Ненаркотические анальгетики и антипиретики. Ненаркотические анальгетики, нестероидные противовоспалительные и жаропонижающие препараты Используемые дозировки, алгоритм выбора препаратов
1. (Анальгетики – антипиретики)
Основные особенности:
Анальгезируемая активность проявляется при определенных видах болевых ощущений: главным образом при невралгических, мышечных, суставных болях, при головной и зубной боли. При сильной боли, связанной с травмами, полостными операциями они неэффективны.
Жаропонижающее действие, проявляющееся при лихорадочных состояниях, и противовоспалительное действие, выражены в разной степени у разных препаратов.
Отсутствие угнетающего влияния на дыхание и кашлевые центры.
Отсутствие при их применении эйфории и явлений психической и физической зависимости.
Основные представители:
Производные салициловой кислоты – салицилаты – натрия салицилат, ацетилсалициловая кислота, салициламид.
Производные пиразолона – антипирин, амидопирин, анальгин.
Производные н-аминофенола или анилина – фенацетин, парацетамол.
По фармацевтическому действию делятся на 2 группы.
1. Ненаркотические анальгетики применяются в повседневной практике, ими широко пользуются при головной боли, невралгиях, ревматоидных болях, воспалительных процессах. Поскольку они обычно не только снимают боль, но и снижают температуру тела, их часто называют анальгетиками-антиперетиками. До последнего времени для этой цели широко пользовались амидопирином (пирамидон), фенацетином, аспирином и др.;
В последние годы в результате серьезных исследований обнаружена возможность канцерогенного влияния этих препаратов. В экспериментах на животных обнаружена возможность канцерогенного влияния амидопирина при длительном применении, а также его повреждающее действие на кроветворную систему.
Фенацетин может оказывать нефротоксическое действие. В связи с этим применение этих препаратов стало ограниченным, а ряд готовых лекарственных средств, содержащих эти препараты, исключен из номенклатуры лекарственных средств (растворы и гранулы амидопирина, амидопирин с фенацетином и т. д.). Использутся до настоящего времени новомигрофен, амидопирин с бутадионом и др. Широко используется парацетамол.
2. Нестероидные противовоспалительные препараты.
Эти препараты обладают наряду с четко выраженным анальгезирующим действием и противовоспалительной активностью. Противовоспалительный эффект у этих препаратов по силе приближается к противовоспалительному действию стероидных гармональных препаратов. В то же время они не имеют стероидной структуры. Это препараты ряда фенилпропионовой и фенилуксусной кислот (ибупрофен, ортофен и др.), соединений, содержащих индольную группу (индометацин).
Первым представителем нестероидных противовоспалительных препаратов был аспирин (1889 г.), который и сегодня является одним из самых распространенных противовоспалительных, болеутоляющих и жаропонижающих средств.
Нестероидные препараты широко используются при лечении ревматического артрита, болезни Бехтерева и разных воспалительных заболеваний.
Строгого разграничения между указанными группами препаратов нет, так как и те и другие оказывают значительное антигиперимическое, противоотечное, анальгезирующее и антипирическое действия, то есть влияют на все признаки воспаления.
Анальгетики-антипиретики производные пирозолона:
производные п-аминофенола:
3. Способ получения антипирина, амидопирина и анальгина
В строении, свойствах, биологической активности указанных препаратов много общего. В способах получения тоже. Амидопирин получают из антипирина, анальгин из промежуточного продукта синтеза амидопирина – аминоантипирина.
При синтезе можно исходить из фенилгидразина и ацетоуксусного эфира. Однако этот способ не используется. В промышленном масштабе используют способ получения этой группы соединений исходя из 1-фенил-5-метилпиразолон-5, который является крупно0тоннажным продуктом.
Антипирин.
Широкое изучение пирозолоновых соединений и открытие их ценного фармакологического действия связаны с синтетическими исследованиями в области хинина.
Стремясь получить тетрагидрохинолиновые соединения, обладающие жаропонижающими свойствами хинина Кнорр в 1883 г. осуществил конденсацию ацетоуксусного эфира с фенилгидрозином, который проявляет слабое жаропонижающее действие, плохо растворим в воде; метилирование его привело к получению высокоактивного и хорошо растворимого препарата 1-фенил-2,3-диметилпирозолона (антипирина).
Учитывая наличие кето-енольной таутомерии АУ-эфира, а также таутомерию в пиразолоновом ядре, при рассмотрении реакции между фенилгидразином и АУ-эфиром можно предположить образование нескольких изомерных форм 1-фенил-3-метилпиразолона.
Однако, 1-фенил-3-метилпиразолон известен лишь в 1 форме. Б/ц кристаллы, температура поавления – 127 оС, температура кипения – 191 оС.
Процесс метилирования фенилметилпиразолона может быть представлен через промежуточное образование четвертичной соли, которая под действием щелочи перегруппировывается в антипирин.
Строение антипирина подтверждено встречным синтезом при конденсации енольной формы ацетоуксусного эфира или галоидного эфира с метилфенилгидразином, так как положение обеих метильных групп определяются исходными продуктами.
Как способ получения не применяется, так как низкий выход и малодоступные продукты синтеза.
Реакцию ведут в нейтральной среде. Если осуществить реакцию в кислой среде, то при температуре происходит отщепление не спирта, а второй молекулы воды, и образуется 1-фенил-3-метил-5-этоксипиразол.
Для получения 1-фенил-3-метилпиразолона являющегося важнейшим полупродуктом в синтезах пиразолоновых препаратов разработан также метод, в котором используется дикетон
Свойства антипирина – высокая растворимость в воде, реакции с иодистым метилом, РОСl3 и др. объсняется тем, что он имеет структуру внутреннего четвертичного основания.
В промышленном синтезе антипирина помимо важного значения условий проведения основной конденсации между АУ-эфиром и фенилгидразином (выбор среды, нейтральная реакция, небольшой избыток ФГ и т. д.) определенную роль играет выбор метилирующего средства.:
Диазометан не пригоден, так как приводит к о-метиловому эфиру четвертичной соли, частично образующимся и при метилировании иодистым метилом.
Лучше для этих целей использовать хлористый или бромистый метил, диметилсульфат или, лучше, метиловый эфир бензолсульфокислоты, так как в этом случае нет необходимости в поглощающих автоклавах (СН3Вr – 18 атм.; СН3Сl – 65 атм.).
Очистка получаемого антипирина обычно осуществляется 2-3 кратной перекристаллизацией из воды; может быть использована перегонка в вакууме (200-205 оС при 4-5 мм, 141-142 оС в вакууме катодного свечения).
Антипирин – кристаллы слабогорького вкуса, без запаха, хорошо растворим в воде (1:1), в спирте (1:1), в хлороформе (1:15) хуже в эфире (1:75). Дает все характерные качественные реакции на алкалоиды. С FeCl3 дает интенсивное красное окрашивание. Качественной реакцией на антипирин является изумрудная окраска нитрозоантипирина.
Жаропонижающее, обезболивающее, как местное кровеостанавливающее.
Изучена масса разнообразных производных антипирина.
Из всех производных только амидопирин и анальгин оказались ценными анальгетиками, превосходящими по свойствам антипирин.
