Спинальная амиотрофия кеннеди симптомы течение. Проявления и лечение синдрома кеннеди

В современной неврологии одной из острых и актуальных проблем, для которой существуют пока лишь паллиативные решения, остается группа спинальных мышечных атрофий (СМА, SMA). Речь идет о наследственных заболеваниях, при которых из-за дефекта одного из генов изначально нарушен механизм питания т.н. моторных нейронов спинного мозга – нервных клеток, отвечающих за сократительную активность мускульных структур организма, – что приводит к постепенному их отмиранию.

К счастью, такая патология достаточно редка, однако среди наследственных заболеваний она является одной из наиболее часто встречаемых. Статистические данные по спинальной мышечной атрофии в различных источниках варьируют (примерно один случай на 6-8 тыс). Достоверно известно, что вероятность рождения больного ребенка при носительстве сбойного гена обоими родителями составляет 1/4 (25%); установлено также, что в случае «запуска» атрофического процесса с самого рождения шансы дожить до двухлетнего возраста не превышают 50%. Однако СМА может начаться в любом возрасте, обычно в интервале 20-50 лет.

Выделяют четыре типа спинальной мышечной атрофии. Синдром Кеннеди (спинобульбарная мышечная атрофия, СБМА) представляет собой взрослую смешанную форму, имеющую ряд отличительных особенностей. В частности, СБМА чаще встречается и протекает тяжелее у мужчин, чем у женщин; это связано с тем, что дефектный ген находится в Х-хромосоме.

2. Причины

Дополнительное слово «бульбарная» в названии этого вида мышечной атрофии обусловлено тем, что в патологический процесс вовлекается, кроме спинномозговых моторных нейронов, нейронная ткань продолговатого мозга (внешне этот отдел головного мозга похож на луковицу, отсюда его устаревшее лат. название bulbus). По мере постепенной дегенерации неотвратимо утрачиваются ее функциональная состоятельность, что и приводит к развитию специфической паралитической симптоматики. При данном типе СМА она носит сочетанный, комплексный характер; функции продолговатого мозга таковы, что любые бульбарные поражения (травмы, опухоли, атрофия и т.д.) проявляются, прежде всего, нарушениями мышечной активности и рефлексов в зоне носоглотки.

3. Симптоматика, диагностика

Заболевание начинается, как правило, с мышечной слабости и парезов (частичных параличей) верхних конечностей, постепенно распространяясь на таз и ноги. Зачастую отмечаются непроизвольные подергивания и сокращения мышц языка, лица и плечевого пояса, пальцевый тремор в позе Ромберга. Характерным для любой спинальной мышечной атрофии является также снижение тактильной чувствительности. Бульбарный компонент симптомокомплекса заключается в нарушениях и постепенном угасании глотательного, небного, жевательного рефлексов, затрудненной речи, нарастающей дыхательной недостаточности. Нередко процесс поражает также гипоталамус, что обусловливает эндокринные расстройства: так, у мужчин может начаться гинекомастия (увеличение грудных желез по женскому типу), бесплодие, атрофия яичек.

Учитывая достаточную специфику клинической картины, опытный невролог может установить диагноз СБМА клинически, – на основании осмотра, жалоб и анамнеза. Для уточняющего обследования назначается МРТ, электромиография (метод диагностики функционального статуса мышечной системы).

4. Лечение

Этиопатогенетического лечения не существует: механизмы запуска СБМА у носителей мутировавшего гена неизвестны, профилактика хромосомных заболеваний на сегодняшний день также невозможна (именно поэтому врачи-репродуктологи все настойчивее рекомендуют консультацию медицинского генетика на этапе планирования семьи). Прогрессирование спинальной мышечной атрофии любого типа в течение одного-двух десятков лет, увы, заканчивается летально.

Однако качество жизни больных и их семей сегодня существенно выше, чем это было еще полвека назад. Разработаны эффективные схемы поддерживающий и активирующей терапии, применяются портативные (предназначенные для домашних условий) аппараты искусственной вентиляции легких, что особенно важно на этапе нарушений дыхания во время сна. Однако следует понимать и готовиться к тому, что на определенной стадии процесса любой пациент со спинномозговой бульбарной мышечной атрофией будет нуждаться в тотальной опеке и уходе, оказавшись в полной зависимости от окружающих.

Спинально-бульбарная амиотрофия Кеннеди - редкое заболевание, характеризующееся Х-сцепленным рецессивным типом наследования и проявляющееся у мужчин в относительно позднем возрасте (обычно после 40 лет).

Типичная клиническая картина включает медленно прогрессирующую мышечную слабость, амиотрофии и фасцикуляции проксимальных отделов конечностей, бульбарные симптомы денервационного характера (дизартрия, дисфагия, фибрилляции языка), а также характерные эндокринные расстройства (гинекомастия, тестикулярная атрофия) [Кеппеёу V/. е1 а1., 1968]. На поздней стадии может вовлекаться проксимальная мускулатура ног.

