тяхното използване е поддържане на серумни нива на урат под 70 mg/l; при минималната концентрация, при която уратите насищат извънклетъчната течност. Това ниво може да се постигне с лекарства, които увеличават бъбречната екскреция на пикочна киселина или чрез намаляване на производството на пикочна киселина. Антихиперурикемичните средства обикновено нямат противовъзпалителни ефекти. Урикозуричните лекарства намаляват серумните нива на урат чрез увеличаване на бъбречната му екскреция. Въпреки че голям брой вещества имат това свойство, най-ефективните, използвани в Съединените щати, са пробенецид и сулфинпиразон. Пробенецид обикновено се предписва в начална доза от 250 mg два пъти дневно. В продължение на няколко седмици тя се увеличава, за да се осигури значително намаляване на серумната концентрация на урат. При половината от пациентите това може да се постигне с обща доза от 1 g/ден; максималната доза не трябва да надвишава 3,0 g/ден. Тъй като полуживотът на пробенецид е 6-12 часа, той трябва да се приема в равни дози 2-4 пъти на ден. Основните нежелани реакции включват свръхчувствителност, кожен обрив и стомашно-чревни симптоми. Въпреки редките случаи на токсичност, тези нежелани реакции принуждават почти 1/3 от пациентите да спрат лечението.

Сулфинпиразон е метаболит на фенилбутазон, който няма противовъзпалителни ефекти. Лечението с него започва с доза от 50 mg два пъти дневно, като постепенно дозата се повишава до поддържащо ниво от 300-400 mg/ден 3-4 пъти. Максималната ефективна дневна доза е 800 mg. Страничните ефекти са подобни на тези на пробенецид, въпреки че честотата на токсичността на костния мозък може да е по-висока. Приблизително 25% от пациентите спират приема на лекарството по една или друга причина.

Пробенецид и сулфинпиразон са ефективни при повечето случаи на хиперурикемия и подагра. В допълнение към лекарствената непоносимост, неуспехът на лечението може да се дължи на нарушение на лекарствения режим, едновременна употреба на салицилати или нарушена бъбречна функция. Ацетилсалициловата киселина (аспирин) във всяка доза блокира урикозуричния ефект на пробенецид и сулфинпиразон. Те стават по-малко ефективни, когато креатининовият клирънс е под 80 ml/min и престават да действат при креатининов клирънс 30 ml/min.

При отрицателен уратен баланс, причинен от лечение с урикозурични лекарства, серумната концентрация на урат намалява и отделянето на пикочна киселина в урината надвишава изходното ниво. Продължаването на лечението води до мобилизиране и освобождаване на излишък от урат, количеството му в серума намалява и отделянето на пикочна киселина в урината почти достига първоначалните си стойности. Преходно увеличаване на екскрецията му, обикновено с продължителност само няколко дни, може да причини образуване на камъни в бъбреците при 1/10 от пациентите. За да се избегне това усложнение, урикозуричните лекарства трябва да се започват с малки дози, като постепенно се увеличават. Поддържането на повишено отделяне на урина с адекватна хидратация и алкализиране на урината чрез перорално приложение на натриев бикарбонат самостоятелно или с ацетазоламид намалява вероятността от образуване на камъни. Идеалният кандидат за лечение с урикозурици е пациент на възраст под 60 години, на редовна диета, с нормална бъбречна функция и отделяне на пикочна киселина под 700 mg/ден и без анамнеза за камъни в бъбреците.

Хиперурикемията може да се коригира и с алопуринол, който намалява синтеза на пикочна киселина. Той инхибира ксантин оксидазата (реакция 8 до 309-4), която катализира окислението на хипоксантин до ксантин и ксантин до пикочна киселина. Въпреки че алопуринолът има полуживот от само 2-3 часа в тялото, той се превръща основно в оксипуринол, който е също толкова ефективен инхибитор на ксантиноксидазата, но с полуживот от 18-30 часа. При повечето пациенти е ефективна доза от 300 mg/ден. Поради дългия полуживот на основния метаболит на алопуринол, той може да се прилага веднъж дневно. Тъй като оксипуринол се екскретира основно в урината, неговият полуживот се удължава при бъбречна недостатъчност. В тази връзка, в случай на тежко бъбречно увреждане, дозата на алопуринол трябва да бъде намалена наполовина.

