Сам ще задам въпроса и сам ще си отговоря. :rolleyes: Мисля, че това е полезна информация
Смяна на антиретровирусна терапия: защо, кога и как
Като правило, веднъж започнала, антиретровирусната терапия не се прекъсва. Често се налага промяна на режима поради остри и дълготрайни странични ефекти, съпътстващи заболявания и невъзможност за потискане на репродукцията на HIV. Освен това във всеки отделен случай тактиката зависи от редица обстоятелства, включително защо трябва да се промени режимът на АРТ, какви антиретровирусни лекарства пациентът е приемал преди това и какви възможности за лечение остават. Например, ако страничен ефект е бил причинен от лекарство в първата схема на АРТ, то може лесно да бъде заменено с друго. Ситуацията е много различна при пациенти с напреднала ХИВ инфекция, при които е необходим нов режим на лечение, тъй като много режими вече са изчерпани поради странични ефекти, вирусологичен неуспех и лекарствена резистентност. Той описва обстоятелствата, които изискват замяна на АРТ, данни от клинични изпитвания и тактики за преминаване към нови схеми на лечение.
Остри странични ефекти
Страничните ефекти на АРТ се появяват често и понякога водят до промяна на лекарството. Те рядко са животозастрашаващи, но могат да причинят на пациентите много дискомфорт, което се отразява негативно на желанието им да спазват режима на лечение. Редица проучвания показват, че страничните ефекти налагат промени в режимите на АРТ по-често, отколкото неуспешното вирусологично лечение. В тези проучвания повечето промени в лекарството поради непоносимост към лекарството са настъпили през първите 3 месеца на АРТ. По-голямата част от пациентите в тези проучвания са получавали схеми, базирани на протеазен инхибитор.
Няма ясни препоръки кога да се промени схемата на АРТ, ако се появят нежелани реакции. Като се има предвид, че много пациенти изпитват облекчение от страничните ефекти в рамките на няколко седмици след АРТ, клиницистите често предписват краткотрайни симптоматични лекарства (напр. лоперамид за диария и прохлорперазин или метоклопрамид за гадене). Нарушенията на централната нервна система, причинени от ефавиренц, обикновено изчезват от само себе си след няколко седмици; обикновено е достатъчно да обясните това на пациента и да го успокоите. Ако възникне остър страничен ефект, специфичен за конкретно лекарство, това лекарство обикновено се променя с друго лекарство от същия клас, което не причинява този страничен ефект (например при стомашно-чревни проблеми, причинени от зидовудин, се променя на абакавир или тенофовир) .
Когато се решава дали да се сменят антиретровирусните лекарства, се вземат предвид тежестта на нежеланите реакции, ефективността на симптоматичната терапия, възможностите за заместване и свързания риск. Страничните ефекти имат отрицателно въздействие върху спазването на правилата и ако пациент съобщава, че пропуска лекарства поради странични ефекти, лекарят трябва да обмисли промяна на режима на лечение. Според наличните данни промяната на началния режим на АРТ поради нежелани реакции не води до по-нататъшен вирусологичен неуспех на лечението.
Дългосрочни странични ефекти
Някои нежелани реакции се развиват няколко месеца или дори години след началото на антиретровирусната терапия. Те включват невропатия, промени в състава на тялото (липодистрофия) и метаболитни нарушения, които повишават риска от сърдечно-съдови заболявания (особено дислипопротеинемия и инсулинова резистентност). Следователно, когато решават кое лекарство да замени, ако се развият дългосрочни странични ефекти, те разчитат на епидемиологични данни, показващи връзката на страничния ефект с конкретно лекарство.
