Фактори, влияещи върху метаболизма на лекарствата. Биотрансформация на лекарства - клинична фармакология Метаболитни лекарствени взаимодействия
Биотрансформация
Видове:
Метаболитна трансформация –трансформация на вещества чрез окисление, редукция и хидролиза.
спрежение –Това е биосинтетичен процес, придружен от добавяне на редица химикали към лекарството или неговите метаболити.
Отстраняване на лекарства от тялото:
Елиминирането е отстраняването на лекарства от тялото в резултат на биотрансформация и екскреция.
Пресистемен - осъществява се, когато лекарството преминава през чревната стена, черния дроб, белите дробове, преди да попадне в кръвоносната система (преди неговото действие).
Системно - отстраняване на вещество от кръвоносната система (след неговото действие).
Екскреция - отстраняване на лекарства (с урина, изпражнения, жлезни секрети, издишан въздух).
За количествено характеризиране на елиминирането се използват следните параметри:
Константа на скоростта на елиминиране (Келим) - отразява скоростта на отстраняване на дадено вещество от тялото.
« Полуживот"(T50) - отразява времето, необходимо за намаляване на концентрацията на вещество в кръвната плазма с 50%
Клирънс– отразява скоростта на пречистване на кръвната плазма от лекарства (ml/min; ml/kg/min).
Фармакодинамика
Фармакодинамика- клон на фармакологията, който изучава локализацията, механизма на действие на лекарствата и техните биохимични ефекти (какво прави лекарството с тялото).
За да упражни своя ефект, лекарството трябва да взаимодейства с биологични субстрати.
Цели:
Рецептор
Клетъчни мембрани
Ензими
Транспортни системи
Типове рецептори:
Рецептори, които директно контролират функцията на йонните канали. (HXR...).
G протеин-свързани рецептори (R и G – протеин – йонни канали) (MXR).
Рецептори, които директно контролират функцията на клетъчните ензими (R-инсулин).
Рецептори, които контролират транскрипцията на ДНК (вътреклетъчни рецептори).
Във връзка с лекарствените рецепториимат афинитет и вътрешна активност.
Афинитет– способността на лекарството да образува комплекс с рецептора.
Вътрешна дейност– способността да предизвиква клетъчен отговор при комуникация с рецептор.
В зависимост от тежестта на афинитета и наличието на вътрешна активност, лекарствата се разделят на:
Агонисти (миметици – вещества с афинитет и висока вътрешна активност).
Частичен
Агонисти (блокерите са вещества с висок афинитет, но без вътрешна активност (затварят рецепторите си и пречат на действието на ендогенни лиганди или агонисти).
Конкурентен
Несъстезателен
Агонист – антагонист (въздейства на един рецепторен подтип като агонист и на друг рецепторен подтип като антагонист).
Видове действие на лекарството:
рефлекс
Непряк
Реверсивна
Необратимо
Изборен
Безразборно
Странични ефекти
Локален (приложение на място)
Резорбтивно (по време на абсорбция - върху системата)
Обща характеристика на ефекта на лекарствата върху тялото (според N.V. Vershinin).
Тонизиране (функционира нормално)
Възбуда (функции над нормалното)
Успокояващ ефект (↓ повишена функция до нормална).
Депресия (↓ функции под нормата)
Парализа (спиране на функцията)
Основното действие на лекарството
Странични ефекти на лекарството
Желателно
Нежелан
Нежелани лекарствени реакции:
1 вид:
Свързани с предозиране
Свързани с отравяне
Тип 2:
Свързани с фармакологичните свойства на лекарствените вещества
Тип 2:
Директни токсични реакции
Невротоксичност (ЦНС)
Хепатотоксичност (чернодробна функция)
Нефротоксичност (бъбречна функция)
Улцерогенен ефект (чревна и стомашна лигавица)
Хематотоксичност (кръв)
Ефект върху ембриона и плода:
Ембриотоксичен ефект
Тератогенен ефект (деформация)
Фетотоксичен ефект (смърт на плода)
Мутагенност(способността на лекарството да причини трайно увреждане на зародишната клетка и нейния генетичен апарат, което се проявява в промяна в генотипа на потомството).
Канцерогенност(способността на лекарствата да предизвикват развитието на злокачествени тумори).
Нежеланите реакции могат да бъдат свързани с промени в чувствителността на организма:
Алергични реакции
Идиосинкразия (атипична реакция на тялото към лекарство, свързано с генетичен дефект)
Фактори, влияещи върху действието на лекарствата:
Физико-химични свойства на лекарствата и условията за тяхното използване (дози, многократна употреба, взаимодействие с други лекарства).
Индивидуални способности на тялото на пациента (възраст, пол, състояние на тялото).
Фактори на околната среда.
Дози лекарства
Дневна помощ
Курсова работа
Минимална ефективна (праг)
Средно терапевтично
Висша терапевтична
Токсичен
Смъртоносен
Шок (двойна доза)
Поддържащ
Широчина на терапевтично действие –диапазон на дозата, от средна терапевтична до токсична.
Колкото повече STP, толкова по-малка е опасността от фармакотерапия.
Видове лекарствени взаимодействия:
Фармацевтичен (възниква извън тялото на пациента, в резултат на физични и химични реакции, преди да бъде въведен в тялото).
Фармакологични
Фармакодинамични (едно лекарство влияе върху прилагането на фармакологичния ефект на друго лекарство)
Фармакокинетика (под въздействието на едно лекарство, концентрацията в кръвта на друго лекарство се променя).
Физиологични (лекарствата имат независим ефект върху различни органи и тъкани и са част от една и съща физиологична система).
Фармакодинамични взаимодействия на лекарствата:
Синергизмът е еднопосочността на действието на лекарствата:
Сумирано (добавка)
Потенциран (общият ефект надвишава сумата от ефектите на двете лекарства).
Сенсибилизация (едно лекарство в малка доза засилва ефекта на друго в тяхната комбинация)
Антагонизмът е отслабване на ефекта на едно лекарство от друго (физическо, химично, физиологично, индиректно (различна локализация на действие), пряко (конкурентно и неконкурентно)
Многократна употреба на лекарства
Засилване на ефекта (материална и функционална кумулация)
Намален ефект (намаляване на рецепторната чувствителност - пристрастяване или толерантност) (просто, кръстосано, вродено, придобито, тафилаксия - бързо пристрастяване).
Зависимост от наркотици (психическа, физическа)
Сенсибилизация (алергични реакции от 4 вида)
Видове лекарствена терапия
Превантивна
Етиотропно - унищожаване на причината
Заместване - премахване на дефицита на дадено вещество
Симптоматично - премахване на симптомите
Патогенетичен - върху патогенезата на заболяването
Алгоритъм за характеристика на лекарствата
Групова принадлежност
Фармакодинамика
Фармакокинетика
Целеви принцип
Показания за употреба
Дози, форми на освобождаване и начини на приложение
Странични ефекти и мерки за предотвратяването им
Противопоказания за употреба
Повечето лекарствени вещества в организма претърпяват трансформации (биотрансформация). Прави се разлика между метаболитна трансформация (окисление, редукция, хидролиза) и конюгация (ацетилиране, метилиране, образуване на съединения с глюкуронова киселина и др.). Съответно продуктите на трансформация се наричат метаболити и конюгати. Обикновено едно вещество претърпява първо метаболитна трансформация и след това конюгация. Метаболитите като правило са по-малко активни от изходните съединения, но понякога са по-активни (по-токсични) от изходните вещества. Конюгатите обикновено са неактивни.
