За что отвечает вазопрессин? Пролактин, вазопрессин, окситоцин у женщин и их функция Где происходит образование вазопрессина и окситоцина.

Антидиуретический гормон (АДГ), или вазопрессин, осуществляет в организме 2 основные функции. Первая функция заключается в его антидиуретическом действии, которое выражается в стимуляции реабсорбции воды в дистальном отделе нефрона. Это действие осуществляется благодаря взаимодействию гормона с вазопрессиновыми рецепторами типа V-2, что приводит к повышению проницаемости стенки канальцев и собирательных трубочек для воды, ее реабсорбции и концентрированию мочи. В клетках канальцев происходит также активация гиалуронидазы, что приводит к усилению деполимеризации гиалуроновой кислоты, в результате чего повышается реабсорбция воды и увеличивается объем циркулирующей жидкости. В больших дозах (фармакологических) АДГ суживает артериолы, в результате чего повышается артериальное давление. Поэтому его также называют вазопрессином. В обычных условиях при его физиологических концентрациях в крови это действие не имеет существенного значения. Однако при кровопотере, болевом шоке происходит увеличение выброса АДГ. Сужение сосудов в этих случаях может иметь адаптивное значение. Образование АДГ усиливается при повышении осмотического давления крови, уменьшении объема внеклеточной и внутриклеточной жидкости, снижении артериального давления, при активации ренин-ангиотензиновой системы и симпатической нервной системы. При недостаточности образования АДГ развивается несахарный диабет , или несахарное мочеизнурение, который проявляется выделением больших количеств мочи (до 25 л в сутки) низкой плотности, повышенной жаждой. Причинами несахарного диабета могут быть острые и хронические инфекции, при которых поражается гипоталамус (грипп, корь, малярия), черепно-мозговые травмы, опухоль гипоталамуса. Избыточная секреция АДГ ведет, напротив, к задержке воды в организме.

Окситоцин

Окситоцин избирательно действует на гладкую мускулатуру матки, вызывая ее сокращения при родах. На поверхностной мембране клеток существуют специальные окситоциновые рецепторы. Во время беременности окситоцин не повышает сократительную активность матки, но перед родами под влиянием высоких концентраций эстрогенов резко возрастает чувствительность матки к окситоцину.

Окситоцин участвует в процессе лактации. Усиливая сокращения миоэпителиальных клеток в молочных железах, он способствует выделению молока. Увеличение секреции окситоцина происходит под влиянием импульсов от рецепторов шейки матки, а также механорецепторов сосков грудной железы при кормлении грудью. Эстрогены усиливают секрецию окситоцина. Функции окситоцина в мужском организме изучены не достаточно. Считают, что он является антагонистом АДГ. Недостаток продукции окситоцина вызывает слабость родовой деятельности.

Гормоны вазопрессин и окситоцин синтезируются рибосомальным путем, причем одновременно в гипоталамусе синтезируются 3 белка: нейрофизин I, II и III, функция которых заключается в нековалентном связывании окситоцина и вазопрессина и транспорте этих гормонов в нейросекреторные гранулы гипоталамуса. Далее в виде комплексов нейрофизин–гормон они мигрируют вдоль аксона и достигают задней доли гипофиза, где откладываются про запас; после диссоциации комплекса свободный гормон секретируется в кровь. Нейрофизины также выделены в чистом виде, и выяснена первичная структура двух из них (92 из 97 аминокислотных остатков соответственно); это богатые цистеином белки, содержащие по семь дисульфидных связей. Химическое строение обоих гормонов было расшифровано классическими работами В. дю Виньо и сотр., впервые выделивших эти гормоны из задней доли гипофиза и осуществивших их химический синтез. Оба гормона представляют собой нонапептиды следующего строения:

Вазопрессин отличается от окситоцина двумя аминокислотами: он содержит в положении 3 от N-конца фенилаланин вместо изолейцина и в положении 8 – аргинин вместо лейцина. Указанная последовательность 9 аминокислот характерна для вазопрессина человека, обезьяны, лошади, крупного рогатого скота, овцы и собаки. В молекуле вазопрессина из гипофиза свиньи вместо аргинина в положении 8 содержится лизин, отсюда название «лизин-вазопрессин». У всех позвоночных, за исключением млекопитающих, идентифицирован, кроме того, вазотоцин. Этот гормон, состоящий из кольца с S-S мостиком окситоцина и боковой цепью вазопрессина, был синтезирован химически В. дю Виньо задолго до выделения природного гормона. Высказано предположение, что эволюционно все нейрогипофизарные гормоны произошли от одного общего предшественника, а именно аргинин-вазотоцина, из которого путем одиночных мутаций триплетов генов образовались модифицированные гормоны. Основной биологический эффект окситоцина у млекопитающих связан со стимуляцией сокращения гладких мышц матки при родах и мышечных волокон вокруг альвеол молочных желез, что вызывает секрецию молока. Вазопрессин стимулирует сокращение гладких мышечных волокон сосудов, оказывая сильное вазопрессорное действие, однако основная роль его в организме сводится к регуляции водного обмена, откуда его второе название антидиуретического гормона. В небольших концентрациях (0,2 нг на 1 кг массы тела) вазопрессин оказывает мощное антидиуретическое действие – стимулирует обратный ток воды через мембраны почечных канальцев. В норме он контролирует осмотическое давление плазмы крови и водный баланс организма человека. При патологии, в частности атрофии задней доли гипофиза, развивается несахарный диабет – заболевание, характеризующееся выделением чрезвычайно больших количеств жидкости с мочой. При этом нарушен обратный процесс всасывания воды в канальцах почек. Относительно механизма действия нейрогипофизарных гормонов известно, что гормональные эффекты, в частности вазопрессина, реализуются через аденилатциклазную систему. Однако конкретный механизм действия вазопрессина на транспорт воды в почках пока остается неясным.