4 .Технология синтеза антипирина Описание основных стадий процесса.
В эмалированный реактор с масляным обогревом загружают фенилметилпиразолон и проводят его сушку в вакууме при 100 оС до полного удаления влаги. Затем повышают температуру до 127-130 оС и к раствору фенилметилпиразолона приливают метиловый эфир бензосульфокислоты. Температура реакции не выше 135-140 оС. По окончании процесса реакционную массу передавливают в кристаллизатор, куда загружают небольшое количество воды и охлаждают до 10 оС. Выпавший бензосульфонат антипирина отжимают и промывают на центрифуге. Для выделения антипирина, эту соль борабатывают водным раствором NaOH, полученный антипирин отделяют от раствора соли переосаждают в изопропиловом спирте, антипирин очищают перекристаллизацией из изопропилового спирта. Выпускается в порошках и таблетках по 0,25 г.
Амидопирин.
Если антипирин был открыт при изучении алкалоида хинина, то переход от антипирина к амидопирину связан с исследованием морфина.
Установление N-метильной группы в структуре морфина дало основание полагать, что обезболивающее действие антипирина может быть усилено введением в ядро еще одной третичной аминогруппы.
В 1893 г. был синтезирован – 4-диметиламиноантипирин – амидопирин, который по силе в 3-4 раза превосходит антипирин. В последние годы используется только в сочетании с другими препаратами, ввиду нежелательных явлений: аллергии, угнетения кроветворения.
1-Фенил-2,3-диметил-4-диметиламинопиразолон-5 (в воде 1:11).
Качественная реакция с FeCl3 – сине-фиолетовое окрашивание. Получение амидопирина.
Разработано большое число методов проведения процессов восстановления и метилирования. В производственных условиях отдается предпочтение следующим:
1. Использование антипирина в виде бензолсульфокислоты:
Необходимая для нитрования азотистая кислота образуемая в этом случае при взаимодействии NaNO2 с бензолсульфокислотой, связанной с антипирином.
Восстановление нитрозоантипирина в аминоантипирин (св.желтые кристаллы с Тпл.109°) проводится с высокими выходами при помощи сульфитно-бисульфитной смеси в водной среде:
Механизм реакции.
Имеются разработанные методы восстановления нитрозоантипирина сероводородом, цинком (пыль), в CH3COOH, и др.
Очистка аминоантипирина и выделение его из различных растворов осуществляется через бензилиденовое производное (светложелтые, блестящие кристаллы, tпл 172-173 оС), легко образуется при взаимодействии аминоантипирина с бензальдегидом:
бензилиденаминоантипирин – является исходным продуктом в синтезе анальгина.
Метилирование аминоантипирина наиболее экономичным путем достигается при помощи смеси CH2O - HCOOH.
Механизм реакции метилирования:
При таком способе метилирования, избегают образования четвертичных аммониевых соединений, образующихся при использовании в качестве метилирующего агента галоидозамещенного диметилсульфоната.
При использовании галоидамина, образующееся четвертичное соединение может быть превращено в автоклаве.
Для выделения и очистки амидопирина применяется многократная перекристаллизация из изопропилового или этилового спирта.
5. Технология синтеза антипирина
Химизм процесса
Описание основных стадий процесса.
Водную суспензию соли антипирина передавливают в нейтрализатор, охлаждают до 20 оС и постепенно приливают 20%-раствор NaNO2. Температура реакции не должна превышать 4-5 оС. Полученную суспензию изумрудно-зеленые кристаллы нитрозоантипирина и промывают холодной водой. Кристаллы загружают в реактор, куда добавляют бисульфитно-сульфатную смесь. Смесь сначала выдерживают 3 ч. при 22-285оС, затем 2-2,5 ч. при 80 оС. раствор натриевой соли передавливают в гидролизатор. Получают гидролизат аминоантипирина, который подвергают метилированию в реакторе смесью формальдегида и муравьиной кислоты. Выделяют амидопирин из муравьинокислой соли, обработкой раствора соли при 50 оС раствором соды. После нейтрализации амидопирин всплывает в виде масла. Отделяют масляный слой и переводят его в нейтрализатор, где перекристаллизовывают из изопропилового спирта.
Анальгин.
Структурная формула анальгина
1-Фенил-2,3-диметилпиразолон-5-4-метиламинометиленсернокислый натрий.
Эмпирическая формула – C13H16O4N3SNa · H2O – белый, слегка желтоватый кристаллический порошок, легко растворим в воде (1:1,5), трудно в спирте. Водный раствор прозрачен и нейтрален на лакмус. При стоянии желтеет, не утрачивая активности.
Анальгин – лучший препарат среди соединений пиразолонового ряда. Превосходит все анальгетики пиразолонового ряда. Малотоксичен. Анальгин входит в состав многих препаратов
Его высшая разовая доза –1 г, суточная –3 г.
Промышленный синтез анальгина основан на двух химических схемах .
2). Производственный способ получения из бензилиденаминоантипирина.
Эмпирическая формула – C13H16O4N3SNa · H2O – белый, слегка желтоватый кристаллический порошок, легко растворим в воде (1:15), трудно в спирте. Водный раствор прозрачен и нейтрален на лакмус.
Анальгин – лучший препарат среди соединений пиразолонового ряда. Превосходит все анальгетики пиразолонового ряда. Малотоксичен.
Описание технологического процесса.
В эмалированный реактор с масляным обогревом загружают фенилметилпиразолон и проводят сушку в вакууме при 100 оС до полного удаления влаги. Температуру поднимают до 127-130 оС и к раствору ФМП приливают метиловый эфир бензосульфокислоты. Температура реакции 135-140 оС. По окончании процесса реакционную массу передавливают в кристаллизатор, куда загружают небольшое количество воды и охлаждают до 10 оС. Выпавший бензолсульфонат антипирина промывают на фильтре и подают в следующий реактор для проведения реакции нитрозирования. Там смесь охлаждают до 20 оС и постепенно приливают 20%-ный раствор NaNO2. Температура реакции 4-5 оС. Полученную суспензию изумрудно-зеленых кристаллов фильтруют на вакуум-фильтре и промывают холодной водой. Кристаллы загружают в реактор, куда добавляют бисульфитно-сульфатнцю смесь, которую сначала выдерживают 3 часа при 22-25 оС, затем еще 2-2,5 часа при 80 оС. Образовавшуюся соль передавливают в реактор омыления, где обрабатывают раствором NaOH, в результате чего образуется динатриевая соль сульфоаминоантипирина.
Полученная соль передавливается в реактор для метилирования диметилсульфатом. ДМС подается в реактор из мерника. Реакция идет при 107-110 оС в течение 5 часов. По окончании реакции продукт реакции отделяют от Na2SO4 на фильтре 15. Раствор натриевой соли передавливают в реактор и гидролизуют серной кислотой при 85 оС в течение 3 часов. По окончании реакции к реакционной смеси добавляют NaOH для нейтрализации кислоты. Температура реакции не должна превышать 58-62 оС. Полученный монометиламиноантипирин отделяют от Na2SO4 на фильтре, и передают в реактор метилирования. Метилирование проводят смесью формальдегида и бисульфита натрия при 68-70 оС. В результате реакции получается анальгин, который затем очищают.
