Противоопухолевый препарат циклофосфан и эффективность его применения. Циклофосфан порошок: инструкция по применению Способ применения и дозы

Циклофосфан – алкилирующее соединение. Противоопухолевое лекарственное средство.

Форма выпуска и состав

Порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения кристаллический, от почти белого до белого цвета .

Состав 1 флакона: циклофосфамид – 200 мг.

Показания к применению

• острый лимфобластный и хронический лимфолейкоз;
• неходжкинские лимфомы;
• лимфогранулематоз;
• множественная миелома;
• рак молочной железы, яичников;
• нейробластома;
• ретинобластома;
• грибовидный микоз.

В составе комплексной терапии при следующих заболеваниях:

• рак легкого;
• герминогенные опухоли;
• рак шейки матки;
• рак мочевого пузыря;
• саркома мягких тканей;
• ретикулосаркома;
• саркома Юинга;
• опухоль Вильмса;
• рак предстательной железы.

Циклофосфан применяется и в качестве иммуносупрессивного средства при прогрессирующих аутоиммунных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит, псориатический артрит, коллагенозы, аутоиммунная гемолитическая анемия, нефротический синдром, а также для подавления реакции отторжения трансплантата.

Противопоказания

Абсолютные противопоказания:

• повышенная сенситивность к компонентам препарата;
• выраженное нарушение функции костного мозга;
• цистит;
• задержка мочеиспускания;
• активные инфекции;
• беременность и период лактации.

Относительные противопоказания:

• тяжелые заболевания сердца, почек, печени;
• адреналэктомия;
• подагра в анамнезе;
• нефроуролитиаз;
• угнетение функции костного мозга;
• инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками;
• перенесенная лучевая или химиотерапия.

Способ применения и дозировка

Циклофосфамид входит в состав множества схем химиотерапевтического лечения. При выборе доз, пути и режима введения в каждом отдельном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Наиболее часто встречающиеся режимы и дозы для взрослых и детей:

• 50–100 мг/м 2 каждый день на протяжении 2-3 недель;
• 100–200 мг/м 2 2-3 раза в неделю на протяжении 3-4 недель;
• 600–750 мг/м 2 1 раз в 2 недели;
• 1500–2000 мг/м 2 1 раз в 3-4 недели до общей дозы 6000–14 000 мг.

При совместном приеме Циклофосфана с иными противоопухолевыми препаратами может потребоваться уменьшение дозы как Циклофосфана, так и других препаратов.

Приготовление раствора

Во флакон с порошком следует добавить 0,9% раствор натрия хлорида в соответствии со следующими рекомендациями:

• на 100 мг Циклофосфана – 5 мл растворителя;
• на 200 мг Циклофосфана – 10 мл растворителя;
• на 500 мг Циклофосфана – 25 мл растворителя;
• на 1000 мг Циклофосфана – 50 мл растворителя;
• на 2000 мг Циклофосфана – 100 мл растворителя.

Для приготовления раствора для инфузий к содержимому флакона нужно добавить раствор Рингера, 0,9% раствор натрия хлорида или раствор глюкозы до общего объема около 500 мл.

Побочные действия

• система кроветворения: нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения (наибольшее снижение числа тромбоцитов и лейкоцитов обычно отмечается на 7–14-й день приема препарата. При лейкопении после прекращения терапии на 7–10-й день обычно начинается восстановление);
• система пищеварения: анорексия, тошнота, рвота, стоматит, боли или дискомфорт в абдоминальной области, диарея, запор. Есть отдельные сообщения о развитии геморрагического колита, желтухи, о нарушениях функции печени с увеличением активности щелочной фосфатазы, трансаминаз и содержания билирубина в сыворотке крови. У 15–50% пациентов, применяющих циклофосфамид в высоких дозах совместно с бусульфаном и тотальным облучением во время аллогенной трансплантации костного мозга, развивается облитерирующий эндофлебит печеночных вен. Он же встречается в очень редких случаях у больных с апластической анемией, применяющих один циклофосфамид в высоких дозах. Данный синдром развивается спустя 1–3 недели после трансплантации костного мозга (симптомы: резкое увеличение массы тела, гепатомегалия, асцит, гипербилирубинемия). Также есть риск печеночной энцефалопатии;
• кожа и кожные придатки: алопеция (после завершения курса лечения или во время продолжительного лечения происходит отрастание волос, возможна разница в структуре и цвете волос), сыпь, пигментация кожи, изменения ногтей;
• мочевыделительная система: геморрагический уретрит/цистит, некроз почечных канальцев (вплоть до летального исхода), фиброз мочевого пузыря (в том числе распространенный) с циститом и без. Возможно обнаружение в моче атипичных эпителиальных клеток мочевого пузыря. При применении препарата в высоких дозах возможно нарушение функции почек, гиперурикемия, нефропатия (из-за повышенного образования мочевой кислоты);
• сердечно-сосудистая система: при введении в течение нескольких дней высоких доз Циклофосфана (120–270 мг/кг) отмечена кардиотоксичность с эпизодами застойной сердечной недостаточности, обусловленной геморрагическим миокардитом, иногда приводившей к летальному исходу;
• дыхательная система: интерстициальный легочный фиброз (отмечен при использовании препарата длительное время в высоких дозах);
• репродуктивная система: нарушение сперматогенеза и оогенеза. Как у мужчин, так и у женщин возможно развитие стерильности (в том числе необратимое). Часто развивается аменорея у женщин, при этом после отмены препарата регулярные менструации обычно восстанавливаются. У девочек, проходящих курс лечения Циклофосфаном в препубертатном периоде, отмечены нормальное развитие вторичных половых признаков и нормальные менструации, препарат не повлиял на дальнейшую способность к зачатию. Применение препарата у мужчин способно вызвать олигоспермию или азооспермию (без нарушения полового влечения), связанную с повышением уровня гонадотропинов при нормальной секреции тестостерона. У мальчиков, проходящих курс лечения Циклофосфаном в препубертатном периоде, отмечено нормальное развитие вторичных половых признаков, но могут быть отмечены олигоспермия, азооспермия, повышенная секреция гонадотропинов. Возможна атрофия яичек различной степени. Азооспермия в некоторых случаях обратима, но на восстановление нарушенной функции может потребоваться несколько лет.

При применении Циклофосфана возможны аллергические реакции, такие как крапивница, кожная сыпь, зуд, анафилактические реакции. Есть риск перекрестной чувствительности с другими алкилирующими соединениями.

У пациентов с иммунодепрессией тяжелой степени возможно развитие серьезных инфекций.

Также возможны следующие нежелательные эффекты: синдром, сходный с синдромом неадекватной секреции антидиуретического гормона (АДГ), гиперемия лица или приливы крови к коже лица, повышенная потливость, головная боль, развитие вторичных злокачественных опухолей.

В связи с тем, что грейпфрут содержит соединение, способное нарушать активацию циклофосфамида, не рекомендовано употреблять его, а также его сок в период лечения.

Особые указания

В период применения препарата нужно проводить регулярный анализ крови (особенно следует контролировать содержание нейтрофилов и тромбоцитов), чтобы оценить степень миелосупрессии. Также необходим регулярный анализ мочи на наличие эритроцитов, присутствие которых может говорить о развитии геморрагического цистита.

Лечение препаратом следует прервать:

• при появлении симптомов цистита с микро- или макрогематурией;
• при понижении количества лейкоцитов < 2500/мкл и/или тромбоцитов < 100 000/мкл;
• при возникновении инфекции, если снижения дозы препарата недостаточно.

В период лечения Циклофосфаном требуется использовать надежные методы контрацепции, а также воздерживаться от употребления алкоголя.

Следует поставить в известность анестезиолога, если в течение 10 дней после хирургического вмешательства под общим наркозом пациенту назначается Циклофосфан.

Лекарственное взаимодействие

Следующие лекарственные средства воздействуют на Циклофосфан:

• индукторы микросомального окисления: снижают период полувыведения циклофосфамида и повышают его активность;
• аллопуринол: усиливает токсическое действие на костный мозг;
• колхицин, пробенецид, аллопуринол, сульфинпиразон: возможно увеличение риска нефропатии, вызванной повышенным образованием мочевой кислоты (возможно, потребуется коррекция данных препаратов);
• иммунодепрессанты (азатиоприн, хлорамбуцил, глюкокортикостероиды, циклоспорин, меркаптопурин и др.): увеличивают риск развития вторичных опухолей и инфекций;
• ловастатин (при трансплантации сердца): возможно увеличение риска острой почечной недостаточности и острого некроза скелетных мышц;
• миелосупрессивные лекарственные средства, лучевая терапия: риск аддитивного угнетения функции костного мозга;
• цитарабин в высоких дозах при подготовке к трансплантации костного мозга: увеличивается риск кардиомиопатии с летальным исходом.

Циклофосфан оказывает воздействие на следующие препараты:

• суксаметоний: усиливает его действие за счет заметного и длительного подавления активности холинэстеразы;
• кокаин: снижает и замедляет его метаболизм, усиливая и продлевая его эффект, а также повышая риск токсического воздействия;
• антикоагулянты: способен повышать их активность благодаря снижению в печени синтеза факторов свертывания крови и нарушения образования тромбоцитов. Однако отмечена способность также снижать антикоагулянтную активность посредством неизвестного механизма;
• доксорубицин, даунорубицин: усиливает их кардиотоксическое действие.

Аналоги

Аналогом Циклофосфана является Эндоксан.

Сроки и условия хранения

Хранить в сухом месте, вдали от света, при температуре не выше 10 °С. Беречь от детей.

Срок хранения – 3 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Нашли ошибку в тексте? Выделите ее и нажмите Ctrl + Enter.

• Инструкция по применению Циклофосфан
• Состав препарата Циклофосфан
• Показания препарата Циклофосфан
• Условия хранения препарата Циклофосфан
• Срок годности препарата Циклофосфан

Код ATX: Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы (L) > Противоопухолевые препараты (L01) > Алкилирующие препараты (L01A) > Аналоги азотистого иприта (L01AA) > Cyclophosphamide (L01AA01)

Форма выпуска, состав и упаковка

порошок д/пригот. р-ра д/в/в введения 200 мг: фл. 1 или 40 шт.
Рег. №: 18/08/608 от 08.08.2018 - Срок действия рег. уд. не ограничен

Порошок для приготовления раствора для в/в введения белый или почти белый, кристаллический.

200 мг - флаконы (1) - пачки.
200 мг - флаконы (40) - коробки групповые.

Описание лекарственного препарата ЦИКЛОФОСФАН создано в 2013 году на основании инструкции, размещенной на официальном сайте Минздрава РБ. Дата обновления: 16.07.2014 г.

Фармакологическое действие

Противоопухолевое средство алкилирующего действия, по химической структуре близкое к азотным аналогам иприта. Оказывает цитостатическое и иммунодепрессивное действие. Является неактивной транспортной формой, распадающейся под действием фосфатаз с образованием активного компонента непосредственно в клетках опухоли, "атакует" нуклеофильные центры белковых молекул, нарушает синтез ДНК и РНК, блокирует митотическое деление.

Фармакокинетика

После в/в введения C max метаболитов в плазме крови достигается через 2-3 ч, концентрация циклофосфамида в крови быстро уменьшается в первые 24 ч (в плазме крови циклофосфамид определяется в течение 72 ч). Биодоступность - 90%. V d - 0.6 л/кг. Связь циклофосфамида с белками плазмы незначительна (12-14%), однако некоторые активные метаболиты связываются более чем на 60%. Метаболизируется в печени с участием изофермента CYP2C19. T 1/2 составляет до 7 ч у взрослых и 4 ч у детей. Циклофосфамид выводится из организма почками, главным образом в виде метаболитов, однако от 5 до 25% введенной дозы выводится с мочой в неизмененном виде. В моче и в плазме крови идентифицировано несколько цитотоксических и нецитотоксических метаболитов. Небольшая часть циклофосфамида выводится также с желчью. Возможно выведение препарата с помощью диализа.

Показания к применению

• лейкозы: острые или хронические лимфобластные/лимфоцитарные и миелоидные/миелогенные лейкозы;
• злокачественные лимфомы, болезнь Ходжкина (лимфогранулематоз), неходжкинские лимфомы, плазмоцитома;
• большие злокачественные опухоли с наличием метастазов или без них: рак яичника, рак яичек, рак молочной железы, мелкоклеточный рак легких, нейробластома, саркома Юинга, рабдомиосаркома у детей, остеосаркомы;
• прогрессирующе «аутоиммунные заболевания»: ревматоидный артрит, псориатическая артропатия, системная красная волчанка, склеродермия, системный васкулит (например, с нефротическим синдромом), определенные типы гломерулонефрита (например с нефротическим синдромом), миастения гравис, аутоиммунная гемолитическая анемия, болезнь холодовых агглютининов, гранулематоз Вегенера.

