5505 0

Фармакодинамика

Фармакодинамиката изучава биохимичните и физиологичните ефекти на лекарствата върху човешкото тяло, механизма на тяхното действие и връзката между концентрацията на лекарството и неговия ефект.

Действието на повечето сърдечно-съдови лекарства се дължи главно на взаимодействие с ензими, структурни или транспортни протеини, йонни канали, лиганди на хормонални рецептори, невромодулатори и невротрансмитери, както и разкъсване на клетъчната мембрана (общи анестетици) или химични реакции (холестирамин, вещества, свързващи холестерола , активни като хелатни съединения). Ензимното свързване променя производството или метаболизма на ключови ендогенни вещества: ацетилсалициловата киселина необратимо инхибира ензима простагландин синтаза (циклооксигеназа), като по този начин предотвратява развитието на възпалителен отговор; АСЕ инхибиторите предотвратяват производството на ангиотензин II и същевременно потискат разграждането на брадикинин, поради което концентрацията му се увеличава и вазодилататорният ефект се увеличава; сърдечните гликозиди инхибират активността на Н+, К+-АТФаза.

Агонизъм и антагонизъм

Повечето лекарства действат като лиганди, които се свързват с рецептори, отговорни за клетъчните ефекти. Свързването с рецептора може да причини неговото нормално активиране (агонист, частичен агонист), блокада (антагонист) или дори обратно действие (обратен или обратен агонист). Свързването на лиганда (LG) с рецептор се осъществява съгласно закона за масово действие и съотношението свързване-дисоциация може да се използва за определяне на равновесната концентрация на свързаните рецептори. Отговорът към лекарството зависи от броя на свързаните рецептори (професия). Връзката между броя на заетите рецептори и фармакологичния ефект обикновено е нелинейна.

Основните принципи на взаимодействие лекарство-рецептор се основават на предположението, че агонистът обратимо взаимодейства с рецептора и следователно индуцира неговия ефект. Антагонистите се свързват със същите рецептори като агонистите, но обикновено нямат друг ефект, освен да пречат на свързването на агонистичните молекули към рецептора и, съответно, да потискат ефектите, медиирани от последния. Конкурентните антагонисти се свързват обратимо с рецепторите. Ако антагонистите са в състояние да намалят максималните ефекти на агонистите, тогава антагонизмът се счита за неконкурентен или необратим. Експерименталната фармакология показва, че някои ангиотензин II рецепторни блокери тип 1 (ARBs) проявяват необратими ефекти, но клиничното значение на това откритие е спорно, тъй като в рамките на дозовия диапазон, препоръчан за клинична употреба, необратимите ефекти на ARBs са малки или незначителни. Концентрациите на агонисти и антагонисти при хора никога не са толкова високи, колкото в експеримента, и ефектите на всички антагонисти са предимно конкурентни по природа, т.е. обратими.

Специфичност (селективност) на сърдечно-съдови лекарства

Специфичността на една молекула се определя от нейната активност при един рецептор, рецепторен подтип или ензим. В зависимост от терапевтичната цел може да се постигне специфичност на действието на лекарството в рамките на сърдечно-съдовата система. Например, тъй като волтаж-зависимите калциеви канали имат само малък ефект върху тонуса на венозните гладкомускулни клетки, блокерите на бавните калциеви канали служат като селективни артериални дилататори.

По същия начин вазопресиновите агонисти имат вазоконстрикторен ефект предимно върху съдовете на вътрешните органи, така че се използват при лечението на портална хипертония. Силденафил (инхибитор на фосфодиестераза тип V) има разширяващ ефект върху съдовото русло на пениса и белите дробове, което може да отразява експресията на този ензим в тези съдови легла. Наред с присъствието им в целевите органи, рецептори с подобни структури се намират и в други клетки и тъкани.