Сериозните странични ефекти на алопуринол включват стомашно-чревна дисфункция, кожни обриви, треска, токсична епидермална некролиза, алопеция, потискане на костния мозък, хепатит, жълтеница и васкулит. Общата честота на нежеланите реакции достига 20%; те често се развиват при бъбречна недостатъчност. Само при 5% от пациентите тяхната тежест ги принуждава да спрат лечението с алопуринол. При предписването му трябва да се вземат предвид лекарствените взаимодействия, тъй като той увеличава полуживота на меркаптопурин и азатиоприн и повишава токсичността на циклофосфамид.

Алопуринолът се предпочита пред урикозуричните лекарства за: 1) повишена (повече от 700 mg/ден при спазване на обща диета) екскреция на пикочна киселина в урината; 2) нарушена бъбречна функция с креатининов клирънс под 80 ml/min; 3) подагрозни отлагания в ставите, независимо от бъбречната функция; 4) нефролитиаза на пикочната киселина; 6) подагра, която не се поддава на ефектите на урикозуричните лекарства поради тяхната неефективност или непоносимост. В редки случаи на неефективност на всяко лекарство, използвано поотделно, алопуринол може да се използва едновременно с всеки урикозуричен агент. Това не изисква промяна в дозата на лекарството и обикновено е придружено от намаляване на серумните нива на урат.

Без значение колко бързо и изразено е намаляването на серумните нива на урат, по време на лечението може да се развие остър подагрозен артрит. С други думи, започването на лечение с каквото и да е антихиперурикемично лекарство може да провокира остър pt. В допълнение, при големи подагрозни отлагания, дори на фона на намаляване на тежестта на хиперурикемия за година или повече, могат да възникнат рецидиви на ptup. Ето защо, преди започване на антихиперурикемични лекарства, препоръчително е да започнете профилактичен колхицин и да го продължите, докато нивото на серумните урати е в нормалните граници за поне една година или докато всички подагрозни отлагания се разтворят. Пациентите трябва да са наясно с възможността от екзацербации в ранния период на лечение. Повечето пациенти с големи отлагания в ставите и/или бъбречна недостатъчност трябва рязко да ограничат хранителния си прием на пурини.

Профилактика на остра пикочнокисела нефропатия и лечение на пациенти. При остра пикочнокисела нефропатия трябва незабавно да започне интензивно лечение. Първоначално отделянето на урина трябва да се увеличи с големи количества течности и диуретици, като фуроземид. Урината се алкализира, така че пикочната киселина се превръща в по-разтворимия мононатриев урат. Алкализирането се постига с помощта на натриев бикарбонат - самостоятелно или в комбинация с ацетазоламид. Трябва също да се прилага алопуринол, за да се намали образуването на пикочна киселина. Началната му доза в тези случаи е 8 mg/kg дневно еднократно. След 3-4 дни, ако бъбречната недостатъчност продължава, дозата се намалява до 100-200 mg/ден. При камъни в бъбреците с пикочна киселина лечението е същото като при нефропатия с пикочна киселина. В повечето случаи е достатъчно алопуринол да се комбинира само с голям прием на течности.

Лечение на пациенти с хиперурикемия.Изследването на пациенти с хиперурикемия е насочено към: 1) определяне на причината, която може да показва друго сериозно заболяване; 2) оценка на увреждането на тъканите и органите и неговата степен; 3) идентифициране на асоциирани разстройства. На практика всички тези проблеми се решават едновременно, тъй като решението относно значението на хиперурикемията и лечението зависи от отговора на всички тези въпроси.