Циклофосфан применяется также как средство подавления иммунитета при трансплантации органов и для кондиционирования перед пересадкой костного мозга при тяжелой апластической анемии, остром миелоидном и остром лимфобластном лейкозе, хронической миелоидной лейкемии.

Режим дозирования

Применение возможно только под наблюдением врача, имеющего опыт химиотерапии.

Циклофосфан вводится в/в струйно или в виде инфузии, в/м. Циклофосфамид входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем, при выборе конкретного пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Дозировку следует подбирать индивидуально для каждого пациента. Следующие рекомендации по дозировке можно применять для монотерапии циклофосфамидом. При совместном назначении других цитостатиков аналогичной токсичности может понадобиться снижение дозы или увеличение пауз при лечении препаратом.

• Для непрерывного лечения взрослых и детей - от 3 до 6 мг/кг массы тела, ежедневно (эквивалентно от 120 до 240 мг/м 2 площади поверхности тела);
• Для прерывистого лечения взрослых и детей - от 10 до 15 мг / кг массы тела (эквивалентно от 400 до 600 мг/м 2 площади поверхности тела), с интервалами от 2 до 5 дней;
• Для прерывистого лечения взрослых и детей с высокой дозой - от 20 до 40 мг / кг массы тела (эквивалентно от 800 до 1600 мг/м 2 площади поверхности тела), или с еще большей дозой (например при кондиционировании перед пересадкой костного мозга), с интервалами от 21 до 28 дней.

Приготовление раствора

Непосредственно перед применением к содержимому флакона с дозировкой 200 мг добавляют 10 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Вещество легко растворяется при энергичном встряхивании после добавления растворителя. Если вещество не растворяется сразу и полностью, рекомендуется дать флакону постоять несколько минут. Раствор пригоден для внутривенного применения, при этом лучше производить введение в виде внутривенной инфузии. При кратковременном введении раствор Циклофосфана добавляют к раствору Рингера, 0.9% раствору натрия хлорида или 5% раствору декстрозы до общего объема приблизительно 500 мл. Продолжительность инфузии - от 30 мин до 2 ч, в зависимости от объема.

Лечебные циклы при прерывистой терапии могут повторяться каждые 3-4 недели. Продолжительность терапии и интервалы между курсами зависят от показаний, примененной комбинации химиотерапевтических препаратов, общего состояния здоровья пациента, лабораторных показателей и восстановления количества форменных элементов крови.

• Лейкоцитов >4000 мкл, а тромбоцитов >100000 мкл - 100% от запланированной дозы
• Лейкоцитов 4000-2500 мкл, а тромбоцитов 100000-50000 мкл - 50% дозы
• Лейкоцитов <2500 мкл, а тромбоцитов <50000 мкл - подбор дозы до нормализации показателей или принятия отдельного решения.

Применение в комбинации с другими веществами, угнетающими кроветворение, требует коррекции дозы. Следует пользоваться соответствующими таблицами регулирования дозы цитотоксических препаратов по количественному составу форменных элементов крови в начале цикла и регулировкой дозы за низким уровнем цитостатических веществ.

Тяжелая печеночная недостаточность требует снижения дозы. Общей рекомендацией является снижение дозы на 25% при содержании в сыворотке билирубина от 3.1 до 5 мг/100мл.

Дети и подростки

Дозировка - согласно принятому плану лечения; рекомендации по подбору дозы и применения препарата у детей и подростков такие же как и для взрослых пациентов.

Пациенты пожилого возраста и физически ослабленные пациенты

Учитывая повышенную частоту случаев снижения печеночной, почечной или сердечной функции, а также наличие сопутствующих заболеваний и применение другой лекарственной терапии, подбор дозы для этой группы пациентов следует осуществлять с осторожностью.

Побочные действия

У пациентов, которые получают Циклофосфан, в зависимости от дозировки могут возникать следующие побочные реакции, в большинстве случаев являющиеся обратимыми.

Инфекции и инвазии:

• обычно тяжелое угнетение костного мозга может привести к агранулоцитарной лихорадке и вторичным инфекциям вроде пневмонии, могут прогрессировать в сепсис (инфекции, угрожающие жизни), которые в отдельных случаях могут заканчиваться летально.

Со стороны иммунной системы: редко могут иметь место реакции гиперчувствительности, сопровождающиеся высыпаниями, ознобом, лихорадкой, тахикардией, бронхоспазмом, одышкой, отеком, притоком крови и снижением артериального давления. В редких случаях анафилактоидные реакции могут прогрессировать до анафилактического шока.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: в зависимости от дозировки могут отмечаться различные формы угнетения костного мозга, такие как лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения с повышенным риском кровотечения и анемия. Следует учитывать, что тяжелое угнетение костного мозга может приводить к агранулоцитарной лихорадке и к развитию вторичных (иногда угрожающих жизни) инфекций. Минимальное количество лейкоцитов и тромбоцитов обычно отмечается в течение 1 -го и 2-й недели лечения. Костный мозг восстанавливается относительно быстро, а картина крови нормализуется, как правило, через 20 дней после начала лечения. Анемия обычно может развиться только после нескольких циклов лечения. Наиболее тяжелое угнетение функции костного мозга следует ожидать у пациентов, которых перед этим лечили с помощью химио-и/или лучевой терапии, а также у пациентов с почечной недостаточностью.

Одновременное лечение с другими веществами, угнетающими кроветворение, требует коррекции дозы. Следует пользоваться соответствующими таблицами регулирования доз для цитотоксичности лекарственных средств по количественному составу крови в начале цикла лечения и регулировкой дозирования низким уровнями цитостатических веществ.

Со стороны нервной системы: в редких случаях сообщалось о нейротоксических реакциях, таких как парестезия, периферическая нейропатия, полинейропатия, а также о невропатической боли, нарушении вкуса и судорогах.

Со стороны пищеварительного тракта: такие побочные реакции как тошнота и рвота очень часты и зависят от дозы. Средние и тяжелые формы их проявлений отмечаются примерно у 50% пациентов. Анорексия, диарея, запор и воспаление слизистых оболочек от стоматита к образованию язв отмечаются с меньшей частотой. В отдельных случаях сообщалось о геморрагическом колите, остром панкреатите. В отдельных случаях сообщалось о желудочно-кишечном кровотечении. В случае тошноты и рвоты иногда может развиться дегидратация. Сообщалось о единичных случаях абдоминальной боли из-за желудочно-кишечных расстройств.

Со стороны пищеварительной системы: редко сообщалось о нарушении функции печени (повышение уровня сывороточных трансаминаз, гаммаглутамилтранспептидазы транспептидазы, щелочной фосфатазы, билирубина).

Облитерирующий эндофлебит печеночных вен отмечался примерно в 15-50% пациентов, получавших высокие дозы циклофосфамида в сочетании с бусульфаном или облучением всего тела при аллогенной трансплантации костного мозга. Но наоборот, данное осложнение отмечалось у пациентов с апластической анемией, получавших только высокие дозы Циклофосфана. Синдром обычно развивается через 1-3 недели после трансплантации и проявляется резким увеличением массы тела, гепатомегалией, асцитом и гипербилирубинемией и портальной гипертензией. Очень редко может развиться печеночная энцефалопатия. Известными факторами риска, которые способствуют развитию у пациента облитерирующего эндофлебита печеночных вен, является наличие нарушения функции печени, терапия гепатотоксичными препаратами в сочетании с химиотерапией высокими дозами, и особенно если элементом коиндуцированной терапии является алкилирующие соединение бусульфан.

Со стороны почек и мочевыделителъной системы: после выделения в мочу метаболиты циклофосфамида вызывают изменения в мочевыделителъной системе, а именно в мочевом пузыре. Геморрагический цистит, микрогематурия и макрогематурия являются наиболее распространенными дозозависимы осложнениями при лечении Циклофосфаном и требуют отмены терапии. Циститы развиваются очень часто, сначала они стерильны, но может возникнуть вторичное инфицирование. Также отмечались отек стенок мочевого пузыря, кровотечения из клеточного слоя, интерстициальные воспаления с фиброзом, а иногда - склероз мочевого пузыря. Дисфункция почек (особенно в случаях нарушения функции почек в анамнезе) является нечастой побочной реакцией при применении в высоких дозах. Лечение уромитексаном или обильное питье могут снизить частоту и тяжесть уротоксичних побочных реакций. В отдельных случаях сообщалось о геморрагических циститах с летальным исходом. Могут отмечаться острая или хроническая почечная недостаточность, токсическая нефропатия, особенно у пациентов со сниженной функцией почек в анамнезе.

Со стороны репродуктивной системы: через анкилирующее действие циклофосфамид редко может вызвать нарушение сперматогенеза (иногда необратимое) и привести к азооспермии и / или стойкой олигоспермии. Редко отмечались нарушения овуляции. В отдельных случаях сообщалось об аменорее и снижение уровня женских половых" гормонов.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: кардиотоксичность от незначительных изменений артериального давления, изменений ЭКГ, аритмии, к вторичной кардиомиопатии со сниженной функцией левого желудочка и сердечной недостаточностью, которые в отдельных случаях могут вызвать летальный исход. Клинические симптомы кардиотоксичности могут проявляться, например, в виде боли в груди и приступами стенокардии. Иногда сообщалось о желудочковой суправентрикулярной аритмии. Очень редко при терапии циклофосфаном могут развиваться фибрилляция предсердий или желудочков, а также остановка сердца. В очень редких случаях сообщалось о миокардите, перикардите и инфаркте миокарда. Кардиотоксичность особенно усиливается после применения препарата в высоких дозах (120-240 мг/кг массы тела) и/или при комбинированном его применении с другими кардиотоксическими препаратами, например, антрациклинами или пентостатином. Усиление кардиотоксичности может также возникать после предварительной радиотерапии области сердца.

Со стороны органов дыхания: бронхоспазм, одышка или кашель, что приводит к гипоксии. Очень редко может развиться облитерирующий эндофлебит легких, иногда как осложнения фиброза легких. Очень редко сообщалось о токсическом отеке легких, легочной гипертензии, эмболии легких и плевральном выпоте. В отдельных случаях могут развиваться пневмонит и интерстициальная пневмония, переходящие в хронический интерстициальный пневмофиброз, также сообщалось о респираторном дистресс-синдроме и респираторной недостаточности с летальным исходом.

Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы): как и всегда при цитостатическом лечении, применение Циклофосфана сопровождается риском развития вторичных опухолей и их предшественников как поздних осложнений. Повышается риск развития рака мочевого тракта, а также миелодиспластических изменений, частично могущих прогрессировать в острые лейкозы. Исследования на животных показали, что угрозу рака мочевого пузыря можно значительно уменьшить путем соответствующего применения уромитексана. В редких случаях сообщалось о синдроме распада опухоли вследствие быстрой ответной реакции больших, чувствительных к химиотерапии опухолей.

Со стороны кожи и ее производных/аллергические реакции: очаговая алопеция, что является частой побочной реакцией (может прогрессировать до полного облысения), носит, как правило, обратимый характер. Сообщалось о случаях изменения пигментации кожи ладоней, ногтей и пальцев рук, а также подошв;

дерматиты, выражающиеся воспалением кожи и слизистых оболочек. Синдром еритродизестии (ощущение покалывания в ладонях и подошвах, до сильной боли). Очень редко, после радиационной терапии и последующего лечения циклофосфамидом сообщалось об общем раздражении и эритеме на облученной области (лучевой дерматит). В единичных случаях - синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, лихорадка, шок.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: мышечная слабость, рабдомиолиз.

Со стороны эндокринной системы и обмена веществ: очень редко - СНСАГ (синдром неадекватной секреции АДГ), синдром Шварц-Барттера с гипонатриемией и задержкой выведения жидкости, а также соответствующими симптомами (спутанность сознания, судороги). В отдельных случаях сообщалось об анорексии, редко об обезвоживании и очень редко - о задержке вывода жидкости и гипонатриемии.

Со стороны органов зрения: ухудшение зрения. Вследствие реакции повышенной чувствительности очень редко сообщалось о таких симптомах как конъюнктивит и припухлость век.