Повечето лекарства претърпяват биотрансформация в черния дроб под въздействието на ензими, локализирани в ендоплазмения ретикулум на чернодробните клетки и наречени микрозомални ензими (главно изоензими на цитохром Р-450).
Тези ензими действат върху липофилни неполярни вещества, като ги превръщат в хидрофилни полярни съединения, които се отделят по-лесно от тялото. Активността на микрозомалните ензими зависи от пола, възрастта, чернодробното заболяване и ефекта на някои лекарства.
Така при мъжете активността на микрозомалните ензими е малко по-висока, отколкото при жените (синтезът на тези ензими се стимулира от мъжките полови хормони). Поради това мъжете са по-устойчиви на действието на много фармакологични вещества.
При новородени системата на микрозомалните ензими е несъвършена, поради което редица лекарства (например хлорамфеникол) не се препоръчват да се предписват през първите седмици от живота поради техния изразен токсичен ефект.
Активността на чернодробните микрозомални ензими намалява в напреднала възраст, така че много лекарства се предписват на хора над 60 години в по-ниски дози в сравнение с хората на средна възраст.
При чернодробни заболявания може да се намали активността на микрозомалните ензими, биотрансформацията на лекарствата се забавя, ефектът им се засилва и удължава.
Известни са лекарствени вещества, които индуцират синтеза на микрозомални чернодробни ензими, например фенобарбитал, гризеофулвин, рифампицин. Индукцията на синтеза на микрозомални ензими при използване на тези лекарствени вещества се развива постепенно (за около 2 седмици). Когато се предписват едновременно други лекарства (например глюкокортикоиди, орални контрацептиви), ефектът на последните може да бъде отслабен.
Някои лекарства (циметидин, хлорамфеникол и др.) Намаляват активността на микрозомалните чернодробни ензими и следователно могат да засилят ефекта на други лекарства.
Елиминиране (отделяне)
Повечето лекарства се екскретират от тялото през бъбреците непроменени или под формата на продукти на биотрансформация. Веществата могат да навлязат в бъбречните тубули, когато кръвната плазма се филтрира в бъбречните гломерули. Много вещества се секретират в лумена на проксималните тубули. Транспортните системи, които осигуряват тази секреция, не са много специфични, така че различни вещества могат да се конкурират за свързване с транспортните системи. В този случай едно вещество може да забави секрецията на друго вещество и по този начин да забави елиминирането му от тялото. Например, хинидинът забавя секрецията на дигоксин, концентрацията на дигоксин в кръвната плазма се увеличава и може да се появи токсичният ефект на дигоксина (аритмии и др.).
Липофилните неполярни вещества в тубулите се подлагат на обратна абсорбция (реабсорбция) чрез пасивна дифузия. Хидрофилните полярни съединения се реабсорбират слабо и се екскретират от бъбреците.
Отстраняването (екскрецията) на слаби електролити е пряко пропорционално на степента на тяхната йонизация (йонизираните съединения се абсорбират слабо). Следователно, за да се ускори елиминирането на киселинни съединения (например производни на барбитуровата киселина, салицилати), реакцията на урината трябва да се промени към алкална страна, а за отстраняване на основи - към кисела страна.
В допълнение, лекарствените вещества могат да се екскретират през стомашно-чревния тракт (екскреция с жлъчката), със секретите на потните, слюнчените, бронхиалните и други жлези. Летливите лекарства се отделят от тялото през белите дробове с издишания въздух.
При жените по време на кърмене лекарствените вещества могат да се отделят от млечните жлези и да навлязат в тялото на бебето с млякото. Ето защо на кърмещите майки не трябва да се предписват лекарства, които могат да повлияят неблагоприятно на бебето.
Биотрансформацията и екскрецията на лекарствата се комбинират с термина "елиминиране". За характеризиране на елиминирането се използват елиминационната константа и периодът на полуживот.
Константата на елиминиране показва колко от веществото се елиминира за единица време.
Полуживотът е времето, през което концентрацията на дадено вещество в кръвната плазма намалява наполовина.
Биотрансформация на лекарства– химически трансформации на лекарствата в организма.
Биологично значение на биотрансформацията на лекарствата: създаване на субстрат, удобен за последващо използване (като енергиен или пластичен материал) или за ускоряване на елиминирането на лекарства от тялото.
Основната посока на метаболитни трансформации на лекарства: неполярни лекарства → полярни (хидрофилни) метаболити, екскретирани в урината.
Има две фази на метаболитни реакции на лекарствата:
1) Метаболитна трансформация (несинтетични реакции, фаза 1)- трансформация на вещества поради микрозомално и екстрамикрозомално окисление, редукция и хидролиза
2) конюгация (синтетични реакции, фаза 2)- биосинтетичен процес, придружен от добавяне на редица химични групи или молекули от ендогенни съединения към лекарствено вещество или неговите метаболити чрез а) образуване на глюкурониди б) глицеринови естери в) сулфоестери г) ацетилиране д) метилиране
Влиянието на биотрансформацията върху фармакологичната активност на лекарствата:
1) най-често метаболитите на биотрансформацията нямат фармакологична активност или тяхната активност е намалена в сравнение с оригиналното вещество
2) в някои случаи метаболитите могат да останат активни и дори да надвишат активността на оригиналното вещество (кодеинът се метаболизира до по-фармакологично активния морфин)
3) понякога по време на биотрансформация се образуват токсични вещества (метаболити на изониазид, лидокаин)
4) понякога по време на биотрансформация се образуват метаболити с противоположни фармакологични свойства (метаболитите на неселективните b2-адренергични рецепторни агонисти имат свойствата на блокери на тези рецептори)
5) редица вещества са пролекарства, които първоначално не произвеждат фармакологични ефекти, но по време на биотрансформация се превръщат в биологично активни вещества (неактивен L-dopa, проникващ в BBB, се превръща в мозъка в активен допамин, докато няма системни ефекти на допамин).
Клинично значение на лекарствената биотрансформация. Влиянието на пол, възраст, телесно тегло, фактори на околната среда, тютюнопушене, алкохол върху биотрансформацията на лекарствата.
Клинично значение на лекарствената биотрансформация: Тъй като дозата и честотата на приложение, необходими за постигане на ефективни концентрации в кръвта и тъканите, могат да варират при пациентите поради индивидуалните различия в разпределението, скоростта на метаболизма и елиминирането на лекарствата, важно е те да се вземат предвид в клиничната практика.
Влиянието на различни фактори върху биотрансформацията на лекарствата:
а) Функционално състояние на черния дроб: с неговите заболявания клирънсът на лекарството обикновено намалява и полуживотът се увеличава.
Б) Влияние на факторите на околната среда: пушенето насърчава индукцията на цитохром Р450, което води до ускорен метаболизъм на лекарството по време на микрозомално окисляване
В) При вегетарианците биотрансформацията на лекарствата се забавя
D) възрастните и младите пациенти се характеризират с повишена чувствителност към фармакологичните или токсични ефекти на лекарствата (при възрастни хора и деца под 6 месеца активността на микрозомалното окисление е намалена)
D) при мъжете метаболизмът на някои лекарства се извършва по-бързо, отколкото при жените, тъй като андрогените стимулират синтеза на микрозомални чернодробни ензими (етанол)
Д) Високо съдържание на протеин и интензивна физическа активност: ускоряване на метаболизма на лекарствата.