Най-важните резултати за хиперурикемия са резултатите от изследване на урината за пикочна киселина. Ако има анамнеза за уролитиаза, е показано изследване на коремната кухина и интравенозна пиелография. Ако се открият камъни в бъбреците, тестването за пикочна киселина и други компоненти може да бъде полезно. В случай на ставна патология е препоръчително да се изследва синовиалната течност и да се направят рентгенови снимки на ставите. Ако има анамнеза за експозиция на олово, екскрецията в урината след инфузия на калций-EDTA може да е необходима за диагностициране на подагра, свързана с отравяне с олово. Ако се подозира повишено производство на пикочна киселина, може да бъде показано определяне на активността на хипоксантин гуанин фосфорибозилтрансфераза и PRPP синтетаза в еритроцитите.

Лечение на пациенти с асимптоматична хиперурикемия. Въпросът за необходимостта от лечение на пациенти с асимптоматична хиперурикемия няма ясен отговор. Обикновено не се налага лечение, освен ако: 1) пациентът няма оплаквания; 2) няма фамилна анамнеза за подагра, нефролитиаза или бъбречна недостатъчност, или 3) отделянето на пикочна киселина не е твърде високо (повече от 1100 mg/ден). .

Други нарушения на пуриновия метаболизъм, придружени от хиперурикемия и подагра.Дефицит на хипоксантин гуанин фосфорибозилтрансфераза. Хипоксантин гуанин фосфорибозилтрансферазата катализира превръщането на хипоксантин в инозинова киселина и гуанин в гуанозин (реакция 2 до 309-4). PRPP служи като донор на фосфорибозил. Дефицитът на хипоксантин гуанил фосфорибозилтрансфераза води до намаляване на консумацията на PRPP, който се натрупва в по-високи от нормалните концентрации. Излишъкът от PRPP ускорява биосинтезата на деново пурин и следователно увеличава производството на пикочна киселина.

Синдромът на Lesch-Nyhan е Х-свързано разстройство. Характерно биохимично нарушение при него е изразеният дефицит на хипоксантин гуанин фосфорибозилтрансфераза (реакция 2 до 309-4). Пациентите изпитват хиперурикемия и прекомерно свръхпроизводство на пикочна киселина. В допълнение, те развиват специфични неврологични разстройства, характеризиращи се със самонараняване, хореоатетоза, спастично мускулно състояние, както и забавен растеж и умствено развитие. Честотата на това заболяване се оценява на 1:100 000 новородени.

Приблизително 0,5-1,0% от възрастните пациенти с подагра с прекомерно производство на пикочна киселина имат частичен дефицит на хипоксантин гуанин фосфорибозилтрансфераза. Обикновено техният подагрозен артрит се проявява в млада възраст (15-30 години), честотата на пикочната нефролитиаза е висока (75%), понякога се комбинират някои неврологични симптоми, включително дизартрия, хиперрефлексия, нарушена координация и / или умствена изостаналост . Болестта се унаследява като Х-свързана черта, така че се предава на мъжете от женски носители.

Ензимът, чийто дефицит причинява това заболяване (хипоксантин гуанин фосфорибозилтрансфераза) представлява значителен интерес за генетиците. С възможното изключение на фамилията глобинови гени, локусът на хипоксантин гуанин фосфорибозилтрансфераза е най-изследваният единичен ген при хората.

Човешка хипоксантин гуанин фосфорибозилтрансфераза се пречиства до хомогенно състояние и се определя нейната аминокиселинна последователност. Обикновено относителното му молекулно тегло е 2470, а субединицата се състои от 217 аминокиселинни остатъка. Ензимът е тетрамер, състоящ се от четири идентични субединици. Съществуват и четири вариантни форми на хипоксантин гуанин фосфорибозилтрансфераза (Таблица 309-2). Във всеки от тях замяната на една аминокиселина води или до загуба на каталитичните свойства на протеина, или до намаляване на постоянната концентрация на ензима поради намаляване на синтеза или ускоряване на разграждането на мутантния протеин.