Сосудистые нарушения: основное заболевание может вызывать определенные очень редкие осложнения, такие как тромбоэмболия и периферическая ишемия, ДВС или гемолитический уремический синдром, частота этих осложнений может возрастать при химиотерапии циклофосфамидом.

Общие расстройства: лихорадка при лечении циклофосфаном - очень частая побочная реакция в условиях развития гиперчувствительности и нейтропении (ассоциированной с инфекцией). Астенические состояния, недомогание - частые осложнения у онкологических больных. Очень редко в результате экстравазации могут отмечаться реакции в месте введения препарата в виде эритемы, воспаления или флебита.

Противопоказания к применению

• известная повышенная чувствительность к циклофосфамиду;
• тяжелые нарушения функции костного мозга (особенно у пациентов, которые перед этим проходили лечение цитотоксическими препаратами и / или радиотерапией);
• воспаление мочевого пузыря (цистит);
• задержка мочеиспускания;
• активные инфекции.

Применение при беременности и кормлении грудью

Циклофосфан противопоказан в период беременности. При жизненно важных показаниях к применению Циклофосфана в первые 3 месяца беременности необходимо решить вопрос о прерывании беременности. В дальнейшем, если лечение нельзя отложить и пациентка желает продолжать вынашивание плода, химиотерапия может приводиться только после сообщения больному о возможном риске тератогенных эффектов.

Поскольку циклофосфамид проникает в грудное молоко, кормление грудью во время лечения препаратом следует прекратить.

Применение у пожилых пациентов

Пациенты пожилого возраста: учитывая повышенную частоту случаев снижения печеночной, почечной или сердечной функции, а также наличие сопутствующих заболеваний и применение другой лекарственной терапии, подбор дозы для этой группы пациентов следует осуществлять с осторожностью.

Особые указания

В период лечения необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациента в связи с возможностью появления токсических эффектов при любом из перечисленных состояний: лейкопения, тромбоцитопения, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, ранее проводимая лучевая или химиотерапия, почечная/печеночная недостаточность.

Во время основного курса лечения необходимо контролировать 2 раза в неделю общую картину крови (особенно количество нейтрофилов и тромбоцитов) для оценки степени миелосупрессии), при поддерживающей терапии 1 раз в неделю, а также анализ мочи на наличие эритроцитурии, которая может предшествовать развитию геморрагического цистита. При появлении симптомов цистита с микро- или макрогематурией, а также при снижении числа лейкоцитов до 2500/мкл и/или тромбоцитов до 100 тыс/мкл лечение препаратом следует прекратить.

В случае возникновения инфекций лечение должно быть прервано или должна быть снижена доза препарата.

Женщинам и мужчинам во время лечения следует использовать надежные методы контрацепции.

В период лечения необходимо воздерживаться от приема этанола, а также от употребления в пищу грейпфрута (в т.ч. сока).

При назначении циклофосфана в течение первых 10 дней после оперативного вмешательства с применением общей анестезии, необходимо поставить в известность анестезиолога. После адреналэктомии необходимо провести коррекцию доз как глюкокортикостероидов (в качестве заместительной терапии), так и циклофосфана. Может повышать антикоагулянтную активность в результате снижения синтеза в печени факторов свертывания крови и нарушения образования тромбоцитов, а также в результате неизвестного механизма.

Для профилактики геморрагического цистита рекомендуют назначение адекватного количества жидкости и уропротекторов (месна). Гематурия обычно прекращается через несколько дней после окончания лечения циклофосфаном. При тяжелых формах геморрагического цистита необходимо отменить циклофосфан.

По данным ЭКГ и ЭХО-КГ у пациентов, перенесших эпизоды кардиотоксического действия высоких доз циклофосфана, не обнаруживалось каких-либо остаточных явлений по состоянию миокарда.

У девочек, в результате лечения циклофосфаном в препубертатный период, вторичные половые признаки развивались нормально и менструации были нормальными; в последующем они были.способны к зачатию. Половое влечение и потенция у мужчин не нарушается. У мальчиков, во время лечения препаратом в препубертатном периоде, вторичные половые признаки развивались нормально, однако, может отмечаться олиго-или азооспермия и повышение секреции гонадотропинов.

После ранее проведенного лечения препаратом возможно возникновение вторичных злокачественных опухолей, чаще всего это опухоли мочевого пузыря (обычно у пациентов с геморрагическим циститом в анамнезе), миело- или лимфопролиферативные заболевания. Вторичные опухоли чаще всего развивались у больных в результате лечения первичных миелопролиферативных злокачественных или незлокачественных заболеваний при нарушении иммунных процессов. В ряде случаев вторичные опухоли развиваются через несколько лет после прекращения лечения препаратом.

С особой осторожностью циклофосфан применяют у пациентов с декомпенсированными заболеваниями сердца, печени и почек; после адреналэктомии, при подагре (в анамнезе), нефроуролитиазе, угнетении костного мозга, инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками, после предшествующей химио- или лучевой терапии.

Особые меры безопасности

При применении Циклофосфана и приготовлении раствора необходимо соблюдать правила техники безопасности при работе с цитотоксическими веществами.

Особенности применения

Применять только по назначению и под контролем врача.

Перед началом лечения необходимо устранить возможные препятствия для вывода мочи из мочевыводящих путей, нарушение электролитного баланса, санировать возможные инфекции (циститы).

Со стороны системы крови и лимфатической системы. Следует ожидать серьезного угнетения функции костного мозга, особенно у пациентов, которых перед этим лечили с помощью химио- и/или радиотерапии, а также у пациентов с нарушенной функцией почек. Поэтому для всех пациентов во время лечения показан постоянный гематологический контроль с регулярным подсчетом форменных элементов крови. Подсчет лейкоцитов и тромбоцитов и определение содержания гемоглобина следует осуществлять перед каждым введением препарата, а также с определенными интервалами. В процессе лечения необходимо систематически контролировать количество лейкоцитов:

• при начальном лечении - с интервалом 5-7 дней, если их количество снижается до <3000 в мм 3 , то раз в два дня или ежедневно. При длительном лечении обычно достаточно проводить анализ крови раз в две недели. Без крайней необходимости Циклофосфан нельзя назначать пациентам при количестве лейкоцитов менее 2500/мкл и/или числа тромбоцитов менее 50000/мкл. В случае агранулоцитарной лихорадки и/или лейкопении необходимо профилактически назначать антибиотики и/или противогрибковые препараты. Следует регулярно анализировать мочевой остаток на содержание эритроцитов.

Со стороны иммунной системы. Пациенты с ослабленной иммунной системой, например больные сахарным диабетом, хронической почечной или печеночной недостаточностью также требуют особого ухода. Циклофосфан, как и другие цитостатики, следует применять с осторожностью при лечении ослабленных пациентов и пациентов пожилого возраста, а также после проведения радиотерапии.

Со стороны почек и мочевыделительной системы. Перед началом лечения следует обратить внимание на состояние мочевыводящей системы.

Соответствующее лечение уропротектором уромитексаном, а также прием достаточного количества жидкости может заметно снизить частоту и тяжесть влияния препарата. Важно регулярное высвобождение мочевого пузыря.

Если при лечении Циклофосфаном наблюдается появление цистита с микро- или макрогематурией, терапию препаратом следует прекратить до нормализации состояния.

Пациенты с заболеваниями почек при лечении Циклофосфаном требуют тщательного ухода.

Кардиальные нарушения. Есть свидетельство усиления кардиотоксического эффекта Циклофосфана у пациентов после предварительной радиотерапии области сердца и/или сопутствующего лечения антрациклинами или пентостатином. Следует помнить о необходимости регулярных проверок электролитного состава крови, уделять особое внимание пациентам с сердечными заболеваниями в анамнезе.

ЖКТ. Для уменьшения частоты и тяжести таких эффектов как тошнота и рвота необходимо с целью профилактики назначать противорвотные препараты. Алкоголь может усиливать эти побочные явления, поэтому пациентам, которые получают лечение Циклофосфаном, следует рекомендовать отказаться от приема алкоголя.

Для снижения частоты появления стоматита следует уделять внимание гигиене полости рта.

Со стороны пищеварительной системы. Применять препарат для лечения пациентов с нарушением функции печени следует только после тщательной оценки в каждом конкретном случае. Такие пациенты нуждаются в тщательном уходе. Злоупотребление алкоголем может повысить риск развития печеночной дисфункции.

Расстройства репродуктивной системы/Генетические расстройства. Лечение Циклофосфаном может вызвать у мужчин и женщин генетические аномалии. Поэтому во время лечения и в течение шести месяцев после его окончания следует избегать беременности. В течение этого времени половоактивным мужчинам и женщинам необходимо применять эффективные методы контрацепции.

У мужчин лечение может повысить риск развития необратимого бесплодия, поэтому им следует сообщить о необходимости сохранения спермы до начала лечения.

Общие расстройства/Нарушения в месте введения. Поскольку цитостатический эффект Циклофосфана оказывается после его биоактивирования, что происходит в печени, риск повреждения тканей при непреднамеренном паравенном введении раствора препарата незначителен.

У больных сахарным диабетом, необходимо регулярно проверять уровень сахара в крови для того, чтобы вовремя откорректировать противодиабетическую терапию.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и другими потенциально опасными механизмами

Во время лечения препаратом необходимо воздерживаться от занятий видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания.

Передозировка

Поскольку ни один специфический антидот циклофосфамида неизвестен, следует соблюдать особую осторожность при его применении. Циклофосфамид можно выводить из организма с помощью диализа, поэтому при передозировке показан быстрый гемодиализ. Клиренс диализа 78 мл/мин был вычислен по концентрации циклофосфамида, не метаболизировался в диализатах (нормальный почечный клиренс составляет примерно 5-11 мл/мин). Другие источники сообщают о величине 194 мл/мин. После 6:

• 00 диализа 72% введенной дозы циклофосфамида было найдено в диализате. При передозировке, среди других реакций, следует предполагать угнетение функции костного мозга, чаще лейкопения. Тяжесть и продолжительность угнетения функции костного мозга зависит от степени передозировки. Необходим тщательный контроль показателей крови и состояния пациента. При развитии нейтропении следует принять меры по профилактике инфекций, инфекции следует лечить с помощью соответствующих антибиотиков. При возникновении тромбоцитопении следует обеспечить пополнение тромбоцитов. С целью предотвращения уротоксичных явлений необходимо принять меры по профилактике цистита с помощью уромитексана.

Лекарственное взаимодействие

Усиливает действие суксаметония (длительное подавление активности холинэстеразы), снижает или замедляет метаболизм, кокаина, усиливая и/или увеличивая продолжительность его действия, повышая риск токсичности. Циклофосфамид подавляет активность холинэстеразы, чем потенцирует действие ацетилхолина. Усиливает кардиотоксическое действие доксорубицина и даунорубицина. Индукторы микросомального окисления печени повышают образование алкилирующих метаболитов циклофосфосфамида, снижают период его полувыведения и усиливают его активность. Миелотоксичные лекарственные средства, в т.ч. аллопуринол, лучевая терапия вызывают усиление миелотоксического действия циклофосфосфамида. Урикозурические лекарственные средства повышают риск развития нефропатии (может потребоваться коррекция дозы урикозурических лекарственных средств). Грейпфрутовый сок нарушает активацию и тем самым действие циклофосфамида. Другие иммунодепрессанты (в т.ч. азатиоприн, хлорамбуцил, глюкокортикостероиды, циклоспорин, меркаптопурин) повышают риск развития инфекций и вторичных опухолей. Одновременный прием ловастатина у пациентов при трансплантации сердца повышает риск острого некроза скелетных мышц и острой почечной недостаточности. Одновременный прием цитарабина в высоких дозах при подготовке к трансплантации костного мозга приводит к повышению частоты развития кардиомиопатии с последующим летальным исходом.

Форма выпуска: Жидкие лекарственные формы. Раствор для инъекций.

Общие характеристики. Состав:

Действующее вещество: циклофосфана (циклофосфамида) стерильного в пересчете на 100 % вещество 200 мг.

