Малцова имунология. Обединена мукозна имунна система (MALT)
Малтомът на стомаха и дванадесетопръстника (В-клетъчен MALT /свързана с лигавицата лимфоидна тъкан/ нискостепенен лимфом) е злокачествен нискостепенен В-клетъчен тумор, локализиран в субмукозния слой. Отнася се за неходжкинов лимфом.
Среща се сравнително рядко и представлява 1-5% от всички стомашни злокачествени заболявания.
Среща се малко по-често при жените. Пиковата възраст на заболеваемост е през седмото-осмото десетилетие от живота (средната възраст е 65 години), въпреки че могат да бъдат открити във всяка възраст, вкл. при деца и юноши.
Доказан причинен фактор за MALT лимфома е Helicobacter pylori (HP) - повече от 90% от malts са свързани с HP. Появата на лимфоидна тъкан в стомаха се дължи на постоянна антигенна стимулация от продуктите на HP инфекцията. Лимфоидната тъкан, свързана със стомашната лигавица (MALT), в крайна сметка се образува в нискостепенни и високостепенни MALT лимфоми. MALT лимфомите са резултат от моноклонална Т-зависима пролиферация на неопластични В лимфоцити, които могат да инфилтрират стомашните жлези. Малтомът рядко се появява в дванадесетопръстника. Все още не е установена връзката му с HP инфекцията, както и влиянието на успешната ерадикация на HP върху хода на заболяването.
Клиничните симптоми на MALT лимфомите са неспецифични. При локализация в стомаха клиничните прояви са идентични с тези на пептична язва или хроничен гастрит. По-рядко пациентите са загрижени за треска, обща слабост, загуба на тегло и намалена толерантност към физическа активност.
Диагностика
Историята на живота понякога разкрива наличието на автоимунни заболявания: (болест на Crohn, целиакия).
При извършване на FEGDS се открива твърдост на лигавицата, нейната хиперплазия, полиповидни образувания, язви и се открива наличието на HP. Ендоскопската ултрасонография може да предостави допълнителна диагностична информация.
Хистологичното изследване на стомашната лигавица е основният диагностичен метод.
Рентгеновото изследване на стомаха и дванадесетопръстника с бариева суспензия може да разкрие образуването или локалната инфилтрация на стената на органа.
CT и MRI също определят лимфома и неговата степен, но резултатите от тези методи на изследване не разграничават злокачествените от доброкачествените.
Диференциална диагноза се извършва с хроничен гастрит, пептична язва, рак на стомаха, стомашен лимфом и други неходжкинови лимфоми.
Лечение
Не се изисква специална диета.
При установяване на доказан етиологичен причинител на ХП се пристъпва към ерадикация. Успешната ерадикация на HP инфекцията води до регресия на стомашните MALT лимфоми в 75% от случаите.
Ефективността на хирургичното лечение, химиотерапията и лъчетерапията в комбинация и поотделно не надвишава резултатите от ерадикацията на HP.
Пълна ремисия се постига в 75% от случаите.
Ролята на хирургичното лечение е ограничена. В редки случаи (ако други методи на лечение са неефективни) се извършва частична или пълна гастректомия.
Предотвратяване
Ефективна мярка за предотвратяване на развитието на MALT лимфом е елиминирането на етиологичния фактор - ерадикация на HP. Мерките за вторична превенция не са разработени, пациентите се наблюдават няколко години след успешно завършване на лечението. След 3 месеца се извършва FEGDS с вземане на биопсични проби за морфологична оценка. Препоръчват се повторни прегледи след 12 и 18 месеца.
За осъществяване на специфичната функция за наблюдение на генетичното постоянство на вътрешната среда, запазване на биологичната и видовата индивидуалност в човешкото тяло, има имунната система. Тази система е доста древна, нейните рудименти са открити в колостоми.
Как работи имунната системана базата на разпознаване "приятел или враг"както и постоянното рециклиране, възпроизвеждане и взаимодействие на неговите клетъчни елементи.
Структурно-функционаленелементи на имунната система
Имунната системае специализирана, анатомично обособена лимфоидна тъкан.
Тя разпръснати из цялото тялопод формата на различни лимфоидни образувания и отделни клетки. Общата маса на тази тъкан е 1-2% от телесното тегло.
АНатомо-физиологичният принцип на имунната система е органно-циркулаторен.
IN анатомичноимунната система подразделена нацентрален Ипериферен органи.
Към централните властиимунитет включва
Костен мозък
тимус (тимусна жлеза),
Периферни органи:
Капсулирани органи: далак, лимфни възли.
Некапсулирана лимфоидна тъкан.
Лимфоидна тъкан на лигавиците (MALT – Mucosal–Associated Lymphoid Tissue). Включително:
Лимфоидна тъкан, свързана със стомашно-чревния тракт (GALT - Gut-Associated Lymphoid Tissue) - тонзили, апендикс, пейерови петна, както и субпопулация от интраепителни лимфоцити на стомашно-чревната лигавица.
Лимфоидна тъкан, свързана с бронхите и бронхиолите (BALT - Bronchus–Associated Lymphoid Tissue), както и интраепителни лимфоцити на лигавицата на дихателната система.
Лимфоидна тъкан, свързана с женския репродуктивен тракт (VALT - Vulvovaginal–Associated Lymphoid Tissue), както и интраепителни лимфоцити на тяхната лигавица.
Лимфоидна тъкан, свързана с назофаринкса (NALT - Nose–Associated Lymphoid Tissue), както и интраепителни лимфоцити на неговата лигавица.
Субпопулации от чернодробни лимфоцити, които като лимфоидна бариера "обслужват" кръвта на порталната вена, която пренася всички вещества, абсорбирани в червата.
Лимфоидна подсистема на кожата (SALT - Skin-Associated Lymphoid Tissue) дисеминирани интраепителни лимфоцити и регионални лимфни възли и лимфни дренажни съдове.
Лимфоидна подсистема на мозъка, включваща различни субпопулации от лимфоцити и други имуноцити.
Периферна кръв- транспортно-комуникационен компонент на имунната система.
По този начин е напълно оправдано да се изолират локалните имунни подсистеми на лигавиците, както и мозъка, черния дроб, кожата и други тъкани.
Във всяка тъкан популациите от лимфоцити и други имуноцити имат свои собствени характеристики. Освен това миграцията на лимфоцитите в определена тъкан зависи от експресията върху мембраната на така наречения homing-Рc (дом - дом, мястото на "регистрация" на лимфоцита).
От функционална гледна точка Могат да се разграничат следните органи на имунната система:
възпроизвеждане и селекция на клетки на имунната система (костен мозък, тимус);
контрол на външната среда или екзогенна намеса (лимфоидни системи на кожата и лигавиците);
контрол на генетичното постоянство на вътрешната среда (далак, лимфни възли, черен дроб, кръв, лимфа).
Основни функционални клеткиса 1) лимфоцити. Броят им в тялото достига 10 12. В допълнение към лимфоцитите, функционалните клетки в състава на лимфоидната тъкан включват
2) мононуклеарни и гранулиранилевкоцити, мастни и дендритни клетки. Някои клетки са концентрирани в отделни имунни органи системи, други- Безплатносе движат по цялото тяло.
В бариерните тъкани (лигавици и кожа) има многостепенна система за защита на тялото от чужди инфекциозни и химични агенти, наречена „свързана с лигавицата лимфоидна тъкан“ (MALT). Той включва хуморални фактори и клетки на вроден и адаптивен имунитет, както и неимунни защитни механизми. Един от важните компоненти на защитата на бариерните тъкани е микробиотата, чиито коменсали, от една страна, изпълняват метаболитна функция и директна антипатогенна активност, а от друга, постоянно стимулират MALT на различни нива и по този начин поддържат имунитета на бариерните тъкани в състояние на „тлееща“ активация и готовност за бърза реакция при нахлуване на чужди организми или вещества. Антибиотиците, като едни от най-често предписваните лекарства, нарушават броя, състава и активността на симбиотичните микроорганизми. В резултат на това имунитетът на бариерните тъкани е отслабен, което допринася за колонизирането на лигавиците и кожата от патогенни микроорганизми и по-специално от техните резистентни към антибиотици щамове. Осъзнаването на този факт изисква промяна в тактиката на предписване на антибиотици и въвеждане на допълнителни лекарства, за да се поддържа активността на MALT. Кандидат лекарства за допълнение към етиотропната антиинфекциозна терапия са модели на симбиотични микроорганизми (свързани с микроби молекулярни модели (MAMP)) или, по-реалистично от фармакологична гледна точка, техните минимални биологично активни фрагменти (MBAF).
Ключови думи:мукозен имунитет, микробиота, антибиотици, имуносупресия, инфекции, антибиотична резистентност, имуномодулация, заместителна терапия.
За оферта:Козлов И.Г. Микробиота, мукозен имунитет и антибиотици: тънкости на взаимодействие // RMJ. 2018. № 8(I). стр. 19-27
Микробиота, мукозен имунитет и антибиотици: фиността на взаимодействието
И.Г. Козлов
Д. Рогачев Национален медицински изследователски център по детска хематология, онкология и имунология, Москва
В бариерните тъкани (лигавица и кожа) има многостепенна система за защита на тялото от чужди инфекциозни и химични агенти, известна като „свързана с лигавицата лимфоидна тъкан“ (MALT). Той включва хуморални фактори и клетки на вроден и адаптивен имунитет, както и неимунни защитни механизми. Един от важните компоненти на защитата на бариерните тъкани е микробиотата, чиито коменсали, от една страна, изпълняват метаболитна функция и директна антипатогенна активност, а от друга страна постоянно стимулират MALT на различни нива и по този начин поддържат имунитета на бариерните тъкани в състояние на "тлееща активация" и готовност за бърза реакция при нахлуване на чужди организми или вещества. Антибиотиците, като едни от най-често предписваните лекарства, нарушават броя, състава и активността на симбиотичните микроорганизми. В резултат на това имунитетът на бариерните тъкани е отслабен, което допринася за колонизирането на лигавицата и кожата от патогенни микроорганизми и по-специално от техните резистентни към антибиотици щамове. Осъзнаването на този факт изисква промяна в тактиката за предписване на антибиотици и въвеждането на допълнителни лекарства за поддържане на MALT активността. Кандидат лекарства за допълване на етиотропната антиинфекциозна терапия са свързаните с микроби молекулярни модели (MAMP) или, което е по-реално от фармакологична гледна точка, техните минимални биологично активни фрагменти (MBAF).
Ключови думи:мукозен имунитет, микробиота, антибиотици, имуносупресия, инфекции, антибиотична резистентност, имуномодулация, заместителна терапия.
За цитиране:Козлов И.Г. Микробиота, мукозен имунитет и антибиотици: фиността на взаимодействието // RMJ. 2018. № 8(I). С. 19–27.
Обзорната статия е посветена на тънкостите на взаимодействието на микробиотата, мукозния имунитет и антибиотиците
Въведение
Имунологията през първите две десетилетия на 21 век. продължи да радва с множество открития, редица от които имаха практическа насоченост и направиха възможно дешифрирането на патогенезата на много заболявания и разбирането на механизмите на действие на някои често използвани лекарства. През този период от време най-голям интерес от гледна точка на практическата медицина представляват резултатите от три пресичащи се области на фундаментални изследвания, а именно изследването на мукозния имунитет (имунитет на бариерните тъкани) и откриването на сигнални рецептори на вродения имунитет ( рецептори за разпознаване на образи - PRR), характеристиките на нормалната микрофлора (микробиота) и описание на нейното взаимодействие с бариерния имунитет, както и последствията от употребата на антибиотици върху мукозния имунитет/микробиотата система.Мукозен имунитет и вродени имунни сигнални рецептори
По време на развитието на имунологията мукозният имунитет (имунитет на лигавиците и кожата, имунитет на бариерните тъкани) привлича вниманието на изследователите и особено на лекарите. Това се дължи на факта, че по-голямата част от имунните отговори се появяват точно в бариерните тъкани, които са под непрекъснато антигенно натоварване поради опити за проникване в тялото на патогенни микроорганизми и ксенобиотици (чужди или чужди вещества с имуногенни свойства).В същото време напълно физиологичните имунни реакции, насочени към поддържане на хомеостазата на тялото, почти винаги са придружени от възпалителен отговор (самото възпаление е неразделна част от успешното осъществяване на имунитета) и други негативни симптоми от гледна точка на пациента, които го води до необходимостта да потърси помощ от лекар. Хрема, кашлица, болки в гърлото, диария и диспепсия, възпаление на кожата, от една страна, и алергични реакции, от друга - възникването на всички тези проблеми не се случва без участието на лигавичния имунитет, те са най- често срещани причини за посещение при лекари от различни специалности. Колкото и да е странно, въпреки различната локализация и доста различни прояви, патогенезата на всички тези състояния (и много други) се основава на едни и същи механизми за активиране на мукозния имунитет.