Заболевание обусловлено повреждением гена андрогенного рецептора, расположенного в локусе Хс] 11.2-

12 [Ьа Зрайа А. е1 а1., 1991]. У всех больных амиотрофи- ей Кеннеди имеет место экспансия тандемных тринуклеотидных повторов С АО в 1-м экзоне гена: в норме число копий САО-повторов составляет 9-36, тогда как больные амиотрофией Кеннеди имеют увеличенное число тандемных повторов - от 38 до 72 [Та Зраёа А. е1 а1., 1991; 1§агазЫ 8. е1 а1., 1992; Ата1:о А. е! а1., 1993]. Такой характер мутации на белковом уровне проявляется патологическим удлинением соответствующего нолиглута- минового участка белка, что лишь в небольшой степени влияет на нормальную функцию андрогенного рецептора (у больных отмечается лишь умеренное снижение чувствительности к действию андрогенов). Как и при других «полиглутаминовых» болезнях, поражение ЦНС при болезни Кеннеди связывается с тем, что мутантный белок приобретает новые цитотоксические свойства и способствует формированию патологических внутриядер ных включений [МЬаПе А. е1 а!.. 1993; НоизтапГ)., 1995:
1л М. е! а1., 1998]. При этом с увеличением числа САО- повторов и длины полиглутаминового участка заболевание характеризуется более тяжелым течением и более ранним началом . Интересно отметить, что точковые мутации в данном гене, приводящие к инактивации андрогенного рецептора, сопровождаются развитием совершенно другого заболевания -так называемого синдрома тестикулярной феминизации [ОойИеЬ В. е1 а1., 1998]. Таким образом, различные по своей сущности мутации в гене андрогенного рецептора, по-разному влияющие на функцию данного белка, лежат в основе принципиально различных форм патологии.

Дорожка 1 - маркер, дорожки 2,3- кош роль, дорожка 4-больной I шпально-бульбарной амиотрофией Кеннеди, дорожка 5 - мать | к шыюго (гетерозиготная носительница мутации). Длинной стрелкой укачан мутантный аллель (экспансия САО-повторов гена андрогенною рецептора), короткой стрелкой- нормальный аллель.

Прямая ДНК-диагностика болезни Кеннеди является относительно несложной и основана на ПЦР-ам- плификации фрагмента 1-го экзона гена, содержащего тринуклеотидный участок. У больных мужчин мутантный аллель (продукт единственной Х-хромосомы) четко определяется благодаря более медленной электрофоретической подвижности, что является следствием увеличенного числа тринуклеотидных САО-повторов (рис. 45, дорожка 4). У женщин-носительниц на электрофо- реграмме визуализируются нормальный и мутантный аллели (рис. 45, дорожка 5), что позволяет достоверно диагностировать наличие мутации в гетерозиготном состоянии. В отягощенных семьях возможно проведение ранней пресимптоматической ДНК-диагностики болезни у лиц мужского пола, а также пренатальной ДНК- диагпостики.

Автореферат диссертации по медицине на тему Бульбо-спинальная амиотрофия Кеннеди

На правах рукописи УДК 616.834.2-007.23-07-08.

Дубчак Любовь Владимировна

Бульбо-спинальная амиотрофия Кеннеди. 14.00.13. - нервные болезни.

МОСКВА 1997

Работа выполнена а Московской медицинской академии им.И.М. Сеченова.

Научный руководитель - профессор Д-Р. Штульман.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Ф.Е. ГорОачова доктор медицинских наук, профессор

И.М.Иванова-Смоленская. Ведущее учреждение - Российская Медицинская Академия Постдипломного Образования.

Защита диссертации состоится "_" _1997

г. В _ часов на заседании Диссертационного Совета

Д, 07 4. 05. 04. при Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова (119881, Москва, ул. Б. Пироговская,

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Академии (Зубовская пл., д.1).

Ученый секретарь Диссертационного Совета доктор медицинских наук, профессор

А.Д. Соловьева.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность проблемы. Последнее десятилетие арактеризуется повышенным интересом к нервно-мытечным огезням. Это связано со значительными достижениями олекулярной генетики по обнаружению генов наследственных аболеваний. Но, по-прежнему, в диагностике и лечении ольных приоритетным остается клинический анализ.

Особое место среди наследственных нервно-мышечных зСолеваний занимают спинальные амиотрофии (СА) . Входя в руппу болезней моторного нейрона, СА часто имитируют, эугие неврологические заболевания и, прежде всего, эсгрессирушше мышечные дистрофии и боковой «мотрофический склероз (БАС) . Одним из, относительно здавно, описанных видов спинальных амиотрофий является -сцепленная рецессивная бульбо-спинальная амиотрофия зрослых (БСА). Актуальность более углубленного изучения:А определяют следующие обстоятельства: появление первых зизнаков заболевания в зрелом возрасте, когда у врачей 5кчно не возникает подозрения о наличии наследственной иологии, что во многом связано и с типом наследования 1болевания, при котором родители пациентов клинически 1сровы; возможность начала заболевания с соматических фушений, по поводу которых пациент может обратится к щокринологу, отоларингологу, андрологу, хирургу и потельно лечиться у них, что приводит к несвоевременной гагностике; облигатное наличие эндокринных нарушений, ! встречающихся в столь выраженной степени ни при одной | форм неврологической патологии, что делает в высшей "епени актуальным выяснение механизмов сочетанного >ражения нервной и эндокринной систем; наличие инических признаков периферической вегетативной достаточности, также требующих патогенетической сшифрсвки; раскрытие генетического кода болезни, что ззж ропрос о соотношении степени экспансии

тринуклеотидных повторов и клинических проявлений заболевания.

В целом, сочетание уникальной семиотики, выяснение генетического кода болезни и несомненное участие в ее патогенезе патологии андрогеновых рецепторов, передвигают болезнь Кеннеди из разряда казуистики в одну из наиболее перспективных, в смысле раскрытия тонких механизмов патогенеза, форм нервно-мышечной патологии.