Липоатрофия
Липоатрофията (по-специално загубата на подкожна тъкан на лицето, крайниците и задните части) е една от проявите на липодистрофия. Редица проучвания показват, че приемът на аналози на тимидин, особено ставудин, е рисков фактор за липоатрофия. Въпреки че загубата на мазнини се счита за необратима, редица малки проучвания показват, че заместването на ставудин със зидовудин или абакавир може да доведе до добри резултати. Доста забележителни са резултатите от едно проучване, при което пациентите с липоатрофия са разделени на случаен принцип в две групи: едната група продължава да получава ставудин или зидовудин, а другата е заменена с абакавир вместо тимидинови аналози. След 24 седмици при пациенти, приемащи абакавир, компютърната томография показва статистически значимо увеличение на обема на подкожната тъкан в корема, а двуфотонната рентгенова абсорбциометрия показва подобно увеличение в бедрото. Въпреки че промените, които се развиват през това време, не са клинично значими, проследяването през следващите 2 години показва, че обемът на мастната тъкан се е увеличил още повече. Това предполага, че такава тактика е оправдана при пациенти, които нямат противопоказания за такива замествания, като анамнеза за свръхчувствителност към абакавир или доказана резистентност към него. В допълнение, пациентите, които вече са получили схеми с един или два нуклеозидни инхибитора на обратната транскриптаза, имат повишен риск от неуспех на вирусологичното лечение, когато им е предписан абакавир, което може да се обясни с наличието на мутации, които причиняват резистентност към лекарства от тази група, следователно е не е желателно да се предписва абакавир на такива пациенти.
Наблюденията показват, че протеазните инхибитори могат да влошат липоатрофията, която се развива по време на лечение с нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза. Въпреки това, като цяло, замяната на протеазен инхибитор с друго лекарство е малко вероятно да доведе до клинично значими промени в обема на мастната тъкан, поне в краткосрочен план.
Затлъстяване на багажника
Епидемиологичните данни предполагат, че мъжкото затлъстяване (увеличен обем на висцералната мазнина) е свързано с лечение с протеазни инхибитори. В едно проучване на пациенти със затлъстяване от мъжки пол, след заместване на протеазните инхибитори с абакавир, невирапин и адефовир, обемът на висцералната мазнина намалява повече, отколкото в контролната група, която продължава да получава протеазни инхибитори. Въпреки това, при пациенти, при които протеазните инхибитори са заменени с други лекарства, липоатрофията се увеличава. В голямо рандомизирано метаболитно проучване, 24 месеца след преминаване от протеазни инхибитори към абакавир, невирапин или ефавиренц, няма значително подобрение в разпределението на мастната тъкан. По принцип ползата от замяната на протеазните инхибитори с други лекарства не е доказана, така че такава замяна не може да се препоръча като лечение на висцерално затлъстяване. Днес активно се проучват други лечения за това състояние.
Дислипопротеинемия
Хипертриглицеридемията и хиперхолестеролемията са ясно свързани с определени протеазни инхибитори и могат да се развият през първите седмици от лечението. Тези нарушения могат да бъдат елиминирани чрез замяна на лекарството, което ги е причинило, с друг протеазен инхибитор или лекарство от различен клас. Например, в малко проучване, заместването на ритонавир с нелфинавир или комбинацията от нелфинавир със саквинавир подобрява плазмените липидни профили. Нуклеозидните инхибитори на обратната транскриптаза също могат да причинят дислипопротеинемия при HIV-инфектирани хора. В две рандомизирани контролирани проучвания ставудин (в комбинация с ламивудин и ефавиренц или нелфинавир) нарушава липидния метаболизъм в по-голяма степен от зидовудин и тенофовир. В някои проучвания заместването на ставудин с тенофовир намалява общия холестерол и LDL холестерола, но ефектът върху нивата на триглицеридите е непоследователен.
Инсулинова резистентност и захарен диабет
Ефектът от заместването на лекарството върху инсулиновата резистентност е по-слабо проучен, отколкото в ситуацията с дислипопротеинемия. Надеждно е известно, че индинавир намалява инсулиновата чувствителност при здрави, HIV-неинфектирани доброволци. Други протеазни инхибитори обаче могат да имат пряк или индиректен ефект върху инсулиновата чувствителност. Има доказателства, че заместването на протеазен инхибитор с абакавир, ефавиренц или невирапин помага за намаляване на инсулиновата резистентност. Поради това при пациенти с рискови фактори за захарен диабет (напр. затлъстяване, фамилна анамнеза за захарен диабет) е препоръчително протеазният инхибитор да се замени с друго лекарство, въпреки че не е ясно колко ефективна е тази стратегия за предотвратяване на захарен диабет. Тъй като инсулиновата резистентност повишава риска от сърдечно-съдови заболявания като цяло, намаляването на инсулиновата резистентност може да намали риска от дългосрочни усложнения.