Лигавичният имунитет се реализира чрез единична структурирана система, наречена свързана с лигавицата лимфоидна тъкан (MALT). Структурирането на MALT става на етажи в зависимост от това къде е анатомично разположена една или друга бариерна тъкан:
ТАЛТ - назофаринкс, евстахиева тръба, ухо.
НАЛТ - носна кухина, уста и орофаринкс, конюнктива.
БАЛТ - трахея, бронхи, бели дробове, млечни жлези (при жените).
GALT - 1) хранопровод, стомах, тънко черво;
2) дебелото черво и проксималните части на урогениталния тракт; дисталните части на урогениталния тракт.
СОЛ - кожа (дерма).
MALT е най-голямата част от имунната система, където около 50% от имунокомпетентните клетки са разположени на обща площ от 400 m2. Тук са представени клетки както на вродения, така и на придобития имунитет. В допълнение към клетките MALT съдържа и други защитни механизми.
Във всяка част на MALT защитните механизми имат подобна организация (въпреки че има разлики между етажите -
ми) :
Най-горната "инертна" бариера е слой слуз или, в случай на кожа, "сух" слой, направен от кератин. Основните защитни фактори, присъстващи на това ниво, са физическата бариера, антимикробните пептиди, секреторния IgA, компонентите на системата на комплемента и микробиотата. Очевидно е, че инертността на тази структура е много условна, тъй като тук постоянно протичат активни реакции на убиване на микроорганизми и много биохимични процеси от метаболитен характер.
Епителният слой отдавна се счита само за физическа бариера. Днес тази идея се промени значително. Първо, беше установено, че епителните клетки експресират рецептори, отговорни за взаимодействието с микроорганизми, които са способни да задействат активирането на тези клетки с последващо производство на антимикробни пептиди, както и каскада от регулаторни молекули (цитокини) и експресията на корецептори за клетките на имунната система върху епителните клетки. На второ място, дендритни клетки (главно устната кухина, дихателната система, урогениталния тракт, кожата) и многократни или М-клетки (тънко черво, сливици, аденоиди), извършващи контролиран трансфер през бариерата във вътрешността, са открити като част от „непроницаемото“ тяло на епителния слой от чужд материал. Този контролиран „трафик“ е необходим за поддържане на бариерен имунитет в „тонус“ и уведомяване на имунната система за променяща се среда (например дисбаланс на микробиотата или контакт на патогенни микроорганизми върху лигавиците и кожата). С други думи, имунната система на бариерните тъкани винаги е в състояние на „тлееща“ активация, което й позволява бързо и ефективно да реагира на агресия.
Субепителната рехава съединителна тъкан lamina propria(lamina propria), където вродените имунни клетки са разположени дифузно и във висока концентрация: няколко популации от дендритни клетки, макрофаги, естествени клетки убийци, гранулоцити, вродени имунни лимфоцити и др.
Под епитела в lamina propriaима така наречените „изолирани лимфоидни фоликули“, които са представител на адаптивния имунитет в бариерните тъкани. Тези фоликули имат ясна организация с Т- и В-клетъчни зони и зародишен център. Т-клетъчните зони съдържат почти всички субпопулации на αβTCR CD4+ Т-хелперни клетки (Th1, Th2 и Th17), IL-10-продуциращи Т-регулаторни клетки, CD8+ Т-ефектори. В-клетъчните зони са доминирани от В-лимфоцити, които секретират IgA. Именно към тези фоликули дендритните клетки и М клетките доставят антигенен материал, инициирайки адаптивен имунен отговор. Адаптивната имунна система на бариерните тъкани е тясно свързана с регионалните лимфни образувания: петна на Пейер, апендикс, сливици и др., Които позволяват прехвърлянето на имунния отговор от локално на системно ниво.
Така MALT осигурява многостепенна защита на организма от проникване на патогени и чужди вещества: от „пасивен” хуморален, през активен антиген-неспецифичен вроден имунитет, до високоспецифичен адаптивен имунитет, с възможност за преход от локално ниво към системната.
В допълнение към единната структурна организация, описана по-горе, има още една характеристика, която прави MALT отделна (и дори почти автономна в известен смисъл) подсистема в рамките на общия имунитет. Това е така нареченият „MALT закон за самонасочване“. В съответствие с този закон, активирането на адаптивния имунитет във всяка част на MALT води до образуването на група от антиген-специфични клетки, част от които остава на мястото на началото на имунния отговор, докато другата навлиза в системния циркулация и се установява (насочване) само в други отделения на MALT. Например, ако проникването на патогена е настъпило в червата (GALT), тогава след известно време секретиращи патоген-специфични IgA B лимфоцити могат да бъдат открити в бронхопулмоналните лимфни фоликули lamina propria(БАЛТ). Благодарение на този механизъм се формира глобална защита на всички бариерни тъкани.
Интересът към откриването и характеризирането на вродени имунни сигнални рецептори (signal pattern-recognising receptor - sPRR) се дължи не само на Нобеловата награда за биология или медицина за 2011 г., но и на важни приложни аспекти: от разбирането как първите събития на анти- в организма се осъществява инфекциозна защита, до създаването на нови лекарства за лечение на хронични възпалителни, автоимунни и автовъзпалителни заболявания.
sPRRs са основните рецептори, които комуникират между вродените имунни клетки и други клетки на тялото, включително нелимфоидни клетки и адаптивни имунни клетки. Те обединяват всички компоненти на имунната система и координират нейната дейност. С помощта на тези рецептори вродената имунна система разпознава силно запазени структурни молекули, открити в големи таксономични групи микроорганизми (Таблица 1).
Тези молекули се наричат „свързани с патогени молекулярни модели“ (PAMP). Най-известните PAMP са бактериален липополизахарид (LPS) (Gram(-) - грам-отрицателни бактерии), липотейхоеви киселини (Gram(+) - грам-положителни бактерии), пептидогликан (PG) (грам-отрицателни и грам-положителни бактерии), манани, бактериална ДНК, двойноверижни РНК вируси, глюкани от гъби и др.
Вродените имунни рецептори, които са отговорни за разпознаването на PAMPs, се наричат рецептори за разпознаване на образи (PRR). Въз основа на тяхната функция те могат да бъдат разделени на две групи: ендоцитни и сигнални. Ендоцитозни PRR (маноза
рецептори и рецептори за почистване) са известни в имунологията отдавна - те осигуряват процесите на фагоцитоза с последващо доставяне на патогена до лизозомите (началото на адаптивния имунен отговор).
Сред sPRR три семейства са от най-голямо значение: Toll-подобни рецептори (TLRs), NOD-подобни рецептори (NLRs) и RIG-подобни рецептори (RLRs). Последните две семейства включват по 2 представителя на PRR (NOD-1 и -2; RIG-1 и MDA-5), локализирани вътреклетъчно и формиращи механизъм за „уведомяване за неоторизиран пробив“ на бактериален (NLR) или вирусен (RLR) ) патоген в клетката или „ бягството му от фаголизозомата.
Най-изследваните от sPRR са Toll-подобните рецептори (TLR). Тези рецептори бяха първите
описани в Drosophila, при които те, от една страна, са отговорни за ембрионалното развитие, а от друга, осигуряват противогъбичен имунитет. Днес са характеризирани 15 TLR при бозайници и хора, които са разположени върху мембраната, в ендозомите или в цитоплазмата на клетките, които осигуряват първата линия на защита (неутрофили, макрофаги, дендритни, ендотелни и епителни клетки на кожата и лигавиците мембрани).
За разлика от ендоцитните PRR, отговорни за фагоцитозата, взаимодействието на TLR със съответния PAMP не е придружено от абсорбцията на патогена, но води до промени в експресията на голям брой гени и по-специално гени на провъзпалителни цитокини , което се медиира чрез последователно активиране на адапторни протеини (например MyD88), протеин кинази (например IRAK-4) и транскрипционни фактори (например NF-κB).
На телесно ниво се наблюдава активиране на синтеза и секрецията на провъзпалителни цитокини (интерлевкини (IL) -1, -2, -6, -8, -12, фактор на туморна некроза алфа (TNF-α), интерферон-γ, гранулоцити- колониестимулиращ фактор на макрофагите) предизвиква развитие на възпалителна реакция с участието на всички налични защитни системи срещу инфекциозни агенти. На клетъчно ниво ефектът се осъществява в три посоки. Първо, самите клетки, носещи sPRR, се активират и техният защитен потенциал е значително повишен (производство на антимикробни пептиди и комплемент, фагоцитоза, храносмилателна активност, производство на реактивни кислородни видове). Второ, съществуващите антиген-специфични адаптивни имунни клетки влизат в активирано състояние и подобряват своите ефекторни функции. По-специално, зрелите В-лимфоцити увеличават производството на имуноглобулини (sIgA) и стават по-чувствителни към антигенна стимулация, а Т-ефекторите повишават килерните функции. И трето, настъпва активиране (прайминг) на наивни лимфоцити и ги подготвя за началото на адаптивен имунен отговор.
Чрез sPRR бариерният епител и мукозните дендритни клетки разпознават опитите за микробна инвазия в ранните етапи. Чрез същите тези рецептори клетките на вродения и адаптивен имунитет на субмукозния слой или самата дерма реагират на патогени, които вече са проникнали през бариерата. За реализиране на ефекта с sPRR не е необходима клетъчна пролиферация и образуване на антиген-специфичен клон (необходим за адаптивния имунен отговор) и ефекторните реакции след разпознаване от тези PAMP рецептори възникват незабавно. Този факт обяснява високата скорост на елиминиране на патогена чрез вродени имунни механизми.
Микробиота: имунологични механизми на симбиоза
Именно с изучаването на микробиотата или набор от микроорганизми (нормофлора, коменсали), живеещи в макроорганизма и намиращи се в симбиоза с него, възникна понятието „суперорганизъм“ като междувидово цяло.Съединение
Микробиотата присъства във всеки многоклетъчен организъм и нейният състав е специфичен за всеки тип организъм. В рамките на вида има различия в зависимост от условията на живот и хранителните навици на отделните индивиди.Човешката микробиота включва повече от 1000 вида микроорганизми (бактерии, вируси, гъбички, хелминти, протозои), въпреки че е много трудно да се оцени точно този параметър (тъй като много видове не се засяват и оценката е извършена въз основа на многопараметрично паралелно секвениране на ДНК). Обемът на микробиотата се оценява на 1014 клетки, което е 10 пъти повече от броя на клетките в човешкото тяло, а броят на гените в микробиотата е 100 пъти по-голям от този на гостоприемника.
Количеството и съставът на микробиотата на различните етажи на MALT също се различават значително. Най-бедната микробиота се открива в долните части на дихателните пътища и дисталните части на урогениталния тракт (преди се смяташе, че те са стерилни, но последните проучвания показват наличието на нормална флора и там). Най-голямата микробиота обитава тънките и дебелите черва и е най-изследвана.