Оба гормона представляют собой 9-аминокислотные пептиды, продуцируемые нейрона­ми гипоталамуса, главным образом, супраоптическим и паравентрикулярным ядрами (пе­редний гипоталамус). АДГ и окситоцин хранятся в нейрогипофизе в накопительных тель­цах Герринга, из них они поступают в общий кровоток. Окситоцинергические и вазопрессинергические нейроны начинают усиленно секретировать эти гормоны и одновременно воз­действовать на процессы их высвобождения из накопительных телец под влиянием возбуж­дения - для этого необходимо, чтобы нейроны генерировали не менее 5 имп/с., а оптимум частоты возбуждения (при которой выделяется максимальное количество секрета) состав­ляет 20-50 имп/с.

Транспорт АДГ и окситоцина осуществляется в виде гранул, в которых эти гормоны находятся в комплексе с нейрофизином. При выделении в кровь комплекс «гормон + нейрофизин» распадается, и гормон поступает в кровь. АДГ или вазопрессин предназначен для

регуляции осмотического давления крови. Его секреция увеличивается под влиянием таких факторов, как: 1) повышение осмолярности крови, 2) гипокалиемия, 3) гипокальциемия, 4) повышениесодержания натрия в спинномозговой жидкости, 5) уменьшение, объема внекле­точной и внутриклеточной воды, б) снижение артериального давления, 7) повышение тем­пературы тела, 8) повышение в крови ангиотензина-П (при активации ренин-ангиотензиновой системы), 9) при активации симпатической системы (бета-адренорецепторный процесс).

Выделенный в кровь АДГ достигает эпителия собирательных трубок почки, взаимодей­ствует с вазопрессиновыми (АДГ-) рецепторами, это вызывает активацию аденилатциклазы, повышает внутриклеточную концентрацию цАМФ и приводит к активации протеинкиназы, что в конечном итоге вызывает активацию фермента, понижающего связь между эпи­телиальными клетками собирательных трубок. По мнению А. Г. Гинецинского, таким фер­ментом служит гиалуронидаза, расщепляющая межклеточный цемент - гиалуроновую кислоту. В результате - вода из собирательных трубок идет в интерстиций, где за счет поворотно-множительного механизма (см. Почки) создается высокое осмотическое давле­ние, вызывающее «притяжение» воды. Таким образом, под влиянием АДГ в значительной степени возрастает реабсорбция воды. При недостаточности выделения АДГ у больного развивается несахарное мочеизнурение, или диабет: объем мочи за сутки может достигать 20 л. И лишь применение препаратов, содержащих этот гормон, приводит к частичному восстановлению нормальной функции почек.

Свое название - «вазопрессин»- этот гормон получил в силу того, что при использо­вании его в высоких (фармакологических) концентрациях АДГ вызывает повышение арте­риального давления за счет прямого влияния на гладкомышечные клетки сосудов.

Окситоцин у женщин играет роль регулятора маточной активности и участвует в про­цессах лактации как активатор миоэпителиальных клеток. При беременности миометрий женщин становится чувствительным к окситоцину (уже в начале второй половины бере­менности достигается максимальная чувствительность миометрия к окситоцину как стиму­лятору). Однако в условиях целостного организма эндогенный или экзогенный окситоцин не способен повысить сократительную деятельность матки женщин во время беременнос­ти, так как существующий механизм торможения маточной активности (бета-адренорецеп­торный ингибирующий механизм) не дает возможность проявиться стимулирующему эф­фекту окситоцина. Накануне родов, когда происходит подготовка к плодоизгнанию, снима­ется тормозной механизм и матка приобретает чувствительность повышать свою активность под влиянием окситоцина.

Повышение продукции окситоцина окситоцинергическими нейронами гипоталамуса про­исходит под влиянием импульсов, поступающих от рецепторов шейки матки (это возникает в период раскрытия шейки матки в 1-м периоде нормально протекающих родов), что получило название «рефлекс Фергуссона», а также под влиянием раздражения механорецепторов сосков грудной железы, что имеет место при кормлении грудью. У беременных женщин (перед щами) раздражение механорецепторов сосков молочной железы тоже вызывает повышение выброса окситоцина, что (при наличии готовности к родам) проявляется усилением сократительной деятельности матки. Это так называемый маммарный тест, используемый в акушерской клинике с целью определения готовности материнского организма к родам.

Во время кормления выделяемый окситоцин способствует сокращению миоэпителиальных клеток и выбросу молока из альвеол.

Все описанные эффекты окситоцина осуществляются за счет его взаимодействия с окситоциновыми рецепторами, расположенными на поверхностной мембране клеток. В дальнейшем происходит повышение внутриклеточной концентрации ионов кальция, что и вызывает соответствующий сократительный эффект.

В акушерской литературе, в учебниках фармакологии до сих пор можно встретить ошибочное описание механизма действия окситоцина: предполагалось, что окситоцин сам по себе не действует на ГМК или миоэпителиальные клетки, а влияет на них опосредованно, за счет выделения ацетилхолина, который через М-холинорецепторы вызывает активацию

клеток. Однако в настоящее время доказано, что окситоцин действует через собственные окситоциновые рецепторы, а кроме того, установлено, что ацетилхолин у беременных жен­щин не способен активировать миометрий, так как ГМК матки при беременности и в родах рефрактерны к ацетилхолину.

Относительно функции окситоцина у мужчин - данных мало. Считают, что окситоцин участвует в регуляции водно-солевого обмена, выступая в роли антагониста АДГ. В опытах на крысах и собаках показано, что в физиологических дозах окситоцин выступает в роли эндогенного диуретика, избавляя организм от «лишней» воды. Окситоцин способен блоки­ровать продукцию эндогенного пирогена в мононуклеарыах, оказывая антипирогенный эф­фект, т. е. блокировать повышение температуры тела под влиянием пирогенов.

Таким образом, несомненно, дальнейшие исследования позволят уточнить роль оксито­цина, продуцируемого нейронами гипоталамуса, а также, как стало теперь известно, и дру­гими клетками, расположенными, например, в яичниках и матке.