Животозастрашаващи странични ефекти
Животозастрашаващите странични ефекти са редки, но са важна причина за промяна на АРТ. Тежката токсичност (напр. синдром на Stevens-Johnson или еритема мултиформе ексудативен) е абсолютна индикация за заместване на АРТ. Такава токсикодермия най-често се развива по време на лечение с ННИОТ: делавирдин (рядко), ефавиренц (0,1% от случаите) и невирапин (1% от случаите). Лактатната ацидоза може да бъде животозастрашаваща; най-често се появява по време на лечение със ставудин, но може да бъде причинено от всеки нуклеозиден инхибитор на обратната транскриптаза. Ретроспективни проучвания показват, че когато се появят клинични симптоми на хиперлактатемия и лактатна ацидоза, подозираното лекарство (обикновено ставудин или диданозин) обикновено може безопасно да бъде заменено с друг нуклеозиден инхибитор на обратната транскриптаза с подобна вирусологична активност, но с по-слабо изразена митохондриална токсичност (обикновено абакавир, ламивудин или тенофовир). Като правило, преди да предпишат ново лекарство, те правят почивка от лечението, така че нежеланите симптоми да изчезнат. Други животозастрашаващи нежелани реакции са индуциран от диданозин панкреатит и свръхчувствителност към абакавир. Ако възникнат тези усложнения, лекарството, което ги е причинило, се спира и на пациента никога повече не се предписва.
Заместване на АРТ при пациенти с потиснат вирусен товар
Ако вирусната репликация е потисната, когато обмисляте промяна на АРТ поради някоя от причините, обсъдени по-горе, е важно да разберете как пациентът е бил лекуван преди това. Ако пациентът вече е имал вирусологичен неуспех с ННИОТ (независимо дали е извършен тест за лекарствена резистентност или не) или е потвърдено, че изолираният вирусен щам е резистентен към този клас лекарства, преминаването към режим с невирапин или ефавиренц е противопоказан за този пациент. В допълнение, предшестващо лечение с един или два нуклеозидни инхибитора на обратната транскриптаза повишава риска от вирусологичен неуспех при преминаване към абакавир поради натрупването на мутации, които правят вируса резистентен към нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза. Важно е също така, че при заместване на протеазни инхибитори или ННИОТ с абакавир обикновено се предписва схема с тройна нуклеозидна обратна транскриптаза, която като първоначална схема е по-ниска по отношение на вирусологичната активност от схемите, базирани на ефавиренц. Когато протеазните инхибитори се заменят с абакавир, невирапин или ефавиренц, честотата на вирусологичен неуспех се увеличава. По този начин преминаването към комбинация от три НИОТ без добавяне на допълнителни лекарства е възможно само в избрани случаи.
Придружаващи заболявания
Често необходимостта от промяна на АРТ е продиктувана от промени в състоянието на пациента. Например, някои антиретровирусни лекарства не се препоръчват по време на бременност. Efavirenz има тератогенен ефект при животни и са описани няколко случая на вродени дефекти при хора, следователно, ако настъпи бременност, това лекарство трябва да се замени с невирапин или на жената трябва да се предпише подходящ режим на базата на протеазни инхибитори. Невирапин се използва с повишено внимание при бременни жени, тъй като те имат повишен риск от фатален хепатит. Рискът от това усложнение е особено висок при жени с по-висок брой на CD4, така че на жени с брой на CD4 над 250 μL обикновено не се предписва невирапин. Ампренавир перорален разтвор е противопоказан за бременни жени, тъй като съдържа голямо количество полиетилен гликол. Хипербилирубинемията, причинена от атазанавир и индинавир, е теоретично опасна за новороденото.
Лекарствата, използвани за лечение на съпътстващи заболявания, често взаимодействат с антиретровирусни лекарства. Ярък пример е взаимодействието на рифампицин (лекарство от първа линия за лечение на туберкулоза) с ННИОТ и протеазни инхибитори. За да избегнете тези взаимодействия, можете да замените невирапин с ефавиренц, да промените дозата на ефавиренц или - при лечение с протеазни инхибитори - да замените рифампицин с рифабутин. Важни лекарствени взаимодействия също включват взаимодействия на липидопонижаващи средства (инхибитори на HMG-CoA редуктазата) с протеазни инхибитори, орални контрацептиви с ННИОТ и протеазни инхибитори и алкалоиди на мораво рогче с протеазни инхибитори. Активността на тенофовир, емтрицитабин и ламивудин срещу вируса на хепатит В насърчава включването на тези лекарства в схеми на АРТ при пациенти с хроничен хепатит В.