Фармакологические свойства:

Фармакодинамика. Циклофосфамид - это цитостатик группы оксазафосфоринов. Циклофосфамид in vitro является неактивным. Его активация происходит при помощи микросомных энзимов в печени, где он превращается в 4-гидроксо-циклофосфамид, который находится в равновесии с его таутомером - альдофосфамидом. Цитотоксическое действие циклофосфамида основывается на его взаимодействии между его алкилирующими метаболитами и ДНК. Это алкилирование приводит к разрыву та сцеплению поперечных связей нитей ДНК и ДНК-белков. В клеточном цикле перенос через G2 фазу замедляется. Цитотоксическое действие не характерно для фазы клеточного цикла, но оно специфично для клеточного цикла. Нельзя исключать взаимное противодействие, особенно с цитостатиками подобной структуры, как, например, с ифосфамидом, а также с другими алкилантами.

Фармакокинетика. Циклофосфамид почти полностью всасывается из желудочно- кишечного тракта. После однократной внутривенной инъекции циклофосфамида на протяжении 24 часов происходит значительное снижение концентрации циклофосфамида и его метаболитов в плазме крови, но уровни, определяемые в плазме крови, могут быть в наличие до 72 часов. Период полувыведения циклофосфамида из сыворотки крови составляет в среднем 7 часов для взрослых и 4 часа - для детей. Выведение циклофосфамида и его метаболитов происходит преимущественно почками. Уровни в крови после внутривенной и пероральной дозировки биоэквивалентны.
Фармацевтические характеристики.
Основные физико-химические свойства: кристаллический порошок белого или почти белого цвета. Несовместимость. Растворы, содержащие бензиловый спирт, могут уменьшать стабильность циклофосфамида.

Показания к применению:

Циклофосфан® применяется для моно- или при лечении:
- лейкозов: острых или хронических лимфобластных/лимфоцитарных и миелоидных/миелогенных лейкозов;
- злокачественных лимфом: болезни Ходжкина (лимфогранулематоз), неходжкинских лимфом, ;
- больших с наличием метастазов или без них: яичника, рак яичек, мелкоклеточный , саркома Юинга, у детей, остеосаркома;
- прогрессирующих «аутоиммунных заболеваниях», таких как ревматоидный , псориатическая , (например с нефротическим синдромом), определенные типы (например с нефротическим синдромом), гравис, аутоимунная гемолитическая , болезнь холодовых агглютининов, гранулематоз Вегенера. Циклофосфан® применяется также для подавления иммунитета при и для кондиционирования перед пересадкой костного мозга при тяжелой , остром миелоидном и остром лимфобластном лейкозах, хроническом миелоидном лейкозе.

Важно! Ознакомься с лечением ,

Способ применения и дозы:

Внутривенная инфузия. Препарат может назначать только опытный онколог. Дозировку следует подбирать индивидуально для каждого пациента. Следующие рекомендации относительно дозировки могут использоваться для монотерапии циклофосфамидом. При совместном назначении других цитостатиков аналогичной токсичности может понадобиться снижение дозы или продление пауз при лечении препаратом.
Если не назначено другое, рекомендуются такие дозировки:
- для непрерывного лечения взрослых и детей - от 3 до 6 мг/кг массы тела, ежедневно (эквивалентно от 120 до 240 мг/кг2 площади поверхности тела);
- для прерывистой терапии взрослых и детей - от 10 до 15 мг/кг массы тела (эквивалентно от 400 до 600 мг/м2 площади поверхности тела), с интервалами от 2 до 5 дней;
- для прерывистой терапии взрослых и детей с высокой дозой - от 20 до 40 мг/кг (эквивалентно от 800 до 1600 мг/м2 площади поверхности тела), или с еще большей дозой
(например, при кондиционировании перед пересадкой костного мозга), с интервалами от 21 до 28 дней.
Приготовление раствора
Непосредственно перед применением к содержимому одного флакона с дозировкой 200 мг добавляют 10 мл 0,9 % раствора натрия хлорида. Вещество легко растворяется при энергичном встряхивании после добавления растворителя. Если вещество не растворяется сразу и полностью, рекомендуется дать постоять флакону несколько минут. Раствор пригодный для внутривенного назначения, при этом лучше проводить введение в виде внутривенной инфузии. При кратковременном внутривенном введении раствор Циклофосфана® добавляют к раствору Рингера, 0,9 % раствора натрия хлорида или раствора глюкозы до общего объема около 500 мл. Длительность инфузии - от 30 минут до 2 часов, в зависимости от объема.
Лечебные циклы при прерывистой терапии могут повторяться каждые 3-4 недели. Длительность терапии и интервалы между курсами зависят от показаний, применения комбинации химиотерапевтических препаратов, общего состояния здоровья пациента, лабораторных показателей и восстановления количества форменных элементов крови.
Специальные рекомендации по дозировке
Рекомендации относительно снижения дозы для пациентов с угнетением функции костного мозга:
- лейкоцитов > 4000 мкл, а тромбоцитов > 100000 мкл - 100 % от запланированной дозы;
- лейкоцитов 4000-2500 мкл, а тромбоцитов 100000-50000 мкл - 50 % дозы;
- лейкоцитов < 2500 мкл, а тромбоцитов < 50000 мкл - подбор дозы до нормализации показателей или принятия отельного решения.
Применение в комбинации с другими веществами, которые угнетают кровообращение, требует регулировки дозы. Следует пользоваться соответствующими таблицами регулировки дозы для цитотоксичности лекарственных препаратов по количественному составу форменных элементов крови в начале цикла и регулировкой дозы по минимальному уровню цитостатических веществ. Рекомендации касательно подбора дозы для пациентов с печеночной недостаточностью Тяжелая печеночная недостаточность требует снижения дозы. Общей рекомендацией есть снижение дозы на 25 % при содержании в сыворотке билирубина от 3,1 до 5 мг/100 мл.
Рекомендации по подбору дозы у пациентов с почечной недостаточностью
Рекомендуется снижение дозы на 50 % при скорости гломерулярной фильтрации на уровне менее 10 мл/мин. Циклофосфамид можно выводить из организма при помощи диализа.
Дети и подростки
Дозировка - в соответствии с принятым планом лечения; рекомендации по подбору дозы и применения препарата для лечения детей и подростков такие же, как и для взрослых пациентов.
Пациенты пожилого возраста и физически ослабленные пациенты
В общем, принимая во внимание повышенную частоту случаев снижения печеночной, почечной или сердечной функции, а также наличие сопутствующих заболеваний и применение другой медикаментозной терапии, подбор дозы для этой группы пациентов следует проводить с осторожностью.

Особенности применения:

Применять только по назначению и под строгим контролем врача! Перед началом лечения необходимо устранить возможные преграды для выведения мочи из мочевыводящих путей, санировать возможные инфекции (циститы). Со стороны системы крови и лимфатической системы. Следует ожидать серьёзного угнетения функции костного мозга, особенно у пациентов, которых перед этим лечили при помощи химио- и/или радиотерапии, а так же у пациентов с нарушенной функцией почек. Поэтому для всех пациентов во время лечения показан постоянный гематологический контроль с регулярным подсчетом форменных элементов крови. Подсчет лейкоцитов и тромбоцитов, а также определение содержания гемоглобина следует проводить перед каждым введением препарата, а также с определенными интервалами. В процессе лечения необходимо систематически контролировать количество лейкоцитов: в начале курса лечения - с интервалом 5-7 дней, если их количество снижается до < 3000 в мм3, то раз в два дня или ежедневно. При длительном лечении обычно достаточно проводить анализ
крови раз в две недели. Без острой необходимости Циклофосфан® нельзя назначать пациентам при количестве лейкоцитов менее 2500/мкл и/или количестве тромбоцитов менее 50 000/мкл. В случае агранулоциторной гарячки и/или необходимо профилактически назначать антибиотики и/или противогрибковые препараты. Следует регулярно анализировать мочевой остаток на содержание эритроцитов. Со стороны иммунной системы. Пациенты с ослабленной иммунной системой, например больные на , с хронической почечной или печеночной недостаточностью, так же требуют особого внимания. В целом Циклофосфан®, как и другие цитостатики, следует применять с осторожностью
при лечении ослабленных пациентов и людей пожилого возраста, а также после проведения радиотерапии. Со стороны почек и мочевыделительной системы. Перед началом лечения следует обратить внимание на состояние мочевыделительной системы. Соответствующее лечение уропротектором уромитексаном, а также приём достаточного количества жидкости может существенно снизить частоту и тяжесть токсического влияния препарата. Важно регулярное опорожнение мочевого пузыря.
Если при лечении Циклофосфаном® отмечается появление с микро- или макрогематурией, терапию препаратом следует прекратить до нормализации состояния. Пациенты, страдающие заболеваниями почек, во время лечения Циклофосфаном® требуют тщательного ухода. Кардиальные нарушения. Есть данные об усилении кардиотоксического эффекта Циклофосфана® у пациентов после предыдущей радиотерапии области сердца и/или сопутствующего лечения антрациклинами или пентостатином. Следует помнить о необходимости регулярных проверок электролитного состава крови, уделять особое внимание пациентам с сердечными заболеваниями в анамнезе. Желудочно-кишечные расстройства. С целью уменьшения частоты и тяжести таких эффектов как и необходимо назначать противорвотные препараты. Алкоголь может усиливать эти побочные явления, поэтому пациентам, которые получают лечение Циклофосфаном®, следует рекомендовать отказаться от приёма алкоголя. Для снижения частоты появления необходимо уделять внимание гигиене
полости рта.
Со стороны гепатобилиарной системы. Применять препарат для лечения пациентов с нарушением функции печени следует только после тщательной оценки в каждом конкретном случае. Такие пациенты требуют тщательного присмотра. Злоупотребление алкоголем может увеличить риск развития печеночной дисфункции. Расстройства репродуктивной системы/генетические нарушения. Лечение Циклофосфаном® может вызывать у мужчин и женщин генетические аномалии. Поэтому во время лечения препаратом и на протяжении шести месяцев после его окончания необходимо избегать беременности. На протяжении этого времени сексуально активные мужчины и женщины должны применять эффективные методы контрацепции . У мужчин лечение может повышать риск развития необратимого , поэтому они должны быть осведомлены о необходимости сохранения спермы до начала лечения. Общие нарушения/нарушения в месте введения. Поскольку цитостатический эффект Циклофосфана® определяется после его биоактивации, которое происходит в печени, риск повреждения тканей при непреднамеренном паравенозном введении раствора препарат незначительный. У пациентов с сахарным диабетом необходимо регулярно проверять уровень сахара в крови для того, что бы своевременно откорректировать противодиабетическую терапию. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Вследствие возможности возникновения побочных эффектов при применении Циклофосфана® врач должен предупредить пациента о необходимости соблюдения осторожности при вождении автотранспорта или занятиях потенциально небезопасными видами деятельности, которые требуют повышенного внимания.

Побочные действия:

