Теории за патогенезата на туморния растеж. Етапи на карциногенеза
Московски държавен медицински и стоматологичен университет на името на. ИИ Евдокимова
Отделение по онкология и лъчелечение
Началник отдел: Доктор на медицинските науки, професорВелшер Леонид Зиновиевич
Учител: Кандидат на медицинските науки, доцентГен Гелена Петровна
Резюме по темата:
Карциногенеза.
Изпълнено от: студент 5 курс,
Медицински факултет (катедра),
Менщикова Е.В.
Москва 2013 г
Според теорията на Вирхов клетъчната патология е в основата на всяко заболяване. Карциногенезата е последователен, многоетапен процес на натрупване от клетка на промени в ключови функции и характеристики, водещи до нейното злокачествено заболяване. Клетъчните промени включват дисрегулация на пролиферация, диференциация, апоптоза и морфогенетични реакции. В резултат на това клетката придобива нови качества: обезсмъртяване („безсмъртие“, т.е. способност за неограничено делене), липса на контактно инхибиране и способност за инвазивен растеж. В допълнение, туморните клетки придобиват способността да избягват действието на специфични и неспецифични антитуморни имунни фактори на организма гостоприемник. Понастоящем водещата роля в индукцията и насърчаването на канцерогенезата принадлежи на генетичните заболявания. Около 1% от човешките гени са свързани с канцерогенезата.
4 етапа на канцерогенеза:
Начален етап (промени в клетъчните онкогени, изключване на супресорни гени)
Фаза на метаболитно активиране (превръщане на прокарциногените в канцерогени)
Фаза на ДНК взаимодействие (директен и индиректен генотоксичен ефект)
Фаза на фиксиране на индуцираните промени (увреждането на ДНК трябва да се появи в потомството на целевите клетки, способни да произвеждат пролиферативен пул.)
Етап на промоция
I (ранна) фаза е преструктуриране на фенотипа, което възниква в резултат на епигенетични промени (т.е. генна експресия), индуцирани от туморния промотор.
Промяна в генната експресия, която позволява на клетката да функционира при условия на намален синтез на генни продукти.
II (късна) фаза - представлява качествени и количествени промени, обхващащи периода на функциониране на клетката в условията на превключване на генната активност, завършващ с образуването на неопластично трансформирани клетки (неопластична трансформация - проява на признаци, характеризиращи способността на клетките за неограничена пролиферация и по-нататъшно професия, т.е. натрупване на злокачествен потенциал
Стадий на прогресия: разработен от L. Foulds през 1969 г. Налице е постоянен стадиен прогресивен растеж на тумора с преминаването му през редица качествено различни етапи в посока на увеличаване на злокачествеността му. По време на прогресията на тумора може да възникне неговата клонална еволюция; нови клонове на туморни клетки се появяват в резултат на вторични мутации. Туморът непрекъснато се променя: настъпва прогресия, обикновено към увеличаване на злокачествеността му, което се проявява чрез инвазивен растеж и развитие на метастази. сцена инвазивен туморхарактеризиращ се с появата на инфилтриращ растеж. В тумора се появява развита съдова мрежа и строма, изразени в различна степен. Няма граници със съседна нетуморна тъкан поради прорастването на туморни клетки в нея. Туморната инвазия протича в три фази и се осигурява от определени генетични пренареждания. Първа фаза на туморна инвазияхарактеризиращ се с отслабване на контактите между клетките, което се доказва от намаляване на броя на междуклетъчните контакти, намаляване на концентрацията на някои адхезионни молекули от семейството на CD44 и други, и, обратно, увеличаване на експресията на други, които осигуряват мобилността на туморните клетки и техния контакт с извънклетъчния матрикс. Концентрацията на калциевите йони върху клетъчната повърхност намалява, което води до увеличаване на отрицателния заряд на туморните клетки. Повишава се експресията на интегринови рецептори, осигурявайки прикрепването на клетките към компонентите на извънклетъчния матрикс - ламинин, фибронектин, колагени. Във втората фазатуморната клетка секретира протеолитични ензими и техните активатори, които осигуряват разграждането на извънклетъчния матрикс, като по този начин освобождават пътя за инвазия. В същото време продуктите на разграждане на фибронектин и ламинин са хемоатрактанти за туморни клетки, които мигрират към зоната на разграждане по време на трета фазаинвазия и след това процесът се повтаря отново.
Етапът на метастази е последният етап от туморната морфогенеза, придружен от определени гено- и фенотипни пренареждания на тумора. Процесът на метастазиране е свързан с разпространението на туморни клетки от първичния тумор към други органи чрез лимфни и кръвоносни съдове, периневрално и имплантиране, което става основа за разграничаване на видовете метастази. Процесът на метастазиране се обяснява с теорията за метастатичната каскада, според която туморната клетка претърпява верига (каскада) от пренареждания, които осигуряват разпространение в отдалечени органи. По време на процеса на метастазиране туморната клетка трябва да има следните качества:
проникват в съседни тъкани и лумени на кръвоносните съдове (малки вени и лимфни съдове);
отделят се от туморния слой в кръвния (лимфния) поток под формата на отделни клетки или малки групи от тях;
поддържа жизнеспособност след контакт в кръвния (лимфния) поток със специфични и неспецифични имунни защитни фактори;
мигрират към венули (лимфни съдове) и се прикрепят към техния ендотел в определени органи;
нахлуват в микросъдовете и растат на ново място в нова среда.
Метастатичната каскада може грубо да бъде разделена на четири етапа:
образуване на метастатичен туморен субклон;
проникване в лумена на съда;
циркулация на туморния ембол в кръвния поток (лимфен поток);
заселване на ново място с образуването на вторичен тумор.
Понастоящем има няколко концепции за онкогенезата, всяка от които засяга предимно етап 1 и (или) етап 2 на канцерогенезата
Мутационна теория на канцерогенезатаНормалната клетка се превръща в туморна клетка в резултат на структурни промени в генетичния материал, т.е. мутации.Концепцията за многоетапен процес на канцерогенеза, решаваща предпоставка за който е нерегулираната експресия на трансформиращ ген - онкоген, съществуващ предварително в генома, се превърна в аксиома.
Трансформацията на протоонкоген в активно действащ онкоген се осигурява от следните механизми. 1. Прикрепване на промотор към протооногена– участък от ДНК, към който се свързва РНК полимеразата, инициирайки транскрипция на ген, включително онкоген, разположен точно зад него. Тези видове региони (промоутъри) се съдържат в големи терминални повторения (LTR)ДНК копия на РНК вируси. Ролята на промоутър може да се изпълнява от транспониране на геномни елементи– мобилни генетични елементи, способни да се движат в целия геном и да се интегрират в различните му части
2. Вмъкване на енхансер в клетъчния геном(enchancer - amplifier) - участък от ДНК, способен да активира работата на структурен ген, разположен не само в непосредствена близост до него, но и на разстояние от много хиляди нуклеотидни двойки или дори вграден в хромозомата след него . Подвижните гени имат свойства на усилвател, LTRДНК копия.
3. Хромозомни аберации с явления на транслокация,чиято роля в механизмите на туморна трансформация на клетки може да се илюстрира със следния пример. При лимфома на Бъркит краят на q-рамото на хромозома 8, след като се отдели от него, се премества към хромозома 14: хомоложен фрагмент от последния се премества към хромозома 8; и неактивен ген тук(протоонкоген), разположен в сегмента, който попада на хромозома 14, се вмъква след активните гени, кодиращи тежките вериги на имуноглобулиновите молекули и се активира. Феноменът на реципрочна транслокация между 9-та и 22-ра хромозома се среща в 95% от случаите на миелоцитна левкемия. Хромозома 22, с едно рамо, скъсено в резултат на такава транслокация, беше наречена Филаделфия.
4. Точкови мутации на протоонкогена,Например, C-H-raS,според съобщенията се различава от нормалния ген (C-H-raS)само с една аминокиселина, но въпреки това причинява намаляване на активността на гуанозин трифосфатазата в клетката, което може да причини рак на пикочния мехур при хората.
5. Амплификация (умножаване) на протоонкогени,които обикновено имат малка следа от активност, причинява повишаване на общата им активност до ниво, достатъчно за иницииране на туморна трансформация. Известно е, че в яйцеклетката на жаба с нокти има около 5 милиона копия на гена тус.След оплождането и по-нататъшното разделяне на яйцето броят им прогресивно намалява. Всяка клетка на бъдещата попова лъжица по време на ембрионалния период на развитие съдържа не повече от 20-50 копия на гена myc, които осигуряват бързо клетъчно делене и растеж на ембриона. В клетките на възрастна жаба се откриват само няколко гена tus,докато в раковите клетки на същата жаба броят им отново достига 20-50. 6. Трансдукция на неактивни клетъчни гени (протоонкогени) в генома на ретровирус и последващото им връщане в клетката: смята се, че онкогенът на туморния вирус има клетъчен произход; Когато животните или хората са заразени с такъв вирус, „откраднатият” от него ген се озовава в друга част от генома, което осигурява активирането на някога „мълчалия” ген.