Цель исследования - комплексная клиническая и параклиническая -оценка БСА Кеннеди в различных возрастных группах, установление дифференциально-диагностических критериев БСА и других заболеваний моторного нейрона, внедрение в отечественную практику наиболее достоверного диагностического критерия БСА - генетического тестирования.

Задачи исследования.

1.Проанализировать особенности клиники БСА е начальной и развернутой стадиях болезни.

2. Изучить электронейромиографические характеристика заболевания.

3. Изучить состояние периферической вегетативно{ нервной системы.при БСА с использованием клинических i инструментальных методов исследования.

4. Провести сравнительный анализ гормональноп прсфиля при БСА, спинальной амиотрофии Кугельберга-Веландер (CA К-В), БАС и его взаимосвязь с эндокринным: нарушениями.

5. На основе данных клинических и параклинически исследований разработать критерии дифференциально диагностики БСА с другими формами спинальных аыиотрофий.

6. Обсудить проблемы медико-генетическог консультирования больных и их родственников с учете возможной доклинической диагностики болезни с помощь метода полимеразной цепной реакции.

1. Изучить возможные подходы к реабилитации больных

Научная новизна.

Впервые был проведен комплексный анализ неврологических, электронейромиографических,

сексологических и гормональных нарушений у больных БСА и использована методика полимеразной цепной реакции для ДНК-диагностики этого заболевания. Выявлены клинические и нейрофизиологические особенности данной патологии, как самостоятельной формы слинальной амиотрофии, опираясь на один из самых крупных в мире собственный материал.

Определены возможные дебютные варианты болезни Кеннеди. Показана взаимосвязь между степенью двигательного дефекта и стадией электромиографических нарушений. В рамках сравнения проведен анализ выявленных электронейромиографических изменений при болезни Кеннеди, CA К-В и БАС. Прослежены взаимоотношения клинических и эндокринных нарушений при БСА " Кеннеди. Изучен по аналогичным параметрам гормональный фон при CA К-В и БАС. Исследование вызванных кожных симпатических потенциалов, прсведенное на репрезентативной группе больных БСА, подтвердило их сопоставимость с изменениями обнаруженными у Сольных CA К-В.

Практическая значимость.

На основании полученных результатов разработана методика комплексного клинического, нейрофизиологического и гормонального обследования больных БСА. Выделены критерии дифференциальной диагностики БСА, CA К-В и БАС. Полученные данные позволили уточнить клинический и социальный прогноз БСА, оптимизировать тактику лечения и реабилитации больных. Заложены подходы к ДНК-диагностике БСА, позволяющей верифицировать диагноз и радикально улучшить медико-генетическое консультирование семей больных.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Начальные проявления БСА имеют определенны« возрастные особенности и могут определять дальнейшие прсгноз заболевыания.

2. Комплексная оценка клинических i параклинических данных позволяет провести достоверную диагностику БСА.

3. Клинические признаки эндокринной патология npi БСА не могут быть объяснены исключительно измененияmj гормонального профиля, аналогичные гормональные нарушени; встречаются и при CA К-В, и при БАС, что делает и; неспецифическими.

4. Синдром периферической вегетативно! недостаточности при БСА и CA К-В подтверждается наличие: клинических признаков и изменениями полученными npi прсведении ВКСП.

Апробация работы.

Результаты исследования докладывались и обсуждалис! на VII Всероссийском съезде неврологов (1995) Диссертация апробирована на заседании кафедры нерйны: болезней 1 лечебного факультета ММА им. U.M. Сеченов. 04.04.97.

Публикации. "

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, 8 глав, заключения выводов и изложена на 161 машинописной странице, содержи1 35 таблиц и 25 рисунков. Список литературы включает 4 отечественных и 117 иностранных источников.

Материал и методы исследования.

Выло обследовано 3 5 пациентов с БСА Кеннеди (средний возраст 50 +/- 12,7 лет), в группу сравнения были включены 12 пациентов с CA К-В (средний возраст 25,4 ■+/-8,4 лет), 10 пациентов с БЛС (средний возраст 50,4 +/-10,3 лет). В контрольную группу были включены 15 здоровых испытуемых, средний возраст в ней составил 48,1 +/- 10,4 лет. Обследовались только мужчины, так как болезнь Кеннеди, составляющая предмет изучения данной работы наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу и, следовательно, болеют этим заболеванием исключительно мужчины.

Всем пациентам проводилось комплексное

обгсеклиническое, неврологическое и лабораторно-инструментальное обследование. Для стандартизации данных неврологического статуса использавалась оценочная шкала двигательных возможностей больных прогрессирующими мышечными дистрофиями с применением балльной системы оценки, предложенная Л.О. Бадаляном с соавт. (1987г.). Легкая степень поражения соответствовала 79-99 баллам, средняя - 50-74 баллам и тяжелая - 0-49 баллам. Электронейромиографическое исследование- включало

определение скорости проведения импульса по n.ulnaris и п. tibialis и игольчатую электромиографию при которой исследовались m.mentalis, m.deltoideus, га.interossei 1 , m.quadriceps, m. tibialis anterior.

Состояние периферической вегетативной нервной системы у больных с БСА и CA К-В оценивалось с использованием шкалы субъективных и объективных признаков периферической вегетативной недостаточности, 20 больным с БСА и 12 больным CA К-В проводисось исследование вызванных кожных симпатических потенциалов.

Сексологические методы обследования, провеленные больным БСА Кеннеди и CA К-В, включали выявление признаков феминизации и демаскулинизации, ультразвуковое

исследование тестикул, сперматограмму и тестирование с использованием шкалы нарушений половых функций у мужчин, рагработанную Г.С. Васильченко и сотрудниками института эндокринологии РАМН.