Раствор упаривают. Анальгин перекристаллизовывают из воды, промывают спиртом и сушат.
II спсоб – через бензилиденаминоантипирин..
Список использованных источников:
Лекарственные средства, применяемые в медицинской практике в СССР /Под ред. М.А. Клюева. – М.: Медицина, 1991. – 512с.
Лекарственные средства: в 2-х томах. Т.2. – 10 – изд. стер. - М.: Медицина, 1986. – 624 с.
Основные процессы и аппараты химической технологии: пособие по проектированию / Г.С. Борисов, В.П. Брыков, Ю.И. Дытнерский и др., 2-е изд., перераб. И дополн. М.: Химия, 1991. – 496 с.
Схема производства пенициллина, стрептомицина, тетрациклина.
Классификация лекарственных форм и особенности их анализа. Количественные методы анализа однокомпонентных и многокомпонентных лекарственных форм. Физико-химические методы анализа без разделения компонентов смеси и после предварительного их разделения.
Воронежский базовый медицинский колледж Отделение постдипломного образования Цикл: Современные аспекты работы фармацевтов Тема: Ненаркотические анальгетики
Характеристика способов стабилизации состава инъекционных растворов в процессе хранения хлороводородистой кислотой, гидрокарбонатом натрия, реакцией окиснения под влиянием атмосферного кислорода, растворами с консервантами и комбинированными формами.
Этот файл взят из коллекции Medinfo http://www.doktor.ru/medinfo http://medinfo.home.ml.org E-mail: [email protected] or [email protected]
Стабильность тиамина, специфическая общегрупповая реакции подлинности. Химическая структура лекарственных веществ, методы их химического и физико-химического количественного определения. Методы установления подлинности никотинамида, никодина, изониазида.
Бузина черная (Sambucus nigra L.), Семейство жимолостные. Описание растения, выращивание, заготовка, химический состав и фармакологические свойства цветков, плодов и коры растения, лекарственные препараты. Содержание биологически активных веществ.
Общая характеристика, свойства и способы получения, общие методы анализа и классификация препаратов алкалоидов. Производные фенантренизохинолина: морфин, кодеин и их препараты, полученные как полусинтетический этилморфингидрохлорид; источники получения.
Разделение витаминов на 4 группы по химической природе, физическая классификация, дефицит их в организме человека. Количественное и качественное определение, хранение, подлинность, физико-химические свойства. Обнаружение витамина "Д" в продуктах.
Предпосылки получения лекарственных средств на основе связи структуры хинина и их биологическое действие, антисептические, бактерицидные и жаропонижающие свойства. Производные хинолина: хинин, хинидин, хингамин, их применение в медицинской практике.
Производные индолилалкиламинов: триптофан, серотонин, индометацин и арбидол. Методика определения подлинности, средней массы и распадаемости, количественного определения арбидола. Расчет содержания лекарственного вещества в лекарственной форме.
Барбитураты как класс седативных препаратов, используемых в медицине для снятия синдромов беспокойства, бессонницы и судорожных рефлексов. История открытия, употребление и фармакологическое действие производных данного препарата, методы исследования.
История обнаружения и направления применения хлорамфеникола - антибиотика широкого спектра действия, описание его химической структуры. Основные этапы получения левомицитина. Установление исходных и промежуточных продуктов синтеза в хлорамфениколе.
Общая характеристика, свойства препаратов альдегидов. Качественные реакции гексаметилентетрамина. Способ применения и дозы, форма выпуска. Особенности хранения. Значение изучение свойств лекарственных препаратов, их характера действия на организм.
Действие мочевой кислоты как ключевого соединения в синтезе производных пурина на организм. Пуриновые алкалоиды, их влияние на центральную нервную систему. Фармакологические свойства кофеина. Спазмолитические, сосудорасширяющие и гипотензивные средства.
Основные показания и фармакологические данные по использованию нестероидных противовоспалительных лекарственных средств. Случаи запрещения их использования. Характеристика основных представителей нестероидных противовоспалительных лекарственных средств.
Общая характеристика получения и применения производных пиразола, их химические, физические свойства. Испытание на подлинность и доброкачественность. Особенности количественного определения. Специфические особенности хранения и применения ряда препаратов.
Противосудорожные лекарственные вещества, это лекарственные вещества, которые уменьшают возбудимость двигательных зон центральной нервной системы и предупреждают, облегчают или значительно уменьшают частоту возникновения эпилептических припадков.
Прочко Денис Владимирович. Наркотические анальгетики. Реферат. ОГЛАВЛЕНИЕ Введение. 3 Механизмы действия наркотических анальгетиков. 5 Алкалоиды–производные фенантренизохинолина и их синтетические аналоги. 9
Надпочечники как небольшие парные органы внутренней секреции. Морфо–функциональное строение коры надпочечников. Катаболические превращения в печени кортикостероидов до 17 – КС. Цели, ход, процедуры исследования 17 – КС в моче, выводы, очистка этанола.
Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии образовательного департамента Института фармации и трансляционной медицины Мультидисциплинарного центра клинических и медицинских исследований Международной школы "Медицина будущего" Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет), к.фарм.н.
Боль как неприятное сенсорное и эмоциональное переживание связана, как правило, с повреждением ткани или воспалительным процессом. Ощущение боли формирует целый комплекс универсальных защитных реакций, направленных на устранение данного повреждения. Чрезмерная сильная и длительная боль влечет за собой поломку компенсаторно-защитных механизмов и становится источником страданий, а в некоторых случаях и причиной нетрудоспособности. Правильная и своевременная терапия заболевания в большинстве случаев способна устранить болевой синдром, облегчить страдания и улучшить качество жизни больного.
Одновременно с этим возможен вариант симптоматической терапии, при которой достигается достоверное снижение боли, но не осуществляется исключение причины ее возникновения. Средства местного и резорбтивного действия, основным эффектом которых является избирательное уменьшение или устранение болевой чувствительности (анальгезия, с гр. переводится как обезболенный, отсутствие болевого чувства), называются анальгетиками.
В терапевтических дозах анальгетики не вызывают потерю сознания, не угнетают другие виды чувствительности (температурную, тактильную и пр.) и не нарушают двигательных функций. Этим они отличаются от средств для наркоза, которые устраняют ощущение боли, но при этом выключают сознание и другие виды чувствительности, а также от местных анестетиков, которые неизбирательно угнетают все виды чувствительности. Таким образом, анальгетики обладают большей избирательностью болеутоляющего действия по сравнению со средствами для наркоза и местными анестетиками.
Анальгезирующие средства по механизму и локализации действия подразделяются на следующие группы:
- Наркотические (опиоидные) анальгетики центрального действия.
- Ненаркотические (неопиоидные) анальгетики периферического действия:
2.1. Анальгетики-антипиретики .
2.2. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС).
2.2.1. Нестероидные противовоспалительные средства системного действия.
2.2.2. Местные средства с обезболивающим и противовоспалительным действием.
Поговорим только о ненаркотических анальгетиках-антипиретиках. Ненаркотические (неопиоидные) анальгетики в отличие от наркотических не вызывают эйфории, лекарственной зависимости, привыкания и не угнетают дыхательный центр. Они обладают значительным анальгезирующим, жаропонижающим действием и слабым противовоспалительным эффектом.