ГОРМОНЫ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Клетки, продуцирующие гормоны, сконцентрированы в поджелудочной железе в виде островков, которые были открыты еще в 1869 году П. Лангергансом. Таких островков у взрослого человека насчитывается от 110 тысяч до 2 миллионов, но их общая масса не превы­шает 1,5 % от массы всей железы. Среди клеток островков имеются шесть различных ви­дов; каждый из них, вероятно, выполняет свою определенную функцию:

Таблица 4.

Вид клеток	Процентное содержание	Функция клеток
А или альфа		продукция глюкагона
В или бета		продукция инсулина
Д или дельта		продукция соматостатина
G или гамма		клетки - предшественницы других клеток
		продукция какого-то гормона?
		возможно, продукция панкреа­тического полипептида

Вопрос о продукции других гормонов (липокаина, ваготонина, центропнеина) - пока остается открытым. Поджелудочная железа привлекает огромное внимание физиологов и врачей прежде всего благодаря тому, что она продуцирует инсулин - один из важнейших гормонов организма, регулирующий уровень сахара в крови. Недостаточность этого гормо­на приводит к развитию сахарного диабета - болезни, которой страдают ежегодно около 70 миллионов людей.

Инсулин. Первые сведения о нем были получены в 1889 г. - удалив у собаки поджелудоч­ную железу, Меринг и Минковски обнаружили, что на следующее утро после операции животное было все облеплено мухами. Они догадались, что моча собаки содержит сахар. В 1921 г. Бантинг и Бест выделили инсулин, который в последующем был использован для введения больным. За эти работы ученые были удостоены Нобелевской премии. В 1953 г. была расшифрована химическая структура инсулина.

Инсулин состоит из 51 аминокислотного остатка, объединенных в две субъединицы (А и В), которые связаны между собой двумя сульфидными мостиками. Наиболее близок по ами­нокислотному составу к инсулину человека инсулин свиньи. Молекула инсулина имеет вто­ричную и третичную структуры и содержит в своем составе цинк. О процессе синтеза инсу­лина подробно изложено выше. Секреторная активность В-клеток островков Лангерганса

повышается под влиянием парасимпатических воздействий (блуждающий нерв), а также при участии таких веществ как глюкоза, аминокислоты, кетоновые тела, жирные кислоты, гастрин, секретин, холецистокинин-панкреозимин, которые оказывают свой эффект через соответствующие специфические рецепторы В-клеток. Угнетают продукцию инсулина сим­патические воздействия, адреналин, норадреналин (за счет активации (3-адренорецепторов В-клеток) и гормон роста. Метаболизм инсулина происходит в печени и почках под влияни­ем фермента глютатион-инсулин-трансгидролазы.

Инсулиновые рецепторы находятся на поверхностной мембране клетбк-мишеней. При взаимодействии инсулина с рецептором образуется комплекс «гормон + рецептор»; он по­гружается в цитоплазму, где под влиянием лизосомальных ферментов расщепляется; сво­бодный рецептор вновь возвращается на поверхность клетки, а инсулин оказывает свой эффект. Основными клетками-мишенями для инсулина являются гепатоциты, миокардиоциты, миофибриллы, адипоциты, т.е. гормон оказывает свое действие преимущественно в печени, сердце, скелетных мышцах и жировой ткани. Инсулин увеличивает примерно в 20 раз проницаемость клеток-мишеней для глюкозы и ряда аминокислот и тем самым спо­собствует утилизации этих веществ клетками-мишенями. Благодаря этому возрастает син­тез гликогена в мышцах и печени, синтез белков в печени, мышцах и других органах, синтез жиров в печени и жировой ткани. Важно подчеркнуть, что нейроны мозга не являются клет­ками-мишенями для инсулина. Конкретные механизмы, посредством которых инсулин по­вышает проницаемость клеток-мишеней для глюкозы и аминокислот, до настоящего време­ни неясны.

Таким образом, основная функция инсулина - регуляция уровня глюкозы в крови, пре­дотвращение чрезмерного его повышения, т.е. гипергликемии. Принято считать, что нор­мальное содержание глюкозы в крови может варьировать от 3,9 до 6,7 ммоль/л (в среднем 5,5 ммоль/л) или от 0,7 до 1,2 г/л. При инсулиновой недостаточности уровень глюкозы в крови превышает 7 ммоль/л или 1,2 г/л, что расценивается как явление гипергликемии. Если концентрация глюкозы в крови становится выше 8,9 ммоль/л или выше 1,6 г/л, то возникает глюкозурия, так как почки не способны полностью реабсорбировать глюкозу, выходящую в первичную мочу. Это влечет за собой повышение диуреза: при сахарном диабете (мочеизнурении) диурез может достигать 5 л в сутки, а иногда 8-9 л в сутки.

Если продукция инсулина повышена, например, при инсулиноме, или при избыточном Поступлении в организм инсулина - лекарства, то уровень глюкозы в крови может стать ниже 2,2 ммоль/л или 0,4 г/л, что расценивается как гипогликемия; в этом случае часто развивается гипогликемическая кома. Она проявляется такими симптомами как головокру­жение, слабость, усталость, раздражительность, появление выраженного чувства голода, выделение холодного пота. В тяжелых случаях происходит нарушение сознания, речи, расширение зрачков, резкое падение артериального давления, ослабление деятельности сердца. Гипогликемическое состояние может возникнуть и на фоне нормальной деятельности поджелудочной железы в условиях интенсивной и длительной физической нагрузки, например, при соревнованиях в беге на длинные и сверхдлинные дистанции, при марафонским заплыве и т.д.