У пациентов, получающих Циклофосфан®, в зависимости от дозировки могут возникнуть следующие побочные реакции, которые в большинстве случаев являются обратимыми. Инфекции и инвазии. Обычно тяжелое угнетение костного мозга может привести к агранулоцитарной лихорадке и вторичных инфекций типа пневмонии, прогрессирующей в (инфекции, угрожающие жизни), которые в единичных случаях могут заканчиваться летально. Нарушения со стороны иммунной системы. Редко могут иметь место реакции гиперчувствительности, сопровождающиеся высыпаниями, ознобом, горячкой, тахикардией, бронхоспазмом, одышкой, отеком, приливом крови и снижением артериального давления. В единичных случаях анафилактоидные реакции могут прогрессировать до .
Со стороны системы крови и лимфатической системы. В зависимости от дозировки могут отмечаться разные формы угнетения костного мозга, такие как лейкопения, . с повышенным риском и анемии. Следует брать во внимание, что тяжелое угнетение костного мозга может привести к агранулоцитарной лихорадки и к развитию вторичных (иногда угрожающих жизни) инфекций. Минимальное количество лейкоцитов и тромбоцитов обычно отмечается на протяжении 1-й и 2-й недели лечения. Костный мозг восстанавливается относительно быстро, а картина крови
нормализируется, как правило, через 20 дней после начала лечения. Анемия обычно может развиться только после нескольких циклов лечения. Наиболее тяжелое угнетение функции костного мозга следует ожидать у пациентов, которых перед этим лечили при помощи химио- и/или , а так же у пациентов с почечной недостаточностью. Одновременное лечение с другими веществами, которые угнетают кроветворение, требует регулировки дозы. Следует пользоваться соответствующими таблицами регулировки доз для цитотоксичности лекарственных средств по количественному составу крови в начале цикла лечения и регулировкой доз по самым низким уровням цитостатических веществ.
Со стороны нервной системы. В единичных случаях сообщалось о нейротоксических реакциях, таких как парестезия, периферическая нейропатия, полинейропатия, а также о невропатической боли, нарушении вкуса и судорогах.
Со стороны пищеварительного тракта. Такие побочные реакции как тошнота и рвота являются очень частыми и дозозависимыми. Средние и тяжелые формы их проявлений отмечаются приблизительно у 50 % пациентов. , и воспаление слизистых оболочек от стоматита до образования язв отмечаются с меньшей частотой. В отдельных случаях сообщалось о геморрагическом колите, остром панкреатите. В отдельных случаях сообщалось о . В случае тошноты и
рвоты иногда может развиться дегидратация. Сообщалось о единичных случаях абдоминальной боли из-за желудочно-кишечных расстройств.
Со стороны гепатобилиарной системы. Редко сообщалось о нарушении функции печени (повышение уровня сывороточных трансаминаз, гамма-глутамил-транспептидазы, щелочной фосфатазы, билирубина).
Облитерирующий эндофлебит печеночных вен отмечался приблизительно у 15-50 % пациентов, которые получали высокие дозы циклофосфамида в совокупности с бусульфаном или облучением всего тела при аллогенной трансплантации костного мозга. И наоборот, данное осложнение отмечалось у пациентов с апластической анемией, которые получали только высокие дозы Циклофосфана®. Синдром обычно развивается через 1-3 недели после трансплантации и проявляется резким увеличением массы тела, гепатомегалией, асцитом и гипербилирубинемией и портальной гипертензией. Очень редко может развиться печеночная . Известными факторами риска, которые способствуют развитию у пациента облитерирующего эндофлебита печеночных вен, являются нарушение печеночной функции, терапия гепатотоксичными препаратами в совокупности с химиотерапией высокими дозами, и особенно если элементом кондиционирующей терапии является алкилирующее соединение бисульфан.
Со стороны почек и мочевыделительной системы. После выделения в мочу метаболиты циклофосфамида вызывают изменения мочевыделительной системы, а именно в мочевом пузыре. Геморрагический цистит, микрогематурия и макрогематурия являются наиболее распространенными дозозависимыми осложнениями при лечении Циклофосфаном® и требуют отмены терапии. Циститы развиваются очень часто, вначале они стерильные, но может возникнуть вторичное инфицирование. Также отмечались отек стенок мочевого
пузыря, кровотечения из клеточного шара, интерстициальное воспаление с фиброзом, а иногда - склероз мочевого пузыря. Дисфункция почек (особенно в случаях нарушения функции почек в анамнезе) является не частой побочной реакцией при применении в высоких дозах. Лечение уромитексаном или приём большого количества жидкости могут снизить частоту и тяжесть уротоксических побочных реакций. В отдельных случаях сообщалось о геморрагических циститах с летальными исходами. Могут отмечаться острая или хроническая , токсическая , особенно у пациентов со сниженной функцией почек в анамнезе.
Со стороны репродуктивной системы. Из-за анкилирующего действия циклофосфамид редко может вызывать (иногда необоротное) и приводить к азооспермии и/или стойкой . Изредка отмечались нарушения овуляции. В отдельных случаях сообщалось про аменорею и снижение уровня женских половых гормонов.
Со стороны сердечно-сосудистой системы. Кардиотоксичность: от незначительных изменений артериального давления, изменений ЕКГ, аритмий, до вторичной со сниженной функцией левого желудочка и сердечной недостаточностью, которые в отдельных случаях могут вызвать летальный исход.
Клинические симптомы кардиотоксичности могут проявляться, например, в виде боли в груди и приступами . Изредка сообщалось о вентрикулярной, суправентрикулярной . Очень редко при терапии циклофосфаном могут развиваться фибрилляция предсердий или желудочков, а так же . В очень редких случаях сообщалось о миокардите, перикардите и инфаркте миокарда.
Кардиотоксичность особенно усиливается после применения препарата в высоких дозах (120-240 мг/кг массы тела) и/или при комбинированном его применении с другими кардиотоксичными препаратами, например антрациклинами или пентостатином. Усиление кардиотоксичности может также возникать после предварительной радиотерапии области сердца.
Со стороны органов дыхания. , или , что приводит к . Очень редко может развиться облитерирующий эндофлебит легких, иногда как осложнение . Очень редко сообщалось о токсическом отеке легких, легких и плевральном выпоте. В отдельных случаях могут развиваться и интерстециальная , преходящие в интерстециальный , также сообщалось о респираторном дистресс-синдроме и респираторной недостаточности с летальным исходом. Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы). Как и всегда при цитостатическом лечении, применение Циклофосфана® сопровождается риском развития вторичных опухолей и их предшественников как поздних осложнений.
Повышается риск развития рака мочевого тракта, а также миелодиспластических изменений, которые частично могут прогрессировать в острые лейкозы. Исследования на животных показали, что угрозу можно значительно уменьшить путем соответствующего применения уромитексана. В единичных случаях сообщалось о синдроме распада опухолей вследствие быстрой соответствующей реакции больших, чувствительных к химиотерапии опухолей.
Со стороны кожи и ее придатков/аллергические реакции. Очаговая аллопеция, которая является частой побочной реакцией (может прогрессировать до тотального облысения), носит, как правило, оборотный характер. Сообщалось про случаи изменения пигментации кожи ладоней, ногтей и пальцев рук, а так же подошв; дерматиты, проявляющиеся воспалением кожи и слизистых оболочек. Синдром эритродизестии (ощущение покалывания в ладонях и подошвах, вплоть до сильной боли). Очень редко, после
радиационной терапии и последующего лечения циклофосфамидом сообщалось об общем раздражении и эритеме на облученной области (лучевой ). В единичных случаях - синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный , лихорадка, шок.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Мышечная слабость, .
Со стороны эндокринной системы и обмена веществ. Очень редко - СНСАГ (синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона), синдром Шварц-Барттера с гипонатриемией и задержкой выведения жидкости, а также соответствующими симптомами (спутанность сознания, ). В отдельных случаях сообщалось о анорексии, редко об обезвоживании и очень редко - о задержке выведения жидкости и гипонатриемию. Нарушения со стороны органов зрения. Ухудшение зрения. Вследствие реакции повышенной гувствительности очень редко сообщалось о таких симптомах как и припухлость век. Сосудистые нарушения. Основное заболевание может вызывать некоторые редкие осложнения, такие как и периферическая ишемия, диссеминированное внутрисосудистое сворачивание крови или гемолитическо-уремический синдром; частота
данных осложнений может увеличиваться при химиотерапии циклофосфамидом. Общие расстройства. Лихорадка при лечении циклофосфаном - очень частая побочная реакция в условиях развития гиперчувствительности или нейтропении (ассоциированной с инфекцией). Астенические состояния, общая слабость - частые осложнения у онкологических больных. Очень редко вследствие экстравазации могут отмечаться реакции в месте введения препарата в виде эритемы, воспаления или .

Взаимодействие с другими лекарственными средствами:

При одновременном применении аллопуринола или гидрохлоротиазида может усиливаться гипогликемический эффект под действием сульфонилуреазы, так же как и угнетение функции костного мозга. Предварительное или параллельное лечение фенобарбиталом, фенитоином, бензодиазепинами или хлоргидратом может вызвать микросомальную индукцию печеночных ферментов. Фторхинолоновые антибиотики (типа ципрофлоксацина), которые принимались до начала лечения циклофосфамидом (особенно при кондиционировании перед пересадкой костного мозга), могут снижать эффект препарата и тем самым приводить к рецидиву основного заболевания.
Поскольку циклофосфамид обладает иммуносупресивным действием, следует ожидать на снижение реакции у пациента на любую вакцинацию; инъекция с активорованной вакциной может сопровождаться инфекцией, индуцированной вакциной. Если одновременно применяются деполяризующие препараты, расслабляющие мышцы (например галогениды сукцинилхолинов), то результатом может стать длительное апное вследствие снижения концентрации псевдохолинэстеразы. Одновременное применение хлорамфеникола ведет к увеличению периода полувыведения циклофосфамида и к задержке метаболизации.
Лечение антрациклинами, пентостатином и трастузумабом может усиливать потенциальную кардиотоксичность препарата. Интенсификация кардиотоксичного эффекта может наблюдаться так же после предварительной радиотерапии области сердца. Параллельное применение индометацина следует проводить очень осторожно, посколько в одном случае отмечалась задержка жидкости. Поскольку в грейпфруте содержится соединение, которое способно ослабить действие циклофосфамида, пациентам нельзя есть грейпфруты и пить грейпфрутовый сок. У животных с опухолями отмечалось снижение противоопухолевой активности при употреблении этанола (алкоголя) и одновременном лечении низкими дозами перорального циклофосфамида.
Отдельные сообщения свидетельствуют о повышенном риске легочной токсичности (пневмония, альвеолярный фиброз) у пациентов, которые получали цитотоксическую химиотерапию, включающую циклофосфамид и G-CSF или GM-CSF. Возможно взаимодействие с азатиоприном, что может привести к некрозу печени, отмечалось у троих пациентов после введения циклофосфамида, которому предшествовало лечение азатиоприном.
Известно, что азольные противогрибковые препараты (флуконазол, итраконазол) ингибируют энзимы цитохрома Р450, которые метаболизируют циклофосфамид. Сообщалось о более высоком влиянии токсичных метаболитов циклофосфамида среди пациентов, лечившихся итраконазолом. У пациентов, которые получают высокие дозы циклофосфамида, менее чем через 24 часа после лечения высокими дозами бусульфана, может отмечаться более низкий клиренс и более длительный период полувыведения циклофосфамида. Это может приводить к повышению частоты веноокклюзионной болезни и воспалению слизистой оболочки (мукоцита).
Концентрация циклоспорина в сыворотке пациентов, получавших циклофосфамид и циклоспорин в комбинации, оказалась ниже, чем у пациентов, получавших только циклоспорин. Это может приводить к повышению частоты болезни «трансплантат против хазяина». Введение высокой дозы циклофосфамида и цитарабина в один и тот же день (с очень коротким временным интервалом) будет усиливать кардиальную токсичность, принимая во внимание кардиальную токсичность каждого активного вещества. Сообщалось о фармакокинетическом взаимодействии между ондансетроном и циклофосфамидом (в высокой дозе), что проявлялось в снижении AUCs для циклофосфамида. Сообщалось о сильном ингибировании биоактивации циклофосфамида тиотепой в режиме высокодозовой химиотерапии, когда тиотепа вводилась за один час до циклофосфамида. Определение последовательности и сроков введения этих двух компонентов может иметь критическое значение.

Противопоказания:

Известная повышенная чувствительность к циклофосфамиду;
- тяжелые нарушения функций костного мозга (особенно у пациентов, которые перед тем проходили лечение цитотоксическими препаратами/или радиотерапией);
- воспаление мочевого пузыря (цистит);
- задержка мочевыделения;
- активные инфекции.

Применение в период беременности или кормления грудью. Циклофосфан® противопоказан в период беременности. При жизненно важных показаниях для
применения Циклофосфана® в первые 3 месяца беременности необходимо решить вопрос о
прерывании беременности. В будущем, если лечение нельзя отложить и пациентка желает продолжать вынашивать плод, химиотерапия может проводиться только после сообщения больной о возможном
риске тератогенных эффектов. Поскольку циклофосфамид проникает в грудное молоко, кормление грудью во время лечения следует прекратить.
Дети. Рекомендации по подбору дозы и применению препарата для лечения детей и подростков такие же, как и для взрослых пациентов.
Особые меры безопасности. При применении Циклофосфана® и приготовлении раствора необходимо придерживаться правил техника безопасности при работе с цитотоксическими веществами.

Передозировка:

Поскольку ни один специфический антидот не известен, следует придерживаться особой осторожности при его применении. Циклофосфамид можно выводить из организма при помощи диализа, поэтому при передозировке показан быстрый . Клиренс диализа 78 мл/мин был вычеслен из концентрации циклофосфамида, который не метаболизировался в диализатах (нормальный почечный клиренс составляет
приблизительно 5-11 мл/мин). Другие источники сообщали о величине 194 мл/мин. После 6 часов диализа 72 % введенной дозы циклофосфамида было найдено в диализате. При передозировке, среди других реакций, следует ожидать угнетение функции костного мозга, чаще лейкоцитопению. Тяжесть и длительность угнетения функции костного мозга зависит от степени передозировки. Необходимый тщательный контроль показателей крови и состояния пациента. При развитии нейтропении следует проводить мероприятия по профилактике инфекций; инфекции следует лечить при помощи соответствующих антибиотиков. При появлении тромбоцитопении следует обеспечить пополнение тромбоцитов. С целью предупреждения уротоксических явлений необходимо принимать меры по профилактике цистита при помощи уромитексана.