Ненаркотические анальгетики широко применяются при первичных головных болях, при болях сосудистого происхождения (мигрень, гипертония), невралгиях, послеоперационных болях средней интенсивности, слабых и умеренных болях в мышцах (миалгия), суставах, при травмах мягких тканей и трещинах костей.
Они эффективны при зубной боли и болях, связанных с воспалением, висцеральных болях (боль, исходящая из внутренних органов при язвах, рубцах, спазмах, растяжениях, радикулитах и т.п.), а также для снижения повышенной температуры, при лихорадке. Действие, как правило, проявляется уже через 15-20 мин. и его продолжительность составляет от 3 до 6-8 час.
Важно! Ненаркотические анальгетики неэффективны для лечения сильного болевого синдрома, их не используют во время хирургических операций, для премедикации (нейролептанальгезии); они не снимают боль при тяжелых травмах и их не принимают при болях, возникающих в результате инфаркта миокарда или при злокачественных опухолях.
Продукты разрушенных клеток, бактерий, белки микроорганизмов и другие пирогены, образующиеся в нашем организме, в процессе запуска синтеза простагландинов (Pg) вызывают лихорадку. Простагландины действуют на центр терморегуляции, расположенный в гипоталамусе, возбуждают его и вызывают быстрый подъем температуры тела.
Неопиоидные анальгетики-антипиретики оказывают жаропонижающее действие за счет подавления синтеза простагландинов (PgЕ 2) в клетках терморегулирующего центра, активированного пирогенами. При этом расширяются кожные сосуды, увеличивается теплоотдача, повышается испарение и усиливается потоотделение. Все эти процессы внешне существенно скрыты, в результате мышечного дрожательного термогенеза (озноба). Эффект снижения температуры тела проявляется только на фоне лихорадки (при высокой температуре тела). Препараты не влияют на нормальную температуру тела — 36,6°С. Лихорадка — это один из элементов адаптации организма на патологические изменения в организме и на ее фоне повышается иммунная ответная реакция, усиливается фагоцитоз и другие защитные реакции организма. Поэтому не каждое повышение температуры требует применения антипиретиков. Как правило, необходимо снижать только высокую температуру тела, равную 38°С и более, т.к. она может приводить к функциональному перенапряжению сердечно-сосудистой, нервной, почечной и других систем, а это, в свою очередь, может привести к различным осложнениям.
√ Анальгезирующее (болеутоляющее) действие ненаркотических анальгетиков объясняется прекращением возникновения болевых импульсов в окончаниях чувствительных нервов.
При воспалительных процессах боль возникает в результате образования и накопления в тканях биологически активных веществ, так называемых медиаторов (передатчиков) воспаления: простагландинов, брадикинина, гистамина и некоторых других, которые раздражают окончания нервов и вызывают болевые импульсы. Анальгетики подавляют активность циклооксигеназы (ЦОГ) в ЦНС и снижают продукцию PgЕ 2 иPgF 2α , повышающих чувствительность ноцицепторов, как при воспалении, так и при повреждении тканей. БАВ повышают чувствительность ноцицептивных рецепторов к механическим и химическим раздражениям. Периферическое их действие связывают с антиэкссудативным эффектом, при котором уменьшается образование и снижается накопление медиаторов, что предупреждает возникновение боли.
√ Противовоспалительное действие ненаркотических анальгетиков связано с угнетением активности ключевого для синтеза медиаторов воспаления фермента циклооксигеназы. Воспаление является защитной реакцией организма и проявляется рядом специфических признаков — покраснением, отеком, болью, повышением температуры тела и др. Блокада синтеза простагландинов приводит к уменьшению вызываемых ими проявлений воспаления.
Анальгетики-антипиретики обладают выраженным анальгезирующим и жаропонижающим действием.
Классификация в зависимости от химического строения на производные :
- аминофенола : Парацетамол и его комбинации;
- пиразолона : Метамизол натрия и его комбинации;
- салициловой кислоты : Ацетилсалициловая кислота и ее комбинации;
- пирролизинкарбоновой кислоты: Кеторолак.
ПАРАЦЕТАМОЛ В КОМБИНИРОВАННЫХ ПРЕПАРАТАХ
Парацетамол — ненаркотический анальгетик, производное пара-аминофенола , активный метаболит фенацетина, являющийся одним из самых широко используемых лекарственных средств в мире. Данное вещество входит в состав более ста фармацевтических препаратов.
В терапевтических дозах препарат редко вызывает побочные эффекты. Однако токсическая доза парацетамола лишь в 3 раза превышает терапевтическую. Понижение температуры тела отмечается на фоне лихорадки, сопровождается расширением периферических сосудов кожи и повышением теплоотдачи. В отличие от салицилатов не оказывает раздражающего действия на желудок и кишечник (нет ульцерогенного эффекта) и не влияет на агрегацию тромбоцитов.
Важно! Передозировка возможна при длительном приеме и может приводить к серьезным поражениям печени и почек, а также проявлению аллергических реакций (кожная сыпь, зуд). При передозировке препарат вызывает некроз клеток печени, что связано с истощением запасов глутатиона и образованием токсичного метаболита парацетамола — N-ацетил-ρ-бензохинонимина . Последний связывается с белками гепатоцитов и вызывает нехватку глутатиона, который способен инактивировать этот опасный метаболит. С целью предупреждения развития токсических эффектов в течение первых 12 часов после отравления вводят N-ацетилцистеин или метионин, которые содержат сульфгидрильную группу так же, как и глутатион. Несмотря на вызываемую тяжелую гепатотоксичность или печеночную недостаточность при его передозировке, парацетамол широко применяется и считается относительно безопасной заменой таким препаратам, как метамизол и аспирин, особенно в детском возрасте для снижения высокой температуры.
Комбинированными препаратами, содержащими парацетамол, являются:
√ Парацетамол + Аскорбиновая кислота (Гриппостад, пор., 5 г; Парацетамол ЭКСТРА детс., пор. 120 мг + 10 мг; Парацетамол ЭКСТРА, пор. 500 мг + 150 мг; Парацетамол Экстратаб, пор. и табл. 500 мг + 150 мг; Эффералган с вит. С , табл. шипучие.) предназначен специально для лечения головной боли на фоне простудных заболеваний. Аскорбиновая кислота (Витамин С) необходима для нормальной работы иммунной системы, активирует ряд ферментов, принимающих участие в окислительно-восстановительных процессах, активирует функции надпочечников и принимает участие в образовании кортикостероидов, обладающих противовоспалительным действием.
√ Парацетамол + Кофеин (Солпадеин Фаст , табл., Мигренол , табл. №8, Мигрениум , табл. 65 мг + 500 мг) — хорошо подходит для лечения головной боли на фоне пониженного артериального давления. Кофеин обладает психостимулирующим и аналептическими свойствами, уменьшает чувство усталости, повышает умственную и физическую работоспособность.
Важно! Препарат противопоказан при гипертонии, бессоннице и повышенной возбудимости.