Особое внимание заслуживает сахарный диабет. В 30% случаев он обусловлен недостаточной продукцией инсулина В-клетками поджелудочной железы (инсулинозависимый са­харный диабет). В остальных случаях (инсулинонезависимый сахарный диабет) его развитие связано с либо с тем, что нарушен контроль секреции инсулина в ответ на естественные стимуляторы высвобождения инсулина, либо обусловлено снижением концентрации инсулиновых рецепторов в клетках-мишенях, например, в результате появления аутоантител к этим рецепторам. Инсулинозависимый сахарный диабет возникает в результате образования антител к антигенам островков поджелудочной железы, что сопровождается уменьше­нием количества активных В-клеток и тем самым - падением уровня продукции инсулина. Другой причиной могут стать вирусы гепатита Коксаки, повреждающие клетки. Появление инсулинонезависимого сахарного диабета обычно связано с избыточным употреблением

углеводов, жиров: переедание вначале вызывает гиперсекрецию инсулина, снижение кон­центрации инсулиновых рецепторов в клетках-мишенях, а в конечном итоге приводит к инсулинорезистентности. Известна также такая форма заболевания, как диабет беремен­ных. Мы склонны рассматривать его как результат нарушения регуляции продукции инсу­лина. Согласно нашим данным, при беременности возрастает содержание в крови эндогенно­го (3-адреномиметика, который за счет активации бетта-адренорецепторов В-клеток островков Лангерганса может ингибировать секрецию инсулина. Этому способствует также повыше­ние при беременности уровня в крови так называемого эндогенного сенсибилизатора бетта-адренорецепторов (ЭСБАР), т.е. фактора, увеличивающего (3-адренореактивность клеток-мишеней в сотни раз.

При любой форме сахарного диабета углеводы не могут использоваться для нужд энер­гетики печенью, скелетными мышцами, сердцем. Поэтому существенно меняется метабо­лизм организма - на энергетические нужды, в основном, используются жиры и белки. Это ведет к накоплению продуктов неполного окисления жиров - оксимасляной кислоты и ацетоуксусной кислоты (кетоновые тела), что может сопровождаться развитием ацидоза и диабетической комы. Изменение в обмене веществ приводит к поражению сосудов, нейро­нов мозга, к патологическим изменениям в различных органах и тканях, а тем самым - к существенному снижению здоровья человека и сокращению продолжительности его жиз­ни. Длительность течения заболевания, сложное и не всегда эффективное лечение - все это указывает на необходимость профилактики сахарного диабета. Рациональное питание и здоровый образ жизни - важнейшие компоненты такой профилактики.

Глюкагон. Его молекула состоит из 29 аминокислотных остатка. Продуцируется А-клетками островков Лангерганса. Секреция глюкагона возрастает при стресс-реакциях, а также под влиянием таких гормонов как нейротензин, вещество Р, бомбезин, гормон роста. Тормо­зят секрецию глюкагона секретин и гипергликемическое состояние. Физиологические эффек­ты глюкагона во многом идентичны эффектам адреналина: под его влиянием активируется гликогенолиз, липолиз и глюконеогенез. Известно, что в гепатоцитах под влиянием глюкаго­на (глюкагон + глюкагоновые рецепторы) повышается активность аденилатциклазы, что со­провождается ростом уровня цАМФ в клетке; под ее влиянием повышается активность про-теинкиназы, которая индуцирует переход фосфорилазы в активную форму; в итоге, повышается расщепление гликогена и, тем самым, возрастает уровень глюкозы в крови.

Таким образом, глюкагон совместно с адреналином и глюкокортикоидами способствует повышению уровня энергетических субстратов в крови (глюкоза, жирные кислоты), что необходимо в различных экстремальных состояниях организма.

Соматостатин. Он продуцируется Д (дельта)-клетками островков Лангерганса. Вероят­нее всего, гормон действует паракринно, т.е. влияет на соседние клетки островков, угнетая секрецию глюкагона и инсулина. Полагают, что соматостатин снижает выделение гастрина, панкреозимина, ингибирует процессы всасывания в кишечнике, тормозит активность желч­ного пузыря. Учитывая, что многие интестинальные гормоны активируют секрецию соматостатина, можно утверждать, что этот соматостатин служит для предотвращения чрез­мерной продукции гормонов, регулирующих функции ЖКТ.

В последние годы появились факты, свидетельствующие о том, что инсулин, глкжагон и соматостатин продуцируются не только в островках Лангерганса, но и за пределами пан­креатической железы, что указывает на важную роль этих гормонов в регуляции деятель­ности висцеральных систем и метаболизма тканей.

ГОРМОНЫ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Железа продуцирует йодсодержащие гормоны - тироксин (Т4) и трийодтиронин (Т3), а также -тирокальцитонин, имеющий отношение к регуляции уровня кальция в крови. В дан­ном разделе основное внимание уделено йодсодержащим гормонам щитовидной железы.

Еще в 1883 г. известный швейцарский хирург Кохер описал признаки умственной недо­статочности при гипофункции щитовидной железы, а в 1917 г. Кендалл выделил тироксин. За год до итого - в 1916 г. был предложен метод профилактики гипофункции щитовидной железы - прием йода (А.Меррине и Д. Кимбаль), который до настоящего времени не поте­рял своей актуальности.

Синтез Т3 и Т4 совершается в тироцитах из аминокислоты тирозина и йода, запасы кото­рого в щитовидной железе, благодаря ее удивительной способности захватывать его из кро­ви, создаются примерно на 10 недель. При недостатке йода в пищевых продуктах происходит компенсаторное разрастание ткани железы (зоб), позволяющее улавливать из крови даже следы йода. Хранение готовых молекул Т3 и Т4 осуществляется в просвете фолликула, куда гормоны выделяются из тироцитов в комплексе с глобулином (этот комплекс называется тироглобулином). Выброс в кровь гормонов щитовидной железы активируется тиреотропным гормоном (ТГГ) гипофиза, выделение которого контролируется тиролиберином гипо­таламуса. Под влиянием ТТГ (через систему аденилатциклазы) тироглобулины захватыва­ются тироцитами из просвета фолликула; в тироците с участием лиэосомальных ферментов от них отщепляются Т3 и Т4, которые затем попадают в кровь, захватываются тироксинсвя-зывающим глобулином и доставляются к клеткам-мишеням, где и оказывают соответствую­щие физиологические эффекты. При чрезмерной продукции Т3 и Т4 секреция тиролиберина и ТТГ тормозится, а при снижении в крови уровня йодсодержащих гормонов - наоборот, возрастает, что приводит к восстановлению необходимой концентрации Т3 и Т4 в крови (по механизму обратной связи). Выделение тиролиберина может возрастать при стресс-реакци­ях, при снижении температуры тела; торможение секреции тиролиберина вызывают Т3, Т4, гормон роста, кортиколиберин, а также норадреналин (при активации а-адренорецепторов).