Онкопротеините могат:
имитират действието на растежните фактори на пътя (синдром на самозатягащата се бримка)
може да модифицира рецепторите на растежния фактор
действа върху ключови вътреклетъчни процеси
Тъканна теория за канцерогенезата
Клетката става автономна, т.к тъканната система за контролиране на пролиферацията на клоногенни клетки с активирани онкогени е нарушена. Основният факт, потвърждаващ механизма, базиран на нарушаване на тъканната хомеостаза, е способността на туморните клетки да се нормализират по време на диференциация.Изследването на непрекъснат кератинизиращ карцином на плъх с помощта на автографски анализ показа (Pierce, Wallace, 1971), че раковите клетки, когато се делят, могат да произвеждат нормално потомство, тоест злокачественото заболяване не е генетично фиксирано и не се наследява от дъщерни клетки, както се приема от хипотезата за мутация и молекулярно-генетичната теория. Експериментите за трансплантиране на ядра на туморни клетки в предварително енуклеирани зародишни клетки са добре известни: в този случай се развива здрав мозаечен организъм. По този начин, противно на идеята, че трансформираните онкогени се предполага, че са запазени в нормалните туморни клетки по време на диференциация, има причина да се постави под въпрос връзката на генетичните нарушения с механизма на трансформация като пряка причина.
Вирусна теория за канцерогенезата
За да стане злокачествена, клетката трябва да придобие най-малко 6 свойства в резултат на мутация на гени, отговорни за клетъчното делене, апоптоза, възстановяване на ДНК, вътреклетъчни контакти и др. По-специално, по пътя към придобиване на злокачествено заболяване, клетката, като правило, е: 1) самодостатъчна по отношение на сигнали за пролиферация (което може да се постигне чрез активиране на определени онкогени, например H-Ras); 2) нечувствителен към сигнали, които потискат неговия растеж (което се случва, когато Rb тумор супресорният ген е инактивиран); 3) е в състояние да отслаби или да избегне апоптозата (която възниква в резултат на активиране на гени, кодиращи растежни фактори); 4) образуването на тумор е придружено от засилена ангиогенеза (което може да се постигне чрез активиране на гена VEGF, кодиращ васкуларни ендотелни растежни фактори; 5) генетично нестабилен; 6) не претърпява клетъчна диференциация; 7) не остарява; 8) се характеризира с промяна в морфологията и локомоцията, която е придружена от придобиване на свойства за инвазия и метастази. Тъй като генните мутации са случайни и доста редки събития, тяхното натрупване за иницииране на клетъчна трансформация може да продължи десетилетия. Клетъчната трансформация може да се случи много по-бързо в случай на високо мутагенно натоварване и/или дефектни (слаби) механизми за защита на генома (p53, Rb, гени за възстановяване на ДНК и някои други). Ако една клетка е заразена с онкогенни вируси, протеините, кодирани от вирусния геном, които имат трансформиращ потенциал, нарушават нормалните клетъчни сигнални връзки, осигурявайки условия за активна клетъчна пролиферация.
Добре известно е, че приблизително 15-20% от човешките неоплазми са с вирусен произход. Сред най-честите подобни вирусоиндуцирани тумори са ракът на черния дроб, ракът на шийката на матката, ракът на назофаринкса, лимфомът на Бъркит, лимфомът на Ходжкин и много други. В момента експерти от Международната агенция за изследване на рака (IARC) считат следните вируси за онкогенни за хората:
Вирус на хепатит B и вирус на хепатит C, HBV/HCV, причиняващи рак на черния дроб; В резултат на генетични пренареждания настъпва генна делеция х и някои от гените PreS2 , в който случай чернодробните клетки стават HBsAg-отрицателни и накрая избягват имунологичния контрол. След това има селекция от клетки, в които е интегрирана HBV ДНК и които съдържат 3 основни транс-активатора, а именно: HBx, LHBs и/или MHBs(t). Транс-активаторите активират клетъчните гени, отговорни за клетъчната пролиферация, синтеза на цитокини (IL-6) и др. Цитокините, секретирани от клетки, съдържащи транс-активатори, създават микросреда от съседни фибробласти, ендотелни клетки и др., които от своя страна секретират други растежни фактори, които стимулират паракринната пролиферация на хепатоцитите. Повишената пролиферация на хепатоцитите може да доведе до генетично увреждане, което ще допринесе за селекцията на клетки с ускорена пролиферация и придобиването на признаци на злокачествена трансформация. В чернодробните туморни клетки често се наблюдава инактивиране на туморните супресори p53, Rb, BRCA2 и E-cadherin. Отбелязано е и активиране на теломераза в чернодробните клетки на етапа на трансформацията им в злокачествени клетки и нарушаване на функционирането на редица важни сигнални системи.
Някои типове (16 и 18) човешки папиломен вирус (HPV)- като етиологичен агент на рак на маточната шийка и някои тумори на аногениталната област; Установено е, че трансформиращите гени са предимно гени E6 и E7, по-малко E5. Механизъм на функциониране на гените E6 и E7се свежда до взаимодействието на продуктите на тези гени с продуктите на 2 супресорни гена p53 и Rb и последващото инактивиране на последните, което води до неконтролиран растеж на заразените клетки.Изследванията показват, че всеки от горепосочените 3 гена на латентна HPV инфекция, която има трансформиращ потенциал, допринася за прекъсване на клетъчните сигнални пътища, увеличаване на нейната пролиферативна активност и натрупване на допълнителни генетични промени. Заслужава да се отбележи, че са създадени терапевтични и превантивни ваксини срещу HPV. Които стимулират имунната система срещу E6 и/или E7 ранни вирусни протеини (туморни антигени), които предотвратяват навлизането на инфектирани клетки в апоптоза и фаза на стареене, и също така генерират вирус-неутрализиращи антитела, специфични за HPV капсида.
Вирус на Epstein-Barr (EBV)), участващи във възникването на редица злокачествени новообразувания; Механизмът на канцерогенезата е сложен и малко проучен. По-специално, протеинът LMP1, локализиран в мембраната, имитира функцията на конститутивно активирания CD40 рецептор и частично замества тази функция. Чрез набиране на адапторни молекули TRAF чрез активиращите домени CTAR1 и CTAR2 активира транскрипционните фактори AP-1 и NFkB и по този начин индуцира експресията на гени, регулирани от тези фактори (рецептор на епидермален растежен фактор, EGFR, CD40, маркери за повърхностно активиране, адхезионни молекули и др. .) . В допълнение, LMP1 взаимодейства с Jak3 киназа и по този начин активира STAT сигнални пътища, които стимулират клетъчната пролиферация и движение. LMP2A активира Akt/PBK киназата, причинявайки редица ефекти, най-впечатляващото от които е потискането на апоптозата. EBNA2 имитира транскрипционната функция на обработената форма на Notch (трансмембранен протеин, който превръща контактите с околните клетки в генетични програми, които регулират клетъчната съдба), чиято конститутивна активност води до развитието на лимфоидни и епителни тумори. Основната функция на EBNA1 е да осигури репликацията и поддържането на епизомалното състояние на генома на EBV.
Човешки херпесен вирус тип 8 (HHV-8), който играе важна роля при появата на сарком на Капоши, първичен ефузионен лимфом, болест на Касълман и някои други патологични състояния;
Човешки Т-клетъчен левкемичен вирус (HTLV-1), който е етиологичен агент на Т-клетъчна левкемия при възрастни, както и тропическа спастична парапареза и редица други неонкологични заболявания Механизмът на трансактивиране на транскрипцията на редица вирусни и клетъчни гени (цитокини, техни рецептори, циклини и т.н.), свързани с клетъчна пролиферация и насърчаване на растежа на инфектирани HTLV-1 клетки. Данъчният протеин може също да транс-репресира транскрипцията на определени гени, действайки чрез транскрипционния ко-активатор p300. Tach също инактивира контролните точки на клетъчния цикъл и ДНК полимеразата (DNApol), като намалява активността на всички 3 системи за възстановяване на ДНК и по този начин причинява генетична нестабилност, която в крайна сметка води до появата на туморна клетка.
Вирус на човешката имунна недостатъчност (HIV)- няма трансформиращи гени, но създава необходимите условия (имунен дефицит) за възникване на рак.