И) Алкохол и затлъстяванезабавят метаболизма на лекарствата
Метаболитни лекарствени взаимодействия. Болести, засягащи тяхната биотрансформация.
Метаболитно взаимодействие на лекарствата:
1) индуциране на ензими на метаболизма на лекарствата - абсолютно увеличение на тяхното количество и активност поради влиянието на определени лекарства върху тях. Индукцията води до ускоряване на метаболизма на лекарствата и (обикновено, но не винаги) до намаляване на тяхната фармакологична активност (рифампицин, барбитурати - индуктори на цитохром Р450)
2) инхибиране на ензимите на метаболизма на лекарствата - инхибиране на активността на метаболитните ензими под въздействието на определени ксенобиотици:
А) конкурентно метаболитно взаимодействие - лекарства с висок афинитет към определени ензими намаляват метаболизма на лекарства с по-нисък афинитет към тези ензими (верапамил)
Б) свързване с ген, който индуцира синтеза на определени изоензими на цитохром Р450 (цимедин)
Б) директно инактивиране на цитохром Р450 изоензими (флавоноиди)
Заболявания, засягащи метаболизма на лекарствата:
А) бъбречни заболявания (нарушен бъбречен кръвоток, остри и хронични бъбречни заболявания, резултати от дълготрайни бъбречни заболявания)
Б) чернодробни заболявания (първична и алкохолна цироза, хепатит, хепатоми)
В) заболявания на стомашно-чревния тракт и ендокринните органи
В) индивидуална непоносимост към определени лекарства (липса на ацетилиращи ензими - непоносимост към аспирин)
Скоростта и естеството на трансформация на лекарствените вещества в организма се определят от тяхната химическа структура. Като правило, в резултат на биотрансформация, липидоразтворимите съединения се превръщат във водоразтворими, което подобрява екскрецията им чрез бъбреците, жлъчката и потта. Биотрансформацията на лекарствата се извършва главно в черния дроб с участието на микрозомални ензими, които имат незначителна субстратна специфичност. Трансформацията на лекарства може да протече или чрез разграждане на молекули (окисление, редукция, хидролиза), или чрез усложняване на структурата на съединението, свързване с метаболитите на тялото (конюгация).
Един от водещите пътища на трансформация е окисляването на лекарствата (добавяне на кислород, отстраняване на водород, деалкилиране, дезаминиране и др.). Окисляването на чужди съединения (ксенобиотици) се извършва от оксидази с участието на NADP, кислород и цитохром Р450. Това е така наречената неспецифична окислителна система. Хистамин, ацетилхолин, адреналин и редица други ендогенни биологично активни вещества се окисляват от специфични ензими.
Редукцията е по-рядък път на метаболизма на лекарството, протичащ под въздействието на нитроредуктази и азоредуктази и други ензими. Този метаболитен път включва добавянето на електрони към молекулата. Характерен е за кетони, нитрати, инсулин и азо съединения.
Хидролизата е основният начин за инактивиране на естери и амиди (местни анестетици, мускулни релаксанти, ацетилхолин и др.). Хидролизата протича под въздействието на естерази, фосфатази и др.
Конюгацията е свързването на лекарствена молекула с някакво друго съединение, което е ендогенен субстрат (глюкуронова, сярна, оцетна киселина, глицин и др.).
В процеса на биотрансформация лекарственото вещество губи първоначалната си структура - появяват се нови вещества. В някои случаи те са по-активни и токсични. Например, витамините се активират, превръщайки се в коензими; метанолът е по-малко токсичен от неговия метаболит, мравчен алдехид.
Повечето лекарства се трансформират в черния дроб и при недостиг на гликоген, витамини, аминокиселини и лошо снабдяване на тялото с кислород този процес се забавя.
Има три основни пътя за биотрансформация на лекарствените вещества в организма:
- *микрозомално окисление
- *немикрозомално окисление
- *реакции на конюгиране
Разграничават се следните пътища на немикрозомално окисляване на лекарства:
- 1. Реакция на хидролиза (ацетилхолин, новокаин, атропин).
- 2. Реакцията на оксидна дезаминизация (катехоламини, тирамин) - МАО на митохондриите на съответните алдехиди се окислява.
- 3. Окислителни реакции на алкохоли. Окисляването на много алкохоли и алдехиди се катализира от ензими в разтворимата фракция (цитозол) на клетката – алкохолдехидрогеназа, ксантиноксидаза (окисляване на етилов алкохол до ацеталдехид).
Екскрецията на непромененото лекарство или неговите метаболити се извършва от всички отделителни органи (бъбреци, черва, бели дробове, млечни, слюнчени, потни жлези и др.).
Основният орган за отстраняване на лекарствата от тялото са бъбреците. Екскрецията на лекарството чрез бъбреците става чрез филтриране и активен или пасивен транспорт. Липидоразтворимите вещества лесно се филтрират в гломерулите, но в тубулите отново се абсорбират пасивно. Лекарствата, които са слабо разтворими в липоиди, се екскретират по-бързо с урината, тъй като те се абсорбират слабо в бъбречните тубули. Киселата реакция на урината насърчава отделянето на алкални съединения и усложнява отделянето на киселинни. Следователно, при интоксикация с киселинни лекарства (например барбитурати) се използва натриев бикарбонат или други алкални съединения, а при интоксикация с алкални алкалоиди се използва амониев хлорид. Възможно е също така да се ускори отстраняването на лекарства от тялото чрез предписване на мощни диуретици, например осмотични диуретици или фуроземид, като същевременно се въвежда голямо количество течност в тялото (принудителна диуреза). Отстраняването на основи и киселини от тялото става чрез активен транспорт. Този процес протича с разход на енергия и с помощта на определени ензимни транспортни системи. Чрез създаване на конкуренция за носител с всяко вещество е възможно да се забави елиминирането на лекарството (например етамид и пеницилин се секретират с помощта на едни и същи ензимни системи, така че етамидът забавя елиминирането на пеницилин).
Лекарствата, които се абсорбират слабо от стомашно-чревния тракт, се екскретират от червата и се използват при гастрит, ентерит и колит (например адстрингенти, някои антибиотици, използвани при чревни инфекции). Освен това от чернодробните клетки лекарствата и техните метаболити навлизат в жлъчката и заедно с нея навлизат в червата, откъдето се реабсорбират, доставят в черния дроб и след това с жлъчката в червата (ентерохепатална циркулация) или се екскретират от тялото с изпражнения. Не може да се изключи директна секреция на редица лекарства и техните метаболити от чревната стена.
Летливите вещества и газове (етер, азотен оксид, камфор и др.) се елиминират през белите дробове. За да се ускори освобождаването им, е необходимо да се увеличи обемът на белодробната вентилация.
Много лекарства могат да се екскретират в млякото, особено слаби основи и неелектролити, което трябва да се има предвид при лечението на кърмачки.
Някои лекарства се екскретират частично от жлезите на устната лигавица, като имат локален (например дразнещ) ефект върху пътищата на екскреция. Така тежките метали (живак, олово, желязо, бисмут), секретирани от слюнчените жлези, предизвикват дразнене на устната лигавица, причинявайки стоматит и гингивит. В допълнение, те причиняват появата на тъмна граница по гингивалния ръб, особено в областта на кариозните зъби, което се дължи на взаимодействието на тежките метали със сероводорода в устната кухина и образуването на практически неразтворими сулфиди. Тази „граница“ е диагностичен знак за хронично отравяне с тежки метали.