Условия хранения:

Срок хранения. 3 года. В оригинальной упаковке при температуре не выше 10 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска:

По рецепту

Упаковка:

По 200 мг во флаконе, по 40 флаконов помещают в коробку для групповой упаковки.

Циклофосфан ® применяется для моно- или полихимиотерапии при лечении:

• лейкозов: острых или хронических лимфобластных / лимфоцитарный и миелоидных / миелогенная лейкозов;
• злокачественных лимфом болезни Ходжкина (лимфогранулематоз), неходжкинских лимфом, плазмоцитомы;
• больших злокачественных опухолей с наличием метастазов или без них: рака яичника, рака яичек, рак молочной железы, мелкоклеточного рака легких, нейробластомы, саркомы Юинга, рабдомиосаркома у детей, остеосаркома;
• прогрессирующих «аутоиммунных заболеваний», таких как ревматоидный артрит, псориатическая артропатия, системная красная волчанка, склеродермия, системный васкулит (например с нефротическим синдромом), определенные типы гломерулонефрита (например с нефротическим синдромом), миастения гравис, аутоиммунная гемолитическая анемия, болезнь холодовых агглютининов, гранулематоз Вегенера.

Циклофосфан ® применяется также как средство подавления иммунитета при трансплантации органов и для кондиционирования перед пересадкой костного мозга при тяжелой апластической анемии, острой миелоидной и острый лимфобластный лейкоз, хронической миелоидной лейкемии.

Противопоказания

• известная повышенная чувствительность к циклофосфамида;
• тяжелые нарушения функции костного мозга (особенно у пациентов, которые перед этим проходили лечение цитотоксическими препаратами и / или радиотерапией)
• воспаление мочевого пузыря (цистит)
• задержка мочеиспускания
• активные инфекции.

Способ применения и дозы

Инфузия. Препарат может назначать только опытный онколог. Дозировка следует подбирать индивидуально для каждого пациента.

Следующие рекомендации по дозировке можно применять для монотерапии циклофосфамидом. При совместном назначении других цитостатиков аналогичной токсичности может понадобиться снижение дозы или увеличение пауз при лечении препаратом.

• для непрерывного лечения взрослых и детей - от 3 до 6 мг / кг массы тела, ежедневно (эквивалентно от 120 до 240 мг / м 2 площади поверхности тела)
• для прерывистого лечения взрослых и детей - от 10 до 15 мг / кг массы тела (эквивалентно от 400 до 600 мг / м 2 площади поверхности тела), с интервалами от 2 до 5 дней
• для прерывистого лечения взрослых и детей с высокой дозой - от 20 до 40 мг / кг массы тела (эквивалентно от 800 до 1600 мг / м 2 площади поверхности тела), или с еще большей дозой (например, при кондиционировании перед пересадкой костного мозга), с интервалами от 21 до 28 дней.

приготовление раствора

Непосредственно перед применением к содержимому одного флакона с дозировкой 200 мг добавляют 10 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Вещество легко растворяется при энергичном встряхивании после добавления растворителя. Если вещество не растворяется сразу же и полностью, рекомендуется дать флакону постоять несколько минут.

Раствор пригоден для внутривенного применения, при этом лучше всего производить ввод в виде внутривенной инфузии. При кратковременном введении раствор Циклофосфана ® добавляют к раствору Рингера, 0,9% раствора натрия хлорида или раствора глюкозы до общего объема примерно 500 мл. Продолжительность инфузии - от 30 минут до 2:00, в зависимости от объема.

Лечебные циклы при прерывистой терапии могут повторяться каждые 3-4 недели.

Продолжительность терапии и интервалы между курсами зависят от показаний, примененной комбинации химиотерапевтических препаратов, общего состояния здоровья пациента, лабораторных показателей и восстановления количества форменных элементов крови.

• лейкоцитов> 4000 мкл, а тромбоцитов> 100000 мкл - 100% от запланированного дозы
• лейкоцитов 4000-2500 мкл, а тромбоцитов 100000-50000 мкл - 50% дозы
• лейкоцитов <2500 мкл, а тромбоцитов <50000 мкл - подбор дозы до нормализации показателей или принятия отдельного решения.

Применение в комбинации с другими веществами, угнетающими кроветворение, требует коррекции дозы. Следует пользоваться соответствующими таблицами регулирования дозы цитотоксических лекарственных препаратов по количественному составу форменных элементов крови в начале цикла и регулированием дозы по самым низким уровнем цитостатических веществ.

Тяжелая печеночная недостаточность требует снижения дозы. Общей рекомендацией является снижение дозы на 25% при содержании в сыворотке билирубина от 3,1 до 5 мг / 100 мл.

Дети и подростки

Дозировка - в соответствии с принятым планом лечения; рекомендации по подбору дозы и применение препарата у детей и подростков такие же как и для взрослых пациентов.

Пациенты пожилого возраста и физически ослабленные пациенты

В общем, учитывая повышенную частоту случаев снижения печеночной, почечной или сердечной функции, а также наличие сопутствующих заболеваний и применение другой медикаментозной терапии, подбор дозы для этой группы пациентов следует осуществлять с осторожностью.

Побочные реакции

У пациентов, получающих Циклофосфан ® , в зависимости от дозировки могут возникать следующие побочные реакции, в большинстве случаев являются обратимыми.

Инфекции и инвазии. Обычно тяжелое угнетение костного мозга может привести к агранулоцитарной лихорадки и вторичных инфекций вроде пневмонии, прогрессирует в сепсис (инфекции, угрожающие жизни), которые в редких случаях могут заканчиваться летально.

Со стороны иммунной системы. Редко могут иметь место реакции гиперчувствительности, сопровождающиеся высыпаниями, ознобом, лихорадкой, тахикардией, бронхоспазмом, одышкой, отеком, приливом крови и снижением артериального давления. В редких случаях анафилактоидные реакции могут прогрессировать до анафилактического шока.

Со стороны системы крови и лимфатической системы. В зависимости от дозировки могут отмечаться различные формы угнетение костного мозга, такие как лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения с повышенным риском кровотечения и анемия. Следует учитывать, что тяжелое угнетение костного мозга может приводить к агранулоцитарной лихорадки и к развитию вторичных (иногда угрожающих жизни) инфекций. Минимальное количество лейкоцитов и тромбоцитов обычно отмечается в течение 1-го и 2-й недели лечения. Костный мозг восстанавливается относительно быстро, а картина крови нормализуется, как правило, через 20 дней после начала лечения. Анемия обычно может развиться только после нескольких циклов лечения. Наиболее тяжелое угнетение функции костного мозга следует ожидать у пациентов, перед этим лечили с помощью химио- и / или лучевой терапии, а также у пациентов с почечной недостаточностью.

Одновременное лечение с другими веществами, угнетающими кроветворение, требует коррекции дозы. Следует пользоваться соответствующими таблицами регулирования доз для цитотоксичности лекарственных средств по количественному составу крови в начале цикла лечения и регулировкой дозирования по самым низким уровнями цитостатических веществ.

Со стороны нервной системы. В редких случаях сообщалось о нейротоксические реакции, такие как парестезии, периферическая нейропатия, полинейропатия, а также о невропатическая боль, нарушение вкуса и судороги.

Со стороны пищеварительного тракта. Такие побочные реакции, как тошнота и рвота очень частыми и зависят от дозы. Средние и тяжелые формы их проявлений отмечаются приблизительно у 50% пациентов. Анорексия, диарея, запор и воспаление слизистых оболочек от стоматита до образования язв отмечаются с меньшей частотой. В отдельных случаях сообщалось о геморрагический колит, острый панкреатит. В отдельных случаях сообщалось о желудочно-кишечное кровотечение. В случае тошноты и рвоты иногда может развиться дегидратация. Сообщалось о единичных случаях абдоминальной боли через желудочно-кишечные расстройства.

Со стороны пищеварительной системы. Редко сообщалось о нарушении функции печени (повышение уровня сывороточных трансаминаз, гамма-глутамил-транспептидазы, щелочной фосфатазы, билирубина).

Облитерирующий эндофлебит печеночных вен отмечался примерно в 15-50% пациентов, получавших высокие дозы циклофосфамида в сочетании с бусульфаном или облучением всего тела при аллогенного трансплантации костного мозга. И наоборот, данное осложнение отмечалось у пациентов с апластической анемией, получавших только высокие дозы Циклофосфана ® . Синдром обычно развивается через 1-3 недели после трансплантации и проявляется резким увеличением массы тела, гепатомегалией, асцитом и гипербилирубинемией и портальной гипертензией. Очень редко может развиться печеночная энцефалопатия.

Известными факторами риска, которые способствуют развитию у пациента облитерирующего эндофлебит печеночных вен, является наличие нарушения функции печени, терапия гепатотоксическими препаратами в сочетании с химиотерапией высокими дозами, и особенно если элементом кондициюючои терапии является алкилирующие соединение бусульфан.

Со стороны почек и мочевыделительной системы. После выделения с мочой метаболиты циклофосфамида вызывают изменения в мочевыделительной системе, а именно в мочевом пузыре. Геморрагический цистит, микрогематурия и макрогематурия являются наиболее распространенными дозозависимыми осложнениями при лечении Циклофосфаном ® и требуют отмены терапии. Циститы развиваются очень часто, сначала они стерильны, но может возникнуть вторичное инфицирование. Также отмечались отек стенок мочевого пузыря, кровотечения из клеточного слоя, интерстициальные воспаление с фиброзом, а иногда - склероз мочевого пузыря. Дисфункция почек (особенно в случаях нарушения функции почек в анамнезе) нечасто побочной реакцией при применении в высоких дозах.

Лечение уромитексана или употребление большого количества жидкости могут снизить частоту и тяжесть уротоксичних побочных реакций.

В отдельных случаях сообщалось о геморрагические циститы с летальным исходом. Могут отмечаться острая или хроническая почечная недостаточность, токсическая нефропатия, особенно у пациентов с нарушением функции почек в анамнезе.

Со стороны репродуктивной системы. Через анкилуючу действие циклофосфамид редко может вызвать нарушение сперматогенеза (иногда необратимое) и привести к азооспермии и / или устойчивой олигоспермии. Редко отмечались нарушения овуляции. В отдельных случаях сообщалось о аменорею и снижение уровня женских половых гормонов.

Со стороны сердечно-сосудистой системы. Кардиотоксичность от незначительных изменений артериального давления, изменений ЭКГ, аритмии, к вторичной кардиомиопатии со сниженной функцией левого желудочка и сердечной недостаточностью, в отдельных случаях могут вызвать летальный исход. Клинические симптомы кардиотоксичности могут проявляться, например, в виде боли в груди и приступами стенокардии. Изредка сообщалось о желудочковая, суправентрикулярной аритмии. Очень редко при терапии циклофосфаном могут развиваться фибрилляция предсердий или желудочков, а также остановка сердца. В очень редких случаях сообщалось о миокардит, перикардит и инфаркт миокарда. Кардиотоксичность особенно усиливается после применения препарата в высоких дозах (120-240 мг / кг массы тела) и / или при комбинированном его применении с другими кардиотоксическими препаратами, например, антрациклинами или пентостатином. Усиление кардиотоксичности может также возникать после предварительной радиотерапии области сердца.

Со стороны органов дыхания. Бронхоспазм, одышка или кашель, приводит к гипоксии. Очень редко может развиться облитерирующий эндофлебит легких, иногда как осложнения фиброза легких. Очень редко сообщалось о токсический отек легких, легочной гипертензии, эмболию легких и плевральный выпот. В отдельных случаях могут развиваться пневмонит и интерстициальная пневмония, переходит в хронический интерстициальный пневмофиброзом, также сообщалось о респираторный дистресс-синдром и респираторную недостаточности с летальным исходом.

Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы). Как и всегда при цитостатическое лечение, применение Циклофосфана ® сопровождается риском развития вторичных опухолей и их предшественников как поздних осложнений. Повышается риск развития рака мочевого тракта, а также миелодиспластический изменений, частично могут прогрессировать в острые лейкозы. Исследования на животных показали, что угрозу рака мочевого пузыря можно значительно уменьшить путем соответствующего применения уромитексана. В редких случаях сообщалось о синдроме распада опухолей вследствие быстрой ответной реакции больших, чувствительных к химиотерапии опухолей.