Когато се активират, те водят до развитие на известни странични ефекти: агонисти на 5-HT1 рецептори и вазопресин причиняват коронарен спазъм, инхибиторите на фосфодиестераза тип V причиняват системна хипотония. Освен това, когато дозата се увеличи, обикновено се получава загуба на специфичност. На фиг. Фигура 1 показва крива доза-отговор за лекарство, което действа върху два рецептора, но с различна сила. Под въздействието на малки дози лекарства специфично се активира рецептор А, но когато се използват високи дози (точката, където кривите се събират), рецепторите А и В се активират еднакво. Селективността на лекарствата е относителна, а не абсолютна.

Очаква се кардиоселективните β-адренергични рецепторни антагонисти (β-блокери) да действат само върху сърдечните β1-адренергични рецептори, но във високи дози те могат да повлияят и на β2-адренергичните рецептори в бронхите и кръвоносните съдове, като по този начин стимулират бронхо- и вазоконстрикцията. Селективността на лекарството може да се изрази като съотношението на относителните сили на свързване на различни антагонисти. Очевидно е, че таргетната терапия изисква лекарства с висока степен на селективност.

Когато лекарствата взаимодействат, могат да се развият следните състояния: а) повишени ефекти на комбинация от лекарства б) отслабени ефекти на комбинация от лекарства в) лекарствена несъвместимост

Укрепването на ефектите от лекарствената комбинация се осъществява в три варианта:

1) сумиране на ефектите или адитивно взаимодействие– вид лекарствено взаимодействие, при което ефектът от комбинацията е равен на простата сума от ефектите на всяко лекарство поотделно. Тези. 1+1=2 . Характеристика на лекарства от една и съща фармакологична група, които имат обща цел на действие (киселинно неутрализиращата активност на комбинацията от алуминиев и магнезиев хидроксид е равна на сумата от техните киселинно неутрализиращи способности поотделно)

2) синергизъм - вид взаимодействие, при което ефектът от комбинацията надвишава сумата от ефектите на всяко от веществата, взети поотделно. Тези. 1+1=3 . Синергизмът може да се отнася както до желаните (терапевтични), така и до нежеланите ефекти на лекарствата. Комбинираното приложение на тиазидния диуретик дихлоротиазид и АСЕ инхибитора еналаприл води до повишаване на хипотензивния ефект на всяко лекарство, което се използва за лечение на хипертония. Въпреки това, едновременното приложение на аминогликозидни антибиотици (гентамицин) и бримковия диуретик фуроземид води до рязко повишаване на риска от ототоксичност и развитие на глухота.

3) потенциране - вид лекарствено взаимодействие, при което едно от лекарствата, което само по себе си няма този ефект, може да доведе до рязко увеличаване на ефекта на друго лекарство. Тези. 1+0=3 (клавулановата киселина няма антимикробен ефект, но може да засили ефекта на β-лактамния антибиотик амоксицилин поради факта, че блокира β-лактамазата; адреналинът няма локален анестетичен ефект, но когато се добави към разтвора на ултракаин, рязко удължава неговия анестетичен ефект чрез забавяне на абсорбцията на анестетика от мястото на инжектиране).

Отслабващи ефектиЛекарствата, когато се използват заедно, се наричат ​​антагонисти:

1) химически антагонизъм или антидотизъм– химично взаимодействие на веществата помежду си с образуването на неактивни продукти (химическият антагонист на железните йони дефероксамин, който ги свързва в неактивни комплекси; протамин сулфат, чиято молекула има излишен положителен заряд - химическият антагонист на хепарина, чиято молекула има излишен отрицателен заряд). Химическият антагонизъм е в основата на действието на антидотите (противоотровите).

2) фармакологичен (директен) антагонизъм- антагонизъм, причинен от многопосочното действие на 2 лекарства върху едни и същи рецептори в тъканите. Фармакологичният антагонизъм може да бъде конкурентен (обратим) или неконкурентен (необратим):

а) конкурентен антагонизъм: конкурентен антагонист се свързва обратимо към активното място на рецептора, т.е. го предпазва от действието на агониста. защото Степента на свързване на дадено вещество с рецептора е пропорционална на концентрацията на това вещество, тогава ефектът на конкурентния антагонист може да бъде преодолян чрез увеличаване на концентрацията на агониста. Той ще измести антагониста от активния център на рецептора и ще предизвика пълен тъканен отговор. Че. конкурентен антагонист не променя максималния ефект на агониста, но е необходима по-висока концентрация на агониста за взаимодействието на агониста с рецептора. Конкурентен антагонист измества кривата доза-отговор за агониста надясно спрямо първоначалните стойности и увеличава EC 50 за агониста, без да се засяга стойността на Е макс .