Чревната микробиота несъмнено е доминирана от бактерии и сред тях има анаероби, свързани с родовете Firmicutes (95% Clostridia)И Бактероиди. Представители на род Proteobacteria, Actinobacteria, VerrucomicrobiaИ Fusobacteriaса представени в много по-малка степен. Бактериите в червата съществуват в две състояния, като образуват мозаечен междувидов биофилм в горната част на лигавичния слой или са в планктонна форма в париеталната част на лумена. Смята се, че съставът и количеството на чревната микрофлора са доста стабилни и се поддържат както поради междувидово задържане, така и поради влиянието на макроорганизма.
Функции
Както вече споменахме, микробиотата и макроорганизмът са в симбиотична връзка. Понякога тези връзки имат много екзотичен характер. Например микроорганизми от вида Vibrio fischeriобразуват колонии и образуват флуоресцентен "фенер" в дълбоководните хавайски калмари.Стандартната симбиоза на микробиота и макроорганизъм се основава на взаимна изгода: гостоприемникът „осигурява“ на микроорганизмите местообитание и хранене, а микроорганизмът предпазва гостоприемника от разширяване от други микроорганизми (инфекция), снабдява го с някои хранителни вещества и също така улеснява храносмилането на хранителни компоненти. Сред най-значимите полезни свойства на микробиотата са следните:
метаболизъм на неразградими въглехидрати и осигуряване на енергийни носители (АТФ) на гостоприемника;
участие в метаболизма на мастни и жлъчни киселини;
синтез на витамини, на които клетките на макроорганизма не са способни;
пряка конкуренция с патогенни микроорганизми и предотвратяване на колонизирането им в чревния тракт на гостоприемника;
стимулиране на мукозния имунитет на гостоприемника.
Взаимодействие между микробиота и MALT
Първоначално се смяташе, че имунната система на гостоприемника просто игнорира присъствието на симбиотични микроорганизми. Тази гледна точка се подкрепя от организацията на първата линия на защита - "пасивна" бариера, покриваща епитела. Състои се от два слоя, като горният е по-течен и течен, а долният е по-плътен. Обикновено биофилмът на коменсалите се намира в горния слой, което трябва да предотврати контакта на микроорганизмите с епитела. В допълнение, епителът синтезира антимикробни пептиди, които могат да дифундират в слузния слой и да създадат концентрационен градиент. На определено ниво на слузния слой тази концентрация става достатъчна за директно лизиране на бактериите, опитващи се да проникнат през бариерата. Допълнителен и не по-малко ефективен механизъм за защита срещу инвазия е транслокацията през епитела в лигавичния слой на секреторния IgA (sIgA), който съдържа антитела срещу микроорганизми от нормалната флора. Очевидно sIgA също се разпределя по градиента на концентрация и на определено ниво на лигавичния слой „залепва“ около бактериите, спирайки преминаването им в подлежащото пространство.Друга гледна точка предполага, че в процеса на еволюцията са се развили механизми за осигуряване на толерантност на имунната система на гостоприемника към микробиотата. Тази гледна точка се подкрепя и от фактора време на появата на микробиотата от първите секунди от живота на гостоприемника, когато неговата имунна система все още не разполага с пълен арсенал, за да различи своята собствена от чуждата, т.е. микробиотата се възприема от имунната система като нещо свое.
Към днешна дата няма абсолютно разбиране на всички тънкости на взаимодействието MALT: идеята за микробиота и двете предишни концепции може да са частично валидни. Въпреки това, многобройни изследвания на имунитета на гнотобионтни животни (лабораторни животни, държани в стерилни условия от раждането), нокаутирани животни (лабораторни животни, при които един или друг ген на имунния отговор е селективно изключен) и животни, получаващи дълги курсове на широкоспектърни антибиотиците направиха възможно експериментално да се обоснове как основно се случва това взаимодействие.
Наличието на антитела срещу симбиотични микроорганизми в sIgA показва, че въпреки механичната бариера на лигавицата, самите те или техните компоненти се свързват с MALT и предизвикват хуморални адаптивни имунни отговори. Освен това, съдейки по постоянно определяните титри на тези антитела, това събитие далеч не е рядкост и липсата на нормална флора води до намаляване на производството на sIgA и размера на пейеровите петна, където се намират плазмените клетки, които го синтезират .
Освен това е убедително доказано, че компонентите на клетъчната стена и вътрешното съдържание на коменсалите се разпознават добре от sPRRs (TLRs и NODs), експресирани от епитела и вродените имунни клетки и са необходими за:
активиране на производството на слуз и антимикробни пептиди от епителните клетки, както и уплътняване на междуклетъчните контакти, което прави епителния слой по-малко пропусклив;
развитие на изолирани лимфни фоликули lamina propriaнеобходими за осъществяването на ефективен адаптивен имунитет;
изместване на баланса Th1/Th2 към Th1 (адаптивен клетъчен имунитет, предотвратяващ хиперактивиране на проалергичния адаптивен хуморален отговор);
образуването на локален пул от Th17 лимфоцити, които са отговорни за активността на неутрофилите и тяхното своевременно включване в антибактериалната защита на MALT, както и за превключване на класове имуноглобулини в В-лимфоцити;
синтез и натрупване на pro-IL-1 и pro-IL-18 в MALT макрофагите, което значително ускорява имунния отговор при опит за проникване на патогени (необходима е само обработката на тези цитокини в активна форма).
Поради факта, че компонентите не само на патогените, но и на нормалната флора могат да взаимодействат със сигналните рецептори на вродения имунитет, беше предложено преразглеждане на термина „PAMP“. Редица автори предлагат първата буква „Р” (от „патоген”) да се замени с буквата „М” (от „микроб”). Така "PAMP" се превръща в "MAMP".
Като се има предвид постоянното присъствие на микрофлора и взаимодействието на нейните или
неговите компоненти със sPRR и въз основа на „провъзпалителната“ ориентация на тях
рецептори и техните сигнални пътища, би било съвсем очевидно да се очаква, че микробиотата трябва да индуцира непрекъснат възпалителен отговор в MALT и развитието на тежки заболявания. Това обаче не се случва. Напротив, липсата на нормална флора причинява такива заболявания или поне е тясно свързана с тях. Защо това се случва остава неясно, но има доказателства, показващи имуносупресивен/толерогенен ефект на микробиотата. Например, полизахарид А на един от основните компоненти на микробиотата, Bacteroides fragilis, е способен да се свързва с TLR-2 върху вродени имунни клетки и да блокира тяхната провъзпалителна активност. В допълнение, наличието на микробиота води до „хронично” активиране на коменсал-специфични Т-регулаторни клетки (Treg и Tr1) и тяхното производство на основния противовъзпалителен цитокин - IL-10. Но тези механизми очевидно не са достатъчни, за да обяснят парадоксалните разлики в резултатите от взаимодействието между микробиотата и патогените с MALT.
По този начин, въпреки оставащите въпроси, може да се твърди уверено, че микробиотата непрекъснато сигнализира на MALT за своето състояние и поддържа бариерен имунитет в състояние на активиране, без да генерира възпалителен отговор. Отслабване на медиираното от микробиотата активиране
свързани с нарушаване на MALT бариерната функция и развитието на хронични възпалителни заболявания.
Антибиотици и имуносупресия
Темата за антибиотиците и имунитета се обсъжда в различни аспекти повече от век. Емпиричните опити за въздействие върху имунната система с цел засилване на борбата с инфекциите са възникнали много преди „ерата на антибиотиците“ (E. Gener, E. Bering, V. Koley). Дори откривателят на пеницилина А. Флеминг започва своите бактерицидни експерименти с изследването на лизозима, един от най-важните хуморални фактори на вродения имунитет. Но с появата на антибиотиците, поради абсолютната яснота на техния механизъм и спектър на действие, както и безусловната им ефективност, имунотерапията при инфекции избледня на заден план и практически не се разви. В момента ситуацията започва да се променя фундаментално поради настъпването на „ерата на антибиотичната резистентност“ и имуномодулаторната терапия се превръща в една от реалните алтернативи на антиинфекциозната химиотерапия.В „ерата на антибиотиците“ самата идеология на използването на тези лекарства предполагаше участието на имунната система в процесите на елиминиране на патогени. Смята се, че задачата на антибиотика (особено бактериостатичния) е да спре неконтролираното размножаване на бактериите, за да позволи на имунната система да ги премахне напълно от тялото. В тази връзка, на етапа на предклиничните изследвания, всички съвременни антибиотици са тествани за тяхното въздействие върху имунитета, преди да излязат на пазара. Резултатите от тези проучвания варират. Някои антибиотици, например макролидите, не само не потискат имунната система, но също така имат известен положителен ефект върху имунокомпетентните клетки. Тетрациклиновите антибиотици, напротив, демонстрират умерена имунотоксичност. Но като цяло не е установен пряк отрицателен ефект на антиинфекциозните антибиотици, широко използвани в клиниката, върху имунната система.
Съвсем различна картина възниква, ако оценим индиректния имуносупресивен ефект на антибиотиците (особено широкоспектърните антибиотици) от гледна точка на взаимодействието на микробиотата и MALT.
Многократно е потвърдено в експериментални животински модели и при хора в клиниката, че антибиотиците водят до промени в микробиотата. Например, клиндамицин под формата на 7-дневен курс променя видовия състав на комменсалите от рода при хората за почти 2 години Бактероиди. 5-дневен курс на ципрофлоксацин води до промяна в микробиотата при хората с почти 30%. Отнема около месец за частично възстановяване на микробиотата след курс на ципрофлоксацин; някои видове коменсали не се възстановяват. Амоксицилинът в терапевтични дози унищожава Лактобацилус. Подобни данни за дисбаланс в микробиотата (дисбиоза) са демонстрирани за метронидазол, стрептомицин, неомицин, ванкомицин, тетрациклин, ампицилин, цефоперазон
и техните комбинации.
Медиираните от антибиотици промени в микробиотата могат да доведат до две негативни последици.
Първо, дори непълното (селективно) потискане на нормалната флора от антибиотици - само отделна група микроорганизми - води до заместването им с патогени и дисбаланс на цялата микробиота. Мястото на коменсалите след курсове на антибактериална химиотерапия се заема от гъбички, като напр Кандида албиканс, и бактерии от родовете ПротейИ Стафилококи, и Clostridium труден. Освен това, при продължителни курсове на антибактериална терапия, има много голяма вероятност освободеното пространство да бъде колонизирано от резистентни на антибиотици щамове, които имат абсолютно предимство в тази ситуация. Промяната в състава на микробиотата очевидно причинява значителни смущения в метаболитната функция на коменсалите с инхибиране на производството на полезни хранителни вещества и производството на вещества, вредни за тялото на гостоприемника (токсини). Класически клиничен пример за последствията от дисбаланс на микробиотата след приложение на антибиотик е псевдомембранозен колит, причинен от чревна колонизация Clostridium труден .
Второ, промените в количеството и състава на микробиотата по време на антибиотичната терапия променят нейното взаимодействие с локалната имунна система, в резултат на което едновременно се намалява активиращият и толерогенен товар на комменсалите на всички нива на MALT защита. В този случай две успоредни
скрипт:
На епително ниво се наблюдава намаляване на производството на слуз и изтъняване на "пасивната" бариера. В същото време се намалява секрецията на антимикробни пептиди. В lamina propriaнастъпва дисрегулация на Т-клетъчния адаптивен имунитет и по-специално производството на интерферон-γ (Th1) и IL-17 (Th17) намалява и броят на IL-10-секретиращи Tregs намалява. Дисбалансът в Т-хелперните отговори тип 1 и 17 причинява експанзия на Th2 клетки с последващо преобладаване на IgE-продуциращи В лимфоцити (проалергичен тип) и намаляване на производството на защитен sIgA. Всички тези промени отслабват бариерната функция и създават благоприятни условия за инвазия на всякакви микроорганизми и развитие на системни инфекции, включително резистентни на антибиотици щамове. Освен това се създават предпоставки за стимулиране на алергичното възпаление.