Повечето лекарствени вещества в организма претърпяват биотрансформация – метаболизират се. Не един, а няколко метаболита, понякога десетки, могат да се образуват от едно и също вещество, както е показано например за хлорпромазин. Биотрансформацията на лекарствените вещества се извършва, като правило, под контрола на ензими (въпреки че е възможна и тяхната неензимна трансформация, например химична - чрез хидролиза). Метаболизиращите ензими са локализирани главно в черния дроб, въпреки че ензимите от белите дробове, червата, бъбреците, плацентата и други тъкани също могат да играят важна роля в метаболизма на лекарствата. Чрез регулиране на такива фармацевтични фактори като вида на лекарствената форма (супозитории вместо таблетки, интравенозно инжектиране вместо перорални дозирани форми) е възможно да се избегне до голяма степен първоначалното преминаване на веществото през черния дроб и следователно да се регулира биотрансформацията.
Образуването на токсични метаболити също може да бъде значително намалено чрез регулиране на фармацевтичните фактори. Например, когато амидопиринът се метаболизира в черния дроб, се образува канцерогенно вещество - диметилнитрозамин. След ректално приложение на съответните лекарствени форми на това вещество се наблюдава интензивна абсорбция, 1,5 - 2,5 пъти по-интензивна от тази при перорално приложение, което позволява да се намали дозата на веществото, като се запази терапевтичният ефект и се намали нивото на токсичния метаболит.
Биотрансформацията обикновено води до намаляване или изчезване на биологичната активност и инактивиране на лекарствата. Въпреки това, като се вземе предвид фармацевтичният фактор - проста химическа модификация, в някои случаи е възможно да се постигне образуването на по-активни или по-малко токсични метаболити. По този начин противотуморното лекарство фторафур разцепва гликозидния остатък в тялото, освобождавайки активния антитуморен антиметаболит - флуороурацил. Естерът на хлорамфеникола и стеариновата киселина е безвкусен, за разлика от горчивия хлорамфеникол. В стомашно-чревния тракт протича ензимна хидролиза на неактивния естер и освободеният хлорамфеникол се абсорбира в кръвта. Левомицетинът, който е слабо разтворим във вода, се превръща в естер с янтарна киселина (сукцинат) в силно разтворима сол - нова химична модификация, която вече се използва за интрамускулно и интравенозно приложение. В тялото, в резултат на хидролизата на този естер, самият хлорамфеникол бързо се отделя.
За намаляване на токсичността и подобряване на поносимостта е синтезирана проста химична модификация на изониазид - фтивазид (хидразон на изониазид и ванилин). Постепенното освобождаване поради биотрансформация на противотуберкулозната активна част на молекулата на фтивазид, изониазид, намалява честотата и тежестта на страничните ефекти, характерни за приема на чист изониазид. Същото важи и за салузид (изониазид хидразон, получен чрез кондензирането му с 2-карбокси-3,4-диметилбензалдехид), който за разлика от изониазид може да се прилага парентерално.
Екскреция (отстраняване) на лекарства и техните метаболити
Основните пътища на екскреция на лекарствени вещества и техните метаболити са екскрецията в урината и изпражненията, заедно с това веществата могат да се екскретират от тялото с издишвания въздух, със секрецията на млечните, потните, слюнчените и други жлези.
Чрез подходящо регулиране на фармацевтичните фактори за редица лекарствени вещества могат да се регулират и процесите на отделяне. По този начин, чрез повишаване на pH на урината (чрез едновременно приложение на алкално реагиращи компоненти, като натриев бикарбонат и други подходящи ексципиенти, с лекарствени вещества - слаби киселини) е възможно значително да се увеличи екскрецията (екскрецията) на ацетилсалицилова киселина, фенобарбитал , и пробеницид от бъбреците. За лекарствените вещества - слаби основи (новокаин, амфетамин, кодеин, хинин, морфин и др.) се получава обратната картина - слабите органични основи се йонизират по-добре при ниски стойности на pH (кисела урина), докато в йонизирано състояние те са слабо реабсорбират се от тубулния епител и бързо се екскретират в урината. Въвеждането им заедно с помощни вещества, които понижават рН на урината (например алуминиев хлорид), насърчава бързото им елиминиране от тялото.
Много лекарства проникват от кръвта в паренхимните клетки на черния дроб. Тази група вещества включва хлорамфеникол, еритромицин, олеандомицин, сулфонамиди, редица противотуберкулозни вещества и др.
В чернодробните клетки лекарствените вещества претърпяват частично биотрансформация и непроменени или под формата на метаболити (включително конюгати) се екскретират в жлъчката или се връщат в кръвта. Екскрецията на лекарства чрез жлъчката зависи от редица фактори, като молекулно тегло, комбинираното използване на вещества, които подобряват жлъчната екскреция - магнезиев сулфат, питуитрин или секреторната функция на черния дроб - салицилати, рибофлавин.
Други пътища за отделяне на лекарствени вещества - с пот, сълзи, мляко - са по-малко значими за целия процес на отделяне.
Изследванията на абсорбцията, разпределението, биотрансформацията и екскрецията на много лекарствени вещества показват, че способността на лекарственото вещество да има терапевтичен ефект е само негово потенциално свойство, което може да варира значително в зависимост от фармацевтичните фактори.
Използвайки различни изходни материали, различни помощни вещества, технологични операции и оборудване, е възможно да се промени не само скоростта на освобождаване на лекарството от лекарствената форма, но и скоростта и пълнотата на неговата абсорбция, характеристиките на биотрансформацията и екскрецията , и в крайна сметка неговата терапевтична ефективност
По този начин всички отделни връзки в транспорта на лекарства в тялото се влияят от различни фармацевтични фактори. И тъй като терапевтичната ефективност и страничните ефекти на лекарствата зависят от концентрацията на абсорбираното лекарствено вещество в кръвта, органите и тъканите, от продължителността на престоя на веществото там, от характеристиките на неговата биотрансформация и екскреция, задълбочено изследване на влиянието на фармацевтичните фактори върху тези процеси, професионалното, научно регулиране на тези фактори на всички етапи от разработването и изследването на лекарствата ще помогне за оптимизиране на фармакотерапията - повишаване на нейната ефективност и безопасност.
ЛЕКЦИЯ 5
КОНЦЕПЦИЯТА ЗА БИОЛОГИЧНА НАЛИЧНОСТ НА ЛЕКАРСТВАТА. МЕТОДИ ЗА НЕЙНОТО ИЗСЛЕДВАНЕ.
Биофармацията, заедно с теста за фармацевтична наличност, предлага да се установи специфичен критерий за оценка на влиянието на фармацевтичните фактори върху абсорбцията на лекарството - бионаличност - степента, в която лекарството се абсорбира от мястото на приложение в системния кръвен поток и скоростта, с която протича този процес.
Първоначално критерият за степента на усвояване на лекарственото вещество е относителното ниво в кръвта, създадено при прилагане на веществото в изследваната и стандартна форма. По правило се сравняват максималните концентрации на лекарственото вещество. Въпреки това, този подход за оценка на абсорбцията на вещества е неадекватен поради редица причини.