ДНК последователността, комплементарна на информационната РНК (тРНК), която кодира гилоксантин гуанин фосфорибозилтрансфераза, е клонирана и дешифрирана. Като молекулярна проба, тази последователност се използва за идентифициране на статуса на носителство при жени от група ka, при които статусът на носителство не може да бъде открит чрез конвенционални методи. Човешкият ген е прехвърлен в мишка с помощта на трансплантация на костен мозък, заразен с векторен ретровирус. Експресията на човешка хипоксантин гуанин фосфорибозилтрансфераза в мишка, третирана по този начин, е определена със сигурност.Наскоро беше получена и трансгенна линия от мишки, при които човешкият ензим се експресира в същите тъкани, както при хората.

Съпътстващите биохимични аномалии, които причиняват изразени неврологични прояви на синдрома на Lesch-Nyhan, не са достатъчно дешифрирани. Посмъртното изследване на мозъка на пациентите разкрива признаци на специфичен дефект в централните допаминергични пътища, особено в базалните ганглии и nucleus accumbens. Съответни in vivo данни са получени с помощта на позитронно-емисионна томография (PET) при пациенти с дефицит на хипоксантин гуанин фосфорибозилтрансфераза. При по-голямата част от пациентите, изследвани по този метод, се открива нарушение на метаболизма на 2-флуоро-дезоксиглюкоза в опашното ядро. Връзката между патологията на допаминергичната нервна система и нарушенията на пуриновия метаболизъм остава неясна.

Хиперурикемията, причинена от частичен или пълен дефицит на хипоксантин гуанин фосфорибозилтрансфераза, може да бъде успешно лекувана с инхибитора на ксантин оксидазата алопуринол. В този случай малък брой пациенти развиват ксантинови камъни, но повечето от тях с камъни в бъбреците и подагра са излекувани. Няма специфични лечения за неврологични разстройства, свързани със синдрома на Lesch-Nyhan.

Варианти на PRPP синтетаза. Идентифицирани са няколко семейства, чиито членове имат повишена активност на ензима PRPP синтетаза (реакция 3 до 309-4). И трите известни типа мутантни ензими имат повишена активност, което води до повишаване на вътреклетъчната концентрация на PRPP, ускоряване на биосинтезата на пурин и повишена екскреция на пикочна киселина. Това заболяване също се унаследява като Х-свързан белег. Както при частичния дефицит на хипоксантин гуанин фосфорибозилтрансфераза, при тази патология подаграта обикновено се развива през вторите или третите 10 години от живота и често се образуват камъни в пикочната киселина. При няколко деца повишената активност на PRPP синтетазата се комбинира с нервна глухота.

Други нарушения на пуриновия метаболизъм.Дефицит на аденин фосфорибозилтрансфераза. Аденин фосфорибозилтрансферазата катализира превръщането на аденин в AMP (реакция 4 до 309-4). Първият човек, за когото беше установено, че има дефицит на този ензим, беше хетерозиготен за този дефект и нямаше клинични симптоми. Тогава беше установено, че хетерозиготността за тази черта е доста широко разпространена, вероятно с честота 1:100. Понастоящем са идентифицирани 11 хомозиготи за дефицит на този ензим, чиито камъни в бъбреците се състоят от 2,8-диоксиаденин. Поради химичното си сходство, 2,8-дихидроксиаденинът лесно се бърка с пикочната киселина, така че тези пациенти първоначално са погрешно диагностицирани като нефролитиаза с пикочна киселина.

Таблица 309-2.Структурни и функционални нарушения в мутантни форми на човешка хипоксантин гуанин фосфорибозилтрансфераза

Забележка. PRPP означава 5-фосфорибозил-1-пирофосфат, Arg за аргинин, Gly за глицин, Ser за серин. Leu - левцин, Asn - аспарагин. Asp-аспарагинова киселина,®-заместена (според Wilson et al.).