Клетъчният компонент на вродения имунитет, напротив, се увеличава: броят на естествените клетки убийци и макрофагите се увеличава. Анулирането на потискащия ефект на Treg, намаляването на концентрацията на полизахарид А на B. fragilis, заместването на MAMP на микробиотата с PAMP на патогени нарушава толерогенно-активиращия баланс на MALT и насърчава sPRR-индуцираното освобождаване на провъзпалителни цитокини. Очевидно по този начин се компенсира недостатъчността на защитните функции на епитела и адаптивния имунитет, но в същото време възниква възпалителен отговор в точката на дисбаланс на микробиотата.
Трябва също така да се има предвид, че всички отделения на MALT са тясно свързани помежду си поради селективно самонасочване и имунен дисбаланс в една част от тази подсистема ще доведе до нарушаване на работата на всички останали, което може да доведе до генерализиране на имуновъзпалителни процеси и появата на хронични заболявания. Доказано е, че нарушенията в микробиотата са тясно свързани с развитието на имуномедиирани заболявания като възпалителни заболявания на червата (болест на Крон и улцерозен колит), ревматоиден артрит, алергии, диабет тип 2 и затлъстяване.
За да обобщим тази част от прегледа, трябва да се отбележи, че последните данни за взаимодействието на микробиотата и MALT, както и влиянието върху това взаимодействие на антибиотиците, създават необходимост от корекции на стандартната антимикробна химиотерапия, за да се елиминира дисбаланс в микробиотата и/или (което е по-важно) поддържане на MALT в „работещо“ състояние.
Възможности за преодоляване на имуносупресия, предизвикана от антибиотици
Темата за непряката имуносупресия, медиирана от микробиотата в резултат на предписване на антибиотици, едва започва да става актуална за професионалната медицинска общност. Но предвид значението му за различни области на медицината и нарастващия проблем с антибиотичната резистентност, можем да очакваме многобройни опити за решаване на този проблем в близко бъдеще. Вече има известен опит в тази област.Трансплантация на фекална микробиота (FMT)
FMT включва събиране на фекална материя от донор, изолиране на микроорганизми и въвеждането им на пациент с нарушена микробиота. В същото време ректалният начин на приложение не е оптимален, тъй като донорната микробиота не навлиза в горната част на червата. В тази връзка се разработват специални лекарствени форми за орално приложение. Днес се смята, че този метод позволява да се възстанови в най-голяма степен микробиотата на стомашно-чревния тракт. Въпреки това, той има редица съществени недостатъци.Първият проблем е изборът на донор от гледна точка на „нормалността“ на микробиотата. За да се тества фекалната микробиота, е необходимо да се извърши секвениране на целия й геном, а както вече споменахме, броят на гените в микробиотата е 100 пъти по-голям от този в човешкия геном. Втората трудност е съвпадението на нормалната микробиота на донора и реципиента. Като се вземе предвид фактът, че чревната микробиота е доста индивидуална и се формира в зависимост, наред с други неща, от начина на живот и условията на хранене, както и че на практика не е възможно да се направи сравнителен анализ (микробиотата на реципиента вече е променена при времето на контакт с клиниката), изборът Донорът ще се случи емпирично (като правило това са близки роднини), което намалява безопасността на метода. Безопасността на FMT също се влияе от трансплантацията на живи микроорганизми в пациент с несъвършена мукозна бариера и нарушен локален имунитет (MALT). Това потенциално може да доведе до инфекция и усложняване на състоянието на пациента. И накрая, необходимо е съгласието на пациента за такава процедура.
Следователно промишленото разширяване на FMT е много проблематично и процедурата днес е (и очевидно ще се използва) като последна мярка, когато е невъзможно да се унищожи патогенът с други средства, например в случай на резистентност към антибиотици щамове. Понастоящем е доказана ефективността на FMT (80–100%) при случаи на инфекция Clostridium difficileкато мярка за борба с псевдомембранозен колит. Възможно е да се използва FMT при възпалителни заболявания на червата и след трансплантация на костен мозък, която е предшествана от дълги курсове на антибиотици.
Използване на пробиотици
Историята на целенасоченото използване на пробиотици за корекция на микробиотата започва през 1908 г. с подквасеното мляко на И. И. Мечников. На настоящия етап се наблюдава значителен напредък в тази област.Десетки щамове пробиотични микроорганизми са изолирани, внимателно характеризирани (генотипирани) и стандартизирани: Lactobacillus (plantarum, casei и bulgaricus); Streptococcus thermophilus, Saccharomyces boulardii, Escherichia coli Nissle 1917, Bifidobacterium spp.и т.н. Техните положителни мета-
болична, симбиотична и антипатогенна активност. Проведени са изследвания върху имуномодулиращата способност на някои пробиотици по отношение на MALT. И накрая, проведени са клинични проучвания, за да се демонстрира ефективността на някои пробиотици при свързана с антибиотици и инфекциозна диария, инфекция с Clostridium difficile, болест на Crohn и улцерозен колит, синдром на раздразнените черва, некротизиращ ентероколит и превенция на сепсис.
Никой от пробитиците обаче не може напълно да възпроизведе състава на нормалната флора и следователно не е в състояние да възстанови нормалния баланс на чревната микробиота. В допълнение, механизмите на положително въздействие върху организма на гостоприемника се различават при различните пробиотици и все още не е намерен „оптималният“ пробиотик, който ги комбинира. Друга пречка за широкото използване на пробиотиците в клиниката е, че с изключение на постсъветското пространство и някои страни от Източна Европа, те не са регистрирани като лекарства, т.е. предписването им от лекари и дори при тежки инфекции, не е възможно. Освен това дори в най-цивилизованите страни хранителните продукти (основният източник на пробиотици в САЩ и Европа) имат различни изисквания за стандартизация от лекарствата. В заключение, както при FMT, прилагането на живи микроорганизми в пробиотици на пациенти с компрометирана мукозна бариера не е безопасно. Особено, когато някои производители на пробиотични препарати твърдят, че тези микроорганизми са резистентни към всички известни антибиотици и следователно могат да се приемат едновременно с противоинфекциозна химиотерапия.
MAMPs и техните минимални биологично активни фрагменти (MBAFs)
Като се имат предвид горепосочените недостатъци на FMT и пробиотиците, възниква въпросът: възможно ли е да се заменят живите микроорганизми, които формират микробиотата, с техните компоненти, поне по отношение на поддържането на имунологичния баланс в бариерните тъкани? Това би позволило да се защити организма на гостоприемника от инвазия на патогенни микроорганизми по време на антимикробната химиотерапия и след нея, до възстановяване на микробиотата.Преди да отговорим на този въпрос, трябва да отговорим на друг: какъв е имуномодулиращият принцип на микробиотата? Може би това са самите симбиотични микроорганизми. Но тогава те трябва непрекъснато да проникват през лигавичната бариера и да влизат в контакт с епитела и дори да преминават през епителния слой в ламина propriaза стимулиране на вродени имунни клетки. Този процес обаче е напълно опасен за макроорганизма, тъй като комменсалите, при липса на ограничаващи фактори, могат да причинят инфекция на гостоприемника.
Алтернативен отговор на поставения въпрос е предположението, че MALT стимулацията възниква поради постоянното унищожаване на микроорганизмите от нормалната флора и освобождаването на MAMP от тях, които дифундират през лигавичния слой, контактуват с епитела и се доставят до lamina propriaдендритни клетки и/или М клетки.
Нека се опитаме да разгледаме тази възможност, използвайки примера на PG като един от основните източници на имунорегулаторни фрагменти, които поддържат „тона“ на имунната система в бариерните тъкани. Първо, PG е включен като основен компонент както в Грам (+), така и в Грам (-) бактерии, т.е. общата му масова част в микробиотата трябва да бъде по-голяма от останалите компоненти. Второ, PG се разгражда на второстепенни единици: мурамил дипептиди (MDP) и производни на мезо-диаминопимелинова киселина (meso-DAP) от лизозим, който постоянно присъства на повърхността на лигавиците във високи концентрации (1 mg/ml). С други думи, процесът на частично биоразграждане на PG трябва да протича непрекъснато някъде на границата между течния и плътния подслой на лигавичния слой. И трето, за компонентите на PG, в допълнение към PRR от семейството на Toll (TLR-2), има още 2 специфични цитоплазмени рецептора от семейството на NOD: NOD-1 и NOD-2. В този случай NOD-1 се експресира предимно върху епителните клетки и, свързвайки се със своя лиганд мезо-DAP, задейства двупосочен сигнал (образуване на лигавичния слой и активиране на имунната система). NOD-2 присъства предимно върху вродени имунни клетки (фагоцити, дендритни клетки) и когато взаимодейства с неговия лиганд MDP, настъпва директно активиране на регулаторния и ефекторен потенциал на тези клетки. Тези факти предполагат, че PG фрагментите са един от основните (но, разбира се, не единствените) регулатори, които поддържат мукозния имунитет в сенсибилизирано състояние и готовност да реагират на проникването на чужди агенти. В допълнение, обикновено PG фрагменти и антитела към тях се откриват в системното кръвообращение, което показва тяхното образуване в лигавичния слой и способността им да проникнат в епитела.
Няколко дузини проучвания, проведени върху гнотобионти или експериментални животни, третирани с дълги курсове широкоспектърни антибиотици, потвърждават, че MAMP (PG, LPS, флагелин, коменсална ДНК) или техни фрагменти, когато се прилагат орално или ректално, са способни да имитират ефекта на микробиотата върху MALT и системен имунитет.
Действайки чрез sPRR, MAMP и техните фрагменти стимулират синтеза на основния компонент на слузта - муцин и антимикробни пептиди от епителните клетки, насърчават развитието на изолирани лимфни фоликули в lamina propria, възстановяват Т-клетъчния адаптивен имунен отговор и синтеза на антитела. На системно ниво, MAMP фрагментите проникват в костния мозък и извършват неутрофилно праймиране, както и повишават тяхната бактерицидна активност. Чрез активиране на адаптивния имунен отговор в червата, MAMP
и техните фрагменти повишават защитата срещу грипния вирус в белите дробове, като по този начин демонстрират MALT-специфично прехвърляне на имунитет от един етаж на бариерни тъкани към друг (homing).
На телесно ниво мурамил дипептидът чрез своя NOD-2 рецептор предпазва червата от възпаление. LPS и липотейхоевата киселина могат да заменят коменсалите при защитата на експериментални животни от химически индуциран колит. Флагелин, LPS или комменсална ДНК предотвратяват пост-антибиотична колонизация на червата Clostridium difficile, Encephalitozoon cuniculiили резистентни на ванкомицин ентерококи.
По този начин отговорът на въпроса, зададен в началото на този раздел, най-вероятно е положителен: MAMPs или техни фрагменти могат добре да имитират имуномодулиращата активност на живите коменсали. Въпреки че са необходими по-целенасочени изследвания, за да се разбере напълно кои модели и при каква доза ще бъдат най-ефективни и безопасни.
Какво е практическото значение на това заключение? Това е създаването на нови лекарства, които да придружават антибиотичната терапия и да преодоляват постинбиотичната дисбиоза на базата на MAMPs и техните фрагменти. В същото време MAMPs не са много обещаващ обект от гледна точка на фармацевтичните технологии. Повечето от тях са високомолекулни съединения с много сложна структура. Процесът на тяхното изолиране и стандартизиране е доста скъп. Видът на модела също трябва да се вземе предвид - много PAMPs, за разлика от MAPMs, са пирогенни и токсични. Освен това тези съединения в организма трябва да бъдат подложени на допълнителна обработка, за да могат да преминат през лигавичния слой до епитела и lamina propria.
Алтернатива е да се създадат лекарства на базата на MAMP фрагменти, които запазват способността да се свързват с sPRR и имат напълно или частично същата биологична активност. Тези минимални биологично активни фрагменти (MBAFs) не трябва да бъдат специфични за видовете и имат доста проста структура, което позволява да бъдат получени чрез химичен синтез.
Един от тези MBAFs, глюкозаминилмурамил дипептид (GMDP), вече е представен на пазара на лекарства в постсъветското пространство под формата на лекарство Ликопид.