Недостатъчен имунен отговор
Някои пациенти на АРТ не изпитват значително увеличение на броя на CD4, въпреки потискането на вирусната репродукция. При 38% от участниците в швейцарското кохортно проучване, които са постигнали потискане на репродукцията на ХИВ за повече от 5 години с АРТ, не е било възможно да се постигне увеличение на броя на CD4 до поне 500 μl. Обикновено причините за това явление остават неизвестни, както и клиничното му значение, въпреки че е тревожно както за пациента, така и за лекаря. Няма индикация, че ако растежът на CD4 клетките е недостатъчен, увеличаването на режима (добавяне на антиретровирусни лекарства) подобрява имунологичния отговор.
Усложнения на HIV инфекцията
Пациенти, при които АРТ потиска вирусната репликация, рядко развиват усложнения като опортюнистични инфекции и злокачествени заболявания, определящи СПИН. Малко се знае за промяната на режимите на АРТ в случай на заболявания, определящи СПИН. Несъмнено режимът трябва да се промени, ако пациентът е виремичен и ако има добра алтернатива за максимално потискане на репродукцията на HIV и възстановяване на имунитета. Други инфекции, като рецидивиращ херпес, херпес зостер, пневмония и инфекция с човешки папиломен вирус, причиняващи цервикална и анална дисплазия и рак, могат да възникнат при пациенти с персистираща вирусна супресия и не са индикация за заместване на АРТ.
Клиничните прояви на ХИВ инфекция скоро след започване на АРТ (в рамките на първите 3 месеца) трябва да се тълкуват с повишено внимание. През този период пациентите, които са имали нисък брой CD4 клетки (особено под 100 μL) в началото на АРТ, могат да развият синдром на възстановяване на имунната система, който се характеризира с необичайни прояви на опортюнистични инфекции (по-специално причинени от атипични микобактерии и цитомегаловирус) и прогресивно мултифокална левкоенцефалопатия. Синдромът се развива поради подобряване на имунния отговор към латентна инфекция; екзацербациите на инфекциите не означават, че терапията е неефективна, така че не е необходимо да я променяте. В такива случаи е необходима антимикробна терапия и, ако е необходимо, симптоматично лечение (например прилагане на глюкокортикоиди и други противовъзпалителни средства).
Заместване на АРТ при неуспешно вирусологично лечение
Препоръките за лечение предлагат следните критерии за неуспешно вирусологично лечение: ХИВ РНК повече от 400 копия на ml след 24 седмици лечение, ХИВ РНК повече от 50 копия на мл след 48 седмици лечение или възобновяване на виремия след успешно потискане на вирусния товар . Единично покачване на нивата на вирусна РНК трябва да бъде потвърдено чрез второ измерване, тъй като отделно покачване („пик“) се наблюдава при почти 40% от пациентите и не показва вирусологичен неуспех на лечението. Ако повишаването на вирусния товар се повтаря или е стабилно, рискът от вирусологичен неуспех се увеличава.
Причини за неуспех на лечението
Ако пациентът не може да потисне възпроизвеждането на вируса, трябва да разберете какво е причинило това. Ако несъответствието, токсичността и фармакокинетичните причини могат да бъдат изключени, неуспехът може да се дължи на неефективност на текущия режим на лечение. Ако лечението е неефективно, първо трябва внимателно да анализирате кои антиретровирусни лекарства в какви лекарствени форми и комбинации е получил пациентът, продължителността на лечението за всяка от предишните схеми, техните странични ефекти и динамиката на вирусния товар и броя на CD4 лимфоцитите. Тази информация е необходима за оценка на вероятността от мутации, които правят вируса резистентен към отделни лекарства или цели класове лекарства. Важно е, докато се определя причината за неуспеха на лечението, пациентът да продължи лечението с предишния режим, тъй като спирането на АРТ - дори ако е вирусологично неефективно - може да доведе до бързо повишаване на вирусния товар, намаляване на CD4 брой и появата на клинични прояви на HIV инфекция.