√ Парацетамол + Дифенгидрамина гидрохлорид (Мигренол ПМ ) обладает обезболивающим, антигистаминным, противоаллергическим и снотворным действием, поэтому показан тем, у кого из-за боли нарушен акт засыпания.
√ Парацетамол + Метамизол натрия + Кодеин + Кофеин + Фенобарбитал (Пенталгин- ICN , Седальгин-Нео , Седал-М , табл.) — препарат содержит два анальгетика-антипиретика, кодеин и кофеин, для усиления анальгезирующего действия, при этом кодеин оказывает еще и противокашлевое действие. Применяется как мощное болеутоляющее средство для лечения разных видов острой и хронической боли умеренной интенсивности, при сухом и болезненном кашле.
Важно! Обладает рядом побочных эффектов, поэтому противопоказан для приема более 5 дней.
Резюме
Неопиоидные анальгетики (анальгетики-антипиретики) широко применяются в педиатрической практике. При выборе препаратов этой группы для назначения детям особенно важно ориентироваться на высокоэффективные препараты с наименьшим риском возникновения побочных реакций. Этим требованиям в полной мере отвечают сегодня только парацетамол и ибупрофен. Они официально рекомендуются ВОЗ в качестве жаропонижающих средств для использования в педиатрии. Рассматриваются возможности использования этих лекарственных средств в практике педиатра широкого профиля (за исключением детской ревматологии). Представлены результаты исследования, продемонстрировавшего высокую жаропонижающую и обезболивающую эффективность препарата Нурофен для детей (ибупрофен) у пациентов с острыми инфекционно-воспалительными заболеваниями дыхательных путей и ЛОР-органов. Кроме того, была отмечена высокая безопасность приема Нурофена. Подчеркивается, что на фоне этиотропного и патогенетического лечения своевременная и адекватная терапия анальгетиками-антипиретиками приносит облегчение больному ребенку, улучшает его самочувствие и ускоряет выздоровление.
Неопиоидные анальгетики (анальгетики-антипиретики) относятся к числу наиболее широко используемых в педиатрической практике лекарственных средств (ЛС). Их отличает уникальное сочетание жаропонижающего, противовоспалительного, анальгезирующего и антитромботического механизмов действия, что делает возможным использование этих ЛС для облегчения симптомов многих заболеваний .
В настоящее время существует несколько фармакологических групп неопиоидных анальгетиков, которые подразделяют на нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и простые анальгетики (парацетамол). Парацетамол (ацетаминофен) не входит в группу НПВП, поскольку практически не обладает противовоспалительным действием .
Механизмы действия неопиоидных анальгетиков и особенности их применения у детей
Основной механизм действия анальгетиков-антипиретиков, определяющий их эффективность, — подавление активности циклооксигеназы (ЦОГ) — фермента, регулирующего превращение арахидоновой кислоты (АК) в простагландины (ПГ), простациклин и тромбоксан. Установлено, что существует 2 изофермента ЦОГ.
ЦОГ-1 направляет процессы метаболизма АК на реализацию физиологических функций — образование ПГ, оказывающих цитопротективное действие на слизистую оболочку желудка, регулирующих функцию тромбоцитов, процессы микроциркуляции и т.д. ЦОГ-2 образуется только при воспалительных процессах под влиянием цитокинов. При воспалении метаболизм АК значительно активизируется, повышается синтез ПГ, лейкотриенов, увеличивается высвобождение биогенных аминов, свободных радикалов, NO, что определяет развитие ранней стадии воспалительного процесса. Блокада анальгетиками-антипиретиками ЦОГ в ЦНС приводит к жаропонижающему и анальгезирующему эффекту (центральное действие), а снижение содержания ПГ в зоне воспаления — к противовоспалительному действию и за счет уменьшения болевой рецепции — к обезболивающему (периферическое действие) .
Предполагают, что угнетение ЦОГ-2 является одним из важных механизмов клинической эффективности анальгетиков, а подавление ЦОГ-1 определяет их токсичность (прежде всего в отношении желудочно-кишечного тракта). В связи с этим, наряду со стандартными (неселективными) НПВП, которые в одинаковой степени подавляют активность обеих изоформ ЦОГ, были созданы селективные ингибиторы ЦОГ-2. Однако и эти препараты оказались не лишены побочных эффектов.
Анальгетическая, противовоспалительная и жаропонижающая активность неопиоидных анальгетиков доказана в многочисленных контролируемых испытаниях, соответствующих стандартам медицины, основанной на доказательствах (уровень А) . Во всем мире НПВП ежегодно потребляют более 300 млн человек. Их широко используют при лихорадочных состояниях, острых и хронических болях, ревматических заболеваниях и во многих других случаях. Примечательно, что большинство пациентов используют безрецептурные лекарственные формы этих ЛС.
Несмотря на высокую эффективность анальгетиков-антипиретиков, использование их у детей не всегда безопасно. Так в 70-е гг. прошлого столетия появились убедительные данные, что применение ацетилсалициловой кислоты (аспирина) при вирусных инфекциях у детей может сопровождаться синдромом Рея (Reye), характеризующимся токсической энцефалопатией и жировой дегенерацией внутренних органов, преимущественно печени и головного мозга. Ограничения, введенные в США на применение ацетилсалициловой кислоты у детей, привели к значительному снижению частоты синдрома Рея с 555 в 1980 г. до 36 в 1987 г. и 2 в 1997 г. . Кроме того, ацетилсалициловая кислота повышает риск развития воспалительных изменений со стороны желудочно-кишечного тракта, нарушает свертываемость крови, повышает ломкость сосудов, а у новорожденных может вытеснять билирубин из его связи с альбуминами и тем самым способствовать развитию билирубиновой энцефалопатии. Эксперты ВОЗ не рекомендуют применение ацетилсалициловой кислоты как жаропонижающего средства у детей до 12 лет, что нашло отражение в российском Национальном формуляре (2000) . Приказом Фармакологического комитета МЗ РФ от 25.03.99 г. назначение ацетилсалициловой кислоты при острых вирусных инфекциях разрешено с 15-летнего возраста. Вместе с тем, под контролем врача ацетилсалициловая кислота у детей может применяться при ревматических заболеваниях.
Одновременно накапливались данные о побочных эффектах и других анальгетиков-антипиретиков. Так, амидопирин из-за своей высокой токсичности был исключен из номенклатуры ЛС . Анальгин (метамизол) может угнетать кроветворение, вплоть до развития фатального агранулоцитоза, что способствовало резкому ограничению в его использовании во многих странах мира (International Agranulocytosis and Aplastic Anaemi Study Group,1986). Однако в таких ургентных ситуациях, как гипертермический синдром, острые боли в послеоперационном периоде и т.д., не поддающихся иной терапии, допустимо парентеральное использование анальгина и метамизолсодержащих препаратов.