GMDP е полусинтетично производно на мурамил дипептид (MDP), който е MBAF PG. GMDP е селективен лиганд (агонист) на NOD-2 рецептора, чрез чиито сигнални пътища активира вродени имунни клетки.
В продължение на повече от 20 години клинична употреба, GMDP е многократно изследван при инфекциозни процеси в комбинация с антибиотици и други антиинфекциозни средства. Тези проучвания показват терапевтичната полза от тази комбинация (намаляване на тежестта и продължителността на заболяването) на фона на нормализиране на системния имунитет. Въпреки това, докато резултатите от изследването, представени в този преглед, не се появиха, GMDP не се считаше за MALT модулатор и възможен кандидат, който имитира имуномодулиращата активност на микробиотата в бариерните тъкани.
Заключение
Благодарение на дешифрирането на механизмите на бариерен имунитет (MALT) и откриването на сигнални рецептори на вроден имунитет (sPRR), беше възможно да се опише в детайли как се осъществява основната антиинфекциозна защита на организма на локално ниво. Изследването на микробиотата и нейното взаимодействие с MALT коренно промени разбирането за функционирането на имунната система, особено при нормални условия, с непокътнати бариери и липса на агресия от страна на патогенни микроорганизми. Оказа се, че имунитетът на граничните тъкани трябва да бъде в състояние на постоянна „тлееща” активация и излизането от това състояние (както със знак минус, така и със знак плюс) е съпроводено с тежки последствия за организма. В първия случай това са състояния на имунна недостатъчност и невъзможност да се спре инвазията на патогени или прогресията на туморите. Във втория - развитието на локални и системни имуновъзпалителни заболявания, включително улцерозен колит, диабет и алергии. И накрая, взети заедно, изследванията на MALT и микробиотата ни позволиха да хвърлим нов поглед върху съвременната етиотропна антиинфекциозна терапия, да формулираме идея за индиректен антибиотик-медииран имунодефицит и да разработим нова идеология за клиничната употреба на тези важни лекарства.Литература
1. Ново във физиологията на мукозния имунитет. Изд. А. В. Караулов, В. А. Алешкин, С. С. Афанасиев, Ю. В. Несвижски. PMGMU кръстен след. И. М. Сеченов. М., 2015. 168 с. .
2. McDermott A.J., Huffnagle G.B. Микробиома и регулирането на мукозния имунитет // Имунология. 2013. том. 142. Р. 24–31.
3. Chen G. Y., Nunez G. Чревен имунитет: NOD към комменсалите // Current Biology. 2008. том. 19. С. 171–174.
4. Gordon HA, Bruckner-Kardoss E., Wostmann B. S. Стареене при свободни от микроби мишки: таблици на живота и лезии, наблюдавани при естествена смърт // J. Gerontol. 1966. Том. 21. С. 380–387.
5. Хамада Х., Хирои Т., Нишияма Й. и др. Идентифициране на множество изолирани лимфоидни фоликули върху антимезентериалната стена на тънките черва на мишката // J. Immunol. 2002. том. 168. С. 57–64.
6. Bouskra D., Brezillon C., Berard M. et al. Генезисът на лимфоидната тъкан, индуциран от коменсалите чрез NOD1, регулира чревната хомеостаза // Nature. 2008. том. 456. С. 507–510.
7. Garrett W. S., Gordon J. I., Glimcher L. H. Хомеостаза и възпаление в червата // Cell. 2010. том. 140. С. 859–870.
8. Pearson C., Uhlig H. H., Powrie F. Лимфоидна микросреда и вродени лимфоидни клетки в червата // Trends Immunol. 2012. том. 33. С. 289–296.
9. Iwasaki A. Мукозни дендритни клетки // Annu. Rev. Immunol. 2007. том. 25. С. 381–418.
10. Smith P. D., Ochsenbauer-Jambor C., Smythies L. E. Чревни макрофаги: уникални ефекторни клетки на вродената имунна система // Immunol. Rev. 2005. том. 206. С. 149–159.
11. Меджитов Р., Джейнуей С. Вроден имунитет // N. Engl. J. Med. 2000. Vol. 343 (5). С. 338–344.
12. Yoneyama M., Fujita T. Функция на RIG-I-подобни рецептори при антивирусен вроден имунитет // J. Biol. Chem. 2007. том. 282 (21). P. 15315–15318.
13. Girardin S.E., Travassos L.H., Herve M. et al. Молекулни изисквания за пептидогликан, позволяващи откриване от Nod1 и Nod2 // J. Biol. Chem. 2003. том. 278 (43). P. 41702–41708.
14. Lemaire B., Nicolas E., Michaut L. et al. Дорзовентралната регулаторна генна касета spatzle/toll/cactus контролира мощния противогъбичен отговор при възрастни Drosophila // Cell. 1996. Vol. 86. С. 973–983.
15. Du X., Poltorak A., Wei Y., Beutler B. Три нови рецептори, подобни на таксата при бозайници: генна структура, експресия и еволюция // Eur. Cytokine Netw. 2000. Vol. 11. С. 362–371.
16. Меджитов Р. Тол-подобни рецептори и вроден имунитет // Нац. Immunol. 2001. том. 12). С. 135–145.
17. Mishra B. B., Gundra U. M., Teale J. M. Експресия и разпределение на Toll-подобни рецептори 11–13 в мозъка по време на миша невроцистицеркоза // J. Neuroinflamm. 2008. том. 5. С. 53–63.
18. Caamano J., Hunter C. A. NF-kB семейство от транскрипционни фактори: централни регулатори на вродени и адаптивни имунни функции // Clin. Microbiol. Rev. 2002. том. 15(3). С. 414–429.
19. Yamamoto M., Sato S., Hemmi H. et al. Роля на адаптер TRIF в MyD88-независимия Toll-подобен рецепторен сигнален път // Наука. 2003. том. 301. С. 640–643.
20. Kawai T., Akira S. Ролята на рецепторите за разпознаване на модели във вродения имунитет: актуализация на Toll-подобни рецептори // Nat. Immunol. 2010. том. 11. С. 373–384.
21. Akira S., Takeda K. Toll-подобни рецептори във вродения имунитет // Inter. Immunol. 2005. том. 17(1). С. 1–14.
22. Ковалчук Л. В. Съвременни проблеми на клиничната имунология в светлината на новите идеи за вродения имунитет // Лекции по педиатрия: имунология. Т. 9. М.: РГМУ, 2010. 320 с. .
23. Ахматова Н. К., Киселевски М. В. Вроден имунитет: противотуморен и антиинфекциозен. М.: Практическа медицина, 2008. 256 с. .
24. Ekmekciu I., von Klitzing E., Fiebiger U. et al. Имунни отговори на широкоспектърно антибиотично лечение и трансплантация на фекална микробиота при мишки // Frontiers Immunol. 2017. том. 8. С. 1–19.
25. Sender R., Fuchs S., Milo R. Наистина ли сме значително превъзхождани? преразглеждане на съотношението между бактериални и гостоприемни клетки при хора // Cell. 2016. том. 164 (3). С. 337–340.
26. Ubeda C., Pamer E. G. Антибиотици, микробиота и имунна защита // Trends Immunol. 2012. том. 33 (9). С. 459–466.
27. Eckburg P.B., Bik E.M., Bernstein C.N. et al. Разнообразие на човешката чревна микробна флора // Наука. 2005. том. 308. С. 1635–1638.
28. Hooper L. V., Gordon J. I. Commensal гостоприемник-бактериални взаимоотношения в червата // Science. 2001. том. 292. С. 1115–1118.
29. Hsiao W. W., Metz C., Singh D. P., Roth, J. Микробите на червата: въведение в техните метаболитни и сигнални способности // Endocrinol. Metab. Clin. Север. Am. 2008. том. 37. С. 857–871.
30. Macpherson A.J., Hunziker L., McCoy K., Lamarre A. IgA отговори в чревната лигавица срещу патогенни и непатогенни микроорганизми // Microbes Infect. 2001. том. 3. С. 1021–1035.
31. Rajilic-Stojanovic M., de Vos W. M. Първите 1000 култивирани вида от човешката стомашно-чревна микробиота // FEMS Microbiol. Rev. 2014. том. 38. С. 996–1047.
32. Wolff N. S., Hugenholtz F., Wiersinga W. J. Нововъзникващата роля на микробиотата в интензивното отделение // Crit. грижа. 2018 г. том. 22. С. 78–85.
33. Schey R., Danzer C., Mattner J. Смущения на мукозната хомеостаза чрез взаимодействия на чревни микроби с миелоидни клетки // Immunobiol. 2015. том. 220 (2). С. 227–235.
34. Suau A., Bonnet R., Sutren M. et al. Директен анализ на гени, кодиращи 16S rRNA от сложни общности, разкрива много нови молекулярни видове в човешкото черво // Appl. Environ. Microbiol. 1999. Vol. 65. С. 4799–4807.
35. Шанахан Ф. Интерфейсът гостоприемник-микроб в червата // Най-добри практики. Рез. Clin. Гастроентерол. 2002. том. 16. С. 915–931.
36. Chu H., Mazmanian S. K. Вроденото имунно разпознаване на микробиотата насърчава гостоприемната микробна симбиоза // Nat. Immunol. 2013. том. 14 (7). С. 668–675.
37. LeBlanc J. G., Milani C., de Giori G. S. et al. Бактериите като доставчици на витамини за своя гостоприемник: гледна точка на чревната микробиота // Curr. мнение Биотехнология. 2013. том. 24(2). С. 160–168.
38. Kamada N., Chen G. Y., Inohara N., Núñez G. Контрол на патогени и патобионти от чревната микробиота // Nat. Immunol. 2013. том. 14. С. 685–690.
39. Kamada N., Seo S. U., Chen G. Y., Núñez G. Роля на чревната микробиота в имунитета и възпалителните заболявания // Nature Rev. Immunol. 2013. том. 13. С. 321–335.
40. Hooper L. V., Midtved T., Gordon J. I. Как взаимодействията гостоприемник-микроб оформят хранителната среда на червата на бозайниците // Annu. Rev. Хранене. 2002. том. 22. С. 283–307.
41. Hooper L. V., Wong M. H., Thelin A. et al. Молекулярен анализ на комменсалните взаимоотношения гостоприемник-микроб в червата // Наука. 2001. том. 291. С. 881–884.
42. Backhed F., Ding H., Wang T. et al. Чревната микробиота като фактор на околната среда, който регулира съхранението на мазнини // Proc. Natl. акад. Sci. САЩ. 2004. том. 101. С. 15718–15723.
43. Hooper L. V. Симбиотичните бактерии подкопават ли имунитета на гостоприемника? //Nat. Rev. Microbiol. 2009. том. 7. С. 367–374.
44. Йохансон M.E., Larsson J.M., Hansson G.C. Двата слузни слоя на дебелото черво са организирани от MUC2 муцин, докато външният слой е законодател на взаимодействията гостоприемник-микроб // Proc. Natl. акад. Sci. САЩ. 2011. том. 108. Доп. 1. С. 4659–4665.
45. Johansson M.E., Sjovall H., Hansson G.C. Системата на стомашно-чревната слуз при здраве и болест // Nat. Rev. Гастроентерол. Hepatol. 2013. том. 10 (6). С. 352–361.
46. Cash H. L., Whitham C. V., Behrendt C. L., Hooper L. V. Симбиотични бактерии, директна експресия на чревен бактерициден лектин // Science. 2006. том. 313. С. 1126–1130.
47. Wlodarska M., Finlay B. B. Имунен отговор на гостоприемника към антибиотично смущение на микробиотата // Nature. 2010. том. 3 (2). С. 100–103.
48. Peterson D. A., McNulty N. P., Guruge J. L., Gordon J. I. IgA отговор на симбиотичните бактерии като медиатор на чревната хомеостаза // Cell Host Microbe. 2007. том. 2. С. 328–339.