Гормональные методы исследования включали определение эстрадиола, тестостерона, лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и прслактина.

ДНК-диагностика с использованием метода полимеразной цепной реакции проводилась на базе генетической лаборатории Всероссийского центра психического здоровья.

Результаты работы и их обсуждение.

Большинство больных БСА Кеннеди и БАС на момент обследования в клинике были старше 40 лет, а пациенты с CA К-В молохе 30 лет. Таким образом, последняя группа достоверно отличалась от двух предыдущих по этому показателю (р<0,05). Возраст начала заболевания при БСА (32,9+/-10,8 лет), CA К-В- (13,9+/-3,9 лет) и БАС (48,7+/-10,2 лет) достоверно отличался (р<0,05), что может служить относительным диагностическим критерием. По продолжительности болезни были сопоставимы БСА и CA К-В, длительность заболевания на момент обследования была состветственно 17+/-11,5 лет и 12+/-9 лет, при БАС - 2+/~ О, £ лет. Все три заболевания чаще начинались с мышечной слабости, но при БСА Кеннеди в дебюте болезни с такой же частотой отмечались гинекомастия (26%) и фасцикуляции (23%).По частоте клинических проявлений анализируемая нами группа БСА даже в деталях повторяла канонизированные признаки этой болезни (табл.1).

Таблица X. Частота клинических проявлений болезни Кеннеди в изученной нами группе и по данными литературы.

Признаки заболевания Число больных С- Данные литературы (?)

Фасцикуляции и атрофия в языке 34 97 83"

Проксимальная мышечная слабость, преобладающая над дистальной 33 94 96

Периоральные фасцикуляции 32 91 91

Фасцикуляции в скелетной мускулатуре 32 91 97

Дизартрия 27 77 78

Тремор 27 77 -

Гинекомастия 26 74 50

Крампи 25 71 70

Снижение потенции 25 71 72

Атрофия яичек 16 46 -

Учитывая шкалу оценки двигательных возможностей больных при ВСА преобладала II степень двигательных нарушений - 51%, I степень отмечалась у 37% и II степень у 12% пациентов. Фасцикуляции у 85% больных были генерализованными, у 9% отмечались только в языке и в периоральной мускулатуре, у 6% исключительно в языке. У 68% больных БСА мышечная слабость носила генерализованный характер, хотя выраженной была лишь в проксимальных отделах ног. Частота клинических симптомов при трех сравниваемых заболеваниях представлена в таблице 2.

Таблица 2. Частота клинических симптомов при БСА, CA К-В и БАС.

Признаки заболевания БСА CA К-В БАС

Бульварные симптомы 77% - 80?,

Псевдобульбарные симптомы - - 50%

Атрофия и фасцикуляции в языке 97% 25% 80%

Периоральные фасцикуляции 91% - -

Фасцикуляции в скелетных мышцах 91% 83% 100%

Мышечная слабость 82% 100% 90%

Преобладание проксимального пареза 968 100% 301

Преобладание дистального пареза 3% - 60%

Слабость лицевой мускулатуры 85% - -

Тремор 77% 67% -

Крампи 71% 58% 50%

Гинекомастия 74% 33% -

Как свидетельствуют приведенные данные и подтверждает оценка достоверности различий (р<0,05), почти все симптомы за исключением мышечной слабости и фасцикуляций в скелетной мускулатуре, отличают одну группу больных от 2-х других.

На основании проведенного обследования мы выделили следующие диагностические критерии болезни Кеннеди: начало заболевания на 3-4 десятилетии жизни, медленное прсгрессирование процесса на протяжении многих лет, бульбарный синдром с особой формой поражения языка и периоральной мускулатуры, симметричная слабость лицевой мускулатуры, периферический тетрапарез, больше выраженный в проксимальных отделах конечностей, генерализованные фасцикуляции в скелетной мускулатуре, постуральный тремор пальцев рук, крампи.

При электронейромиографическом обследовании у 9 (37%) пациентов с БСА было выявлено понижение скорости прсведения импульса по периферическим нервам, чего не было обнаружено при CA К-В и БАС. У б из них можно было говорить об аксональной и у 3-х о демиелинизирующей полинейропатии. Электромиография у всех пациентов подтверждала нейрональный характер поражения, эти находки совпадали с результатами обследования больных с CA К-В и БАС. Вместе с тем, при БАС достоверно внраженнее (р<0,01) характеристики спонтанной активности. У больных БСА преобладала III (53$) и IV (38%) стадии денервационного процесса. Наиболее значительными были изменения потенциала действия двигательных единиц в m. deltoideus и т. mentalis. Количественные и качественные изменения в т. mentalis коррелировали с наличием периоральных фасцикуляций и не встречались при- CA К-В и БАС, что позволяет использовать электромиографическое исследование этсй мышцы в качестве определенного маркера БСА Кеннеди. Выявлена прямая корреляционная зависимость стадии денервационного процесса от длительности заболевания (г=0,45,р<0,01) и степени двигательных нарушений (г=0,57,р<0,01).

У большинства больных CA (при БСА 86% и при CA К-В 664) обнаружены признаки периферической вегетативной недостаточности. Для пациентов" с БСА более характерны ломкость ногтей (86%), сухость кожи (71%), зябкость, похолодание и понижение температуры на ногах (42%) . У пациентов с CA К-В чаще встречаются зябкость, похолодание, понижение температуры (50%), гипергидроз (42%) на руках и ногах. Наличие вегетативной патологии подтверждено исследованием вызванных кожных симпатических потенциалов (ВКСП), представленных в табл.3.