Йодсодержащие гормоны щитовидной железы необходимы для нормального физичес­кого и интеллектуального развития ребенка (за счет регуляции синтеза различных белков). Они регулируют чувствительность тканей к катехоламинам, в том числе к медиаторному норадреналину (за счет изменения концентрации а- и Р-адренорецепторов); это проявляет­ся в усилении влияния симпатической системы на деятельность сердечно-сосудистой систе­мы и других органов. Т3 и Т4 также повышают уровень основного обмена - увеличивают термогенез, что, вероятно, обусловлено разобщением окислительного фосфорилирования в митохондриях.

Основной механизм действия Т3 и Т4 объясняется следующим образом. Гормон прохо­дит внутрь клетки-мишени, соединяется с тирорецептором, образуя комплекс. Этот ком­плекс проникает в ядро клетки и вызывает экспрессию соответствующих генов, в результа­те чего активируется синтез белков, необходимых для физического и интеллектуального развития, а также синтез Р-адренорецепторов и других белков.

Патология щитовидной железы - достаточно распространенное явление. Она может проявляться избыточным выделением йодсодержащих гормонов (гипертироз или тиротоксикоз) или, наоборот, недостаточным выделением их (гипотироз). Гипертироз возникает при различных формах зоба, при аденоме щитовидной железы, тироидитах, раке шитовид-вой железы, при приеме тиреоидных гормонов. Он проявляется такими симптомами, как иовышенная температура тела, исхудание, тахикардия, повышение умственной и физичес­кой активности, пучеглазие, мерцательная аритмия, повышение уровня основного обмена. Важно отметить, что среди причин, вызывающих гипертироз, большой удельный вес зани­мает патология иммунной системы, в том числе появление тироидстимулирующих антител, они по своему эффекту подобны ТТГ), а также появление аутоантител к тироглобулину.

Гипотироз возникает при патологии щитовидной железы, при недостаточной продукции ТТГ или тиролиберина, при появлении в крови аутоантител против Т3 и Т4, при снижении в легких -мишенях концентрации тирорецепторов. В детском возрасте это проявляется в слабоумии (кретинизме), низкорослости (карликовости), т.е. в выраженной задержке физического и умственного развития. У взрослого человека гипотироз проявляется такими симптомами как снижение основного обмена, температуры, теплопродукции, накопление продуктов об-

мена в тканях (это сопровождается нарушением функции ЦНС, эндокринной системы, желу-дочно-кишечиого тракта), слизистый отек тканей и органов, слабость, утомляемость, сонли­вость, снижение памяти, заторможенность, апатичность, нарушение работы сердца, наруше­ние фертильности. При резком снижении в крови уровня йодсодержащих гормонов может развиться гипотироидная кома, которая проявляется резко выраженным снижением функции ЦНС, прострацией, нарушением дыхания и деятельности сердечно-сосудистой системы.

В тех регионах, где в почве снижено содержание йода и с пищей йод поступает в малых количествах (менее 100 мкг/сутки), часто развивается зоб - разрастание ткани щитовид­ной железы, т.е. компенсаторное ее увеличение. Это заболевание называется эндемическим зобом. Оно может протекать на фоне нормальной продукции Т3 и Т4 (эутироидный зоб), либо на фоне гиперпродукции (токсический зоб) или в условиях Т3-Т4-недостаточности (гипотироидный зоб). Общепризнанно, что применение в пищу йодированной соли (для получения суточной дозы йода, равной 180-200 мкг) является достаточно надежным мето­дом профилактики эндемического зоба.

КАЛЫЩЙРЕГУЛИРУЮЩИЕ ГОРМОНЫ

Паратгормон продуцируется в паращитовидных железах. Он состоит из 84 аминокис­лотных остатков. Гормон действует на клетки-мишени, расположенные в костях, кишечни­ке и почках, в результате чего уровень кальция в крови не снижается меньше 2,25 ммоль/л. Известно, что при взаимодействии паратгормона с соответствующими рецепторами остео­кластов повышается активность аденилатциклазы, что приводит к увеличению внутрикле­точной концентрации цАМФ, активации протеинкиназы и, тем самым, к росту функциональной активности остеокластов. В результате резорбции кальций выходит из кости, в результате чего повышается его содержание в крови. В энтероцитах паратгормон совместно с витами­ном Д3 усиливает синтез кальцийтранспортирующего белка, что облегчает всасывание каль­ция в кишечнике. Действуя на эпителий почечных канальцев, паратгормон повышает реабсорбцию кальция из первичной мочи, что также способствует повышению уровня кальция в крови. Предполагают, что регуляция секреции паратгормона осуществляется по механизму обратной связи: если уровень кальция в крови ниже 2,25 ммоль/л, то продукция гормона будет автоматически возрастать, если больше 2,25 ммоль/л - она будет тормозиться.

Известны явления гиперпаратироза и гипопаратироза. Гиперпаратироз представляет собой увеличение продукции паратгормона, которое может возникать при опухолях паращитовидной железы. Проявляется декальцинозом костей, чрезмерной подвижностью сус­тавов, гиперкальциемией, симптомами мочекаменной болезни. Противоположное явление (недостаточная продукция гормона) может возникнуть как результат появления аутоантител к паращитовидной железе, либо возникает после оперативного вмешательства на щито­видной железе. Проявляется резким снижением уровня кальция в крови, нарушением функ­ции ЦНС, судорогами, вплоть до летального исхода.

Кальцитонин, или тирокальцитонин, состоит из 32 аминокислотных остатков, продуци­руется в щитовидной железе, а также в паращитовидной железе и в клетках АПУД-системы. Его физиологическое значение состоит в том, что он не «позволяет» повышаться уров­ню кальция в крови выше 2,55 ммоль/л. Механизм действия этого гормона заключается в том, что в костях он угнетает активность остеобластов, а в почках подавляет реабсорбцию кальция и, таким образом, являясь антагонистом паратгормона, он препятствует чрезмер­ному увеличению уровню кальция в крови.