49. Hapfelmeier S, Lawson M.A., Slack E. et al. Обратима микробна колонизация на свободни от микроби мишки разкрива динамиката на IgA имунните отговори // Science. 2010. том. 328. С. 1705–1709.
50. Fagarasan S., Kawamoto S., Kanagawa O., Suzuki K. Адаптивна имунна регулация в червата: Т-клетъчно зависим и Т-клетъчно независим IgA синтез // Annu. Rev. Immunol. 2010. том. 28. С. 243–273.
51. Macpherson A.J., Geuking M.B., McCoy K.D. Вътрешна сигурност: IgA имунитет на границите на тялото // Trends Immunol. 2012. том. 33. С. 160–167.
52. Shroff K.E., Meslin K., Cebra J.J. Коменсалните чревни бактерии пораждат самоограничаващ се хуморален лигавичен имунен отговор, докато трайно колонизират червата // Infect. имунна. 1995. Vol. 63. С. 3904–3913.
53. Duan J., Kasper D. L. Регулиране на Т клетки от чревна коммензална микробиота // Curr. мнение ревмат. 2011. том. 23. С. 372–376.
54. Macpherson A.J., Gatto D., Sainsbury E. et al. Примитивен Т-клетъчно независим механизъм на IgA реакции на чревната лигавица към коменсални бактерии // Science. 2000. Vol. 288. С. 2222–2226.
55. Mazmanian S.K., Liu CH., Tzianabos A.O., Kasper D.L. Имуномодулираща молекула на симбиотични бактерии насочва узряването на имунната система на гостоприемника // Cell. 2005. том. 122. С. 107–118.
56. Mitsdoerffer M., Lee Y., Jäger A. et al. Провъзпалителни Т-хелперни клетки тип 17 са ефективни В-клетъчни помощници // Proc. Natl. акад. Sci. САЩ. 2010. том. 107. С. 14292–14297.
57. Атараши К., Нишимура Дж., Шима Т. и др. ATP задвижва клетъчната диференциация на lamina propria TH17 // Nature. 2008. том. 455. С. 808–812.
58. Иванов И. И., Фрутос Рде Л., Манел Н. и др. Специфична микробиота насочва диференциацията на IL-17-продуциращи Т-хелперни клетки в лигавицата на тънките черва // Cell Host Microbe. 2008. том. 4. С. 337–349.
59. Franchi L., Kamada N., Nakamura Y. et al. Производството на IL 1β, управлявано от NLRC4, прави разлика между патогенни и коменсални бактерии и насърчава защитата на червата на гостоприемника // Nature Immunol. 2012.кн. 13. С. 449–456.
60. Mackey D., McFall A.J. MAMPs и MIMPs: предложени класификации за индуктори на вродения имунитет // Mol. Microbiol. 2006. том. 61. С. 1365–1371.
61. Jeon S.G., Kayama H., Ueda Y. et al. Пробиотик Bifidobacterium breve индуцира IL-10-продуциращи Tr1 клетки в дебелото черво // PLoS Pathog. 2012. том. 8.e1002714.
62. Латроп С. К., Блум С. М., Рао С. М. и др. Периферно образование на имунната система от коменсална микробиота на дебелото черво // Nature. 2011. том. 478. С. 250–254.
63. Mazmanian S. K., Round J. L., Kasper D. L. Микробиален симбиозен фактор предотвратява чревно възпалително заболяване // Nature. 2008. том. 453. С. 620–625.
64. Ochoa-Reparaz J., Mielcarz D. W., Ditrio L. E. et al. Защитата от демиелинизиращо заболяване на централната нервна система от човешкия коменсал Bacteroides fragilis зависи от експресията на полизахарид А // J. Immunol. 2010. том. 185. С. 4101–4108.
65. Round J. L., Mazmanian S. K. Индуцируемо развитие на Foxp3+ регулаторни Т-клетки от коменсална бактерия на чревната микробиота // Proc. Natl. акад. Sci. САЩ. 2010. том. 107. С. 12204–12209.
66. Козлов И. Г. Ренесанс на имуностимулиращата терапия // Бюлетин по педиатрична фармакология и хранене. 2008. Т. 5 (3). стр. 4–13.
67. Grayson M.L., Cosgrove S.E., Crowe S. et al. Използването на антибиотици от Kucers: клиничен преглед на антибактериални, противогъбични, антипаразитни и антивирусни лекарства // M. Lindsay Grayson. CRC Press. 2017. ISBN 9781315152110 (електронна книга).
68. Brandl K., Plitas G., Mihu C. N. et al. Устойчивите на ванкомицин ентерококи използват индуцирани от антибиотици вродени имунни дефицити // Nature. 2008. том. 455. С. 804–807.
69. Dethlefsen L., Huse S., Sogin M. L., Relman D. A. Проникващите ефекти на антибиотика върху човешката чревна микробиота, както се разкрива чрез дълбоко 16S rRNA секвениране // PLoS Biol. 2008. том. 6.e280.
70. Jernberg C., Löfmark S., Edlund C., Jansson J. K. Дългосрочни екологични въздействия на прилагането на антибиотици върху чревната микробиота на човека // ISME J. 2007. Vol. 1. С. 56–66.
71. Buffie C.G., Jarchum I., Equinda M. et al. Дълбоки промени в чревната микробиота след еднократна доза клиндамицин водят до устойчива чувствителност към индуциран от Clostridium difficile колит // Infect. имунна. 2012. том. 80 (1). С. 62–73.
72. Танака С., Кобаяши Т., Сонгджинда П. и др. Влияние на експозицията на антибиотици в ранния постнатален период върху развитието на чревната микробиота // FEMS Immunol. Med. Microbiol. 2009. том. 56. С. 80–87.
73. Hill D. A., Hoffmann C., Abt M. C. et al. Метагеномните анализи разкриват индуцирани от антибиотици времеви и пространствени промени в чревната микробиота със свързани промени в хомеостазата на имунните клетки // Mucosal Immunol. 2010. том. 3. С. 148–158.
74. Секиров И., Там Н. М., Джогова М. и др. Индуцирани от антибиотици смущения на чревната микробиота променят чувствителността на гостоприемника към чревна инфекция // Infect. имунна. 2008. том. 76. С. 4726–4736.
75. Bohnhoff M., Drake B. L., Miller C. P. Ефект на стрептомицин върху чувствителността на чревния тракт към експериментална инфекция със Salmonella // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1954. Том. 86. Р. 132–137.
76. Hentges DJ, Freter R. In vivo и in vitro антагонизъм на чревни бактерии срещу Shigella flexneri I. Корелация между различни тестове // J. Infect. дис. 1962. Том. 110. С. 30–37.
77. Lawley T.D., Clare S., Walker A.W. et al. Лечението с антибиотици на мишки носители на Clostridium difficile предизвиква състояние на свръхотделяне, медиирано от спори предаване и тежко заболяване при имунокомпрометирани гостоприемници // Infect. имунна. 2009. том. 77. Р. 3661–3669.
78. Рупник М., Уилкокс М. Х., Гердинг Д. Н. Инфекция с Clostridium difficile: нови разработки в епидемиологията и патогенезата // Nature Rev. Microbiol. 2009. том. 7. С. 526–536.
79. Clemente JC, Ursell LK, Parfrey LW, Knight R. Въздействието на чревната микробиота върху човешкото здраве: интегративен изглед // Cell. 2012. том. 148. С. 1258–1270.
80. Potgieter M., Bester J., Kell D. B., Pretorius E. Спящият кръвен микробиом при хронични, възпалителни заболявания // FEMS Microbiol. Rev. 2015. том. 39. С. 567–591.
81. Ubeda C., Taur Y., Jenq R. R. et al. Доминирането на устойчив на ванкомицин Enterococcus в чревната микробиота се активира чрез антибиотично лечение при мишки и предшества инвазия в кръвния поток при хора // J. Clin. Инвестирам. 2010. том. 120 (12). Р. 4332–4341.
82. Awad M.M., Johanesen P.A., Carter G.P. et al. Фактори на вирулентност на Clostridium difficile: прозрения за анаеробен спорообразуващ патоген // Чревни микроби. 2014. том. 5 (5). С. 579–593.
83. Hill D. A., Siracusa M. C., Abt M. C. et al. Сигналите, получени от коменсални бактерии, регулират базофилната хематопоеза и алергичното възпаление // Nat. Med. 2012. том. 18. С. 538–546.
84. Russell S.L., Gold M.J., Hartmann M. et al. Промените в микробиотата, причинени от антибиотици в ранния живот, повишават чувствителността към алергична астма // EMBO Rep. 2012. том. 13. С. 440–447.
85. Bashir M.E.H., Louie S., Shi H.N., Nagler-Anderson C. Тол-подобен рецептор 4, сигнализиращ от чревни микроби, влияе върху чувствителността към хранителна алергия // J. Immunol. 2004. том. 172. С. 6978–6987.
86. Спенсър С. Д., Ди Марко Ф., Хули Дж. и др. Рецепторът-сирак CRF2–4 е основна субединица на рецептора за интерлевкин 10 // J. Exp. Med. 1998. Том. 187. С. 571–578.
87. Abraham C., Cho J. H. Възпалително заболяване на червата // N. Engl. J. Med. 2009. том. 361. С. 2066–2078.
88. Wen L., Ley R. E., Volchkov P. Y. et al. Вроден имунитет и чревна микробиота при развитието на диабет тип 1 // Nature. 2008. том. 455. С. 1109–1113.
89. Wu H.J., Иванов I.I., Darce J. et al. Сегментирани филаментозни бактерии, живеещи в червата, предизвикват автоимунен артрит чрез Т хелпер 17 клетки // Имунитет. 2010. том. 32. С. 815–827.
90. Yoon M. Y., Yoon S. S. Разрушаване на чревната екосистема от антибиотици // Yonsei Med. J. 2018. Том. 59 (1). С. 4–12.
91. Borody TJ, Khoruts A. Трансплантация на фекална микробиота и нововъзникващи приложения // Nature Rev. Гастроентерол. Hepatol. 2011. том. 9. С. 88–96.
92. Bakken J. S., Borody T., Brandt L. J. et al. Лечение на инфекция с Clostridium difficile с трансплантация на фекална микробиота // Clin. Гастроентерол. Hepatol. 2011. том. 9. С. 1044–1049.
93. Hickson M., D'Souza A.L., Muthu N. et al. Използване на пробиотичен препарат Lactobacillus за предотвратяване на диария, свързана с антибиотици: рандомизирано двойно-сляпо плацебо контролирано проучване // BMJ. 2007. том. 335. С. 80–84.
94. Шулц М. Клинично използване на Е. coli Nissle 1917 при възпалително заболяване на червата // Inflamm. Чревна дис. 2008. том. 14. С. 1012–1018.
95. Gareau M. G., Sherman P. M., Walker W. A. Пробиотици и чревната микробиота при чревно здраве и заболяване // Nat. Rev. Гастроентерол. Hepatol. 2010. том. 7. С. 503–514.
96. Miller C., Bohnhoff M. Промени в чревната микрофлора на мишката, свързани с повишена чувствителност към инфекция със Salmonella след лечение със стрептомицин // J. Infect. дис. 1963. Том. 113. С. 59–66.
97. Mennigen R., Nolte K., Rijcken E. et al. Пробиотичната смес VSL # 3 защитава епителната бариера чрез поддържане на експресията на плътно свързващ протеин и предотвратяване на апоптоза в миши модел на колит // Am. J. Physiol. Гастроинтест. Liver Physiol. 2009. том. 296. С. 1140–1149.
98. Johnston B.C., Ma S.S., Goldenberg J.Z. et al. Пробиотици за превенция на диария, свързана с Clostridium difficile: систематичен преглед и мета-анализ // Ann. Стажант. Med. 2012. том. 157. С. 878–888.
99. Borchers A.T., Selmi C., Meyers F.J. et al. Пробиотици и имунитет // J. Gastroenterol. 2009. том. 44. Р. 26–46.
100. Wolvers D., Antoine JM, Myllyluoma E. et al. Ръководство за обосноваване на доказателства за благоприятни ефекти на пробиотиците: превенция и управление на инфекции с пробиотици // J. Nutr. 2010 том. 140. С. 698–712.