Таблица 3. Показатели ВКСП у больных БСА, CA К-В и группы здоровых испытуемых.

Показатели ВКСП БСА 20 человек СА К-В 12 человек Группа здоровых 15 человек

Латентный период на руках, м/с i486 ± 211 1476 + 193 1357 ± 61

Латентный период на ногах, м/с 2057 ± 223 2015 ± 299 1960 + 107

Амплитуда на руках, мв 214 ± 162 283 ± 176 363.9 ± 89

Амплитуда на ногах, мв 60.4 ± 91* 108.6 + 94 251.4 + 107

Индекс проводимости руки 0.54 + 0.13 0.57 ± 0.09 0.663 ± 0.05

Индекс проводимости ноги 0.75 ± 0.09 0.79 + 0.15 0.82 ± 0.03

* - достоверно отличается от CA К-В (р<0.05)

Все показатели ВКСП при СА достоверно отличались о-нормы (р<0,05). При сравнении результатов обследовани больных БСА и СА К-В достоверные отличия получены п амплитуде ВКСП на ногах (р< 0,05), что свидетельствует более грубом поражении потоотделительных волокон при БСА в частности симпатических постганглионарных. Таки образом, при СА имеют место как клинические, так электрофизиологические признаки патологии периферическо вегетативной нервной системы.

Учитывая частоту встречаемости при болезни Кеннед эндокринных расстройств, мы провели сексологическо тестирование с использованием стандартных опросников Изменения в сексуальной сфере обнаружены у 71% больнь БСА, у 95% больных отмечены нарушения сперматогенеза,

62% из 18 йрошедших сперматографическое исследование подтверждено клиническое бесплодие. Эти данные коррелировали с обнаруженной у 46% больных атрофией тестикул. Гинекомастия, верифицированная маммографией, отмечалась у 7 4 % пациентов с болезнью Кеннеди. Исследование гормонального профиля, включавшего определение в крови уровня эстрадиола, тестостерона, прслактина, ЛГ и ФСГ показало, что достоверно отличаются от нормы лишь уровень эстрадиола и тестостерона (табл.4).

Таблица 4. Результаты исследования гормонального профиля у 25 больных БСА в трех возрастных группах.

Возраст 18-25 лет п=2 26-45 лет п=8 старше 45 лет п=15

1Эстрадиол нг/мл 1 (нсрма 20-41.8) 66.2 ± 41.2* 63.2 ± 19.1* 59.4 ± 23.0*

Тестостерон нг/мл 4.47 ± 2.23 2.32 ± 1.05* 2.47 ± 1.4

(нсрма 2.0-10.8}

ЛГ нг/мл 2.98 + 1.68 4.94 ± 1.25 3.78 ± 1.69

(нсрма 0.7-7.8)

ФСГ нг/мл 6.б + 1.53 5.48 ± 3.44 5.44 ± 2.87

(нсрма 1.1-9.4)

Прслактин мкед/мл 295 ± 253.2 306 ± 141.1 268 ± 142.4

(нсрма 0-390)

* - достоверно отличаются от нормы (р<0.05).

Гиперэстрогенемия была обнаружена у 7 6% больных БСА и гипотестостеронемия у 284.

Сравнительный анализ гормонального профиля при БСА, CA К-В, и БАС показал, что аналогичные изменения встречаются и у пациентов из групп сравнения. Гиперэстрогенемия обнаружена у 42? больных CA К-В и у 60% больных БАС. Понижение уровня тестостерона выявлено у 42%

больных CA К-В и 804 больных БАС. Результаты исследования гормонального профиля представлены в таблице 5.

Таблица 5. Результаты иссследования гормонального

профиля у больных БСА, CA К-В, БАС и здоровых (М±т) .

БСА (п=25) CA К-В <п=12) БАС (п=10) Здоровые <п=15)

Эстрадиол нг/мл 60.8 ± 22.8* 39.6 ± 24.3 58.7 ± 36.4* 27.9 ± 8.1

Тестостерон нг/мл 2.56 ± 1.38* 2.43 + 1.58* 1.59 ± 0.72* 3.15 ± 2.26

ЛГ нг/мл 4.04 ± 1.56 3.58 ± 2.43 3.46 ± 2.42 3.92 ± 1.69

ФСГ нг/мл 5.44 + 2.89 4.11 ± 2.37 3.88 ± 4.5 4.27 ± 2.56

Пролактин мк ед/мл 267.7 ± 143 221 ± 150 178 ± 103 203 + 94

* - достоверно отличается от нормы (р<0.05) .

Это исследование позволило подтердить, что гормональные нарушения не являются прерогативой БСА и не могут быть объяснены спецификой патологии гена. Данные изменения встречаются при ряде заболеваний, сопровождающихся мышечными атрофиями. И причиной гиперэстрогенемии является усиление процесса

периферической ароматизации, что приводит к переходу тестостерона в. эстрадиол, в этом процессе активно участвует скелетная мускулатура. Имеют значение и компенсоторные механизмы, вследствии которых теряющая объем мышца связывает андрогены, что создает относительный их дефицит.