Со стороны кожи и ее производных / аллергические реакции. Очаговая алопеция, что является частой побочной реакцией (может прогрессировать до полного облысения), носит, как правило, обратимый характер. Сообщалось о случаях изменения пигментации кожи ладоней, ногтей и пальцев рук, а также подошв; дерматиты, выражающиеся воспалением кожи и слизистых оболочек. Синдром еритродизестии (ощущение покалывания в ладонях и подошвах, вплоть до сильной боли). Очень редко, после радиационной терапии и последующего лечения циклофосфамидом сообщалось об общем раздражение и эритема на облученной области (лучевой дерматит). В единичных случаях - синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, лихорадка, шок.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Мышечная слабость, рабдомиолиз.

Со стороны эндокринной системы и обмена веществ. Очень редко - СНСАГ (синдром неадекватной секреции АДГ), синдром Шварц-Барттера с гипонатриемией и задержкой выведения жидкости, а также соответствующими симптомами (спутанность сознания, судороги). В отдельных случаях сообщалось об анорексии, редко об обезвоживании и очень редко - о задержке вывода жидкости и гипонатриемии.

Со стороны органов зрения. Ухудшение зрения. В результате реакции повышенной чувствительности очень редко сообщалось о таких симптомах как конъюнктивит и припухлость век.

Сосудистые нарушения. Основное заболевание может вызывать определенные очень редкие осложнения, такие как тромбоэмболия и периферическая ишемия, ДВС или гемолитический уремический синдром частота этих осложнений может возрастать при химиотерапии циклофосфамидом.

Общие расстройства. Лихорадка при лечении циклофосфаном - очень частая побочная реакция в условиях развития гиперчувствительности или нейтропении (ассоциированной с инфекцией). Астенические состояния, недомогания - частые осложнения у онкологических больных. Очень редко вследствие экстравазации могут отмечаться реакции в месте введения препарата в виде эритемы, воспаления или флебита.

Передозировка

Поскольку ни один специфический антидот циклофосфамида неизвестный, следует соблюдать особую осторожность при его применении. Циклофосфамид можно выводить из организма с помощью диализа, поэтому при передозировке показан быстрый гемодиализ. Клиренс диализа 78 мл / мин был вычислен по концентрации циклофосфамида, не метаболизувався в диализатах (нормальный почечный клиренс составляет примерно 5-11 мл / мин). Другие источники сообщают о величине 194 мл / мин. После 6:00 диализа 72% введенной дозы циклофосфамида было найдено в диализате. При передозировке, среди других реакций, следует предполагать угнетение функции костного мозга, чаще всего лейкопения. Тяжесть и продолжительность угнетения функции костного мозга зависит от степени передозировки. Необходим тщательный контроль показателей крови и состояния пациента. При развитии нейтропении следует принять меры по профилактике инфекций; инфекции следует лечить с помощью соответствующих антибиотиков. При возникновении тромбоцитопении следует обеспечить пополнение тромбоцитов. С целью предотвращения уротоксичним явлениям необходимо принять меры по профилактике цистита с помощью уромитексана.

Применение в период беременности или кормления грудью

Циклофосфан ® противопоказан в период беременности. При жизненно важных показаниях к применению Циклофосфана ® в первые 3 месяца беременности необходимо решить вопрос о прерывании беременности.

В дальнейшем, если лечение нельзя отложить и пациентка желает продолжать вынашивание плода, химиотерапия может приводиться только после сообщения больной о возможном риске тератогенных эффектов.

Поскольку циклофосфамид проникает в грудное молоко, кормление грудью во время лечения следует прекратить.

Дети

Особые меры безопасности

При применении Циклофосфана ® и приготовлении раствора необходимо соблюдать правила техники безопасности при работе с цитотоксическими веществами.

Особенности применения

Применять только по назначению и под контролем врача!

Перед началом лечения необходимо устранить возможные препятствия для выведения мочи из мочевыводящих путей, нарушения электролитного баланса, санировать возможные инфекции (циститы).

Со стороны системы крови и лимфатической системы. Следует ожидать серьезного угнетения функции костного мозга, особенно у пациентов, перед этим лечили с помощью химио- и / или радиотерапии, а также у пациентов с нарушенной функцией почек. Поэтому для всех пациентов во время лечения показан постоянный гематологический контроль с регулярным подсчетом форменных элементов крови. Подсчет лейкоцитов и тромбоцитов и определение содержания гемоглобина следует осуществлять перед каждым введением препарата, а также с определенными интервалами. В процессе лечения необходимо систематически контролировать количество лейкоцитов: при начальном лечении - с интервалом 5-7 дней, если их количество снижается до <3000 в мм 3 , то раз в два дня или ежедневно. При длительном лечении обычно достаточно проводить анализ крови раз в две недели. Без крайней необходимости Циклофосфан ® нельзя назначать пациентам при количестве лейкоцитов менее 2500 / мкл и / или числа тромбоцитов менее 50 000 / мкл.

В случае агранулоцитарной лихорадки и / или лейкопении необходимо профилактически назначать антибиотики и / или противогрибковые препараты.

Следует регулярно анализировать мочевой остаток на содержание эритроцитов.

Со стороны иммунной системы. Пациенты с ослабленной иммунной системой, например больные сахарным диабетом, хронической почечной или печеночной недостаточностью также требуют особого ухода.

В общем Циклофосфан ® , как и другие цитостатики, следует применять с осторожностью при лечении ослабленных пациентов и пациентов пожилого возраста, а также после проведения радиотерапии.

Со стороны почек и мочевыделительной системы. Перед началом лечения следует обратить внимание на состояние мочевыделительной системы.

Соответствующее лечение уропротектором уромитексана, а также прием достаточного количества жидкости может заметно снизить частоту и тяжесть токсического воздействия препарата. Важно регулярное высвобождение мочевого пузыря.

Если при лечении Циклофосфаном ® наблюдается появление цистита с микро- или макрогематурией, препарат следует прекратить до нормализации состояния.

Пациенты с заболеваниями почек при лечении Циклофосфаном ® требуют тщательного ухода.

Кардиальные нарушения. Есть свидетельство усиления кардиотоксического эффекта Циклофосфана ® у пациентов после предварительной радиотерапии области сердца и / или сопутствующего лечения антрациклинами или пентостатином. Следует помнить о необходимости регулярных проверок электролитного состава крови, уделять особое внимание пациентам с сердечными заболеваниями в анамнезе.

Желудочно-кишечные расстройства. Для уменьшения частоты и тяжести таких эффектов как тошнота и рвота необходимо в целях профилактики назначать противорвотные препараты. Алкоголь может усиливать эти побочные явления, поэтому пациентам, которые получают лечение Циклофосфаном ® , следует рекомендовать отказаться от приема алкоголя.

Для снижения частоты появления стоматита следует уделять внимание гигиене полости рта.

Со стороны пищеварительной системы. Применять препарат для лечения пациентов с нарушением функции печени следует только после тщательной оценки в каждом конкретном случае. Такие пациенты нуждаются в пристальном уходе. Злоупотребление алкоголем может повысить риск развития печеночной дисфункции.

Расстройства репродуктивной системы / Генетические расстройства. Лечение Циклофосфаном ®может вызвать у мужчин и женщин генетические аномалии. Поэтому во время лечения и в течение шести месяцев после его окончания следует избегать беременности. В течение этого времени поло активным мужчинам и женщинам необходимо применять эффективные методы контрацепции.

У мужчин лечение может повысить риск развития необратимого бесплодия, поэтому им. следует сообщить о необходимости сохранения спермы до начала лечения.

Общие расстройства / Нарушения в месте введения. Поскольку цитостатический эффект Циклофосфана ® оказывается после его биоактивування, что происходит в печени, риск повреждения тканей при непреднамеренном паравенному введении раствора препарата является незначительным.

У больных сахарным диабетом, необходимо регулярно проверять уровень сахара в крови для того, чтобы вовремя откорректировать противодиабетическим терапию.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Вследствие возможности возникновения побочных эффектов при назначении Циклофосфана ® , врач должен предупредить пациента о необходимости соблюдения осторожности при управлении автотранспортом или занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

При одновременном назначении аллопуринола или гидрохлоротиазида может усиливаться гипогликемический эффект под влиянием сульфонилуреазы, так же как и угнетение функции костного мозга.

Предварительное или параллельное лечение фенобарбиталом, фенитоином, бензодиазепинами или хлоргидратом может привести микрососмальну индукцию печеночных ферментов.

Фторхинолонов антибиотики (вроде ципрофлоксацина), которые принимались до начала лечения циклофосфамидом (особенно при кондиционировании перед пересадкой костного мозга), могут снижать эффективность препарата и тем самым приводить к рецидиву основного заболевания.

Поскольку циклофосфамид оказывает иммуносупрессивное действие, следует ожидать снижения реакции у пациента на любую вакцинацию; инъекция с активированной вакциной может сопровождаться инфекцией, индуцированная вакциной.

Если одновременно используются Деполяризующие вещества, расслабляющие мышцы (например галогениды сукцинилхолину), то результатом может стать длительное апноэ вследствие снижения концентрации псевдохолинэстеразы.

Одновременное применение хлорамфеникола приводит к увеличению периода полувыведения циклофосфамида и к задержке метаболизма.

Лечение антрациклинами, пентостатином и трастузумабом может усиливать потенциальную кардиотоксичность препарата. Интенсификация кардиотоксического эффекта может произойти также после предварительной радиотерапии области сердца.

Одновременное применение индометацина следует проводить очень осторожно, поскольку в одном случае наблюдалась острая задержка жидкости.

Поскольку в грейпфруте содержится соединение, которое может ослабить действие циклофосфамида, пациентам нельзя есть грейпфруты и пить грейпфрутовый сок.

У животных с опухолями наблюдалось снижение противоопухолевой активности при потреблении этанола (алкоголя) и одновременном лечении низкими дозами перорального циклофосфамида.

Отдельные сообщения свидетельствуют о повышенном риске легочной токсичности (пневмония, альвеолярный фиброз) у пациентов, получавших цитотоксическую химиотерапию, включая циклофосфамид и G-CSF или GM-CSF.

Возможно взаимодействие с азатиоприном, что приводит к некрозу печени, наблюдалась у трех пациентов после введения циклофосфамида, которому предшествовало лечение азатиоприном.

Известно, что азольные противогрибковые средства (флуконазол, итраконазол) ингибируют ферменты цитохрома Р450, что метаболизируются циклофосфамид. Сообщалось о более высоком воздействие токсических метаболитов циклофосфамида среди пациентов, лечившихся итраконазолом.

У пациентов, получающих высокие дозы циклофосфамида, меньше, чем через 24 часа после лечения высокими дозами бусульфан может наблюдаться ниже клиренс и длительный период полувыведения циклофосфамида. Это может приводить к повышению частоты венооклюзийнои болезни и воспаления слизистой оболочки (мукоциты).

Концентрация циклоспорина в сыворотке пациентов, получавших циклофосфамид и циклоспорин в комбинации, оказалась ниже, чем у пациентов, получавших только циклоспорин. Это может приводить к повышению частоты болезни «трансплантат против хозяина».

Введение высокой дозы циклофосфамида и цитарабина в тот же день (с очень коротким временным интервалом) будет усиливать кардиальную токсичность, принимая во внимание кардиальную токсичность каждого активного вещества.

Сообщалось о фармакокинетическое взаимодействие между ондансетроном и циклофосфамидом (в высокой дозе), которые проявлялись в снижении AUCs для циклофосфамида.

Сообщалось о сильном ингибирования биоактивации циклофосфамида Тиотепа в режиме высокодозной химиотерапии, когда тиотепа вводилась за один час до циклофосфамида. Определение последовательности и сроков ввода этих двух компонентов может иметь критическое значение.

Фармакологические свойства

Фармакологические. Циклофосфамид - это цитостатик группы оксазафосфоринов. Циклофосфамид in vitro является неактивным. Его активация происходит с помощью микросомних энзимов в печени, где он превращается в 4-гидрокси-циклофосфамид, который находится в равновесии с его таутомерив - альдофосфамидом. Цитотоксическое действие циклофосфамида базируется на взаимодействии между его алкилирующими метаболитами и ДНК. Это алкилирования приводит к разрыву и сцепления поперечных связей нитей ДНК и ДНК-белков. В клеточном цикле перенос через G2 фазу замедляется. Цитотоксическое действие не является характерной для фазы клеточного цикла, но она специфична для клеточного цикла.