Първо, защото тежестта на биологичния ефект на много лекарствени вещества се определя не само от тяхното максимално ниво, но и от времето, през което концентрацията на веществото надвишава минималното ниво, необходимо за реализиране на фармакологичния ефект. Второ, емпиричната оценка на момента на максимална концентрация на вещество в кръвта може да се окаже неправилна. Трето, тази оценка може да не е точна поради грешки в дефинициите. Всичко това накара изследователите да характеризират степента на абсорбция не с отделни точки, а с фармакокинетична крива
C = f(t) като цяло.
И тъй като е по-лесно да се получи цялостна представа за кривата чрез измерване на площта, ограничена от тази крива с абсцисната ос, беше предложено да се характеризира степента на абсорбция на лекарството чрез площта под съответната фармакокинетична крива.
Съотношението на площите под кривите, получени при прилагане на лекарството в изследваните и стандартни форми, се нарича степен на бионаличност:
S x - площ под кривата на ФК за изпитваното вещество в изследваната лекарствена форма;
S c е площта под PK кривата за същото вещество в стандартна дозирана форма;
D c и D x са дозите на веществото съответно в изпитваната и стандартната лекарствена форма.
Проучванията за бионаличност се провеждат под формата на сравнителни експерименти "in vivo", при които лекарството се сравнява със стандартната (най-достъпна) лекарствена форма на същото активно вещество.
Прави се разлика между абсолютна и относителна бионаличност. Като стандартна лекарствена форма, когато се определя "абсолютната" бионаличност, се използва разтвор за интравенозно приложение. Интравенозното инжектиране дава най-ясни резултати, тъй като дозата навлиза в голямото кръвообращение и бионаличността на лекарството в този случай е най-пълна - почти сто процента.
Въпреки това е по-често и може би по-полезно да се определи относителната бионаличност. В този случай стандартната лекарствена форма, като правило, е разтвор за вътрешна употреба и само в случаите, когато веществото е неразтворимо или нестабилно във воден разтвор, друга дозирана форма за перорално приложение, която е добре характеризирана и добре абсорбирана , може да се използва, например, суспензия от микронизирано вещество или микронизирано лекарство, затворено в желатинова капсула.
Биофармацевтичният опит показва, че характеризирането на абсорбцията на лекарствено вещество чрез степента, в която то се абсорбира, е недостатъчно. Факт е, че дори при пълна абсорбция на лекарствено вещество, концентрацията му в кръвта може да не достигне минималното ефективно ниво, ако скоростта на абсорбция е ниска в сравнение със скоростта на освобождаване (елиминиране) на това вещество от тялото. На фиг. (Фигура 5.1) представя някои от възможните ситуации, които възникват при прилагане на лекарства A, B, C, съдържащи една и съща доза от едно и също лекарствено вещество, различаващи се във фармацевтичните фактори, използвани в процеса на тяхното създаване.
Фигура 5.1
Промени в концентрацията на лекарствено вещество в биологична течност след прилагане на лекарствени форми, които се различават по фармацевтични фактори.
При прилагане на лекарства А и В концентрацията на лекарственото вещество в кръвта надвишава минималната ефективна концентрация (MEC) в първия случай, по-голяма от тази във втория, а при прилагане на лекарството С концентрацията на лекарственото вещество не достига минималната ефективна концентрация, въпреки че площта под FC- кривите са еднакви във всичките 3 случая. По този начин видимите разлики във фармакокинетиката на лекарството след прилагането му във форми A, B, C се дължат на нееднаквата скорост на абсорбция. Ето защо при определяне на бионаличността от 1972 г. (Riegelman L.) е въведено задължително определяне на степента на абсорбция, т.е. скоростта, с която дадено вещество навлиза в системното кръвообращение от мястото на приложение.
По този начин определението за бионаличност отразява интегралните (степен на абсорбция) и кинетичните (скорост на абсорбция) аспекти на оценката на процеса на абсорбция.
При определяне на бионаличността се извършва последователно вземане на проби от необходимите течности (кръв, урина, слюнка, лимфа и др.) През строго определен период от време и се определя концентрацията на веществото в тях (виж учебника на Муравьов И.А., I960 , част 1, стр. 295, параграфи I и 2 - определяне на BD при здрави доброволци).
Проби за определяне на бионаличността се вземат от различни места в зависимост от терапевтичната употреба на лекарствените вещества. Обикновено за това се използват венозна и артериална кръв или урина. Има обаче лекарства, чиято бионаличност е по-подходящо да се определи на мястото на действителната експозиция на лекарственото вещество. Например лекарства, които действат в стомашно-чревния тракт или лекарствени форми за приложение върху кожата.
Получените данни за съдържанието на вещества (или техните метаболити) в биофлуиди се въвеждат в таблици, въз основа на които се изграждат графики на зависимостта на концентрацията на лекарството в биофлуиди от времето на откриването му - (PK криви) C = f (t).
По този начин всяка разлика в бионаличността на сравняваните лекарства се отразява в кривата на концентрация на веществото в кръвта или в модела на екскрецията му в урината. Трябва да се има предвид, че концентрацията на лекарството в кръвта се влияе и от други променливи фактори: физиологични, патологични (ендогенни) и екзогенни.
Следователно, за да се повиши точността на изследването, е необходимо да се вземат предвид всички променливи. Влиянието на фактори като възраст, пол, генетични различия в метаболизма на лекарствата и наличието на патологични състояния може да бъде до голяма степен контролирано с помощта на кръстосания дизайн.
Влиянието на факторите, които могат да бъдат пряко контролирани от изследователя (прием на храна, едновременно приложение или използване на други лекарства, количество изпита вода, рН на урината, физическа активност и др.), се минимизира чрез стриктно стандартизиране на експерименталните условия.
МЕТОДИ ЗА ОЦЕНКА НА БИОЛОГИЧНАТА ДОСТЪПНОСТ. ОЦЕНКА НА СТЕПЕНТА НА АБСОРБЦИЯ. ИЗСЛЕДВАНИЯ С ЕДИНСТВЕНА ДОЗА.
Степента на абсорбция често се определя от резултатите от изследване на съдържанието на веществото в кръвта след еднократна доза.
Предимството на този метод е, че при единични дози здравите хора са по-малко изложени на лекарството.
Въпреки това концентрацията на лекарственото вещество трябва да се следи най-малко през три полупериода на неговото присъствие в организма (или по-дълго). При екстраваскуларни пътища на приложение на лекарството е необходимо да се установи времето (t max.) за постигане на максимална концентрация - C max.
За да се изгради крива C = f (t) на зависимостта на концентрацията на вещества в кръвта от времето, е необходимо да се получат най-малко три точки на възходящите и същия брой на низходящите клонове на кривата. Поради това са необходими голям брой кръвни проби, което е известно неудобство за лицата, участващи в експеримента.
S x и Dx - площ под кривата и доза на изпитваното вещество в изпитваната лекарствена форма;
S c и D C са площта под кривата и дозата на същото вещество в стандартна лекарствена форма.
 |
Фигура 5.2
Зависимост на концентрацията на веществата в кръвта от времето.
Специфичните и високочувствителни аналитични методи са от съществено значение за изследванията на бионаличността на единична доза. Необходимо е също така подробно познаване на фармакокинетичните характеристики на лекарственото вещество. Този метод може да не е подходящ в случаите, когато лекарственото вещество има комплексни фармакокинетични свойства. Например, когато екскрецията в жлъчката е придружена от реабсорбция на лекарството, което води до циркулацията му в черния дроб.