В отсутствии в настоящее время радикальных методов лечения болезни Кеннеди первостепенное значение для семьи больного приобретает медико-генетическое

консультирование, включающее ДНК-диагностику. Это исследование с помощью полимеразной цепной реакции лрсведено 11 больным с БСА из 10 семей и 12 их родственникам. Патология гена андрогекового рецептора подтверждена у всех больных, гетерозиготное ноеительство выявлено у 8 женщин, у одного из обследованных ген обнаружен на доклинической стадии болезни. В одной семье определено число тринуклеотидных повторов, которое состветствовало 42-4 6, что является характерным для болезни Кеннеди, при которой оно колеблется от 4 0 до 52 (нормальное количество тринуклеотидных повторов 15-21) . Полученные нами результаты подтверждают исключительную значимость генного картирования при диагностике БСА Кеннеди как при развернутой стадии процесса, так и при выявлении носительства гена, при пренатальной диагностике и обследовании потенциально больных родственников до появления клинических признаков заболевания.

Причиной болезни Кеннеди является экспансия тринуклеотидных повторов (цлтозин-аденин-гуанин) в кодирующей части гена андрогекового рецептора. Многие исследователи отмечают корреляцию числа тринуклеотидных повторов с возрастом начала и темпами прогрессирования заболевания (ХдагавЫ Б. 1992, Поуи М-, Ьа Зрайа А. 14. 1954, ЭМтаскз N.1995) Учитывая эти данные ДКК-диагностика открывает новые перспективы, заключающиеся не только в выявлении или подтверждении болезни Кеннеди, но и в возможности прогнозирования течения и тяжести заболевания.

1. Вульбо-спинальная амиотрофия Кеннеди относительно редкий вариант спинальной амиотрофии. Однако, раритетность этой формы, в немалой степени, определяется отсутствием адекватной диагностики. Как правило, заболевание трактуется как боковой амиотрофический склероз.

2. Частота и своеобразие поражения языка и периоральные фасцикуляции, в определенном смысле, могут считаться клиническими маркерами болезни Кеннеди.

3. Электромиографическое обследование позволило обнаружить характерный признак поражения пи mentalis, что не встречается при боковом амиотрофическом склерозе и при спинальной амиотрофие Кугельберга-Веландер. Вторым электрофизиологическим коррелятом является полинейропатический комплекс (37%), не наблюдаемый при БАС и CA К-В.

4. Клинические и электрофизиологические исследования (ВКСП) показали частое вовлечение в процесс вегетативного сегментарного аппарата спинного мозга при БСА.

5. Для болезни Кеннеди характерно повышение уровня эстрадиола и понижение уровня тестостерона. Эти гормональные нарушения не коррелируют с какими-либо клиническими признаками и часто - встречаются как при БАС, так и-при CA К-В.

6. Одна из уникальных особенностей болезни - наличие у больных, наряду с грубым неврологическим дефицитом, блска эндокринных расстройств: гинекомастии, атрофии тестикул, снижения фертильности.

7. Сексологическое обследование, включавшее изучение сперматограмм, обнаруживает закономерные и почти постоянные нарушения лежащие в основе снижения фертильности.

8. ДНК-диагностика проведенная у 11 больных, выявила специфические для болезни Кеннеди изменения в виде патологии гена андрогеновых рецепторов и увеличения

САС-повторов. У 8 женщин, родственниц больных, подтверждено гетерозиготное носительство гена. Генетическое картирование позволило с абсолютной достоверностью диагностировать болезнь Кеннеди у мужчин, крсвных родственников больных, на доклинической стадии заболевания, что существенным образом может расширить круг пациентов с БСА. Генное картирование становится при Б CA основой медико-генетического консультирования, включая пренатальную диагностику заболевания.

9. Полученные данные открывают перспективу проникновения в тонкие механизмы регуляции генной патологии, привлекая известные данные о роли андрогеновых рецепторов в патогенезе болезни.

1. Для постановки диагноза бульбо-спинальной амиотрофии Кеннеди необходимо комплексное обследование пациентов включающее помимо неврологического осмотра электронейромиографшо, маммографию, определение уровня эстрадиола и тестостерона в крови, ультрозвуковое исследование тестикул и сперматограмму.

2. Для ранней диагностики заболевания необходим тщательный сбор анамнеза, так как задолго до появления у больных мышечной слабости возниквают гинекомастия, своеобразная атрофия в языке, фасцикуляции в яериоральной и скелетной мускулатуре, тремор пальцев рук.

3. При электронейромиографическом обследовании необходимо определение скорости проведения импульса по периферическим нервам, так как у больных БСА в 37? случаев выявляется полинейропатия. При З.М.Г в программу обследования необходимо включение m. mentalis , так как эта мышца при БСА в большей степени подвержена патологическому процессу в отличие от других болезней моторного нейрона.

4. В диагностически трудных случаях, на доклинической стадии заболевания, для праыатальной

диагностики и выявления гетерозиготного носительства, необходимо использовать ДНК-диагностику.

1. Редкая форма спиральной амиотрофии - болезнь;ннеди. // II Юбилейная научно - практическая энференция невропатологов Карачаево - Черкессии. 1еординарные случаи из практики", - Черкесск, 1994. - С. 2-73.

2. Генетическое консультирование пациентов с элезнью Кеннеди с использованием ДНК-анализа // Тез. экл. науч.- практ. конференции "Актуальные проблемы рсфилактики неинфекционных заболеваний", - Москва, 9S5.- С.47-48. В соавт. с А.Е. Казаковым и Н.А. алыгиной.

3. Эндокринные расстройства при поздней Х-сцепленной ецессивной бульбо-спинальной амиотрофии Кеннеди. // Сб. рудов VII Всероссийского съезда неврологов, Новгород, 1995.- С.343.

4. Бульбо-спинальная амиотрофия Кеннеди. // еврологический журнал. - 1996. -№3.- С.28-32.