Въпреки различната организация на човешките онкогенни вируси и нееднаквия обхват на техните целеви клетки, те имат редица общи биологични свойства, а именно: 1) вирусите само инициират патологичния процес, увеличавайки пролиферацията и генетичната нестабилност на клетките, които инфектират; 2) при лица, заразени с онкогенни вируси, появата на тумор като правило е рядко събитие: един случай на тумор се среща сред стотици, понякога хиляди заразени хора; 3) след инфекцията, преди да се появи туморът, има дълъг латентен период, продължаващ години, понякога десетилетия; 4) при по-голямата част от инфектираните лица не е необходимо наличието на тумор, но те могат да съставляват рискова група с по-висока вероятност от появата му; 5) за злокачествена трансформация на заразени клетки са необходими допълнителни фактори и условия, които водят до селекцията на най-агресивния туморен клон.
Теория на химическата канцерогенеза.
Повечето "силни" канцерогени имат както иницииращи, така и промоторни свойства и всички промотори, с редки изключения, проявяват канцерогенна активност, ако се използват във високи дози и за достатъчно дълго време. Разделението на инициатори и промотори съответства до известна степен на разделението на канцерогените 1. Генотоксичен
Канцерогени пряко действиеразтваря се при разтваряне
образуването на високоактивни производни, съдържащи излишък от положителен заряд, който взаимодейства с отрицателно заредени (нуклеофилни) групи на ДНК молекулата, образувайки стабилна ковалентна връзка. По време на репликация нуклеотид, свързан с канцерогенен остатък, може да бъде неправилно разчетен от ДНК полимераза, което води до мутация (Напр.: N-нитрозоалкил урея, азотен иприт, диепоксибутан, бета-пропиолактон, етиленимин)
Канцерогени непряко действиеса нискореактивни съединения, активирани от действието на ензими.
ДЕТОКСИКАЦИЯ НА ХИМИЧЕСКИ КАНЦЕРОГЕНИ (окисление на прокарциноген от цитохром Р-450 изоформи)
МЕТАБОЛИТНО АКТИВИРАНЕ (Някои прокарциногени се активират, превръщайки се в директни канцерогени - силно реактивни производни, които са ковалентно свързани с клетъчни протеини и нуклеинови киселини.
2. Негенотоксичен
Те включват съединения на различни химикали
структура и различен механизъм на действие: стимулатори на двустепенна карциногенеза, пестициди, хормони, влакнести материали, други съединения (трябва да се отбележи, че и пестицидите, и хормоните могат да бъдат стимулатори на канцерогенезата). Негенотоксичните канцерогени често се наричат канцерогени от промоторен тип.Промоторите, както вече беше споменато, трябва да действат във високи дози, за дълго време и, което е много важно, непрекъснато. Повече или по-малко дълга пауза в употребата им е придружена от
спиране на канцерогенезата (нови тумори вече не се появяват) или дори регресия на съществуващи тумори. Те причиняват клетъчна пролиферация, инхибират апоптозата и нарушават взаимодействието между клетките. Известни са следните механизми на действие на негенотоксичните канцерогени:
а) насърчаване на спонтанното започване;
б) цитотоксичност с персистираща клетъчна пролиферация (митогенен ефект);
в) оксидативен стрес;
г) образуване на канцероген-рецепторен комплекс;
д) инхибиране на апоптозата;
g) разрушаване на междуклетъчните връзки.
КАНЦЕРОГЕННИ КЛАСОВЕ ХИМИЧНИ СЪЕДИНЕНИЯ:
Полициклични ароматни въглеводороди.
Ароматни амини.
Аминоазо съединения.
Нитроарени.
Нитрозо съединения.
Афлатоксини.
Метали (никел, хром, берилий, кадмий, кобалт, арсен, олово, живак.)
Влакнести и невлакнести силикати.
Хормонална теория за канцерогенезатаНезависимото съществуване на хормонална карциногенеза при хората дълго време се отричаше. Смята се, че хормоните играят ролята на рисков фактор, предразполагащ към развитието на водещи незаразни заболявания, включително злокачествени новообразувания.
С изследването на така наречените адукти - комплекси на ДНК със съответното съединение, включително и тези с хормонален характер в експерименти in vivoЕстеството на получените резултати и съответно изводите започна да се променя. Значителна роля в разпознаването на способността на някои хормони (като диетилстилбестрол и естествени естрогени) да причиняват увреждане на ДНК изиграха изследванията на групата на I. Liir заедно с J. Weiss, един от водещите експерти в областта на изучаването на метаболитите. на класическите естрогени - катехол естрогени, по-специално 2- и 4-хидроксиестрон и 2- и 4-хидроксиестрадиол. Резултатът от тази дългосрочна работа беше оригинална концепция, чиято същност е следната: класическите естрогени могат в една или друга степен да бъдат превърнати в катехол естрогени, които участват в реакциите на метаболитно-редукционния цикъл с образуването на хинони, семихинони и други свободни радикални метаболити, които могат да увредят ДНК, да образуват нейните адукти, да доведат до мутации и следователно да инициират неопластична трансформация. Основните възражения срещу тази концепция са, че катехол естрогените са много нестабилни, концентрацията им в кръвта и тъканите е сравнително ниска и че споменатият модел не взема предвид индуцираната от хормони повишена пролиферация. Независимо от това, директните експерименти показват, че от всички изследвани естрогенни производни, най-канцерогенните са 4-хидрокси производните, които са и най-генотоксични. 2-хидрокси метаболитите нямат почти никакъв бластомогенен ефект, но могат да потиснат активността на катехол-О-метилтрансферазата (COMT) и съответно да предотвратят инактивирането на 4-хидрокси производни, което също е от голямо практическо значение. Според данни от групата на H. Adlerkreutz, получени чрез газова хроматография и масспектрометрия, нивото на катехол естрогените в кръвта и особено екскрецията им в урината далеч не е толкова ниско. Интересно е, че въз основа на тези резултати са установени значителни разлики между азиатските и кавказките популации, които също се различават по честотата на откриване на рак на репродуктивната система.
Има всички основания да се смята, че са възможни два основни вида хормонална канцерогенеза: промоторна или физиологична, когато ефектът на хормоните се свежда до ролята на специфични кофактори, които подобряват клетъчното делене (етап на промоция); и генотоксичен, когато хормоните или техните производни имат пряк ефект върху ДНК, насърчавайки индуцирането на мутации и инициирането на туморен растеж. Реалността на първото се доказва от класическите наблюдения, идеята за рискови фактори и хормонално-метаболитно предразположение към развитието на тумори и множество епидемиологични и лабораторни данни. Второто е подкрепено от нарастващ брой изследвания, които демонстрират способността на хормоните (засега - главно естрогените) да увреждат ДНК: образуват адукти, засилват разплитането на нейните вериги, образуват прекъсвания и т.н., което може да доведе до други, по- специфични (пробластомогенни) промени на ниво клетъчен геном.
Резистентност към антибластомаРезистентността към антибластома е устойчивостта на тялото към туморен растеж. Има три групи антибластомни резистентни механизми.
Антикарциногенни механизмидействащи на етапа на взаимодействие на канцерогенен агент с клетки: инактивиране на химически канцерогени в микрозомалната система; елиминирането им от тялото в състава на жлъчката, урината, изпражненията; производство на антитела към съответните канцерогени; инхибиране на свободнорадикалните процеси и липидната пероксидация (антирадикални и антипероксидни реакции), осигурени от витамин Е, селен, супероксиддисмутаза и др.; взаимодействие с онкогенни вируси, интерферон, антитела и др. Антитрансформационни механизми:поддържане на генна хомеостаза чрез процеси на възстановяване на ДНК; синтез на инхибитори на туморния растеж, осигуряващи потискане на клетъчната пролиферация и стимулиране на тяхната диференциация (функция на антикогени).
Антиклетъчни механизминасочени към инхибиране и унищожаване на отделни туморни клетки, предотвратявайки образуването на тяхната колония, т.е. тумори. Те включват имуногенни механизми - неспецифични (ЕК реакция) и специфични (реакция на имунни Т-убийци; имунни макрофаги), - неимуногенни фактори и механизми (туморен некрозис фактор, интерлевкин-1, алогенен, контактен, ке-лон инхибиране - регулаторен невротрофично и хормонално влияние – и др.).
По този начин изучаването на процесите на канцерогенеза е ключов момент както за разбирането на природата на туморите, така и за намирането на нови и ефективни методи за лечение на рак.
1. Индукцията (инициацията) се състои от мутация в един от гените, които регулират клетъчното възпроизвеждане (протоонкогенът се превръща в онкоген) → клетката става потенциалноспособен на неограничено деление; Иницииращи фактори са различни канцерогени .