101. Panigrahi P., Parida S., Nanda NC et al. Рандомизирано синбиотично проучване за предотвратяване на сепсис сред бебета в селските райони на Индия // Nature. 2017. том. 548. С. 407–412.
102. McFarland L. V. Използване на пробиотици за коригиране на дисбиозата на нормалната микробиота след заболяване или разрушителни събития: систематичен преглед // BMJ Open. 2014. том. 4. e005047.
103. Hempel S., Newberry S.J., Maher A.R. et al. Пробиотици за превенция и лечение на диария, свързана с антибиотици: систематичен преглед и мета-анализ // JAMA. 2012. том. 307. С. 1959–1969.
104. Callewaert L., Michiels C. W. Лизозими в животинското царство // J. Biosci. 2010. том. 35(1). С. 127–160.
105. Хасегава М., Янг К., Хашимото М. и др. Диференциално освобождаване и разпределение на Nod1 и Nod2 имуностимулиращи молекули сред бактериални видове и среди // J. Biol. Chem. 2006. том. 281. P. 29054–29063.
106. Кларк Т. Б., Дейвис К. М., Лисенко Е. С. и др. Разпознаването на пептидогликан от микробиотата от Nod1 подобрява системния вроден имунитет // Nature Med. 2010. том. 16. Р. 228–231.
107. Davis K.M., Nakamura S., Weiser J.N. Nod2 усещане на смлян с лизозим пептидогликан насърчава набирането на макрофаги и изчистването на колонизацията на S. pneumoniae при мишки // J. Clin. Инвестирам. 2011. том. 121 (9). P. 3666–3676.
108. Nigro G., Fazio L. L., Martino M. C. et al. Отделянето на мурамилпептид модулира клетъчното усещане на Shigella flexneri // Cell Microbiol. 2008. том. 10 (3). С. 682–695.
109. Petnicki-Ocwieja T., Hrncir T., Liu Y. J. et al. Nod2 е необходим за регулиране на коменсалната микробиота в червата // Proc. Natl. акад. Sci. САЩ. 2009. том. 106. С. 15813–15818.
110. Kobayashi K. S., Chamaillard M., Ogura Y. et al. Nod2-зависима регулация на вродения и адаптивен имунитет в чревния тракт // Science. 2005. том. 307. С. 731–734.
111. Rakoff-Nahoum S., Paglino J., Eslami-Varzaneh F. et al. За чревната хомеостаза е необходимо разпознаване на комменсалната микрофлора от подобни на такса рецептори // Cell. 2004. том. 118. С. 229–241.
112. Ichinohe T., Pang I.K., Kumamoto Y. et al. Микробиотата регулира имунната защита срещу инфекция с вируса на грип А на дихателните пътища // Proc. Natl. акад. Sci. САЩ. 2011. том. 108. С. 5354–5359.
113. Petersson J., Schreiber O., Hansson G. C. et al. Значение и регулиране на мукусната бариера на дебелото черво в миши модел на колит // Am. J. Physiol. Гастроинтест. Liver Physiol. 2010. том. 300.. Р. 327–333.
114. Уатанабе Т., Асано Н., Мъри П. Дж. и др. Мурамил дипептидно активиране на нуклеотид-свързващ олигомеризационен домен 2 защитава мишки от експериментален колит // J. Clin. Инвестирам. 2008. том. 118. С. 545–559.
115. Hall J.A., Bouladoux N., Sun C.M. et al. Коменсалната ДНК ограничава регулаторната Т-клетъчна конверсия и е естествен адювант на чревните имунни отговори // Имунитет. 2008. том. 29. С. 637–649.
Тази система е представена от натрупвания на лимфоцити в лигавиците на стомашно-чревния тракт, бронхите, пикочно-половия тракт, отделителните канали на млечните и слюнчените жлези. Лимфоцитите могат да образуват единични или групови лимфоидни възли (сливици, апендикс, групови лимфни възли или пейерови петна на червата). Лимфните възли осигуряват локална имунна защита на тези органи.
Общото за всички тези области е местоположението на лимфоцитите в рехавата фиброзна съединителна тъкан на мембраните, покрити с епител, образуването на антитела, свързани с IgA. В образуването на IgA участват антиген-стимулирани В-лимфоцити и техните потомци плазмени клетки. Както и епителните клетки на мембраните, които произвеждат секреторния компонент IgAs. Сглобяването на имуноглобулиновите молекули става в слузта на повърхността на епителните клетки, където те осигуряват локална антибактериална и антивирусна защита. Т-лимфоцитите, разположени в нодулите, осъществяват клетъчни имунни реакции и регулират активността на В-лимфоцитите.
Единната (дифузна) имунна система на лигавиците в англоезичната литература се обозначава със съкращението MALT - mucous associated lymphatic tkiv.
74. Характеристика на ендокринната система. Характеристики на структурата на ендокринните жлези. Епифиза Устройство, функции.
Ендокринната регулация е един от няколко вида регулаторни влияния, сред които са:
· автокринна регулация (в рамките на една клетка или клетки от един тип);
· паракринна регулация (на късо разстояние, - на съседни клетки);
ендокринни (медиирани от хормони, циркулиращи в кръвта);
· нервна регулация.
Наред с термина „ендокринна регулация” често се използва терминът „невро-хуморална регулация”, подчертавайки тясната връзка между нервната и ендокринната система.
Общо за нервните и ендокринните клетки е производството на хуморални регулаторни фактори. Ендокринните клетки синтезират хормони и ги освобождават в кръвта, а невроните синтезират невротрансмитери (повечето от които са невроамини): норепинефрин, серотинин и други, освободени в синаптичните цепнатини. Хипоталамусът съдържа секреторни неврони, които съчетават свойствата на нервните и ендокринните клетки. Те имат способността да образуват както невроамини, така и олигопептидни хормони. Производството на хормони от ендокринните органи се регулира от нервната система.
Класификация на ендокринните структури
· I. Централни регулаторни образувания на ендокринната система:
o хипоталамус (невросекреторни ядра);
o хипофизна жлеза (аденохипофиза и неврохипофиза);
· II. Периферни ендокринни жлези:
o щитовидна жлеза;
o паращитовидни жлези;
o надбъбречни жлези (кора и медула).
· III. Органи, които съчетават ендокринни и неендокринни функции:
o гонади (полови жлези - тестиси и яйчници);
o плацента;
o панкреас.
· IV. Единични клетки, произвеждащи хормони, апудоцити.
Както във всяка система, нейните централни и периферни връзки имат директни и обратни връзки. Хормоните, произведени в периферните ендокринни образувания, могат да имат регулаторен ефект върху дейността на централните звена.
Една от структурните особености на ендокринните органи е изобилието от съдове в тях, особено хемокапиляри и лимфокапиляри от синусоидален тип, които получават секретирани хормони.
Епифизна жлеза
Епифизната жлеза е горният придатък на мозъка или епифизното тяло (corpus pineale), участващо в регулирането на цикличните процеси в тялото.
Епифизната жлеза се развива като издатина на покрива на третата камера на диенцефалона. Епифизната жлеза достига своето максимално развитие при деца под 7-годишна възраст.
Структурата на епифизната жлеза
Отвън епифизата е заобиколена от тънка съединителнотъканна капсула, от която се простират разклонени прегради в жлезата, образувайки нейната строма и разделяйки нейния паренхим на лобули. При възрастни в стромата се откриват плътни слоести образувания - епифизни възли или мозъчен пясък.
В паренхима има два вида клетки - секретиращи пинеалоцитии поддържащи глиален, или интерстициални клетки. Пинеалоцитите са разположени в централната част на лобулите. Те са малко по-големи от поддържащите невроглиални клетки. Дългите процеси се простират от тялото на пинеалоцита, разклонени като дендрити, които се преплитат с процесите на глиалните клетки. Процесите на пинеалоцитите са насочени към фенестрираните капиляри и влизат в контакт с тях. Сред пинеалоцитите се разграничават светли и тъмни клетки.
В периферията на лобулите преобладават глиалните клетки. Техните процеси са насочени към интерлобуларните прегради на съединителната тъкан, образувайки вид маргинална граница на лобула. Тези клетки изпълняват главно поддържаща функция.
Хормони на епифизната жлеза:
Мелатонин- фотопериодичен хормон, - се отделя главно през нощта, т.к неговата секреция се инхибира от импулси, идващи от ретината. Мелатонинът се синтезира от пинеалоцитите от серотонин, инхибира секрецията на GnRH от хипоталамуса и гонадотропините на предния дял на хипофизната жлеза. При нарушена функция на епифизната жлеза в детска възраст се наблюдава преждевременен пубертет.
В допълнение към мелатонина, инхибиторният ефект върху половите функции се определя и от други хормони на епифизната жлеза - аргинин-вазотоцин, антигонадотропин.
Адреногломерулотропинепифизната жлеза стимулира образуването на алдостерон в надбъбречните жлези.
Пинеалоцитите произвеждат няколко десетки регулаторни пептиди. От тях най-важни са аргинин-вазотоцин, тиреолиберин, люлиберин и дори тиротропин.
Образуването на олигопептидни хормони заедно с невроамини (серотонин и мелатонин) показва, че епифизните клетки на епифизната жлеза принадлежат към системата APUD.
При хората епифизната жлеза достига своето максимално развитие до 5-6 години от живота, след което, въпреки продължаващото й функциониране, започва нейната възрастова инволюция. Определен брой пинеалоцити претърпяват атрофия, а стромата нараства и в нея се увеличава отлагането на нодули - фосфатни и карбонатни соли под формата на слоести топчета - т.нар. мозъчен пясък.
75. Хипофизна жлеза. Устройство, функции. Връзка между хипофизната жлеза и хипоталамуса.
хипофиза
Хипофизната жлеза, долният придатък на мозъка, също е централният орган на ендокринната система. Той регулира дейността на редица жлези с вътрешна секреция и служи като място за освобождаване на хипоталамични хормони (вазопресин и окситоцин).
Хипофизната жлеза се състои от две части, различни по произход, структура и функция: аденохипофиза и неврохипофиза.
IN аденохипофизаразграничават предния лоб, междинния лоб и туберкулозната част. Аденохипофизата се развива от вдлъбнатината на хипофизата, покриваща горната част на устната кухина. Хормонопродуциращите клетки на аденохипофизата са епителни и имат ектодермален произход (от епитела на устния залив).
IN неврохипофизаправи разлика между задния лоб, стеблото и инфундибулума. Неврохипофизата се образува като издатина на диенцефалона, т.е. има невроектодермален произход.
Хипофизната жлеза е покрита с капсула от плътна фиброзна тъкан. Неговата строма е представена от много тънки слоеве съединителна тъкан, свързана с мрежа от ретикуларни влакна, която в аденохипофизата обгражда нишки от епителни клетки и малки съдове.
Предният лоб на хипофизната жлеза се образува от разклонени епителни нишки - трабекули, образуващи сравнително гъста мрежа. Пространствата между трабекулите са изпълнени с рехава фиброзна съединителна тъкан и синусоидални капиляри, обвиващи трабекулите.
Ендокриноцитите, разположени по периферията на трабекулите, съдържат в цитоплазмата си секреторни гранули, които интензивно възприемат багрила. Това са хромофилни ендокриноцити. Други клетки, заемащи средата на трабекулата, имат неясни граници и тяхната цитоплазма е слабо оцветена - това са хромофобни ендокриноцити.
ХромофиленЕндокриноцитите се делят на ацидофилни и базофилни според оцветяването на техните секреторни гранули.
Ацидофилните ендокриноцити са представени от два вида клетки.
Първият тип ацидофилни клетки е соматотропи- произвеждат соматотропен хормон (GH) или хормон на растежа; действието на този хормон се медиира от специални протеини - соматомедини.
Вторият тип ацидофилни клетки е лактотропи- произвеждат лактотропен хормон (LTH) или пролактин, който стимулира развитието на млечните жлези и лактацията.