Дефицит на аденозин деаминаза и дефицит на пурин нуклеозид фосфорилаза в Глава 256.

Дефицит на ксантин оксидаза. Ксантин оксидазата катализира окислението на хипоксантин до ксантин, ксантин до пикочна киселина и аденин до 2,8-диоксиаденин (реакция 8 до 309-4). Ксантинурията, първото вродено нарушение на пуриновия метаболизъм, дешифрирано на ензимно ниво, се причинява от дефицит на ксантин оксидаза. В резултат на това при пациенти с ксантинурия се откриват хипоурикемия и хипоурикацидурия, както и повишена уринна екскреция на оксипурини - хипоксантин и ксантин. Половината от пациентите не се оплакват, а при 1/3 се образуват ксантинови камъни в пикочните пътища. Няколко пациенти развиха миопатия, а трима развиха полиартрит, което може да бъде проява на индуциран от калий синовит. При развитието на всеки от симптомите голямо значение се отдава на утаяването на ксантин.

При четирима пациенти вроденият дефицит на ксантиноксидаза е комбиниран с вроден дефицит на сулфатоксидаза. Клиничната картина при новородени е доминирана от тежка неврологична патология, която е характерна за изолиран дефицит на сулфатоксидаза. Въпреки факта, че основният дефект се предполага, че е дефицит на молибдатния кофактор, необходим за функционирането на двата ензима, лечението с амониев молибдат е неефективно. Пациент, който е бил изцяло на парентерално хранене, развива заболяване, симулиращо комбиниран дефицит на ксантиноксидаза и сулфатоксидаза. След лечение с амониев молибдат, ензимната функция беше напълно нормализирана, което доведе до клинично възстановяване.

Дефицит на миоаденилат деаминаза. Миоаденилат деаминазата, изоензим на аденилат деаминазата, се намира само в скелетните мускули. Ензимът катализира превръщането на аденилат (AMP) в инозинова киселина (IPA). Тази реакция е неразделна част от цикъла на пуриновите нуклеотиди и изглежда важна за поддържане на процесите на производство и използване на енергия в скелетните мускули.

Дефицитът на този ензим се открива само в скелетните мускули. Повечето пациенти изпитват миалгия, мускулни спазми и чувство на умора по време на физическа активност. Приблизително 1/3 от пациентите се оплакват от мускулна слабост дори при липса на упражнения. Някои пациенти нямат оплаквания.

Болестта обикновено се проявява в детството и юношеството. Клиничните му симптоми са същите като при метаболитната миопатия. Нивата на креатинин киназата са повишени в по-малко от половината от случаите. Електромиографските изследвания и конвенционалната хистология на мускулни биопсии могат да открият неспецифични промени. Предполага се, че дефицитът на аденилат деаминаза може да бъде диагностициран въз основа на резултатите от тест за ефективност на исхемичната предмишница. При пациенти с дефицит на този ензим, производството на амоняк е намалено, тъй като дезаминирането на AMP е блокирано. Диагнозата трябва да бъде потвърдена чрез директно определяне на активността на AMP деаминазата в биопсия на скелетната мускулатура, тъй като. намаленото производство на амоняк по време на работа е характерно и за други миопатии. Заболяването прогресира бавно и в повечето случаи води до известно намаляване на работоспособността. Няма ефективна специфична терапия.

Дефицит на аденилсукциназа. Пациентите с дефицит на аденилсукциназа са изостанали в умственото развитие и често страдат от аутизъм. В допълнение, те страдат от конвулсивни припадъци, психомоторното им развитие е забавено и се отбелязват редица двигателни нарушения. Екскрецията с урината на сукциниламиноимидазол карбоксамид рибозид и сукциниладенозин се повишава. Диагнозата се поставя чрез откриване на частична или пълна липса на ензимна активност в черния дроб, бъбреците или скелетните мускули. В лимфоцитите и фибробластите се определя неговият частичен дефицит. Прогнозата е неизвестна и не е разработено специфично лечение.