2. Промоция (ускоряване) - стимулиране на клетъчното делене от промотори, поради което се създава критична маса от инициирани клетки.Промоторите са химически вещества, които не причиняват увреждане на ДНК и не са канцерогени. Онкогените започват своята дейност → синтезират се онкопротеини → броят на инициираните клетки се увеличава.
3. Прогресия - заедно с увеличаването на туморната маса, той непрекъснато придобива нови свойства, "става злокачествен" - нарастваща автономност от регулаторните влияния на тялото, разрушителен растеж, инвазивност, способност за образуване на метастази (обикновено липсва в ранните стадии ) и накрая, адаптивност към променящите се условия.
Туморът е потомство (клонинг) на една първична клетка, която в резултат на многоетапен процес е придобила способността да расте нерегулирано. Първично трансформираната клетка предава свойствата си само на своите потомци, т.е. "вертикално". В този случай нормалните клетки около тумора не участват в процеса на дегенерация. Тази идея се нарича разпоредба на клонален произход на тумора.
Туморна клонова хетерогенностсе развива поради генетична нестабилност на туморната клетка. Това води до появата на нови клонове, които се различават генотипно и фенотипно. В резултат на селекцията се избират и оцеляват най-злокачествените клонове. След химиотерапия остават само 0,1% от туморните клетки, но тъй като клетъчният цикъл е 24 часа, туморът може да се възстанови след 10 дни и да бъде резистентен на предишна химиотерапия.
Свойства на туморния растеж. Атипизми. Ефектът на тумора върху тялото.
Атипизъм(от a + гръцки typicos - примерен, типичен) - набор от характеристики, които отличават туморната тъкан от нормалната тъкан и представляват биологичните характеристики на туморния растеж.
Анаплазияили катаплазия(от ana - обратно, противоположно, kata - надолу + гръцки plasis - образуване) - промяна в структурата и биологичните свойства на тумора, което ги прави подобни на недиференцирана тъкан.
Терминът е въведен поради известно формално сходство между туморните клетки и ембрионалните клетки (интензивно възпроизвеждане, повишена анаеробна гликолиза). В същото време туморните клетки са коренно различни от ембрионалните. Те не узряват, способни са на миграция и инвазивен растеж в околните съседни тъкани, разрушавайки ги и т.н.
Лекция по патологична физиология
тема Карциногенеза.
Карциногенезата е процес на развитие на тумори от всякакъв вид. Последният етап от растежа на тумора, с видими прояви, се нарича злокачествено заболяване (злокачествено заболяване). Общи признаци на злокачествено заболяване:
1. Клетката придобива способност за неконтролирано, необуздано размножаване и делене
2. Хиперплазия успоредно с неконтролирано клетъчно делене, наблюдава се нарушение на диференциацията, остава незряла, млада (това свойство се нарича анаплазия).
3. Автономия (независима от тялото), от стимули, които контролират и регулират жизнените процеси. Колкото по-бързо расте туморът, толкова по правило клетките са по-малко диференцирани и толкова по-изразена е автономността на тумора.
4. Доброкачественият тумор се характеризира с нарушение на пролиферацията, няма нарушение на диференциацията, с растежа на доброкачествения тумор клетките просто се увеличават, като се раздалечават или притискат околните тъкани. А злокачествените тумори се характеризират с така наречения инфилтративен растеж, туморните клетки покълват (като раковите клетки), унищожавайки околните тъкани.
5. Способност за метастазиране. Метастазите са клетки, които могат да се разпространяват в тялото по хематогенен, лимфогенен път и да образуват огнища на туморния процес. Метастазите са признак на злокачествен тумор.
6. Туморната тъкан има отрицателен ефект върху организма като цяло: интоксикация, причинена от продуктите на туморния метаболизъм и туморния разпад. В допълнение, туморът лишава тялото от необходимите хранителни вещества, енергийни субстрати и пластмасови компоненти. Комбинацията от тези фактори се нарича ракова кахексия (изчерпване на всички системи за поддържане на живота). Туморният процес се характеризира с патологична пролиферация (неконтролирано клетъчно делене), нарушена клетъчна диференциация и морфологична, биохимична и функционална атипия.
Атипията на туморните клетки се характеризира като връщане към миналото, т.е. преход към по-древни, по-прости метаболитни пътища. Има много характеристики, които отличават нормалните клетки от туморните клетки:
1. Морфологична атипия. Основното е промяната в клетъчната мембрана:
В туморните клетки контактната повърхност намалява, броят на нексусите - контактите, които осигуряват адхезивността на клетъчните мембрани - намалява, съставът на мембранните гликопротеини се променя - въглехидратните вериги се съкращават. В клетката започват да се синтезират необичайни за зрелите клетки ембрионални протеини и количеството на фосфотирозините се увеличава. Всичко това води до нарушаване на свойствата на контактното инхибиране, повишаване на лабилността и течливостта на мембраната. Обикновено клетките, които влизат в контакт помежду си, спират да се делят (извършва се саморегулация на процеса на делене). В туморните клетки липсата на контактно инхибиране води до неконтролирана пролиферация.
Биохимична атипия. Атипията на енергийния метаболизъм се проявява в преобладаването на гликолизата, по-древен метаболитен път. В туморните клетки се наблюдава отрицателен ефект на Пастьор, т.е. интензивната анаеробна гликолиза при промяна на анаеробните към аеробни условия не намалява, а остава (повишената гликолиза в туморните клетки определя тяхната висока степен на оцеляване при хипоксични условия). Туморът активно абсорбира хранителни вещества. Наблюдава се феноменът на субстратните капани, който се състои в увеличаване на афинитета на ензима към субстрата (глюкоза), в туморните клетки активността на хексокиназите се увеличава 1000 пъти. Туморните клетки също са капани за протеини, което също води до кахексия.
Преобладаването на гликолизата води до повишаване на концентрацията на млечна киселина в туморните клетки, ацидозата е характерна, което води до нарушаване на жизнените функции на самата клетка (зоната на некроза обикновено се намира в центъра на тумора).
Атипия в регулацията на растежа и диференциацията на туморните клетки. Процесите на растеж и диференциация на делене обикновено се контролират от централната ендокринна регулация, която се осъществява от соматотропен хормон, тиреоидни хормони и инсулин. В допълнение към тези общи фактори, всяка тъкан има свои собствени фактори на растеж и диференциация (епидермален растежен фактор, тромбоцитен фактор, интерлевкин). Индукцията на растеж и диференциация започва с взаимодействието на растежен фактор с рецептор на растежен фактор върху клетъчната мембрана (този етап може да бъде нарушен в туморна клетка). На следващия етап се образуват вторични посредници - цикличен аденозин и гуанозин монофосфат, а нормалният растеж и диференциация се характеризират с преобладаване на цикличния аденозин монофосфат (цАМР). Образуването на цикличен гуанозин монофосфат се комбинира с повишена пролиферация. Това е типичен признак в туморните клетки. На следващия етап се образуват активни протеин кинази, чиято функция е фосфорилирането на клетъчните протеини. Обикновено протеин киназите фосфорилират протеини при серин, треонин и хистидин. В туморната тъкан протеин киназите са зависими от тирозин, т.е. протеиновото фосфорилиране се извършва върху тирозин. Стимулирането на пролиферацията е свързано с образуването на протеини, фосфорилирани в тирозин.
Регулирането на растежа и диференциацията на туморни клетки също е свързано с калций-зависима протеин киназа. Обикновено калций-зависимата протеин киназа функционира като модулатор и балансира процесите на растеж и диференциация. Туморната клетка винаги се характеризира с хиперреактивност на калций-зависимата протеин киназа, докато действа като индуктор на пролиферация, стимулира образуването на фосфотирозин и засилва неконтролираната клетъчна пролиферация.
Теории за развитие на туморния процес.
През 1755 г. английски учени публикуват изследване „За рака на кожата на скротума при коминочистачи“. Ракът в тази работа се разглежда като професионална болест, която засяга коминочистачите на възраст 30-35 години (въпросът за локализацията на тумора в скротума все още остава неясен). Докато почистваха комини, коминочистачите втриваха сажди в кожата си и след 10-15 години развиха рак на кожата . Обясняването на механизмите на развитие на тази форма на рак постави началото на нова ера в изучаването на туморния процес. Установени са 2 основни фактора, предизвикващи развитието на рак - постоянно дразнене, увреждане; ефектът на някои вещества (сажди), които са наречени канцерогени. Вече са известни много канцерогенни вещества. Този модел на заболяването е възпроизведен от японски учени, които втривали сажди в ухото на заек в продължение на една година и получили първо доброкачествен (папилом), а след това и злокачествен тумор.