1.25-дигидроксихолекальциферол - еще один гормон, участвующий в регуляции уров­ня кальция в крови. Он образуется из витамина Д3 (холекальциферол). На первом этап (в печени) из витамина Д3 образуется 25-гидроксихолекальциферол, а на втором (в почках) - 1.25-дигидроксихолекальциферол. Гормон способствует образованию в кишечнике каль­цийтранспортирующего белка, необходимого для всасывания кальция в кишечнике, а так­же активирует процессы мобилизации кальция из костей. Таким образом, метаболит вита­мина Д3 является синергистом паратгормона.

Пролактин (ЛТГ) получен в чистом виде лишь в 1971- 1972 гг., когда был осуществлен его биосинтез и установлено, что у людей он является самостоятельным гормоном, отличным от гормона роста. Несмотря на небольшое количество клеток, продуцирующих пролактин (лактопротоциты), он обнаруживается в достаточном количестве в периферическом круге кровообращения. Так, в фолликулярной фазе цикла его обнаруживают в среднем 10 нг/мл, в лютеиновой - 11 нг/мг .

Это, возможно, говорит о довольно высокой скорости его секреции. Пролактин сохраняет у человека желтое тело, доводит его до стадии созревания. Секреция пролактина в гипофизе находится под влиянием ингибирующего фактора гипоталамуса - ПИФ. Считают, что секреция ПИФ контролируется уровнем секреции и активностью гипоталамических катехоламинов. Установлено также наличие лролактин-рилизинг-фактора, так называемого пролактолиберина. Некоторые фармакологические факторы (резерпин, транквилизаторы фенотиазинового ряда), эстрогены также обладают способностью увеличивать секрецию пролактина.

Нарушение секреции (гипер-, гипосекреция) имеет существенное значение в патогенезе ряда эндокринных заболеваний (опухоли гипофиза, гипопитуитаризм, синдром Киари - Фроммеля, бесплодие). Соответствующее лечение дает благоприятные результаты . АКТГ обеспечивает секрецию гормонов, продуцируемых корой надпочечников, в особенности гидрокортизона и кортикостерона.
Важную роль в регуляции гормонопоэтических функций гипофиза играет норадреналин [Алешин Б. В.].

Вазопрессин и окситоцин - гормоны, секретируемые супраоптическим и паравентрикулярным ядрами и транспортируемые в заднюю долю гипофиза. Их биологическая роль - поддержание водно-солевого баланса, регуляция транспорта воды и солей через клеточные мембраны. Вазопрессин - антидиуретический гормон (АДГ); стимулирует абсорбцию воды из почечных канальцев, в результате чего происходит задержка воды и уменьшение диуреза.

Вазопрессин способствует сокращению гладких мышечных волокон в стенках артериальных сосудов, повышая артериальное давление. Циркулирующий в крови вазопрессин постепенно разрушается, главным образом в печени. Избыток вазопрессина в крови частично выделяется с мочой.

Окситоцин стимулирует сокращение гладких мышц матки и секрецию молока из лактирующей молочной железы. Химический синтез окситоцина осуществил V. Du Vigneaud. Синтетический препарат как по химическим свойствам, так и по биологическому действию идентичен природному гормону. Окситоцин ииактивируется в печени и почках; избыток гормона выводится с мочой. Гонадотропные гормоны аденогипофиза оказывают влияние и на некоторые процессы метаболизма.

Так, АКТГ обладает меланостимулирующей активностью, гормон роста стимулирует рост скелета и повышает синтез белков, стимулирует синтез информационной, транспортной и рибосомной рибонуклеиновой кислоты (РНК).

Антидиуретический гормон (АДГ), или вазопрессин, осуществляет в организме 2 основные функции. Первая функция заключается в его антидиуретическом действии, которое выражается в стимуляции реабсорбции воды в дистальном отделе нефрона. Это действие осуществляется благодаря взаимодействию гормона с вазопрессиновыми рецепторами типа V-2, что приводит к повышению проницаемости стенки канальцев и собирательных трубочек для воды, ее реабсорбции и концентрированию мочи. В клетках канальцев происходит также активация гиалуронидазы, что приводит к усилению деполимеризации гиалуроновой кислоты, в результате чего повышается реабсорбция воды и увеличивается объем циркулирующей жидкости. В больших дозах (фармакологических) АДГ суживает артериолы, в результате чего повышается артериальное давление. Поэтому его также называют вазопрессином. В обычных условиях при его физиологических концентрациях в крови это действие не имеет существенного значения. Однако при кровопотере, болевом шоке происходит увеличение выброса АДГ. Сужение сосудов в этих случаях может иметь адаптивное значение. Образование АДГ усиливается при повышении осмотического давления крови, уменьшении объема внеклеточной и внутриклеточной жидкости, снижении артериального давления, при активации ренин-ангиотензиновой системы и симпатической нервной системы. При недостаточности образования АДГ развивается несахарный диабет, или несахарное мочеизнурение, который проявляется выделением больших количеств мочи (до 25 л в сутки) низкой плотности, повышенной жаждой. Причинами несахарного диабета могут быть острые и хронические инфекции, при которых поражается гипоталамус (грипп, корь, малярия), черепно-мозговые травмы, опухоль гипоталамуса. Избыточная секреция АДГ ведет, напротив, к задержке воды в организме.

Окситоцин

Окситоцин избирательно действует на гладкую мускулатуру матки, вызывая ее сокращения при родах. На поверхностной мембране клеток существуют специальные окситоциновые рецепторы. Во время беременности окситоцин не повышает сократительную активность матки, но перед родами под влиянием высоких концентраций эстрогенов резко возрастает чувствительность матки к окситоцину.