ИЗСЛЕДВАНИЯ С МНОГОКРАТНИ ДОЗИ.
В някои случаи, по-специално за правилна оценка на степента на бионаличност на лекарства, предназначени за продължителна употреба, се провежда проучване с многократна доза.
Този метод е за предпочитане в клинична среда, където се провеждат изследвания върху пациенти, приемащи лекарството редовно в съответствие с курса на лечение. По същество пациентът се лекува с лекарство, чиято ефективност се следи от съдържанието му в биологичните течности.
Проби за анализ чрез този метод могат да бъдат получени само след постигане на стабилна концентрация на веществото в кръвта. Обикновено се постига след 5-10 дози и зависи от полуживота на веществото в организма. След достигане на стабилна концентрация на дадено вещество в кръвта, времето за достигане на максималната му концентрация става постоянно. В този случай се определя максималната концентрация за стандартна лекарствена форма, след което след определен интервал от време се предписва веществото в тестовата лекарствена форма и се определя неговата максимална концентрация в кръвта.
Степента на бионаличност се изчислява по формулата:
, Където:
C x е максималната концентрация за изпитваното лекарство;
C st - максимална концентрация за стандартното лекарство;
D x и D c – дози на съответните лекарства;
Tx и Tc - времето за достигане на максимална концентрация след прилагане на изследваните и стандартните лекарствени форми.
Степента на бионаличност тук също може да се изчисли с помощта на площта под кривата или стойностите на максималната концентрация. Площта под кривата в този случай се измерва само по време на един интервал на дозиране, след достигане на концентрация в стационарно състояние.
Положителната страна на метода за предписване на многократни дози от вещества е относително високото съдържание на веществото в кръвта, което улеснява аналитичните определяния и повишава тяхната точност.
ИЗСЛЕДВАНИЯ ЗА ОПРЕДЕЛЯНЕ НА СЪДЪРЖАНИЕТО НА ВЕЩЕСТВО, ИЗЛУЧЕНО В УРИНАТА ИЛИ НА НЕГОВИЯ МЕТАБОЛИТ.
Определянето на степента на бионаличност въз основа на съдържанието на вещество, екскретирано в урината, изисква изпълнението на редица условия:
1) освобождаване на поне част от веществото непроменено;
2) пълно и цялостно изпразване на пикочния мехур при всяко вземане на проба;
3) Времето за събиране на урина, като правило, е равно на 7-10 полупериода на лекарството в тялото. През този период 99,9% от приложеното лекарствено вещество се освобождава от тялото. Желателно е най-честото вземане на проби за анализ, тъй като това ви позволява по-точно да определите концентрацията на веществото; степента на бионаличност се изчислява по формулата:
, Където:
B е количеството непроменено вещество, екскретирано в урината след прилагане на изследваните (x) и стандартните (c) лекарствени форми;
D x и D c са дозите на съответните лекарства.
ОПРЕДЕЛЯНЕ НА СКОРОСТТА НА УСВОЯВАНЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИТЕ ВЕЩЕСТВА. ЕЛЕМЕНТИ НА ФАРМАКОКИНЕТИЧНОТО МОДЕЛИРАНЕ.
Съществуващите методи за оценка на скоростта на усвояване на лекарства се основават на предположението за линейна кинетика на всички процеси на навлизане, прехвърляне и елиминиране на лекарства в тялото.
Най-простият метод за определяне на константата на скоростта на абсорбция е методът на Dost (1953), базиран на използването на връзката между константите на елиминиране и абсорбция и времето на максимална концентрация върху фармакокинетичната крива.
, Където:
e - основа на натурален логаритъм = 2,71828...;
t max е времето за достигане на максимално ниво на концентрация на дадено вещество в тялото.
За тази формула е съставена специална таблица на зависимостта на продукта K el ·t max и функцията E, която след това се изчислява по формулата:
Следователно K sun = K el · E
Фрагмент от таблицата и пример за изчисление.
Така че, ако K el = 0,456 и t max = 2 часа, тогава техният продукт = 0,912. Според таблицата това съответства на стойността на функцията E 2.5. Заместване на тази стойност в уравнението: K sun = K el · E = 0,456 2,5 = 1,1400 h -1 ;
Предложена е и следната формула за изчисляване на смукателната константа (на базата на модел от една част; Saunders, Natunen, 1973)
, Където:
C max - максимална концентрация, зададена след време t max;
C o е концентрацията на вещество в тялото в нулев момент, като се приема, че цялото вещество (доза) навлиза в тялото и незабавно се разпределя в кръвта, органите и тъканите.
Изчисляването на тези стойности, наречени фармакокинетични параметри, се извършва с помощта на прост графичен метод. За целта се построява фармакокинетична крива в така наречената полулогаритмична координатна система. На ординатната ос нанасяме стойностите на logС t - експериментално установените стойности на концентрацията на вещество в биологична течност за време t, а на абсцисната ос - времето за постигане на тази концентрация в естествени стойности (секунди, минути или часове). Сегментът на ординатната ос, отрязан от продължението (на графиката е пунктирана линия) на линеаризираната крива, дава стойност C o , а тангенсът на ъгъла на наклон на линеаризираната крива спрямо абсцисната ос е числено равен към елиминационната константа. tgω=K el 0,4343
Въз основа на намерените стойности на константата на елиминиране и стойността на C o могат да бъдат изчислени редица други фармакокинетични параметри за едночастния модел.
Обемът на разпределение V е условният обем течност, необходим за разтваряне на цялата доза от приложеното вещество, докато се получи концентрация, равна на C o. Размери - ml, l.
Общ клирънс (плазмен клирънс) CI t е параметър, характеризиращ скоростта на "почистване" на тялото (кръвна плазма) от лекарствено вещество за единица време. Размерност - мл/мин, л/час.
Периодът на полуелиминиране (полусъществуване) T1/2 или t1/2 е времето на елиминиране от тялото на половината от приетата и абсорбирана доза от веществото.
Площ под фармакокинетичната крива AUC 0-¥
или 
Това е площта на фигурата на графиката, ограничена от фармакокинетичната крива и оста x.
Истинското ниво на максимална концентрация Cmax на дадено вещество в тялото и времето, необходимо за достигането й tmax, се изчисляват от уравнението:
От това уравнение следва, че времето за достигане на максимално ниво на дадено вещество в организма не зависи от дозата и се определя само от съотношението между константите на абсорбция и елиминиране.
Стойността на максималната концентрация се намира с помощта на уравнението:
Определянето на фармакокинетичните параметри и по-специално на константите на скоростта на абсорбция за модел от две части се разглежда по време на курса на фармакотерапията
Определянето на параметрите на PD, BD и фармакокинетиката обикновено се извършва в процеса на разработване или подобряване на лекарствен продукт, със сравнителна оценка на едно и също лекарство, произведено в различни предприятия, за постоянно наблюдение на качеството и стабилността на лекарствените продукти.
Установяването на бионаличността на лекарствата е от огромно фармацевтично, клинично и икономическо значение.
Нека разгледаме материалите за влиянието на различни променливи фактори върху параметрите на фармацевтичната и бионаличността.