Базофилните клетки на аденохипофизата са представени от три вида клетки (гонадотропи, тиротропи и кортикотропи).
Първият тип базофилни клетки е гонадотропи- произвеждат два гонадотропни хормона - фоликулостимулиращ и лутеинизиращ:
· фоликулостимулиращият хормон (FSH) стимулира растежа на яйчниковите фоликули и сперматогенезата;
· лутеинизиращ хормон (LH) подпомага секрецията на женски и мъжки полови хормони и образуването на жълтото тяло.
Вторият тип базофилни клетки е тиреотропи- произвеждат тиреостимулиращ хормон (TSH), който стимулира дейността на щитовидната жлеза.
Третият тип базофилни клетки е кортикотропи- произвеждат адренокортикотропен хормон (АКТН), който стимулира дейността на надбъбречната кора.
Повечето клетки на аденохипофизата са хромофобни. За разлика от описаните хромофилни клетки, хромофобните клетки слабо възприемат багрила и не съдържат отделни секреторни гранули.
Хромофобниклетките са хетерогенни, те включват:
· хромофилни клетки – след отделяне на секретни гранули;
слабо диференцирани камбиални елементи;
· т.нар фоликуларни звездовидни клетки.
Средният (междинен) лоб на хипофизната жлеза е представен от тясна ивица епител. Ендокриноцитите на междинния лоб са способни да произвеждат меланоцит-стимулиращхормон (MSH) и липотропенхормон (LPG), който подобрява липидния метаболизъм.
РУСКИ ИМУНОЛОГИЧЕН ЖУРНАЛ, 2008, том 2 (11), № 1, стр. 3-19
КЛЕТЪЧНА ОСНОВА НА ЛИГАВИЧНИЯ ИМУНИТЕТ
© 2008 A.A. Ярилин
Институт по имунология FMBA, Москва, Русия Получено: 12/04/07 Прието: 12/18/07
Разглеждат се структурата и общите закономерности на функциониране на лигавичната част на имунната система. Представени са данни за участъците на имунната система, свързани с лигавиците (MALT), характеристиките на епителните и лимфоидните клетки и структурата на лимфоидната тъкан на лигавиците. Проследени са основните етапи на развитие на имунния отговор в лигавиците, включително транспортирането на антиген от дендритни клетки до лимфните възли, осъществяването на централната връзка на имунния отговор и последващата миграция на ефекторни клетки в лигавицата. мембрани, причинени от експресията на необходимите адхезионни молекули и рецептори за хемокини, произведени в лигавиците. Характеризират се характеристиките на ефекторната фаза на мукозния имунитет - преобладаването на цитотоксичен и Ig2-зависим хуморален имунен отговор с преобладаващ синтез на IgA антитела, секретирани в лумена на трактите. Разглеждат се особеностите на вторичния отговор в лигавиците, причинени от високото съдържание на клетки на паметта, активирани от локални антиген-представящи клетки. Представена е идеята за лигавиците като основно място за „запознаване“ на тялото с чужди антигени, при което се прави избор между развитието на имунен отговор или анергия към тези антигени и формирането на паметов фонд клетки към антигени на околната среда.
Ключови думи: мукозен имунитет, пейерови петна, М клетки
ВЪВЕДЕНИЕ
Лигавиците са основната зона на контакт на тялото с антигените на околната среда. Противно на традиционните представи се оказа, че чуждите вещества навлизат в тялото не само в резултат на разрушаване на бариерите, но и в резултат на активен транспорт, извършван от специализирани клетки на лигавиците. Това придава ново значение на дългогодишното убеждение, че лигавиците не са пасивна бариера и че трябва да се разглеждат изцяло като активна част от имунната система. Изследването на мукозния имунитет все още е в процес на формиране, но вече сега „мукозната имунология“ изисква преразглеждане на традиционните идеи за структурата и функционирането на имунната система, въз основа на изследването на „класическите“ лимфоидни органи, като лимфата възли и далака. Този процес на „вграждане“ на знания за мукозния имунитет в имунологията
последните години, както се вижда от многобройни прегледи, включително на руски език.
1. СТРУКТУРА И КЛЕТЪЧЕН СЪСТАВ НА СЛИГАВИЧНИЯТ ОТДЕЛ НА ИМУННАТА СИСТЕМА
Мукозният отдел на имунната система включва имунологично значими структури, които включват епителния слой на лигавиците и субепителното пространство - lamina propria, съдържащо свободни лимфоцити и структурирана лимфоидна тъкан от няколко разновидности, както и лимфни възли, дрениращи тези тъканни сегменти. Изброените структури образуват морфофункционалната единица на лигавичния отдел на имунната система (фиг. 1). Комплексът от такива области на бариерни тъкани, които задължително съдържат структурирани лимфоидни образувания, се обединява от понятието „лимфоидна тъкан, свързана с лигавицата“ - MALT (MALT - от свързана с лигавицата лимфоидна тъкан). MALT присъства в червата (GALT - лимфоидна тъкан, свързана с червата), назофаринкса (NALT - свързана с назофаринкса лимфоидна тъкан
се прилага интензивно и успешно в
Адрес: 115478 Москва, Каширское шосе, 24, сграда 2, Институт по имунология. Имейл: ayarilin [имейл защитен]
Епител
Регионални лимфни възли
Ориз. 1. Структура на локалния сегмент на мукозната имунна система
тъкан), бронхите (BALT - bronchus-associated lymphoid fabric), както и в конюнктивата, Евстахиевите и фалопиевите тръби, каналите на екзокринните жлези - слюнчени, слъзни и др. , но липсва в урогениталния тракт. MALT отделите, разпръснати в лигавиците, са свързани помежду си поради общия произход на имуноцитите и рециклирането на лимфоидни клетки, което ни позволява да говорим за единна мукозна имунна система (CMIS - Common mucosal imune system). В допълнение към лигавичния, в бариерните тъкани се разграничават още няколко дяла - интраваскуларен, интерстициален, интралуминален, които няма да разглеждаме в този преглед.
1.1. Лимфоидни структури на лигавиците
Има няколко вида лимфоидни структури на лигавиците - петна на Пейер и техните аналози в дебелото черво, тонзили, изолирани фоликули, криптопачи, апендикс. Основата на структурата на всички тези образувания е лимфоидният фоликул, заобиколен от Т-зона, развита в по-голяма или по-малка степен. От луминалната страна тези структури са облицовани с фоликуларен епител. Разликата между фоликуларния епител и заобикалящия колонен епител е липсата на четкова граница и гоблетни клетки, произвеждащи слуз. Епителните клетки на лигавиците, дори в състояние на покой, отделят бактерицидни пептиди (дефензини, кателицитини) и цитокини (например трансформиращ растежен фактор - TGFP). Освен това те са бивши
натиснете TL рецептори (TLR2, TLR3, TLR4), които разпознават молекулярни структури (модели), свързани с патогени - PAMP. На тяхната повърхност има рецептори за редица възпалителни цитокини (IL-1, TNFa, интерферони), МНС молекули, адхезионни молекули (CD58, CD44, ICAM-1). Това осигурява възможността епителните клетки да участват във възпалителни и имунни процеси под въздействието на патогени.
Най-специфичният компонент на фоликуларния епител са М-клетките (от англ. microfold). Микрогънките, които дават името на тези клетки, ги заменят с микровили. М клетките нямат слой слуз, който покрива другите епителни клетки на лигавиците. М-клетъчният маркер е рецепторът на лектин тип I на европейски охлюв (Ulex europeus), UEAR1. Тези клетки покриват значителна част от повърхността на MALT лимфоидните структури (около 10% от повърхността на пейеровите петна). Имат камбановидна форма, чиято вдлъбната част е обърната към лимфоидните фоликули (фиг. 2). М-клетките са в непосредствена близост до купола (катедралата) на лимфоидните структури - пространството, в което се намират Т- и В-лимфоцитите - главно клетки на паметта. Малко по-дълбоко, заедно с тези клетки, има макрофаги и CD1^+ дендритни клетки от три вида - CD11p + CD8-, CD11p-CD8+ и CD11P-CD8-. Основната характеристика на М-клетките е способността активно да транспортират антигенен материал, включително микробни тела, от лумена на трактите в лимфоидните структури. Механизмът на транспортиране все още не е ясен, но не е свързан с МНС-зависима обработка на антигени от антиген-представящи клетки (въпреки че М клетките експресират МНС клас II молекули).
Сред видовете лимфоидни образувания, изброени по-горе, MALT Peyer's patchs са най-развити, доближаващи се по степен на сложност, както и структурата и клетъчния състав на лимфните възли. При мишки те са локализирани в тънките черва (при една мишка има 8-12 плаки). Те се основават на 5 - 7 фоликула, съдържащи зародишни центрове, които липсват само при стерилни животни. Т-зоната около фоликулите заема по-малко място; съотношението T/B в пластирите на Peyer е 0,2. В Т-зоните преобладават CD4+ Т-лимфоцитите (съотношението CD4+/CD8+ е 5). В точките на контакт между фоликулите и Т-зоните има зони, заети от клетки от двата вида. Плаките на дебелото черво при мишки имат подобна структура, но са по-малки от пластирите на Peyer и се съдържат в по-малки количества. При хората, напротив, пластирите на Peyer се намират в по-големи количества в дебелото черво, отколкото в тънките черва. И двата вида плаки се развиват при хора на 14-та седмица от ембрионалното развитие (при мишки - постнатално); техният размер и клетъчност се увеличават след раждането. Развитието на пейеровите петна (както и на лимфните възли) се определя от миграцията на специални клетки - LTIC (клетки индуктори на лимфоидна тъкан), които имат фенотип CD4+CD45+CD8-CD3-, експресират мембранния лимфотоксин CTa1R2 и рецептора за IL-7. Взаимодействието на LTA1P2 с LTP рецептора на стромалните клетки индуцира способността на последните да секретират хемокини, които привличат Т и В клетки (CCL19, CCL21, CXCL13), както и IL-7, което осигурява тяхното оцеляване.
Изолираните фоликули са подобни по структура на фоликулите на други органи - лимфни възли, далак и пейерови петна. Тънкото черво на мишката съдържа 150 - 300 изолирани фоликула; техният размер е 15 пъти по-малък от пластирите на Peyer. Една структура от този тип може да съдържа 1-2 фоликула. Т-зоните при тях са слабо развити. Както във фоликулите на пластирите на Peyer, те винаги съдържат зародишни центрове (за разлика от фоликулите на лимфните възли, в които зародишните центрове се появяват, когато възелът участва в имунния отговор). В изолираните фоликули преобладават В клетките (70%), Т клетките представляват 10-13% (със съотношение CD4+/CD8+ 3). Повече от 10% от клетките са лимфоидни предшественици
родители (c-kit+IL-7R+), около 10% са CD11c+ дендритни клетки. Изолирани фоликули липсват при новородени и се индуцират в постнаталния период с участието на микрофлора.
Cryptopatches са натрупвания на лимфоидни клетки в lamina propria между криптите, описани при мишки през 1996 г.; те не са открити при хора. В тънките черва тяхното съдържание е по-високо (около 1500), отколкото в дебелото черво. Всяка криптоплака съдържа до 1000 клетки. В периферията на плаката има дендритни клетки (20 - 30% от общия брой клетки), в центъра има лимфоцити. Сред тях само 2% са зрели Т и В клетки. Останалите лимфоидни клетки имат фенотип на млади Т-клетки CD3-TCR-CD44 + c-kit+IL-7R+. Предполага се, че това са предшествениците на Т-лимфоцитите, които се диференцират
За да продължите да четете тази статия, трябва да закупите пълния текст. Статиите се изпращат във формат NOVITSKY V.V., URAZOVA O.I., CHURINA E.G. - 2013
АЛТМАН Д.Ш., АЛТМАН Е.Д., ДАВИДОВА Е.В., ЗУРОЧКА А.В., ТЕПЛОВА С.Н. - 2011 г