Окситоцин участвует в процессе лактации. Усиливая сокращения миоэпителиальных клеток в молочных железах, он способствует выделению молока. Увеличение секреции окситоцина происходит под влиянием импульсов от рецепторов шейки матки, а также механорецепторов сосков грудной железы при кормлении грудью. Эстрогены усиливают секрецию окситоцина. Функции окситоцина в мужском организме изучены не достаточно. Считают, что он является антагонистом АДГ. Недостаток продукции окситоцина вызывает слабость родовой деятельности.

К гормонам задней доли гипофиза вазопрессин и окситоцин относят условно, поскольку синтезируются они в особых нейронах гипоталамуса, откуда перено­сятся разными нейронами в заднюю долю гипофиза и поступают непосредственно в кровь.

Эти гормоны синтезируются рибосомальным путем, причем одновременно в гипоталамусе синтезируются три белка: нейрофизин I, II, III, функция которых заключается в нековалентном связывании окситоцина и вазопрессина и транспорте этих гормонов в нейросекреторные гранулы гипоталамуса; в виде комплексов нейрофи­зин - гормон они далее мигрируют вдоль аксона и достигают задней доли гипофиза, где после диссоциации комплекса свободный гормон секретируется в кровь. Нейрофизины также выделены в чистом виде и выяснена первичная структура двух из них (92 и 97 аминокислотных остатков соответственно); это богатые цистеином белки, содержащие по 7 дисульфидных связей.

Химическое строение обоих гормонов было расшифровано классическими работами В. дю Виньо и соавт., впервые выделивших эти гормоны из задней доли гипофиза и осуществивших их химический синтез. Оба гормона представляют собой нонапеп-тиды следующего строения:

Вазопрессин отличается от окситоцина двумя аминокислотами: он содержит в положении 3 от N-конца фенилаланин вместо изолейцина и в положении 8 аргинин вместо лейцина. Указанная последовательность девяти аминокислот характерна для вазо-прессина человека, обезьяны, лошади, крупного рогатого скота, овцы и собаки; в молекуле вазопрессина из гипофиза свиньи вместо аргинина в положении 8 содержится лизин, откуда и название «лизин-вазопрессин». У всех позвоночных, за исключением млекопитающих, идентифицирован, кроме того, вазотоцин; этот гормон, состоящий из кольца с S -S мостиком окситоцина и боковой цепью вазопрессина, был синтезирован химически В. дю Виньо задолго до выделения природного гормона. Высказывается предположение, что эволюционно все нейрогипофизарные гормоны произошли от одного общего предшественника, а именно аргинин-вазотоцина, из которого путем одиночных мутаций триплетов генов образовались модифицированные гормоны.

Основной биологический эффект окситоцина у млекопитающих связан со стимуляцией сокращения гладкой мускулатуры матки при родах и сокращения мышечных волокон, расположенных вокруг альвеол молочных желез, вызывающего секрецию молока. Вазопрессин стимулирует сокращение гладкой мускулатуры сосудов, оказывая сильное вазопрессорное действие, однако основная роль его сводится к регуляции водного обмена. Вазопрессин оказывает в небольших концентрациях (0,2 нг на 1 кг массы тела) мощное антидиуретическое действие - стимулирует обратный ток воды через мембраны почечных канальцев. В норме он контролирует осмотическое давление плазмы крови и водный баланс организма человека. При патологии, в частности атрофии задней доли гипофиза, развивается несахарный диабет - заболевание, характеризующееся выделением чрезвычайно больших количеств жидкости с мочой. При этом нарушен обратный процесс всасывания воды в канальцах почек.

Относительно механизма действия нейрогипофизарных гормонов известно, что гормональные эффекты, в частности вазопрессина, реализуются через аденилат-циклазную систему. Однако конкретный механизм действия вазопрессина на транспорт воды в почках пока остается неясным.

Меланоцитстимулирующие гормоны (МСГ, меланотропины)

Меланотропины синтезируются и секретируются в кровь промежуточной долей гипофиза. Физиологическая роль меланотропинов заключается в стимулировании мела-ниногенеза у млекопитающих и увеличении количества пигментных клеток (меланоцитов) в кожных покровах земноводных. Возможно также влияние МСГ на окраску меха и секреторную функцию сальных желез у животных.

Адренокортикотропный гормон

Еще в 1926 г. было установлено, что гипофиз оказывает стимулирующее влияние на надпочечники, повышая секрецию гормонов коркового вещества. Накоп­ленные к настоящему времени данные свидетельствуют, что этим свойством наделен АКТГ, вырабатываемый базофильными клетками аденогипофиза. АКТГ, помимо основного действия, - стимуляции синтеза и секреции гормонов коры надпочечников - обладает жиромобилизующей и меланоцитстимулирующей активностью.

Глюкокортикоиды оказывают разностороннее влияние на обмен веществ в разных тканях. В мышечной, лимфатической, соединительной и жировой тканях глюкокор­тикоиды проявляют катаболическое действие и вызывают снижение проницаемости клеточных мембран и соответственно торможение поглощения глюкозы и аминокислот; в то же время в печени они оказывают противоположное действие. Конечным ито­гом действия глюкокортикоидов является развитие гипергликемии, обусловленной главным образом глюконеогенезом. Механизм развития гипергликемии после введения глюкокортикоидов включает, кроме того, снижение синтеза гликогена в мыш­цах, торможение окисления глюкозы в тканях и усиление распада жиров (соответственно сохранение запасов глюкозы, так как в качестве источника энергии используются свободные жирные кислоты).

В ткани печени доказано индуцирующее действие кортизона и гидрокортизона на синтез некоторых белков-ферментов: триптофанпирролазы, тирозинтрансаминазы, серии- и треониндегидратаз и другие, свидетельствующее, что гормоны действуют на первую стадию передачи генетической информации - стадию транскрипции, способ­ствуя синтезу мРНК.