Канцерогенните вещества, които се намират във външната среда, се наричат екзогенни канцерогени: бензпирени, фенантрени, полициклични въглеводороди, аминоазосъединения, анилинови багрила, ароматни съединения, азбест, бойни химически вещества и много други.Има група ендогенни канцерогени - това са вещества, които изпълняват определена полезна функция в организма, но при определени условия могат да причинят рак. Това са стероидни хормони (особено естрогени), холестерол, витамин D и продукти за преобразуване на триптофан. Дори се получава рак чрез прилагане на вещества като глюкоза и дестилирана вода при определени условия. Туморните процеси принадлежат към групата на полиетилологичните заболявания, тоест няма един основен фактор, който да допринесе за развитието на тумора. Възниква чрез комбинация от множество условия и фактори, включително наследствена предразположеност или естествена резистентност. Развъждани са линии от нулер животни, които никога не боледуват от рак.
Действието на канцерогенните вещества много често се съчетава с действието на физически фактори - механично дразнене, температурни фактори (в Индия рак на кожата сред носачите на казани с горещи въглища, сред северните народи има по-висока честота на рак на хранопровода поради консумацията на на много гореща храна: гореща риба При пушачите допринасят за развитието на рак на белия дроб следните фактори - високата температура, която се създава от тютюнопушенето, хроничният бронхит - предизвикващ активно разпространение, тютюнът съдържа метилхолантрени - силни канцерогени Професионално заболяване сред моряците е рак на кожата на лицето (излагане на вятър, вода, ултравиолетова радиация от слънцето), радиолозите имат повишена честота на левкемия.
Третата етиологична група са вирусите. Едно от основните потвърждения на вирусната теория за рака е инокулацията на неклетъчния филтрат на животно с тумор в здраво. Неклетъчният филтрат съдържа вируса и здравото животно се разболява. Левкемията се предава от болни пилета на здрави пилета и е възможно да се предизвика левкемия при почти 100% от пилетата. Описани са над 20% различни вируси, които са способни да причинят различни форми на туморен процес при почти всички опитни животни. Открито е предаването на вируси, причиняващи рак, чрез млякото. Потомството на мишки с нисък рак беше поставено с женска с висок рак (мишките принадлежаха към линии с нисък рак и висок рак. Линиите с нисък рак не развиха спонтанно рак; линиите с висок рак развиха рак при почти 100% от случаи). Така е открит млечният фактор с вирусна природа, открит е вирус, който причинява заболяване при хората - вирусът на Епщайн-Бар (ние причиняваме лимфом).
И така, формулирани са 3 основни теории за канцерогенезата, съответстващи на три основни етиологични групи:
1. канцерогенни вещества
2. физични фактори
3. биологични фактори - вируси.
Основните теории, обясняващи патогенезата на рака са:
· мутационна теория на канцерогенезата, която обяснява развитието на туморния процес като следствие от мутация. Канцерогенните вещества и радиацията предизвикват мутационен процес - променя се геномът, променя се структурата на клетките и възниква злокачествено заболяване.
· Епигеномна теория за канцерогенезата. Наследствените структури не се променят, функцията на генома е нарушена. Епигеномният механизъм се основава на дерепресия на нормално неактивни гени и депресия на активни гени. В основата на туморния процес, според тази теория, е дерепресията на древните гени.
· Вирусна теория. Вирусите могат да съществуват в клетките дълго време, като са в латентно състояние, те се активират под въздействието на канцерогени и физически фактори. Вирусът се интегрира в клетъчния геном, въвежда допълнителна информация в клетката, причинявайки разрушаване на генома и нарушаване на жизнените функции на клетката.
Всички тези теории са в основата на съвременната концепция за онкогените. Това е теорията за онкогенната експресия. Онкогените са гени, които допринасят за развитието на туморния процес. Онкогени са открити във вируси - вирусни онкогени и подобни открити в клетки - клетъчни онкогени (src, myc, sis, ha-ras). Онкогените са структурни гени, които кодират протеини. Обикновено те са неактивни и потиснати, поради което се наричат протонкогени. При определени условия настъпва активиране или експресия на онкогени, синтезират се онкопротеини, които извършват процеса на трансформиране на нормална клетка в туморна клетка (малигнизация). Онкогените се означават с буквата P, последвана от името на гена, да речем ras, и число - молекулното тегло на протеина в микродалтони (например Pras21).
Лекция по патологична физиология.
Тема на лекцията: канцерогенеза (част 2).
Класификация на онкопротеините.
Онкопротеините се класифицират по локализация в следните групи: 1. Ядрени, 2. Мембранни, 3. Цитоплазмени протеини.
Стабилна локализация само на ядрени онкопротеини, докато мембранните и цитоплазмените могат да се променят: мембранните протеини се преместват в цитоплазмата и обратно. Въз основа на тяхната функция има 5 групи онкопротеини:
1. Ядрени ДНК-свързващи протеини - митогени. Те изпълняват функцията за стимулиране на деленето на клетките. Тази група включва продуктите на онкогените myc, myt.
2. Гуанозин трифосфат-свързващи онкопротеини. Тази група включва продукти от семейството на онкогените ras. Онкопротеините, свързващи гуанозин фосфат, насърчават натрупването на цикличен гуанозин монофосфат в клетката, което допринася за ориентацията на клетката към туморен растеж.
3. Тирозин-зависими протеин кинази. Насърчаване на тирозиновото фосфорилиране на протеини, увеличаване на съдържанието на фосфотирозини в клетката. Мишените за онкопротеините са винкулин и фибриноген. Когато онкопротеинът действа върху тези мишени, съдържанието на фосфотирозини в тях се увеличава 6-8 пъти. С увеличаване на фосфотирозините в тези мембранни протеини, свойствата на клетъчната мембрана се променят. На първо място, адхезивното свойство е намалено и контактното инхибиране е нарушено.
4. Хомолози на растежни фактори и рецептори на растежни фактори. Растежните фактори се образуват извън клетката, пренасят се хематогенно и взаимодействат със специфични рецептори. Ако се образува онкопротеин, който изпълнява функцията на растежен фактор, той се образува в самата клетка в резултат на експресия на онкоген, след което взаимодейства с рецептори, което води до стимулиране на растежа (механизмът на автокринна стимулация на растежа). Пример за такъв онкопротеин е продуктът на онкогена sis. Онкопротеинът P28sis не е нищо повече от произхождащ от тромбоцитите растежен фактор, тоест в нормалните тъкани той стимулира образуването на тромбоцити; неговите мишени са прекурсорните клетки на тромбоцитите. В този случай sis генът е слабо експресиран, но ако възникне експресия на онкоген, тромбоцитният растежен фактор започва да се образува вътре в клетките и стимулира клетъчния растеж.
Онкопротеините могат да функционират като растежни рецептори; те също се образуват в клетката в резултат на онкогенната експресия и са локализирани в клетъчната мембрана, но за разлика от нормалния рецептор. Онкопротеиновият рецептор започва да взаимодейства с всеки растежен фактор, губи специфичност и стимулира клетъчната пролиферация.
5. Модифицирани мембранни рецептори (псевдорецептори). Тази група съдържа протеини, принадлежащи към групата на тирозин-зависимите протеин кинази, но има и други. Псевдорецепторът комбинира две функции - функцията на растежния фактор и рецептора на растежния фактор. За да започнат протеините да изпълняват своята функция, е необходима експресията на протоонкогени в онкогени.
Механизъм на експресия на протоонкоген.
Експресията на протоонкогените е свързана с действието на различни канцерогенни фактори - йонизиращо лъчение, химически канцерогени, вируси. Има 2 вида влияние на вирусите:
1. В структурата на вируса онкогенът обикновено не изпълнява никаква функция. Когато вирусен онкоген се въведе в клетъчния геном, той се активира (самият механизъм на вмъкване активира онкогена) и се синтезира онкопротеин.
2. Вирусът може да пренесе в клетката не онкоген, а промоторен ген. Промоторът е фактор, който няма канцерогенен ефект, но при определени условия може да засили този процес. В този случай промоторът трябва да бъде вграден близо до клетъчния протоонкоген.
Химическите и физическите канцерогенни фактори стимулират мутационния механизъм на онкогенната експресия. Механизмът на мутация се основава на соматични мутации, тоест мутации, които възникват в тъкани и органи, които не са наследени. По своята природа те могат да бъдат хромозомни или генетични. Хромозомните мутации включват хромозомни аберации, делеции, транслокации, инверсии - всички варианти, когато настъпи счупване на хромозома, което води до експресия на онкогени на мястото на счупване, тъй като онкогенът се освобождава от компенсиращото влияние на генома. В процеса на хромозомни аберации може да се разкрие влиянието на промоторния ген, който може да се прехвърли от една хромозома в друга, в друга част на хромозомата. При хронична миелоидна левкемия се открива променена филаделфийска хромозома 22 с голямо постоянство в левкоцитите. Характеризира се със загуба на част от рамото. Установено е, че тази мутация е следствие от взаимното преместване на хромозоми 9 и 22, като 9-та хромозома получава излишък от материал, а 22-ра губи част от рамото. По време на процеса на взаимно преместване от хромозома 9 до 22 се прехвърля промотор, който се вмъква до онкогена. Последствието е стимулиране на онкогена myc, който произвежда ДНК-свързващ онкопротеин – митоген.