Таким образом, при выборе анальгетиков-антипиретиков для детей особенно важно ориентироваться на высокоэффективные препараты с наименьшим риском возникновения побочных реакций. В настоящее время только парацетамол и ибупрофен полностью отвечают критериям высокой эффективности и безопасности и официально рекомендуются Всемирной организацией здравоохранения и национальными программами для применения в педиатрии в качестве жаропонижающих средств (WHO, 1993; Lesko S.M. и соавт., 1997; Практические рекомендации для врачей Российской ассоциации педиатрических центров, 2000 и др.). Парацетамол и ибупрофен могут назначаться детям с первых месяцев жизни (с 3-месячного возраста). Рекомендованные разовые дозы парацетамола составляют 10-15 мг/кг, ибупрофена — 5-10 мг/кг. Повторное использование антипиретиков возможно не ранее чем через 4-5 часов, но не более 4 раз в сутки .
Необходимо отметить, что механизм действия этих препаратов несколько различен. Парацетамол обладает жаропонижающим, анальгезирующим и очень незначительным противовоспалительным действием, так как блокирует ЦОГ преимущественно в ЦНС и не обладает периферическим действием. Отмечены качественные изменения метаболизма парацетамола в зависимости от возраста ребенка, которые определяются зрелостью системы цитохрома Р450. Кроме того, задержка выведения препарата и его метаболитов может отмечаться при нарушении функций печени и почек. Суточная доза 60 мг/кг у детей является безопасной, но при ее увеличении может наблюдаться гепатотоксическое действие препарата. Описан случай фульминантной печеночной недостаточности с гипогликемией и коагулопатией при хроническом превышении родителями дозы парацетамола (150 мг/кг) в течение нескольких дней . При наличии у ребенка недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и редуктазы глутатиона назначение парацетамола может вызвать гемолиз эритроцитов, лекарственную гемолитическую анемию.
Ибупрофен (Нурофен, Нурофен для детей, Ибуфен и пр.) обладает выраженным жаропонижающим, анальгезирующим и противовоспалительным действием. В большинстве исследований показано, что ибупрофен также эффективен при лихорадке, как и парацетамол . В других исследованиях установлено, что жаропонижающий эффект ибупрофена в дозе 7,5 мг/кг выше, чем у парацетамола в дозе 10 мг/кг и ацетилсалициловой кислоты в дозе 10 мг/кг . Это проявлялось выраженным снижением температуры через 4 часа, наблюдавшимся и у большего числа детей. Такие же данные были получены в двойном слепом исследовании в параллельных группах детей от 5 месяцев до 13 лет при повторном приеме ибупрофена в дозах 7 и 10 мг/кг и парацетамола в дозе 10 мг/кг .
Ибупрофен блокирует ЦОГ как в ЦНС, так и в очаге воспаления, что и обусловливает наличие у него не только антипиретического, но и противовоспалительного эффекта. В результате уменьшается фагоцитарная продукция медиаторов острой фазы, включая интерлейкин-1 (ИЛ-1; эндогенный пироген). Снижение концентрации ИЛ-1 способствует нормализации температуры тела. Ибупрофен оказывает двойное болеутоляющее действие — периферическое и центральное. Болеутоляющее действие проявляется уже в дозе 5 мг/кг, и оно более выражено, чем у парацетамола. Это позволяет эффективно использовать ибупрофен при слабой и умеренной боли в горле, при острых средних отитах, зубной боли, боли при прорезывании зубов у младенцев, а также для купирования поствакцинальных реакций .
В многочисленных многоцентровых исследованиях было показано, что среди всех анальгетиков-антипиретиков ибупрофен и парацетамол являются наиболее безопасными препаратами, частота неблагоприятных явлений при их применении была сравнимой, составляя приблизительно 8-9 % . Побочные эффекты при приеме неопиоидных анальгетиков отмечаются преимущественно со стороны желудочно-кишечного тракта (абдоминальные боли, диспептический синдром, НПВП-гастропатия), реже в виде аллергических реакций, склонности к кровотечениям, крайне редко наблюдается нарушение функции почек.
Известно, что аспирин и НПВП могут провоцировать бронхоспазм у лиц с аспириновой непереносимостью, так как угнетают синтез ПГЕ 2 , простациклина и тромбоксанов и способствуют увеличению продукции лейкотриенов. Парацетамол не оказывает влияния на синтез этих медиаторов аллергического воспаления, однако бронхоконстрикция возможна и при его приеме, что связывают с истощением системы глутатиона в респираторном тракте и снижением антиоксидантной защиты. В крупном международном исследовании было показано, что при использовании ибупрофена и парацетамола у 1879 детей с бронхиальной астмой были госпитализированы только 18 человек (парацетамол — 9, ибупрофен — 9) , что свидетельствует об относительной безопасности этих ЛС у детей при данном заболевании. При бронхиолите у детей первых 6 месяцев жизни ибупрофен и парацетамол не оказывали бронхоспастического действия. Непереносимость аспирина у детей встречается довольно редко, в этих случаях применение НПВП противопоказано.
Таким образом, ибупрофен и парацетамол являются препаратами выбора у детей в качестве жаропонижающих и анальгетических средств (при боли умеренной интенсивности), причем ибупрофен широко используется и с противовоспалительной целью. Ниже нами представлены основные перспективы использования этих ЛС в практике педиатра широкого профиля (за исключением применения НПВП в детской ревматологии).
Механизмы лихорадки у детей и принципы жаропонижающей терапии
Повышение температуры тела является частым и одним из важных симптомов заболеваний детского возраста. Лихорадочные состояния у детей — это наиболее частый повод обращений к врачу, хотя нередко родители пытаются снизить повышенную температуру тела у детей самостоятельно, применяя жаропонижающие ЛС, отпускаемые без рецепта . Вопросы этиопатогенеза гипертермии и современные подходы к терапии лихорадочных состояний до настоящего времени являются актуальными проблемами педиатрии.
Известно, что способность поддерживать температуру тела на постоянном уровне независимо от температурных колебаний внешней среды (гомойотермность), позволяет организму сохранять высокую интенсивность метаболизма и биологическую активность. Гомойотермность у человека обусловлена прежде всего наличием физиологических механизмов терморегуляции, т. е. регуляции теплопродукции и теплоотдачи. Контроль за уравновешиванием процессов теплопродукции и теплоотдачи осуществляется центром терморегуляции, расположенным в преоптической области передней части гипоталамуса. Информация о температурном балансе организма поступает в центр терморегуляции, во-первых, через его нейроны, реагирующие на изменение температуры крови, и во-вторых, от периферических терморецепторов. Кроме того, в осуществлении гипоталамической регуляции температуры тела участвуют железы внутренней секреции, главным образом щитовидная железа и надпочечники. Благодаря координированным изменениям теплопродукции и теплоотдачи поддерживается постоянство теплового гомеостаза в организме.
В ответ на воздействие различных патогенных раздражителей происходит перестройка температурного гомеостаза, направленная на повышение температуры тела с целью увеличения естественной реактивности организма. Такое повышение температуры называют лихорадкой. Биологическое значение лихорадки заключается в повышении иммунологической защиты. Возрастание температуры тела приводит к усилению фагоцитоза, увеличению синтеза интерферонов, активации и дифференцировке лимфоцитов и стимуляции антителогенеза. Повышенная температура препятствует размножению вирусов, кокков и других микроорганизмов.
Лихорадка принципиально отличается от повышения температуры тела при перегревании, возникающем при значительном повышении температуры окружающей среды, активной мышечной работе и т.д. При перегреве сохраняется установка центра терморегуляции на нормализацию температуры, в то время как при лихорадке этот центр целенаправленно перестраивает «установочную точку» на более высокий уровень.