Нельзя исключать взаимное противодействие, особенно с цитостатиками подобной структуры, как, например, с ифосфамидом, а также с другими алкилантамы.

Лекарственная форма:   Порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения. Состав:

Состав на 1 флакон:

активное вещество: циклофосфамида моногидрат (в пересчете на циклофосфамид) - 200 мг; вспомогательные вещества - нет.

Описание: Кристаллический порошок белого цвета без запаха. Фармакотерапевтическая группа: Противоопухолевое средство, алкилирующее соединение. АТХ:  

L.01.A.A.01 Циклофосфамид

Фармакодинамика:

Противоопухолевое средство алкилирующего действия, оказывает также иммунодепрессивное действие. Является неактивной транспортной формой, распадающейся под действием фосфатазе образованием активного компонента непосредственно в клетках опухоли, "атакует" нуклеофильные центры белковых молекул, нарушает синтез ДНК и РНК, блокирует митотическое деление.

Фармакокинетика:

После внутривенного введения максимальная концентрация метаболитов достигается через 2-3 ч, концентрация препарата быстро уменьшается в первые 24 ч (в крови определяется в течение 72 ч). Биодоступность - 90 %. Объем распределения - 0,6 л/кг. Связь с белками плазмы - 12-14 %, для некоторых активных метаболитов - более 60 %.

Метаболизируется в печени с участием изофермента CYP2C19. Период полувыведения - до 7 ч у взрослых, 4 ч - у детей.

Выводится почками в виде метаболитов - 60 %, в неизменном виде - 5-25 % и с желчью. Возможно выведение препарата с помощью диализа.

Показания:

Мелкоклеточный рак легкого, рак яичников, рак молочной железы, рак шейки и тела матки, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы, нейробластома, ретинобластома, лимфогранулематоз, лимфосаркома, неходжкинские лимфомы, ретикулосаркома, остеогенная саркома, множественная миелома, хронические лимфолейкоз и миелолейкоз, острые лимфобластный, миелобластный и монобластный лейкозы, опухоль Вильмса, саркома Юинга, грибовидный микоз, семинома яичка; аутоиммунные заболевания: ревматоидный артрит, псориатический артрит, системные заболевания соединительной ткани, аутоиммунная гемолитическая анемия, нефротический синдром; подавление реакции отторжения трансплантата.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к препарату, выраженное нарушение функции костного мозга (анемия, лейкопения, тромбоцитопения), цистит, задержка мочеиспускания, активные инфекции, беременность, период кормления грудью.

С осторожностью:

Декомпенсированные заболевания сердца, печени и почек, адреналэктомия, подагра (в анамнезе), нефроуролитиаз, угнетение функции костного мозга, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, предшествующая химио- или лучевая терапия.

Беременность и лактация:

При беременности применение циклофосфана противопоказано. При необходимости применения препарата в период лактации, грудное вскармливание следует прекратить.

Способ применения и дозы:

Внутривенно, внутримышечно. Режим дозирования устанавливается индивидуально в зависимости от стадии заболевания, состояния системы кроветворения.

Циклофосфамид входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем, при выборе конкретного пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Применяют различные схемы лечения:

• 50-100 мг/м 2 ежедневно в течение 2-3 недель;
• 100-200 мг/м 2 2 или 3 раза в неделю в течение 3-4 недель;
• 600-750 мг/м 2 1 раз в 2 недели;
• 1500-2000 мг/м 2 1 раз в 3-4 недели до суммарной дозы 6-14 г.

Растворы для инъекций готовят непосредственно перед применением.

Для приготовления раствора 200 мг растворяют в 10 мл воды для инъекций (нельзя использовать 0,9 % раствор натрия хлорида). Курсовая доза препарата - 8-14 г, затем переходят на поддерживающее лечение по 100-200 мг 2 раза в неделю.

Побочные эффекты:

Со стороны органов кроветворения: лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия. Наиболее выраженная лейкопения и тромбоцитопения наблюдается на 7-14 день лечения (восстановление показателей - через 7-10 дней после прекращения лечения).

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, анорексия, стоматит, дискомфорт или боли в абдоминальной области, диарея или запор, геморрагический колит, желтуха, нарушение функции печени, в т.ч. повышение активности "печеночных" трансаминаз, щелочной фосфотазы, гипербилирубинемия; при применении высоких доз циклофосфана в сочетании с бусульфаном и тотальным облучением во время аллогенной трансплантации костного мозга, а также при применении высоких доз у пациентов с апластической анемией развивается облитерирующий эндофлебит печеночных вен (резкое увеличение массы тела, гепатомегалия, асцит, гипербилирубинемия, печеночная энцефалопатия) - синдром развивается обычно через 1-3 недели после трансплантации костного мозга.

Со стороны кожных покровов : алопеция (обратима после завершения лечения или во время продолжительного лечения, волосы могут отличаться по структуре и цвету), кожная сыпь, пигментация кожи, изменения ногтей, нарушение регенерации.

Со стороны мочевыделительной системы: геморрагический уретрит/цистит, некроз почечных канальцев (вплоть до летального исхода), фиброз мочевого пузыря (в т.ч. распространенный) с сопутствующим циститом или без него, атипичные эпителиальные клетки мочевого пузыря в моче. При применении в высоких дозах - нарушение функции почек, гиперурикемия, нефропатия (на фоне гиперурикемии).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: кардиотоксичность (при введении доз 4,5-10 г/кв.м или 120-270 мг/кг в течение нескольких дней в составе интенсивной комбинированной цитостатической и другой терапии при трансплантации органов), в т.ч. выраженная сердечная недостаточность (в т.ч. с летальным исходом) на фоне геморрагического миокардита.

Со стороны дыхательной системы: интерстициальный легочный фиброз (при длительном введении высоких доз).

Со стороны репродуктивной системы: нарушение оогенеза и сперматогенеза, (стерильность может иметь необратимый характер), аменорея (обратимая в течение нескольких месяцев после прекращения терапии), олиго- или азооспермия (связана с повышением концентрации гонадотропинов при нормальной секреции тестостерона, в некоторых случаях обратима через несколько лет после курса лечения), атрофия яичек (различной степени).

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, зуд кожи, редко - анафилактические реакции; возможна перекрестная чувствительность с другими алкилирующими соединениями.

Прочие: развитие тяжелых инфекций; синдром, сходный с синдромом неадекватной секреции антидиуретического гормона; приливы крови к коже лица или гиперемия лица; головная боль; повышенная потливость; развитие вторичных злокачественных опухолей.

Передозировка:

Симптомы: тошнота, рвота, выраженная депрессия костного мозга, лихорадка, синдромы дилатационной кардиомиопатии, полиорганной недостаточности, геморрагический цистит и др. кровотечения.

Лечение: симптоматическая терапия, назначение противорвотных средств, при необходимости - переливание компонентов крови, введение стимуляторов кроветворения, антибиотиков широкого спектра действия, витаминотерапия ( внутримышечно 0,05 г).

Взаимодействие:

При одновременном применении циклофосфан может усиливать действие гипогликемических препаратов.

Циклофосфан усиливает кардиотоксическое действие цитарабина, доксорубицина и даунорубицина.

Одновременный прием цитарабина в высоких дозах при подготовке к трансплантации костного мозга приводит к повышению частоты развития кардиомиопатии с последующим смертельным исходом.

При одновременном применении с непрямыми антикоагулянтами возможно изменение антикоагулянтной активности (как правило, циклофосфан снижает синтез факторов свертывания в печени и нарушает процесс образования тромбоцитов).

Лекарственные средства, являющиеся индукторами микросомальных ферментов, вызывают повышенное образование активных метаболитов циклофосфана, что приводит к усилению его действия.

Миелотоксичные лекарственные средства, в т. ч. , лучевая терапия вызывают усиление миелотоксичного действия.

Грейпфрутовый сок нарушает активацию и тем самым действие циклофосфана.

При совместном применении с иммунодепрессантами повышается риск возникновения инфекций и вторичных опухолей.

Урикозурические лекарственные средства увеличивают риск развития нефропатии (может потребоваться коррекция дозы урикозурических лекарственных средств).

Одновременный прием циклофосфана с ловастатином повышает риск развития острого некроза скелетных мышц и острой почечной недостаточности.

Особые указания:

В период лечения необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациента в связи с возможностью появления токсических эффектов при любом, из перечисленных состояний: лейкопения, тромбоцитопения, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, ранее проводимая лучевая или химиотерапия, почечная/печеночная недостаточность.

Циклофосфан может повышать антикоагулянтную активность в результате снижения синтеза в печени факторов свертывания крови и нарушения образования тромбоцитов, а также в результате неизвестного механизма.

Во время лечения необходимо систематически проводить контроль периферической крови (во время основного курса - 2 раз/нед; при поддерживающем лечении - 1 раз/нед). При снижении количества лейкоцитов до 2500/мкл и тромбоцитов до 100 000/мкл лечение необходимо прекратить.

На фоне проводимой терапии следует контролировать активность печеночных трансаминаз и лактатдегидрогеназы, содержание билирубина, концентрацию мочевой кислоты в плазме крови, диурез, удельную плотность мочи, а также необходимо проводить тесты на выявление микрогематурии.

Во время лечения необходимо регулярно проводить анализ мочи на наличие эритроцитурии, которая может предшествовать развитию геморрагического цистита. При появлении симптомов цистита с микро- или макрогематурией, лечение препаратом следует прекратить.

С целью профилактики геморрагического цистита целесообразно обильное питье и применение препарата .

В случае возникновения инфекций в процессе терапии циклофосфаном лечение должно быть прервано или должна быть снижена доза препарата.

Женщинам и мужчинам во время лечения следует использовать надежные методы контрацепции.

При назначении циклофосфана в течение первых 10 дней после оперативного вмешательства с применением общей анестезии, необходимо поставить в известность анестезиолога.

После адреналэктомии необходимо провести коррекцию доз как глюкокортикостероидов (в качестве заместительной терапии), так и циклофосфана.

По данным электрокардиограммы и эхокардиограммы у пациентов, перенесших эпизоды кардиотоксического действия высоких доз циклофосфана, не обнаруживалось каких-либо остаточных явлений по состоянию миокарда.

У девочек, в результате лечения циклофосфаном в препубертатный период, вторичные половые признаки развивались нормально; менструации были нормальными, в последующем они были способны к зачатию.

Половое влечение и потенция у мужчин не нарушается. У мальчиков, во время лечения препаратом в препубертатном периоде, вторичные половые признаки развивались нормально, однако, может отмечаться олиго- или азооспермия и повышение секреции гонадотропинов.

В период лечения необходимо воздерживаться от приема этанола, а также от употребления в пищу грейпфрута (в т.ч. сока).

После ранее проведенного лечения препаратом возможно возникновение вторичных злокачественных опухолей, чаще всего это опухоли мочевого пузыря (обычно у пациентов с геморрагическим циститом в анамнезе), миело- или лимфопролиферативные заболевания. Вторичные опухоли чаще всего развивались у больных в результате лечения первичных миелопролиферативных злокачественных или не злокачественных заболеваний при нарушении иммунных процессов. В ряде случаев вторичные опухоли развиваются через несколько лет после прекращения лечения препаратом.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска/дозировка:

Порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения 200 мг.

Упаковка:

По 200 мг во флаконы стеклянные вместимость 10 мл, герметично укупоренные пробками резиновыми, обжатые алюминиевыми или комбинированными колпачками.

1 флакон с инструкцией по применению в пачку из картона.

Для стационаров: 50 флаконов с инструкциями по медицинскому применению в количестве 10 штук помещают в коробку из картона.

Комплектная форма: 1 флакон с препаратом (200 мг активного вещества) в комплекте с 2 ампулами растворителя "Вода для инъекций" по 5 мл с инструкцией по медицинскому применению и скарификатором или ножом ампульным в пачку из картона.

При упаковке ампул с кольцом или точкой надлома скарификатор или нож ампульный не вкладывают.

Условия хранения:

В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 10 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек: По рецепту Регистрационный номер: ЛС-001048 Дата регистрации: 19.01.2012 Владелец Регистрационного удостоверения: Компания ДЕКО, ООО Россия Производитель:   Дата обновления информации:   12.10.2015 Иллюстрированные инструкции