ЛЕКАРСТВЕНИ ФОРМИ И ТЯХНОТО ЗНАЧЕНИЕ ЗА ПОВИШАВАНЕ НА ФАРМАЦЕВТИЧНАТА И БИОЛОГИЧНА НАЛИЧНОСТ
Водните разтвори под формата на смеси, сиропи, еликсири и др., като правило, имат най-висока фармацевтична и биологична наличност на активни съставки. За да се увеличи BD на определени видове течни лекарствени форми, количеството и естеството на въведените стабилизатори, коректори на вкуса, цвета и мириса са строго регулирани.
Приложените през устата течни микрокристални (размер на частиците под 5 микрона) суспензии също се характеризират с висока бионаличност. Не без причина водните разтвори и микрокристалните суспензии се използват като стандартни лекарствени форми при определяне на степента на абсорбция.
Капсулите имат предимство пред таблетките, тъй като осигуряват по-висока фармацевтична и биологична достъпност на включените лекарствени вещества. Скоростта и степента на абсорбция на веществата от капсулите се повлияват значително от размера на частиците на съставката, поставена в капсулата, и естеството на пълнителите (плъзгане, оцветяване и т.н.), които обикновено се използват за подобряване на опаковането на насипни компоненти в капсули.
Според Zak A.F. (1987) рифампицин капсули от 150 mg, произведени от различни компании, се различават в скоростта на преход на антибиотика в разтвор от 2-10 пъти. При сравняване на бионаличността на рифампицин капсули, произведени от компании A и D, беше установено, че количеството антибиотик в кръвта на доброволци по време на 10 часа наблюдение след приемане на капсули от компания A е 2,2 пъти по-високо, отколкото след приемане на капсули от компания D. Максималните нива на рифампицин в първия случай са определени след 117 минути и са 0,87 μg/ml, във втория - след 151 минути и са 0,46 μg/ml.
Таблетките, приготвени чрез пресоване, могат да варират значително във фармацевтичната и биологичната наличност на включените вещества, тъй като съставът и количеството на ексципиентите, физическото състояние на съставките, технологичните характеристики (видове гранулиране, налягане на пресоване и др.), които определят физичните и механични свойства на таблетките, могат значително да променят както скоростта на освобождаване и абсорбция, така и общото количество вещество, достигащо кръвния поток.
По този начин, като се има предвид идентичността на състава, беше установено, че бионаличността на салициловата киселина и фенобарбитала в таблетките зависи от големината на налягането при пресоване; амидопирин, алгин - в зависимост от вида на гранулацията; преднизолон, фенацетин - от естеството на гранулиращата течност; гризеофулвин и хинидин - върху материала на устройството за пресоване (инструмент за пресоване) на машината за таблетиране и накрая, параметрите на бионаличността на фенилбутазон и хинидин под формата на таблетки зависят от скоростта на работа на машината за таблетиране, пресоване или напълно изстискване на въздуха от пресованата маса.
Понякога е трудно да се разбере сложният комплекс от взаимно влияние на различни фактори върху бионаличността на веществата под формата на таблетки. Въпреки това, в много случаи е възможно точно да се определи влиянието на специфични фактори върху параметрите на бионаличността. На първо място, това се отнася за двата най-важни етапа от процеса на таблетиране - гранулиране и пресоване.
Етапът на мокро гранулиране е най-отговорен за промяната на физичните и механичните свойства на таблетките и химическата стабилност на компонентите. Използването на адхезивни, плъзгащи се, разхлабващи спомагателни вещества на този етап, смесване, контакт на навлажнена маса с голям брой метални повърхности и накрая, промяна на температурата по време на сушенето на гранулите - всичко това може да доведе до полиморфни трансформации на лекарства вещества с последваща промяна в параметрите на тяхната бионаличност.
По този начин скоростта и степента на абсорбция на натриев салицилат в стомашно-чревния тракт варира значително в зависимост от вида на метода на гранулиране или таблетиране, използван при производството на таблетки. При мокро гранулиране кинетиката на абсорбция на натриев салицилат се характеризира с бавно повишаване на концентрацията на салицилати в кръвта, която дори не достига минималната ефективна концентрация (MEC). В същото време, от таблетки, получени чрез директно пресоване, се отбелязва бързо и пълно усвояване на натриев салицилат.
Както при всеки метод на гранулиране, процесът на мокро гранулиране позволява различни трансформации на лекарствените вещества - реакции на хидролиза, окисление и др., което води до промяна в бионаличността. Пример е информация за таблетки с алкалоиди от рауволфия. Мокрото гранулиране води до частично разрушаване и тяхната бионаличност в таблетна форма е намалена с почти 20% в сравнение с таблетките, получени чрез директно пресоване.
Компресионното налягане значително влияе върху естеството на връзката между частиците в таблетката, размера на тези частици, възможността за полиморфни трансформации и следователно може значително да промени не само фармацевтичната наличност, но и фармакокинетичните параметри и бионаличността. Наличието на големи или трайни агрегати от частици от лекарствени вещества, които са недостъпни за съдържанието на стомашно-чревния тракт, в крайна сметка влияе върху интензивността на разтваряне, абсорбция и нивото на концентрация на веществото в кръвта.
Така при значителни налягания на пресоване се образуват големи агломерати от ацетилсалицилова киселина, твърдостта на таблетките се увеличава и времето за разтворимост (отделяне) на веществото намалява. А намаляването на разтворимостта на слабо разтворимите лекарства се отразява негативно на тяхната бионаличност.
Според данни (Welling, I960) от биофармацевтични проучвания в 6 американски клиники (щат Ню Йорк) се наблюдава увеличение на честотата на инсултите, след като започнаха да използват таблетки с фентанил (аналгетик) от друг производител. Оказа се, че това явление е свързано с промяна в бионаличността на новите таблетки поради промяна в природата на ексципиента и налягането на компресия на натрошените кристали фентанил.
Много изследователи са показали, че таблетките дигоксин, предлагани в търговската мрежа в чужбина, произведени по различни технологии, използващи различни ексципиенти и видове гранулиране, могат да варират значително в бионаличността - от 20% до 70%. Проблемът с бионаличността на таблетките дигоксин се оказа толкова остър, че в САЩ, след биофармацевтични изследвания, беше забранена продажбата на таблетки от около 40 производствени компании, тъй като техните параметри на бионаличност се оказаха много ниски. Между другото, таблетките дигоксин, произведени в ОНД, се оказаха на нивото на най-добрите световни проби по отношение на бионаличността (Kholodov L.E. et al., 1982).
Нерационалният подбор на променливи (технологични) фактори при производството на таблетки може да доведе до увеличаване на страничните ефекти, присъщи на дадено лекарствено вещество. Така, в случай на ацетилсалицилова киселина, която, както е известно, причинява стомашно и чревно кървене, когато се приема перорално, най-значимото кървене е 2; След предписване на таблетки, пресовани без буферни добавки, се отбелязват 3 ml дневно в продължение на 7 дни, а за така наречените „буферирани“ - само 0,3 ml.
За нашата страна проблемът с биоеквивалентността на таблетните лекарства не е толкова актуален, колкото в чужбина, тъй като таблетките със същото име се произвеждат от едно или по-рядко две или три предприятия съгласно едни и същи технологични правила. Следователно продуктите се оказват хомогенни във всички отношения, включително бионаличността.
При подобряване на технологията, замяна на някои помощни вещества с други и т.н., се извършват задължителни изследвания на бионаличността на веществата от таблетките. Например, при производството на таблетки нитроглицерин по метода на тритурация, бионаличността стана 2,1 пъти по-голяма от тази на таблетките, получени по предишната технология, а времето за достигане на максимална концентрация в кръвта вече беше 30 минути (преди 3 часа), ( Lepakhin V.K., et al., 1982).