Минералокортикоиды (дезоксикортикостерон и альдостерон) регулируют главным образом обмен натрия, калия, хлора и воды; они способствуют удержанию ионов натрия и хлора в организме и выведению с мочой ионов калия. По-видимому, происходит обратное всасывание ионов натрия и хлора в канальцах почек в обмен на выведение других продуктов обмена, в частности мочевины. Альдостерон получил свое название на основании наличия в его молекуле альдегидной группы у 13-го углеродного атома вместо метильной группы у всех остальных кортикостероидов. Альдостерон является наиболее активным минералокортикоидом среди других кор­тикостероидов, в частности он в 50-100 раз активнее дезоксикортикостерона по влиянию на минеральный обмен.

Относительно судьбы гормонов коркового вещества надпочечников известно, что период полураспада кортикостероидов составляет всего 70 - 90 мин. Кортикостероиды подвергаются или восстановлению за счет разрыва двойных связей (присоеди­нения атомов водорода) или окислению, сопровождающемуся отщеплением боковой цепи у 17-го углеродного атома, теряя в обоих случаях биологическую активность.

Образовавшиеся продукты окисления гормонов коркового вещества надпочечников получили название 17-кетостероидов, которые выводятся с мочой в качестве конечных продуктов обмена. Определение 17-кетостероидов в моче имеет большое клиническое значение

Половые гормоны

Женские половые гормоны

Основным местом синтеза женских половых гормонов - эстрогенов (от греч. oistros - страстное влечение) являются яичники и желтое тело; доказано также образование этих гормонов в надпочечниках, семенниках и плаценте. Впервые эстро­гены обнаружены в 1927 г. в моче беременных женщин, а в 1929 г. А. Бутенандт и одновременно Э. Дойзи выделили из этого источника эстрон, который оказался первым стероидным гормоном, полученным в кристаллическом виде. В настоящее время открыты две группы женских половых гормонов, отличающихся по своей химической структуре и биологической функции: эстрогены (главный представитель - эстрадиол) и прогестины (главный представитель - прогестерон). Приводим химиче­ское строение основных женских половых гормонов:

Наиболее активный эстроген - эстрадиол, преимущественно синтезируемый в фол­ликулах; два остальных эстрогена являются производными эстрадиола и синтези­руются также в надпочечниках и плаценте. Все эстрогены состоят из 18 атомов углерода. Секреция эстрогенов и прогестерона яичником носит циклический характер, зависящий от фазы полового цикла; так, в первой фазе цикла в основном синте­зируются эстрогены, а во второй - преимущественно прогестерон. Предшественником этих гормонов в организме является, как и в случае кортикостероидов, холестерин, который подвергается последовательным реакциям гидроксилирования, окисле­ния и отщепления боковой цепи с образованием прегненолона. Завершается синтез эстрогенов уникальной реакцией ароматизации первого кольца, катализируемой ферментным комплексом микросом - ароматазой; предполагается, что процесс аромати­зации включает минимум три оксидазные реакции и все они зависят от цитохрома Р-450.

Ведущую роль в регуляции синтеза эстрогенов и прогестерона играют гонадотропные гормоны гипофиза (фоллитропин и лютропин), которые опосредованно, через рецепторы клеток яичника и систему аденилатциклаза - цАМФ и, возможно, путем синтеза специфического белка контролируют синтез гормонов. Основная био­логическая роль эстрогенов и прогестерона, синтез которых начинается после на­ступления половой зрелости, заключается в обеспечении репродуктивной функции организма женщины. В этот период они вызывают развитие вторичных половых признаков и создают оптимальные условия, обеспечивающие возможность оплодотво­рения яйцеклетки после овуляции. Прогестерон выполняет в организме ряд специфи­ческих функций: подготавливает слизистую оболочку матки к успешной имплантации яйцеклетки в случае ее оплодотворения; при наступлении беременности основная роль сводится к сохранению беременности; прогестерон оказывает тормозящее влияние на овуляцию и стимулирует развитие ткани молочной железы. Эстрогены оказывают анаболическое действие на организм, стимулируя синтез белка.

Распад эстрогенов, по-видимому, происходит в печени

Мужские половые гормоны

Гормон, выделенный из ткани семенников, оказался активнее андростерона почти в 10 раз и был идентифицирован в виде тестостерона (от лат. testis - семенник). Строение всех трех андрогенов может быть представлено в сле­дующем виде.

Андрогены в отличие от эстрогенов в противоположность ароматическому характеру кольца А эстрогенов тестостерон, кроме того, содержит кетонную группу (как и кортикостероиды).

Биосинтез андрогенов осуществляется главным образом в семенниках и частично в яичниках и надпочечниках. Основными источниками и предшественниками андро­генов, в частности тестостерона, являются уксусная кислота и холестерин. Существуют экспериментальные доказательства, что путь биосинтеза тестостерона со стадии холе­стерина включает несколько последовательных ферментативных реакций через прег-ненолон и 17-я-оксипрегненолон. Регуляция биосинтеза андрогенов в семенниках осуществляется гонадотропными гормонами гипофиза (Л Г и ФСГ), хотя механизм их первичного эффекта до сих пор не раскрыт; в свою очередь андрогены регу­лируют секрецию гонадотропинов по механизму отрицательной обратной связи, блокируя соответствующие центры в гипоталамусе.

Биологическая роль андрогенов в мужском организме в основном связана с дифференцировкой и функционированием репродуктивной системы, причем в отли­чие от эстрогенов андрогенные гормоны уже в эмбриональном периоде оказывают существенное влияние на дифференцировку мужских половых желез, а также на дифференцировку других тканей, определяя характер секреции гонадотропных гормонов во взрослом состоянии. Во взрослом организме андрогены регулируют развитие мужских вторичных половых признаков, сперматогенез в семенниках и т. д. Следует отметить, что андрогены обладают значительным анаболическим действием, выра­жающимся в стимуляции синтеза белка во всех тканях, но в большей степени в мышцах; для реализации анаболического эффекта андрогенов необходимым усло­вием является присутствие соматотропина. Имеются данные, свидетельствующие об участии андрогенов, кроме того, в регуляции биосинтеза макромолекул в женских репродуктивных органах, в частности синтеза мРНК в матке. Распад мужских половых гормонов в организме осуществляется в основном в печени.