5. Late-onset X-linked recessive spinal and bulbar UECular atrophy (Kennedy"s disease). // 26th Danube yitposium, - Innsbruck,- 1993,- P.134. В соавт. с H.H. хно.

6. Genetic counselling of patients with Kennedy"s lisease using DNA analisys. // 28th Annual Meeting of the European Society of Human Genetics, - London, - 1996,- P. Л2. В соавт. с А.Е. Казаковым и Н.А. Малыгиной.

7. DNA diagnosis of Kennedy"s disease. // 2-nd ialkan Meeting on Human Genetics, - Istanbul - Turkey, -.956. - D 19. В соавт. с А.Е. Казаковым и I.А.Малыгиной.

Использую xGen NeuroGen 1.0 Вы получите доступ к более подробной информации о наследственных нервно-мышечных заболеваниях и оптимизируете процесс диагностики (подробная информация о диагностической системе xGen NeuroGen 1.0 на http://www.xgen.ru/ng.htm).

Автор - д.м.н. Елена Леонидовна Дадали Письмо Автору

СПИНАЛЬНАЯ И БУЛЬБАРНАЯ МЫШЕЧНАЯ АТРОФИЯ КЕННЕДИ (OMIM: )

Kennedy W. и соавт., в 1968 году описали 2 неродственные семьи с 9 пораженными мужчинами.

КЛИНИКА

Заболевание манифестирует в возрасте от 21 до 40 лет с возникновения признаков периферического паралича в проксимальных отделах рук и надостных и подостных мышцах. В ряде случаев первыми признаками болезни бывают выраженные фасцикуляции в мышцах плечевого пояса и лица, а также тремор вытянутых рук. По мере прогрессирования заболевания в патологический процесс вовлекаются мышцы проксимальных отделов ног и тазового пояса. При распространении поражения на ядра бульбарной группы черепно-мозговых нервов возникают симптомы бульбарного пареза проявляющегося дисфагией, дисфонией, снижением глоточного и небного рефлексов, фасцикуляциями языка. У части больных возникают эндокринные расстройства, причиной которых является нарушение функционирования гипоталамуса, дефицит андрогенов и увеличение концентрации эстрогенов. В некоторых случаях обнаруживаются признаки атрофии яичек, бесплодие и гинекомастия. Описаны больные с наличием выраженных расстройств чувствительности. По мнению ряда авторов нарушения чувствительности является специфическим признаками этой формы заболевания, которые наряду с бульбарными расстройствами отличают ее от других вариантов спинальных амиотрофий с поздним началом. У ряда больных отмечено возникновение псевдогипертрофий икроножных мышц.

ЭЛЕКТРОНЕЙРОМИОГРАФИЯ

На электромиограмме выявляются признаки поражения мотонейронов спинного мозга.

БИОХИМИЯ

Характерным является снижение в крови концентрации андрогенов и увеличение эстрогенов. У некоторых больных отмечается незначительное повышение уровня креатинфосфокиназы и гипобеталипопротеинемия.

МОРФОЛОГИЯ

При патоморфологическом исследовании мозга больных обнаруживаются признаки дегенерации и уменьшения количества мотонейронов в передних рогах спинного мозга, а также ядер черепно-мозговых нервов, а также признаки поражения сенсорных волокон периферических нервов.

ГЕНЕТИКА

Тип наследования Х-сцепленный рецессивный.

ЭТИОЛОГИЯ

Ген андрогеновых рецепторов (AR, OMIM: 313700), мутации в котором приводят к развитию заболевания картирован в области Хq12 и имеет длину около 90 тысяч п.н.. AR-ген включает 8 экзонов (см рис.), которые в совокупности составляют около 2750 п.н.. Тип мутации - экспансия тринуклеотидных СAG повторов в первом экзоне гена от 40 до 55 (в норме число повторов колеблется от 17 до 24). Показана зависимость тяжести течения заболевания от количества повторов. Отмечается мейотическая нестабильность повторов, однако, антиципация не наблюдается.

ПАТОГЕНЕЗ

Считается, что в основе патогенеза заболевания лежит нарушение процессинга мутантных форм андрогенового рецептора. После гормональной активации адренорецептор в норме должен транслоцироваться в ядра клетки, в то время как мутантные формы белка с удлиненным полиглютаминовым треком остаются в цитоплазме. Мутантные формы белка, обладающие устойчивостью к протеолизу, являются нейронотоксичными и могут вызывать цитотоксический эффект, сходный с апоптозом.

ПРОФИЛАКТИКА

Возможна дородовая диагностика и диагностика носительства мутаций в гетрозиготном состоянии у родственниц больного по материнской линии.

ЛИТЕРАТУРА

Fischbeck, K. H.; Ionasescu, V.; Ritter, A. W.; Ionasescu, R.; Davies, K.; Ball, S.; Bosch, P.; Burns, T.; Hausmanowa-Petrusewicz, I.; Borkowska, J.; Ringel, S. P.; Stern, L. Z.: Localization of the gene for X-linked spinal muscular atrophy. Neurology 36: 1595-1598, 1986.
Kennedy, W. R.; Alter, M.; Sung, J. H.: Progressive proximal spinal and bulbar muscular atrophy of late onset: a sex-linked recessive trait. Neurology 18: 671-680, 1968.
La Spada, A.; Fischbeck, K. H.: Androgen receptor gene defect in X-linked spinal and bulbar muscular atrophy. (Abstract) Am. J. Hum. Genet. 49 (suppl.): 20 only, 1991.
La Spada, A. R.; Wilson, E. M.; Lubahn, D. B.; Harding, A. E.; Fischbeck, K. H.: Androgen receptor gene mutations in X-linked spinal and bulbar muscular atrophy. Nature 352: 77-79, 1991.