В чужбина са открити най-значимите разлики в бионаличността на веществата под формата на таблетки, в допълнение към дигоксин, за хлорамфеникол, окситетрациклин, тетрациклин, хидрохлоротиазид, теофилин, рибофлавин и някои други.
Следователно, когато се закупува за внос или възпроизвеждане на таблетна технология по лицензи, също има необходимост от установяване на параметри на фармацевтична и особено бионаличност. Като пример представяме резултатите от изследване (Kholodov L.E. et al., 1982) на бионаличността на антисклеротичното вещество 2,6-пиридин-диметанол-бисметилкарбамат от неговите аналогови таблетки от 0,25: пармидин (подобряващ микроциркулацията в атеросклероза на мозъка и сърдечните съдове) (Русия), ангина (Япония) и продектин (Унгария). Установено е, че концентрацията на веществото в кръвния серум при приемане на пармидин и ангинин е приблизително еднаква, докато приемането на продектин води до приблизително половината от концентрацията. Привидната начална концентрация C0 и площта под кривата концентрация-време за пармидин и ангинин не се различават значително и са приблизително два пъти по-високи, отколкото за продектин. Въз основа на получените данни се заключава, че бионаличността на 2,6-пиридин диметанол-бисметилкарбамат при приемане на Prodectin (таблетки от VNR) е приблизително 2 пъти по-малка, отколкото при таблетки пармидин и ангинин.
Ректални лекарствени форми - супозитории, ZhRK, микроклизми и др. Задълбочени биофармацевтични и фармакокинетични изследвания са установили значителни предимства на ректалното приложение на различни лекарства с вещества, принадлежащи към почти всички известни фармакологични групи.
По този начин, за следоперативна профилактика на тромбоемболия се препоръчват супозитории с бутадион, чието приложение осигурява по-високо ниво на веществото в кръвта и намаляване на броя на страничните ефекти на това вещество, отколкото след перорално приложение на таблетки (Thuele et al. ., 1981).
Ректалното приложение на индометацин и фенилбутазон осигурява, в допълнение към високата бионаличност, удължаване на действието на тези противовъзпалителни лекарства (Tentsova L.I., 1974; Reinicre 1984-85).
Ректалното приложение на морфин хидрохлорид в доза от 0,3 mg/kg при жени преди гинекологични операции по отношение на бионаличността и ефективността не е по-ниско от интрамускулните инжекции на това вещество (Westerling I984).
Ректалните лекарствени форми със сърдечни гликозидни препарати са от изключителен интерес при случаи на значителна дисфункция на сърдечно-съдовата система. Супозиториите, микроклизмите и ректоаерозолите осигуряват не само бързо доставяне на активните съставки в тялото, но и спомагат за намаляване на техните нежелани странични ефекти.
По този начин строфантинът и коргликонът в ректалните супозитории (Peshekhonova L.L., 1982-84) имат много високи стойности на бионаличност, докато има значително намаляване на техните нежелани странични ефекти, характерни за инжекционните лекарства.
Особено внимание трябва да се обърне на установяването на параметрите на бионаличността на веществото в ректалните лекарствени форми за въвеждане в анестезия при деца. Редица автори отбелязват по-висока бионаличност на флунитразепам в ректални супозитории в сравнение с интрамускулно инжектиране. Установено е, че ректалната премедикация с флунитразепам осигурява добра адаптация на децата към анестезия, без странични ефекти.
Описани са резултатите от успешната премедикация при деца със състави от транквиланти и барбитурати под формата на супозитории и микроклизми.
Видът на основата на супозиториите, естеството на използваното повърхностноактивно вещество, агрегатното състояние на прилаганото лекарствено вещество (разтвор, суспензия, емулсия), интензивността и вида на технологичната обработка (топене, изливане, пресоване и др.) оказват значително влияние. не само върху скоростта и пълнотата на абсорбция на различни вещества от ректалните лекарствени форми, но и върху нивото на страничните ефекти, характерни за определени вещества.
Съществува значително влияние на естеството на основата на супозиториите върху фармацевтичната и биологичната наличност на аминофилин, аминофилин, дипрофилин, парацетамол и други вещества в супозиториите. Освен това бионаличността на парацетамол под формата на супозитории може да варира от 68% до 87% в зависимост от използваната технология и основата на супозиториите (Feldman, 1985). За ацетилсалициловата киселина намаляването на нивото на елиминиране в урината е ясно видимо след прилагане на пациенти на супозитории, съдържащи големи кристали от това вещество, покрити със защитна обвивка.
Мехлемите са най-разпространената лекарствена форма в дерматологичната практика. Чрез въвеждане на лекарствени вещества в различни основи, като се използват различни ексципиенти (разтворители, диспергатори, повърхностноактивни вещества, DMSO и др.), Възможно е рязко да се увеличи интензивността (скорост и степен) на абсорбция на лекарствени вещества или, обратно, значително да се намали.
По този начин сулфонамидните вещества имат най-голям терапевтичен ефект, когато се въвеждат в емулсионни мехлеми. Чрез добавяне на Tween-80 е възможно да се увеличи абсорбцията на норсулфазол от основата на мехлема (вазелин) от 0,3% до 16,6%. Добавянето на различни нейонни повърхностно активни вещества може драстично да увеличи бактерицидния ефект на мехлемите с фенол, някои антибиотици и сулфонамиди.
Биофармацевтичните изследвания на мехлеми с фенхизол и бутамедрол, разработени в катедрата по технология на лекарствата на ZSMU, потвърдиха значителната зависимост на бионаличността на активните съставки от мехлемите от естеството на основата на мехлема. Полиетиленоксидната мазилна основа не само осигурява интензивно освобождаване на съставките, но също така допринася за значително по-високо ниво на бионаличност на хиназопирин и бутадион в сравнение с други хидрофилни и хидрофобни основи. При сравняване на вносния мехлем "Butadione" (VNR) и мехлема "Butamedrol", разработен в катедрата (L.A. Puchkan), беше надеждно установено, че по отношение на силата на противовъзпалителния ефект, благодарение на научно обоснован избор на носителят, последният превъзхожда 1,5 пъти вносното лекарство - 2,1 пъти.
Станоева Л. и др. потвърждава значителното влияние на естеството на основата на мехлема върху бионаличността на етакридинов лактат под формата на мехлем, редица автори установяват влиянието на основата на мехлема върху бионаличността на дексаметазон (Moes-Henschel 1985), салицилова киселина и др.
Например, при една и съща доза анестетик панакаин в мехлема, силата на аналгетичния ефект на мехлема с него, в зависимост от естеството на основата, варира от 10 до 30 пъти.
Така в биофармацевтичен експеримент е установено влиянието върху параметрите на фармацевтичната и биологична наличност и вида на лекарствените форми. Степента на влияние на лекарствената форма върху процесите на освобождаване и абсорбция се определя от нейния състав, физическото състояние на компонентите, технологичните характеристики на приготвянето и други променливи фактори, което е особено очевидно за симулирани лекарствени форми. Според Gibaldi (1980), по отношение на фармацевтичната наличност, всички основни лекарствени форми могат да бъдат подредени в следния ред: разтвори > микрокристални суспензии > RLF > капсули > таблетки > филмирани таблетки.