Тестване за чувствителност към лекарства
Тестването за чувствителност предоставя информация само за преобладаващите щамове на вируса, циркулиращи в кръвта по време на вземането на кръв за изследване. Ако лекарството, към което е развита резистентност, бъде преустановено, щамът, носещ резистентната мутация, вече няма да преобладава и ще стане по-трудно да се идентифицира. Поради това проучванията за резистентност трябва да се провеждат на фона на лечение със схема, която се е оказала вирусологично неефективна. В някои проучвания режим на АРТ, предписан въз основа на генотипни и фенотипни изследвания, е значително по-добър по ефективност от режим, избран само въз основа на анамнезата за лекарства. Настоящите клинични насоки предполагат, че тестовете за резистентност трябва да се извършват при всички пациенти с неуспех на АРТ, но не е ясно кой метод да се предпочете - генотипен, фенотипен или и двата. Комбинацията от подробна анамнеза за лекарства и тестове за лекарствена резистентност осигурява най-пълната оценка на настоящите и исторически резистентни мутации и позволява най-добрият избор на следващия режим на АРТ.
Фармакокинетика
Вирусологичният отговор на лечението зависи от концентрацията на лекарствата в кръвта. Освен това концентрацията на лекарството е независим прогностичен фактор за вирусологичния отговор. При по-голям брой активни лекарства (към които не е установена резистентност) и по-високи концентрации на лекарства в кръвта вирусологичният отговор на лечението е по-добър.
Достатъчни концентрации на антиретровирусни лекарства, особено протеазни инхибитори, могат да бъдат постигнати без тяхното наблюдение. Ритонавир, като мощен инхибитор на изоензимите на цитохром Р450, в ниски дози повишава концентрациите на ампренавир, атазанавир, фозампренавир, индинавир, лопинавир, саквинавир и типранавир, както и нови протеазни инхибитори, които все още се тестват. Тъй като лекарствената резистентност е относителна, повишаването на лекарствените концентрации може да бъде достатъчно за преодоляване на частичната лекарствена резистентност. Например, в проучване на 37 пациенти, които са били виремични по време на лечение със стандартен режим, базиран на индинавир, приеман 3 пъти на ден, след добавяне на ритонавир, серумната концентрация на индинавир се повишава 6 пъти и при 58% от пациентите ( 21 от 36) вирусният товар през 3 седмици намалява с 0,5 lg или повече или пада под 50 копия на 1 ml. Авторите заключават, че повишените концентрации на индинавир, дължащи се на ритонавир, са достатъчни за преодоляване на резистентността към това лекарство.
Съществува показател, който отразява както концентрацията на лекарството, така и чувствителността на изолирания вирусен щам към него - така нареченият коефициент на потискане (IQ, от английски инхибиторен коефициент). Това е отношението на концентрацията на лекарството към чувствителността на лекарството (например концентрацията на протеазен инхибитор, достатъчна да потисне 50% от вирусните щамове, изолирани от даден пациент). Редица ретроспективни проучвания показват, че пациентите, които са сменили режима на АРТ с по-високи коефициенти на потискане, са имали по-добър вирусологичен отговор и че това съотношение е по-ценен предиктор за отговора на лечението, отколкото лекарствените концентрации и данните за лекарствена резистентност, взети поотделно.
Избор на следващата схема
Как да изберем нов режим на АРТ, когато лечението е вирусологично неуспешно? Преди това тактиката беше проста: предписваха лекарства, които пациентът все още не е приемал. Първите клинични проучвания обаче показват, че с тази тактика е постигнато максимално потискане на възпроизвеждането на вируса само при 30% от пациентите. Същите проучвания идентифицират фактори, които подобряват вирусологичния отговор: нисък вирусен товар по време на промяна на терапията, употребата на 2 протеазни инхибитора в новата схема вместо един и употребата на лекарство от нов клас (например NNRTI) . Първите проучвания, които изследват лекарствената резистентност, стигнаха до заключението, че за да може една нова АРТ схема да доведе до добър вирусологичен отговор при пациенти с неуспешно вирусологично лечение, тя трябва да съдържа поне три активни антиретровирусни лекарства (т.е. чувствителността към лекарства, към които е потвърдена в изолирания щам) .
В клиничната практика често се налага промяна на режима на АРТ както при пациенти с потисната вирусна репродукция, така и при пациенти, при които не е възможно да се потисне вирусната репродукция. Ако възпроизвеждането на вируса е потиснато, целта на промяната на АРТ обикновено е да се елиминират острите и дългосрочни странични ефекти и да се подобри качеството на живот на пациента. Промяната на АРТ обаче обикновено е безопасна, ако се вземат предвид историята на лечението и други фактори. Ползата от промяната на АРТ трябва да се претегли спрямо риска от нови странични ефекти и неуспех на вирусологичното лечение.