Описание
Подготовка
Показания
Интерпретация результатов

Исследование частых мутаций в гене AR.

Спинальная и бульбарная амиотрофия Кеннеди (СБМА, OMIM313200) характеризуется поздним началом (в 40-60 лет), медленным нарастанием симптомов, участием в процессе бульбарной группы черепно-мозговых нервов, нисходящим распространением параличей. Первыми проявлениями болезни обычно являются слабость и атрофии мышц проксимальных отделов верхних конечностей, спонтанные фасцикуляции (подергивания), ограничение объёма активных движений в руках, снижение сухожильных рефлексов с двуглавой и трехглавой мышц плеча. По мере усиления болезни развиваются бульбарные расстройства (поперхивание, атрофия языка, дизартрия, фибрилляция языка). Затем вовлекаются проксимальные мышцы нижних конечностей, появляются вспомогательные приёмы при вставании, утиная походка, развиваются псевдогипертрофии икроножных мышц и гинекомастия.

Тип наследования.

Х-сцепленный рецессивный, т.е. им страдают почти исключительно мальчики, женщины же с поврежденным геном в одной из Х-хромосом являются носительницами заболевания.

Гены, ответственные за развитие заболевания.

Ген андрогенового рецептора AR (ANDROGEN RECEPTOR) расположен на хромосоме Х в регионе Xq21.3-q22.

Мутации в данном гене приводят также к развитию синдрома нечувствительности к андрогенам, синдрома частичной нечувствительности к андрогенам с/без рака молочной железы, Х-сцепленной гипоспадии тип 1, предрасположенности к раку простаты.

Патогенез и клиническая картина.

В основе патогенеза заболевания лежит нарушение процессинга мутантных форм андрогенового рецептора. После гормональной активации адренорецептор в норме должен транслоцироваться в ядра клетки, в то время как мутантные формы белка остаются в цитоплазме. Мутантные формы белка, обладающие устойчивостью к протеолизу, являются нейронотоксичными и могут вызывать цитотоксический эффект, сходный с апоптозом.

На электромиограмме выявляются признаки поражения мотонейронов спинного мозга. Характерным является снижение в крови концентрации андрогенов и увеличение эстрогенов. У некоторых больных отмечается незначительное повышение уровня креатинфосфокиназы и гипобеталипопротеинемия. При патоморфологическом исследовании мозга больных обнаруживаются признаки дегенерации и уменьшения количества мотонейронов в передних рогах спинного мозга, а также ядер черепно-мозговых нервов, а также признаки поражения сенсорных волокон периферических нервов.

Частота встречаемости: не установлена. Заболевание редкое.

Перечень исследуемых мутаций может быть предоставлен по запросу.

Специальной подготовки к исследованию не требуется.

Обязательны к заполнению:

анкета генетического исследования *;
направительный бланк;
информированное согласие.

*Заполнение «анкеты молекулярно-генетического исследования » необходимо для того, чтобы врач-генетик, на основании полученных результатов, во-первых, имел бы возможность выдать пациенту максимально полное заключение и, во-вторых, сформулировать для него конкретные индивидуальные рекомендации.

ИНВИТРО гарантирует конфиденциальность и неразглашение предоставляемой пациентом информации в соответствии с законодательством Республики Беларусь.

Типичная клиническая картина.

Кого надо обследовать при выявленной мутации:

При выявлении у ребенка - обоих родителей, братьев и сестер.

Интерпретация результатов исследования содержит информацию для лечащего врача и не является диагнозом. Информацию из этого раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. Точный диагноз ставит врач, используя как результаты данного обследования, так и нужную информацию из других источников: анамнеза, результатов других обследований и т.д.

Дифференциальная диагностика:

Боковой амиотрофический склероз.

Результат исследования:

Мутация не выявлена.
Мутация выявлена в гетерозиготном состоянии.
Мутация выявлена в гомозиготном состоянии.
Мутация выявлена в компаунд-гетерозиготном состоянии.

Литература

Petrukhin A. A., Petrukhin A. S., Zavadenko N. N., Evgrafov O. V. DNA analysis of Kennedy spinal and bulbar muscular atrophy in Russia // The Mediterranean meeting of child neurology. - Slovenia. - October 24-25, 1995. - P. 106.
Petrukhin A., Zavadevko N., Evgrafov O. (1996) Analysis of trinucleotide repeat expansion in patients with spinal and bulbar muscular atrophy. 28 Ann. Meeting of European Soc. Hum. Genet. Abstr. P.60.
Петрухин А.С., Заваденко Н.Н., Петрухин А.А., Евграфов О.В. (1997) ДНК-диагностика семейного случая спинальной и бульбарной амиотрофии Кеннеди. Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С.Корсакова 97 (3): 45-48.
Kennedy, W. R., Alter, M., Sung, J. H. Progressive proximal spinal and bulbar muscular atrophy of late onset: a sex-linked recessive trait. Neurology 18: 671-680, 1968.
Banno, H., Adachi, H., Katsuno, M., Suzuki, K., Atsuta, N., Watanabe, H., Tanaka, F., Doyu, M., Sobue, G. Mutant androgen receptor accumulation in spinal and bulbar muscular atrophy scrotal skin: a pathogenic marker. Ann. Neurol. 59: 520-526, 2006.
OMIM.

КАТЕГОРИИ