Точковите мутации също могат да доведат до експресия на онкогени, а точковите мутации са типични за някои онкогени (онкогени от семейството ras). Може да има мутация в самия онкоген или в регулаторния ген с промяна в репресора, който регулира активността на онкогена и онкогенът се активира. Следващият механизъм на онкогенна експресия е свързан с действието на транспозоните. Транспозоните са движещи се, скитащи или скачащи гени. Те се движат по ДНК и могат да бъдат вмъкнати във всяко място. Тяхната физиологична функция е да засилят активността на определен ген. Транспозоните могат да функционират и да експресират онкогени, като служат като промотори. Отбелязано е, че по време на канцерогенезата активността на мутационния процес, активността на транспозоните се увеличава рязко и механизмите за възстановяване рязко намаляват.
Амплификацията също е физиологичен механизъм за регулиране на активността на генома. Това е увеличение на генните копия, получени за подобряване на генната активност, до 5, до максимум 10 копия. При канцерогенни условия броят на копията на онкогените достига стотици (500-700 или повече; това е епигеномният механизъм на онкогенната експресия.
Друг епигеномен механизъм е деметилирането на ДНК. Под въздействието на химически канцерогени и активни радикали протича процесът на деметилиране на ДНК. деметилираното място става активно.
За да се трансформира една нормална клетка в туморна, трябва да се активира група онкогени (от 2 до 6-8 или повече онкогени. В момента се изучават механизмите на взаимодействие на онкогените. Известно е, че взаимното активиране на онкогените е верижна реакция, тоест продуктът на един онкоген активира нов онкоген и т.н.
Етапи на карциногенеза:
1. Посвещение
2. Трансформация
3. Туморна агресия
Под въздействието на канцерогени в клетката се активира определена група онкогени. На етапа на иницииране най-често се наблюдава експресия на онкогените myc и mut (продуктите на тези онкогени са ДНК-свързващи митогени) и се стимулира неконтролирана пролиферация. не настъпва диференциация, функцията се запазва. Това е една дълго скрита - латентна фаза. Продължителността на инициационната фаза е приблизително 5% от продължителността на живота на вида (при хората, в зависимост от вида на тумора - 5, 10, 12 години, понякога много по-кратко). На началния етап ограничението на Hayflick се премахва. Характерно за една нормално развиваща се клетка е да извърши не повече от 30-50 митози, след което деленето спира и клетката умира. Това ограничение на броя на митозите се нарича граница на Хейфлик. Това не е така в туморната клетка; клетката се дели непрекъснато и неконтролируемо. Клетка във фазата на иницииране се нарича безсмъртна (безсмъртна), тъй като непрекъснато се самовъзпроизвежда; фазата на иницииране се нарича фаза на обезсмъртяване. Една клетка в тази фаза може да се върне към пътя на нормалното развитие или да премине към следващата фаза на развитие - фазата на трансформация.
Трансформация възниква, ако инициираната клетка продължава да бъде засегната от канцерогенен фактор и възниква експресия на нова група онкогени. В клетъчната култура експресията на характерните за тази фаза онкогени от семейството ras се наблюдава с най-голямо постоянство; продуктите на тези онкогени свързват гуанозин трифосфат. експресията на онкогена sis също се появява по време на тази фаза. Експресията на тези онкогени води до окончателно злокачествено заболяване на клетката – нарушава се диференциацията и пролиферацията. Образуването на единични туморни клетки все още не води до туморен процес. Туморните клетки имат свойството да бъдат чужди (антигени) за тялото. Смята се, че туморните клетки се образуват постоянно, но при достатъчен имунен контрол се унищожават. Преходът към етапа на прогресия на тумора зависи от състоянието на имунологичната реактивност.
Антигенните свойства на туморната клетка се проявяват по няколко механизма:
1. антигенно опростяване. Особено важно е качественото изменение на гликопротеините - скъсяват се въглехидратните вериги.
2. Антигенно усложнение - поява на необичайни компоненти - повишаване на фосфотирозините.
3. Реверсия (връщане към миналото) – поява на ембрионални белтъци в мембраната на туморната клетка. Ембрионални протеини - алфа-кетопротеин и др.
4. Дивергенция.
Антигенните компоненти се появяват в тъкани, които са необичайни за тъканта. Дивергенцията е като обмен на антигенни фрагменти. По този начин няма абсолютно чужд антиген; всички антигени са модификации на собствената тъкан на тялото; това са слаби мозаечни антигени.
Има няколко нива на защита срещу туморен антиген:
1. функция на естествените клетки убийци (естествени клетки убийци) - те създават основната противотуморна защита. Те разпознават туморна клетка по негативна информация - липса на дълги гликопротеини и др. убиецът влиза в контакт с туморната клетка и я унищожава.
2. Сенсибилизираните Т клетки убийци също унищожават чужди клетки. Ролята на хуморалния имунитет е спорна. Смята се, че комплекс от антитела на повърхността на туморните клетки предотвратява убийствения ефект.
Доказано е, че при имунодефицити рискът от развитие на тумори се увеличава 1000 пъти, а понякога и 10 000 пъти, както и при продължителна употреба на имуносупресори, глиокортикоиди.
Етапът на прогресия на тумора вече се характеризира с клинични прояви - масата на тумора се увеличава, наблюдава се инфилтративен растеж и метастази и завършва с ракова кахексия.
Процесът на съдово развитие в тумора се контролира от онкопротеина ангиогенин (сега се опитват да използват блокери на този протеин за лечение на тумора).
Постоянният признак на туморен растеж е увеличаването на броя на Т-супресорите спрямо Т-хелперите (не е ясно дали това е първичен или вторичен механизъм).
Известно е, че туморите са способни да растат отново. При гущерите и тритоните често се образуват тумори в зоната на активна регенерация (опашка), които са способни да се разделят сами. Описани са случаи на резорбция на тумори при хора, но механизмът на това явление все още не е проучен.
Сега е установено, че ракът или злокачественото новообразувание е заболяване на генетичния апарат на клетката, което се характеризира с продължителни хронични патологични процеси или по-просто канцерогенеза, които се развиват в тялото в продължение на десетилетия. Остарелите представи за преходността на туморния процес отстъпиха място на по-съвременни теории.
Процесът на трансформиране на нормална клетка в туморна клетка се причинява от натрупването на мутации, причинени от увреждане на генома. Появата на тези увреждания възниква както в резултат на ендогенни причини, като грешки в репликацията, химическа нестабилност на ДНК базите и тяхната модификация под въздействието на свободни радикали, така и под въздействието на външни причинни фактори от химическо и физическо естество.
Теории за канцерогенезата
Изследването на механизмите на трансформация на туморни клетки има дълга история. Досега са предложени много концепции, които се опитват да обяснят канцерогенезата и механизмите на трансформация на нормална клетка в ракова клетка. Повечето от тези теории представляват само исторически интерес или са включени като неразделна част от универсалната теория за канцерогенезата, която понастоящем се приема от повечето патолози - теорията за онкогените. Онкогенната теория за карциногенезата направи възможно да се доближим до разбирането защо различни етиологични фактори причиняват по същество едно заболяване. Това беше първата обединена теория за произхода на туморите, която включваше напредъка в областта на химическата, радиационната и вирусната канцерогенеза.
Основните положения на онкогенната теория са формулирани в началото на 70-те години. Р. Хюбнер и Г. Тодаро, които предполагат, че генетичният апарат на всяка нормална клетка съдържа гени, които при ненавременно активиране или нарушена функция могат да превърнат нормалната клетка в ракова.
През последните десет години онкогенната теория за канцерогенезата и рака придоби съвременна форма и може да се сведе до няколко основни постулата:
- онкогени - гени, които се активират в тумори, причинявайки повишена пролиферация и възпроизводство и потискане на клетъчната смърт; онкогените проявяват трансформиращи свойства в експерименти за трансфекция;
- немутиралите онкогени действат на ключови етапи от процесите на пролиферация, диференциация и програмирана клетъчна смърт, като са под контрола на сигналните системи на тялото;
- генетични увреждания (мутации) в онкогените водят до освобождаване на клетката от външни регулаторни влияния, което е в основата на нейното неконтролирано делене;
- мутация в един онкоген почти винаги се компенсира, така че процесът на злокачествена трансформация изисква комбинирани нарушения в няколко онкогена.