Поскольку лихорадка является неспецифической защитно-приспособительной реакцией организма, то причины, ее вызывающие, весьма разнообразны. Наиболее часто лихорадка встречается при инфекционных болезнях, среди которых доминируют острые респираторные заболевания верхних и нижних дыхательных путей. Лихорадка инфекционного генеза развивается в ответ на воздействие вирусов, бактерий и продуктов их распада. Повышение температуры тела неинфекционного характера может иметь различный генез: центральный (кровоизлияние, опухоль, травма, отек мозга), психогенный (невроз, психические расстройства, эмоциональное напряжение), рефлекторный (болевой синдром при мочекаменной болезни), эндокринный (гипертиреоз, феохромацитома), резорбтивный (ушиб, некроз, асептическое воспаление, гемолиз), а также возникает в ответ на введение некоторых лекарственных препаратов (эфедрина, ксантиновых производных, антибиотиков и др.).
Каждый из вариантов лихорадки имеет как общие механизмы развития, так и специфические черты . Установлено, что интегральным компонентом патогенеза лихорадки является реакция фагоцитов периферической крови и/или тканевых макрофагов на инфекционную инвазию или неинфекционный воспалительный процесс. Первичные пирогены, как инфекционные, так и неинфекционные, только инициируют развитие лихорадки, стимулируя клетки организма к синтезу вторичных медиаторов-пирогенов. Источником вторичных пирогенов становятся преимущественно фагоцитирующие мононуклеарные клетки. Вторичными пирогенами является неоднородная группа провоспалительных цитокинов: ИЛ-1, ИЛ-6, фактор некроза опухоли α и др. Однако ведущую, инициирующую роль в патогенезе лихорадки играет ИЛ-1.
ИЛ-1 — основной медиатор межклеточного взаимодействия острой фазы воспаления. Его биологические эффекты чрезвычайно разнообразны. Под действием ИЛ-1 инициируются активация и пролиферация Т-лимфоцитов, усиливается продукция ИЛ-2, повышается экспрессия клеточных рецепторов. ИЛ-1 способствует пролиферации В-клеток и синтезу иммуноглобулинов, стимулирует синтез белков острой фазы воспаления (С-реактивный белок, комплемент и др.), ПГ и предшественников гемопоэза в костном мозге. ИЛ-1 обладает прямым токсическим действием на клетки, инфицированные вирусом.
ИЛ-1 является также основным медиатором в механизме развития лихорадки, именно поэтому в литературе он часто обозначается как эндогенный или лейкоцитарный пироген. В нормальных условиях ИЛ-1 не проникает через гематоэнцефалический барьер. Однако при наличии воспаления (инфекционного или неинфекционного) ИЛ-1 достигает преоптической области передней части гипоталамуса и взаимодействует с рецепторами нейронов центра терморегуляции. При этом активизируется ЦОГ, что приводит к увеличению синтеза ПГЕ 1 и повышению внутриклеточного уровня цАМФ. Увеличение концентрации цАМФ способствует внутриклеточному накоплению ионов кальция, изменению соотношения Na / Ca и перестройке активности центров теплопродукции и теплоотдачи. Повышение температуры тела достигается за счет изменения активности метаболических процессов, сосудистого тонуса, периферического кровотока, потоотделения, синтеза гормонов поджелудочной железы и надпочечников, сократительного термогенеза (мышечное дрожание) и других механизмов .
Особо следует отметить, что при одинаковом уровне гипертермии лихорадка у детей может протекать по-разному. Так, если теплоотдача соответствует теплопродукции, это свидетельствует об адекватном течении лихорадки и клинически проявляется относительно нормальным самочувствием ребенка, розовой или умеренно гиперемированной окраской кожи, влажной и теплой на ощупь («розовая лихорадка»). Такой тип лихорадки часто не требует применения жаропонижающих средств.
В случае когда при повышенной теплопродкуции теплоотдача неадекватна из-за нарушения периферического кровообращения, течение лихорадки прогностически неблагоприятно. Клинически при этом отмечаются выраженный озноб, бледность кожных покровов, акроцианоз, холодные стопы и ладони («бледная лихорадка»). Дети с такой лихорадкой, как правило, нуждаются в назначении жаропонижающих препаратов в сочетании с сосудорасширяющими и антигистаминными средствами (или нейролептиками).
Одним из клинических вариантов неблагоприятного течения лихорадки является гипертермическое состояние у детей раннего возраста, в большинстве случаев обусловленное инфекционным воспалением, сопровождающимся токсикозом. При этом отмечается стойкое (6 и более часов) и значительное (выше 40,0 °С) повышение температуры тела, сопровождающееся нарушением микроциркуляции, метаболическими расстройствами и прогрессивно нарастающей дисфункцией жизненно важных органов и систем . Развитие лихорадки на фоне острых микроциркуляторных обменных нарушений, лежащих в основе токсикоза, приводит к декомпенсации терморегуляции с резким нарастанием теплопродукции и неадекватно сниженной теплоотдачей. Все это ассоциируется с высоким риском развития метаболических нарушений и отека мозга и требует срочного применения комплексной неотложной терапии.
В соответствии с рекомендациями ВОЗ «Лечение лихорадки при острых респираторных инфекциях у детей» (WHO, 1993) и отечественными рекомендациями, жаропонижающие препараты следует назначать, когда температура у ребенка превышает 39,0 °С при ректальном измерении. Исключение составляют дети с риском развития фебрильных судорог или тяжелым заболеванием легочной или сердечно-сосудистой систем и дети первых 3 месяцев жизни. В национальной научно-практической программе «Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика» (2002) жаропонижающие средства рекомендуется назначать в следующих случаях:
— ранее здоровым детям — при температуре тела выше 39,0 °С и/или при мышечной ломоте и головной боли;
— детям с фебрильными судорогами в анамнезе — при температуре тела выше 38,0-38,5 °С;
— детям с тяжелыми заболеваниями сердца и легких — при температуре тела выше 38,5 °С;
— детям первых 3 месяцев жизни — при температуре тела выше 38,0 °С.
Как было указано выше, только парацетамол и ибупрофен рекомендуются Всемирной организацией здравоохранения и национальными программами в качестве жаропонижающих средств у детей.
Жаропонижающая терапия у детей с аллергическими реакциями и заболеваниями
Аллергические заболевания у детей в настоящее время широко распространены, частота их постоянно увеличивается. Аллергия, как преморбидный фон, у этой группы пациентов нередко определяет особенности течения состояний, протекающих с лихорадкой и, кроме того, повышает риск возникновения реакций гиперчувствительности на применяемые медикаменты.