В медицинската практика често се използва конкурентен антагонизъм. Тъй като ефектът на конкурентен антагонист може да бъде преодолян, ако концентрацията му падне под нивото на агониста, по време на лечение с конкурентни антагонисти е необходимо постоянно да се поддържа достатъчно високо ниво. С други думи, клиничният ефект на конкурентния антагонист ще зависи от неговия полуживот и концентрацията на пълния агонист.

б) неконкурентен антагонизъм: неконкурентен антагонист се свързва почти необратимо с активния център на рецептора или като цяло взаимодейства с неговия алостеричен център. Следователно, колкото и да нараства концентрацията на агониста, той не е в състояние да измести антагониста от връзката му с рецептора. Тъй като някои от рецепторите, които са свързани с неконкурентен антагонист, вече не могат да активират , E стойност макс намалява, но афинитетът на рецептора към агониста не се променя, така че стойността на EC 50 остава същото. На крива доза-отговор ефектът на неконкурентния антагонист се появява като компресия на кривата спрямо вертикалната ос, без да се измества надясно.

Схема 9. Видове антагонизъм.

А – конкурентен антагонист измества кривата доза-ефект надясно, т.е. намалява чувствителността на тъканта към агониста, без да променя ефекта й. B - неконкурентен антагонист намалява величината на тъканния отговор (ефект), но не засяга неговата чувствителност към агониста. C – възможност за използване на частичен агонист на фона на пълен агонист. С увеличаване на концентрацията, частичният агонист измества пълния от рецепторите и в резултат на това тъканният отговор намалява от максималния отговор към пълния агонист до максималния отговор към частичния агонист.

Неконкурентните антагонисти се използват по-рядко в медицинската практика. От една страна, те имат несъмнено предимство, т.к техният ефект не може да бъде преодолян след свързване с рецептора и следователно не зависи нито от полуживота на антагониста, нито от нивото на агониста в тялото. Ефектът на неконкурентния антагонист ще се определя само от скоростта на синтез на нови рецептори. Но от друга страна, ако възникне предозиране на това лекарство, ще бъде изключително трудно да се елиминира ефектът му.

Лосартан е конкурентен антагонист на рецепторите на ангиотензин АТ1; той нарушава взаимодействието на ангиотензин II с рецепторите и спомага за понижаване на кръвното налягане. Ефектът на лосартан може да бъде преодолян, ако се приложи висока доза ангиотензин II. Валсартан е неконкурентен антагонист за същите тези AT1 рецептори. Неговото действие не може да бъде преодоляно дори с въвеждането на високи дози ангиотензин II.

Интерес представлява взаимодействието, което се осъществява между пълни и частични рецепторни агонисти. Ако концентрацията на пълния агонист надвишава нивото на частичния агонист, тогава се наблюдава максимален отговор в тъканта. Ако нивото на частичен агонист започне да се увеличава, то измества пълния агонист от свързването с рецептора и тъканният отговор започва да намалява от максимума за пълния агонист до максимума за частичния агонист (т.е. нивото, при което заема всички рецептори).

3) физиологичен (индиректен) антагонизъм– антагонизъм, свързан с влиянието на 2 лекарства върху различни рецептори (мишени) в тъканите, което води до взаимно отслабване на ефекта им. Например, физиологичен антагонизъм се наблюдава между инсулин и адреналин. Инсулинът активира инсулиновите рецептори, в резултат на което транспортът на глюкоза в клетката се увеличава и гликемичното ниво намалява. Адреналинът активира 2-адренергичните рецептори в черния дроб и скелетните мускули и стимулира разграждането на гликогена, което в крайна сметка води до повишаване на нивата на глюкозата. Този тип антагонизъм често се използва при спешна помощ на пациенти с предозиране на инсулин, което е довело до хипогликемична кома.