Карциногенезата има и друга страна на проблема, която се отнася до механизмите на задържане на злокачествената трансформация и е свързана с функцията на т. нар. антикогени (супресорни гени), които нормално имат инактивиращ ефект върху пролиферацията и благоприятстват индукцията на апоптоза. Антионкогените са способни да причинят реверсия на злокачествения фенотип в експерименти за трансфекция. Почти всеки тумор съдържа мутации в антионкогени, както под формата на делеции, така и микромутации, и инактивирането на увреждане на супресорните гени е много по-често срещано от активирането на мутации в онкогените.
Карциногенезата има молекулярни генетични промени, които съставляват следните три основни компонента: активиращи мутации в онкогени, инактивиращи мутации в антионкогени и генетична нестабилност.
Като цяло канцерогенезата се разглежда на съвременно ниво като следствие от нарушение на нормалната клетъчна хомеостаза, изразяващо се в загуба на контрол върху възпроизводството и в укрепване на механизмите за защита на клетките от действието на сигнали за апоптоза, тоест програмирана клетъчна смърт . В резултат на активиране на онкогени и изключване на функцията на супресорните гени, раковата клетка придобива необичайни свойства, изразяващи се в обезсмъртяване (безсмъртие) и способност за преодоляване на така нареченото репликативно стареене. Мутационните нарушения в ракова клетка засягат групи от гени, отговорни за контрола на пролиферацията, апоптозата, ангиогенезата, адхезията, трансмембранните сигнали, възстановяването на ДНК и стабилността на генома.
Какви са етапите на канцерогенезата?
Карциногенезата, тоест развитието на рак, протича на няколко етапа.
Канцерогенезата на първия етап - етапът на трансформация (иницииране) - процесът на трансформиране на нормална клетка в туморна (ракова). Трансформацията е резултат от взаимодействието на нормална клетка с трансформиращ агент (канцероген). По време на I етап на канцерогенезата настъпва необратимо увреждане на генотипа на нормална клетка, в резултат на което тя преминава в състояние, предразположено към трансформация (латентна клетка). По време на началния етап канцерогенът или неговият активен метаболит взаимодейства с нуклеинови киселини (ДНК и РНК) и протеини. Увреждането на клетка може да бъде генетично или епигенетично по природа. Генетичните промени се отнасят до всякакви модификации в ДНК последователностите или броя на хромозомите. Те включват увреждане или пренареждане на първичната ДНК структура (например генни мутации или хромозомни аберации) или промени в броя на генните копия или целостта на хромозомите.
Карциногенезата на втория етап е етапът на активиране или промоция, чиято същност е размножаването на трансформираната клетка, образуването на клонинг на ракови клетки и тумор. Тази фаза на канцерогенезата, за разлика от етапа на иницииране, е обратима, поне в ранния стадий на неопластичния процес. По време на промоцията, инициираната клетка придобива фенотипните свойства на трансформирана клетка в резултат на променена генна експресия (епигенетичен механизъм). Появата на ракова клетка в тялото не води неизбежно до развитие на туморно заболяване и смърт на тялото. Индукцията на тумора изисква дългосрочно и относително непрекъснато излагане на промотора.
Промоторите имат различни ефекти върху клетките. Те засягат състоянието на клетъчните мембрани, които имат специфични рецептори за промотори, по-специално те активират мембранната протеин киназа, влияят на клетъчната диференциация и блокират междуклетъчните комуникации.
Растящият тумор не е замръзнало неподвижно образувание с непроменени свойства. В процеса на растеж неговите свойства постоянно се променят: някои характеристики се губят, други се появяват. Тази еволюция на туморните свойства се нарича „туморна прогресия“. Прогресията е третият етап от растежа на тумора. И накрая, четвъртият етап е изходът от туморния процес.
Карциногенезата не само причинява устойчиви промени в клетъчния генотип, но също така има разнообразно въздействие на тъканно, органно и организмово ниво, създавайки в някои случаи условия, които насърчават оцеляването на трансформираната клетка, както и последващия растеж и прогресия на тумори . Според някои учени тези състояния са резултат от дълбоки дисфункции в невроендокринната и имунната система. Някои от тези промени могат да варират в зависимост от характеристиките на канцерогенните агенти, което може да се дължи по-специално на разликите в техните фармакологични свойства. Най-честите реакции към канцерогенезата, които са от съществено значение за появата и развитието на тумор, са промени в нивото и съотношението на биогенните амини в централната нервна система, по-специално в хипоталамуса, засягащи, наред с други неща, хормонално медиирано повишаване на клетъчна пролиферация, както и нарушения във въглехидратната и мастната обмяна, промени във функцията на различни части на имунната система.
Въпрос
тумор -Това е типично нарушение на растежа на тъканите, изразяващо се в неконтролирана пролиферация на клетки, които се характеризират с атипия или анаплазия.
Под атипизмиразбират набора от характеристики, които разграничават туморната тъкан от нормалната тъкан и които представляват биологичните характеристики на туморния растеж.
анаплазия -термин, подчертаващ сходството на туморна клетка с ембрионална (усилено размножаване, интензивен процес на гликолиза и др.). Но туморните клетки не са идентични с ембрионалните: те растат, но не узряват (не се диференцират), способни са на инвазивен растеж в околните тъкани с разрушаване на последните и др.
Причините за развитието на тумора са различни фактори, които могат да предизвикат трансформацията на нормална клетка в туморна клетка. Те се наричат канцерогенни или бластомогенни. Това са агенти от химическо, физично и биологично естество, като основното условие, допринасящо за осъществяването на тяхното действие (рисков фактор), е намаляването на ефективността на противотуморните защитни механизми на организма. Това до голяма степен се определя от генетичното предразположение. Свойствата на канцерогенните фактори, които осигуряват туморна трансформация на клетките, са мутагенност (способността за пряко или косвено влияние върху клетъчния геном, което в крайна сметка води до мутации), способността за проникване през външни и вътрешни бариери и дозировката на действие, което осигурява незначителни увреждане на клетката, което й позволява да оцелее.
Наред с канцерогенните фактори, има редица вещества, които, без да причиняват мутации, са задължителни участници в канцерогенезата - кокарциногениИ синкарциногени. Кокарциногените са немутагенни фактори (промотори), които усилват ефекта на канцерогенните агенти. Кокарциногенезата е усилване на мутагенния ефект на канцероген от съединения, които стимулират клетъчната пролиферация чрез инактивиране на протеинови продукти на антионкогени или засилване на предаването на сигнали, стимулиращи растежа. Синкарциногените са канцерогенни фактори, които причиняват повишено образуване на тумори чрез комбинираното действие на няколко известни канцерогени.
ХИМИЧЕСКИ КАНЦЕРОГЕНИ
Според СЗО повече от 75% от човешките злокачествени тумори са причинени от излагане на химически фактори на околната среда. Потенциално канцерогенните вещества сами по себе си не предизвикват туморен растеж. Поради това те се наричат прокарциногени или преканцерогени. В тялото те претърпяват физични и химични трансформации, в резултат на което се превръщат в истински, крайни канцерогени. Крайните канцерогени са алкилиращи съединения, епоксиди, диолеоксиди, свободни радикални форми на редица вещества.
Туморите се причиняват предимно от фактори на изгаряне на тютюн (приблизително 40%); химически агенти, включени в храната (25-30%) и съединения, използвани в различни области на производството (около 10%). Известно е, че повече от 1500 химически съединения имат канцерогенен ефект. От тях поне 20 със сигурност са причина за тумори при хората. Най-опасните канцерогени принадлежат към няколко класа химикали (фиг. 1).
Ориз. 1 Основни класове химически канцерогени.
Органични химически канцерогени
Полициклични ароматни въглеводороди.
Сред тях 3,4-бензпиренът, 20-метилхолантренът и диметилбензантраценът имат най-голяма канцерогенна активност. Всяка година стотици тонове от тези и подобни вещества се отделят в атмосферата на индустриалните градове.
Хетероциклични ароматни въглеводороди.
Тази група включва дибензакридин, дибензкарбазол и други съединения.
Ароматни амини и амиди.
Те включват 2-нафтиламин, 2-аминофлуорен, бензидин и др.
Нитрозо съединения. Най-опасните сред тях са диетилнитрозамин, диметилнитрозамин и нитрозометилурея.
Аминоазо съединения.
Сред тях 4-диметиламиноазобензенът и ортоаминоазотолуенът се считат за високоефективни канцерогени.
Афлатоксините са метаболитни продукти (кумаринови производни) на плесени, главно Aspergillus flavus (оттук и името на веществата, които произвеждат).
Други органични вещества с канцерогенна активност: епоксиди, пластмаси, уретан, въглероден тетрахлорид, хлоретиламин и др.
Неорганични канцерогени
Екзогенни: хромати, арсен и неговите съединения, кобалт, берилиев оксид, азбест и редица други.
Ендогенни. Тези съединения се образуват в организма в резултат на физикохимична модификация на нормалните метаболитни продукти. Смята се, че такива потенциално канцерогенни вещества са жлъчни киселини, естрогени, някои аминокиселини (тирозин, триптофан), липопероксидни съединения.
Въпрос
ФИЗИЧНИ КАНЦЕРОГЕННИ ФАКТОРИ
Основните канцерогенни агенти от физическо естество са:
- Йонизиращо лъчение
А). α-, β- и γ-лъчение, чийто източник са радиоактивни изотопи (P 32, I 131, Sr 90 и др.),
б). рентгеново лъчение,
V). неутронен поток,
- ултравиолетова радиация.
Индивиди, хронично, периодично или веднъж изложени на тези агенти, често развиват различни злокачествени неоплазми. При пациенти, лекувани с лекарства, съдържащи радиоактивни вещества, неоплазмите се появяват с по-висока честота, отколкото в общата популация (например чернодробни тумори при пациенти, които многократно са били инжектирани с радиоактивен контрастен агент Thorotrast). Честотата на рак на щитовидната жлеза се е увеличила рязко при лица, изложени на радиоактивен йод по време на аварията в атомната електроцентрала в Чернобил.
Въпрос
Видове онкогенни вируси
Въз основа на вида на вирусната нуклеинова киселина онкогенните вируси се разделят на ДНК-съдържащи и РНК-съдържащи.
ДНК вируси
Гените на ДНК онковирусите са способни директно да се вмъкнат в генома на целевата клетка. Част от ДНК онковирус (самият онкоген), интегрирана с клетъчния геном, може да извърши туморна трансформация на клетката. Също така е възможно един от онковирусните гени да играе ролята на промотор на клетъчен протоонкоген.
Вирусните онкогени и клетъчните гени, които контролират клетъчния цикъл и пролиферацията, имат както прилики, така и важни разлики. В тази връзка те говорят за протоонкогени и онкогени.
Протоонкоген- ген на нормалния човешки геном; участва в регулацията на клетъчната пролиферация. Експресионните продукти на протоонкогените в много случаи са важни за нормалната клетъчна диференциация и клетъчно-клетъчните взаимодействия. В резултат на соматични мутации протоонкогенът може да стане онкогенен. В този случай към името на протоонкогена може да се добави префиксът c- (от клетъчен), вирусните хомолози се отбелязват с префикса v- (от вирусен).
Онкоген- един от гените, които при нормални условия (т.е. като протоонкоген) кодират протеин, който осигурява пролиферацията и диференциацията на клетъчните популации (протеинкинази, ядрени протеини, растежни фактори). В туморните ДНК вируси онкогените кодират нормални вирусни протеини; Онкогените обаче могат да провокират - ако са мутирани или активирани от ретровируси - злокачествен растеж. Идентифицирани са множество онкогени (напр. ras [тумори на пикочния мехур]); p53, мутантен ген на хромозома 17 (обикновено участва в възстановяването на генни дефекти, предизвикани от ултравиолетовите лъчи). Мутациите на р53 са отговорни за развитието на рак на гърдата, шийката на матката, яйчниците и белия дроб; злокачествените ефекти на онкогените могат да бъдат засилени от ретровируси, така наречените скачащи гени, мутации. Онкогени се намират в някои ДНК туморни вируси. Те са необходими за репликацията на вируса (трансформиращ ген). Онкогените също включват вирусни или ретровирусни гени, които причиняват злокачествена дегенерация на клетката гостоприемник, но не са необходими за вирусна репликация.
Туморни супресори
Трансформираните (туморни) клетки се делят неконтролируемо и неограничено. Онкосупресорите или антионкогените (например р53) инхибират тяхната пролиферация. Кодиран от този ген p53 протеин- един от най-важните регулатори на клетъчния цикъл. Този протеин се свързва специфично с ДНК и инхибира клетъчния растеж във фазата G1.
Протеинът p53 регистрира различни сигнали при въздействие върху клетката (вирусна инфекция, хипоксия) и състоянието на нейния геном (активиране на онкогени, увреждане на ДНК). Когато има неблагоприятна информация за състоянието на клетката, p53 блокира клетъчния цикъл, докато смущението бъде коригирано. В увредените клетки съдържанието на р53 се увеличава. Това дава шанс на клетката да възстанови ДНК чрез блокиране на клетъчния цикъл. Когато е силно увреден, p53 инициира клетъчно самоубийство - апоптоза. Туморите (почти 50%) са придружени от мутации на гена p53. Освен това, въпреки възможните геномни нарушения (включително промени в броя на хромозомите), клетките не навлизат в апоптоза, а навлизат в непрекъснат клетъчен цикъл. Репертоарът от генни мутации на p53 е широк. Те водят до неконтролирана пролиферация на клетки при рак на дебелото черво, черния дроб, белия дроб, хранопровода, гърдата, глиални тумори на мозъка, тумори на лимфоидната система. При синдрома на Li-Fromeny, вроден дефект в p53 е отговорен за високата честота на карциноми.
Също така играе важна регулаторна роля p27 протеинсе свързва с циклин и циклин-зависими протеин киназни протеини и блокира навлизането на клетката в S-фазата на цикъла. Намаляването на нивата на р27 е прогностично неблагоприятен признак. Определянето на p27 се използва при диагностицирането на рак на гърдата.
Етапи на химическата канцерогенеза.Потенциално канцерогенните вещества сами по себе си не предизвикват туморен растеж. Поради това те се наричат прокарциногени или преканцерогени. В тялото те претърпяват физични и химични трансформации, в резултат на което се превръщат в истински, крайни канцерогени.
Крайните канцерогени се считат за:
♦ алкилиращи съединения;
♦ епоксиди;
♦ диолеоксиди;
♦ свободни радикални форми на редица вещества.
Очевидно те причиняват промени в генома на нормална клетка, които водят до превръщането й в туморна клетка.
Има 2 взаимосвързани етапа на химическата канцерогенеза:
1) започване;
2) промоции.
Етап на иницииране.На този етап крайният канцероген взаимодейства с ДНК локуси, съдържащи гени, които контролират клетъчното делене и узряване (такива локуси се наричат също протоонкогени).
Има 2 опции за взаимодействие:
1) геномният механизъм се състои от точкова мутация на протоонкогена;
2) епигеномният механизъм се характеризира с дерепресия на неактивен протоонкоген. Под въздействието на химически канцерогени, протоонкогенът се превръща в онкоген, който впоследствие осигурява процеса на туморна трансформация на клетката. И въпреки че такава клетка все още няма туморен фенотип (тя се нарича латентна туморна клетка), процесът на иницииране вече е необратим.
Инициираната клетка става безсмъртна (безсмъртна, от англ. immortality – вечност, безсмъртие). Той е лишен от така наречената граница на Хейфлик: строго ограничен брой деления (обикновено около 50 в клетъчната култура на бозайници).
Етап на промоция.Процесът на стимулиране се индуцира от различни канцерогенни агенти, както и от клетъчни растежни фактори. На етапа на промоцията:
1) възниква онкогенна експресия;
2) настъпва неограничена пролиферация на клетката, която е станала генотипно и фенотипно туморна;
3) се образува неоплазма.
Биологични канцерогени.Те включват онкогенни (свързани с тумори) вируси. Ролята на вирусите в канцерогенезата привлича вниманието, от една страна, като независим проблем, а от друга страна, защото голям брой клетъчни протоонкогени са подобни на ретровирусните онкогени.
Етапи на физическа канцерогенеза
Целта на канцерогенните агенти от физическо естество също е ДНК. Допуска се или директното им въздействие върху ДНК, или чрез посредници - своеобразни медиатори на канцерогенезата. Последните включват свободни радикали на кислород, липиди и други органични и неорганични вещества.
Първият етап от физическата канцерогенеза е началото на туморния растеж. Състои се в пряко или косвено въздействие на агенти от физическо естество върху ДНК. Това причинява или увреждане на неговата структура (генни мутации, хромозомни аберации), или епигеномни промени. И първото, и второто могат да доведат до активиране на протоонкогени и последваща туморна трансформация на клетката.
Вторият етап са промоции. На този етап от канцерогенезата се появява онкогенна експресия и модификация на нормална клетка в ракова клетка. В резултат на последователни цикли на пролиферация се образува тумор.