Течение лихорадки у детей с аллергическими заболеваниями имеет свои особенности. Во-первых, у этих больных имеется склонность к выраженному и затяжному течению лихорадки, что обусловлено высоким уровнем ИЛ-1 у пациентов с атопией и, следовательно, замкнутым патологическим кругом его синтеза, особенно в острый период аллергической реакции. Во-вторых, дети, предрасположенные к атопии, имеют высокую вероятность развития лихорадки лекарственного генеза (так называемая аллергическая лихорадка). В-третьих, необходимо учитывать, что на фоне обострения аллергии может отмечаться повышение температуры неинфекционного характера. Назначение жаропонижающих препаратов (анальгетиков-антипиретиков) детям с аллергическими заболеваниями и реакциями требует строгого врачебного контроля. Целесообразно в комплексное лечение лихорадочных состояний у детей с аллергическими заболеваниями включать наряду с жаропонижающими и антигистаминные препараты.
Некоторые аспекты терапии острой боли в практике педиатра
С проблемой терапии острой боли умеренной интенсивности врач-педиатр широкого профиля встречается достаточно часто. Боль у детей нередко сопровождает некоторые инфекционно-воспалительные заболевания (острый отит, ангину, фарингит, острые респираторные инфекции), возникает наряду с лихорадкой в раннем постпрививочном периоде. Боль беспокоит младенцев при прорезывании зубов, а детей более старшего возраста — после экстракции зуба. Болевой синдром, даже незначительной интенсивности, не только ухудшает самочувствие и настроение ребенка, но также замедляет репаративные процессы и, как следствие, выздоровление . Необходимо подчеркнуть безусловно главную роль этиотропного и патогенетического подходов в лечении заболеваний, сопровождающихся болью. Однако более успешным результат терапии будет в том случае, если наряду с патогенетическими методами лечения болезни применяется адекватное обезболивание.
Механизм формирования боли достаточно сложен, но наиболее важную роль в нем играют вещества простагландинового и кининового ряда, которые являются прямыми нейрохимическими медиаторами боли. Воспалительный отек, как правило, усиливает болевой синдром. Уменьшение продукции медиаторов боли и/или снижение рецепторной чувствительности (например, за счет блокады болевых рецепторов) обусловливают анальгетические эффекты терапии.
В практике педиатра общего профиля основными препаратами для купирования острой боли умеренной интенсивности являются неопиоидные анальгетики. Блокада с их помощью ЦОГ в ЦНС приводит к анальгезирующему эффекту центрального генеза, а снижение содержания ПГ в зоне воспаления — к противовоспалительному действию и обезболивающему периферическому эффекту за счет уменьшения болевой рецепции .
Клинические исследования свидетельствуют, что ибупофен и, в меньшей степени, парацетамол являются препаратами выбора в терапии острой боли умеренной интенсивности у детей . Своевременная и адекватная сопроводительная обезболивающая терапия приносит облегчение больному ребенку, улучшает его самочувствие и способствует более быстрому выздоровлению.
Профилактика и лечение поствакцинальных реакций у детей
Поствакцинальные реакции — ожидаемые состояния, указанные в наставлениях к вакцинам. Они встречаются достаточно часто, их не следует путать с осложнениями вакцинации, развитие которых чаще всего непредсказуемо и отражает индивидуальную реакцию ребенка или нарушение техники вакцинации. Хорошо известной поствакцинальной реакцией у детей является гипертермия после иммунизации. Кроме того, на месте введения вакцины могут появляться боль умеренной интенсивности, гиперемия, припухлость, что также иногда сопровождается повышением температуры, недомоганием и головной болью. Гипертермия и местные реакции после иммунизации рассматриваются как показание для назначения ибупрофена . Так как поствакцинальные реакции предсказуемы, при проведении прививки АКДС уместно рекомендовать профилактическое применение у ребенка ибупрофена или парацетамола в течение 1-2 дней после вакцинации .
Опыт применения Нурофена у детей
С целью изучения клинической эффективности ибупрофена у детей при инфекционно-воспалительных заболеваниях, сопровождающихся лихорадкой и/или болевым синдромом, нами было проведено открытое неконтролируемое исследование, в котором препарат Нурофен для детей («Boots Healthcare International», Великобритания) применялся у 67 детей с ОРВИ и у 10 детей с ангиной в возрасте от 3 месяцев до 15 лет. У 20 пациентов ОРВИ протекала на фоне бронхиальной астмы легкой и средней тяжести без указаний на аспириновую непереносимость, у 17 — с бронхообструктивным синдромом, у 12 — с проявлениями острого среднего отита, у 14 — сопровождалась выраженной головной болью и/или мышечной ломотой. У 53 детей заболевание сопровождалось высокой лихорадкой, требующей жаропонижающей терапии; 24 пациентам с субфебрильной температурой Нурофен назначали только с болеутоляющей целью. Суспензию Нурофен для детей применяли в стандартной разовой дозировке от 5 до 10 мг/кг 3-4 раза в сутки, что обычно — от 2,5 до 5 мл суспензии на прием (использовали мерные ложки). Длительность приема Нурофена составляла от 1 до 3 суток.
Изучение клинического состояния больных включало оценку жаропонижающего и болеутоляющего действия Нурофена, регистрацию нежелательных явлений.
У 48 детей хороший жаропонижающий эффект был получен после приема первой дозы препарата. Большинству детей Нурофен назначали не более 2 дней. У 4 пациентов жаропонижающий эффект был минимальным и кратковременным. Двум из них был назначен диклофенак, у 2 других использовалась литическая смесь парентерально.
Снижение интенсивности боли после начальной дозы Нурофена отмечалось через 30-60 минут, максимальное действие наблюдалось через 1,5-2 часа. Длительность обезболивающего эффекта составляла от 4 до 8 часов (в среднем по группе 4,9 ± 2,6 часа).
Адекватное обезболивающее действие Нурофена было отмечено у подавляющего большинства пациентов. После первого приема препарата отличный или хороший анальгетический эффект был достигнут более чем у половины детей, удовлетворительный — у 28 %, и только у 16,6 % больных обезболивающий эффект не отмечался. Через сутки от начала терапии хороший и отличный обезболивающий эффект отметили 75 % больных, удовлетворительное ослабление болевого синдрома зарегистрировано в 25 % случаев. На 3-и сутки наблюдения дети практически не предъявляли жалоб на боль.
Необходимо отметить, что Нурофен для детей обладает хорошими вкусовыми качествами и хорошо переносится детьми разного возраста. Побочных эффектов со стороны органов пищеварения, развития аллергических реакций, усиления или провокации бронхоспазма не было отмечено. Ни у одного из пациентов прием Нурофена не был прекращен по причине нежелательных явлений.
Заключение
На сегодняшний день ибупрофен и парацетамол являются одними из наиболее востребованных ЛС в педиатрической практике. Это препараты первого выбора у детей при лихорадке и боли умеренной интенсивности, а ибупрофен широко используется и в качестве противовоспалительного средства. Однако при назначении любого анальгетика-антипиретика важно тщательно определять необходимую дозу и учитывать все возможные факторы риска. Следует избегать применения комбинированных препаратов, содержащих более чем одно жаропонижающее средство. Недопустимо курсовое применение антипиретиков без уточнения причин лихорадки.
Проведенное нами исследование показало, что содержащий ибупрофен препарат Нурофен для детей оказывает выраженное и быстрое жаропонижающее и обезболивающее действие у пациентов с острыми инфекционно-воспалительными заболеваниями дыхательных путей и ЛОР-органов. Применение препарата было эффективным и безопасным. Наш опыт свидетельствует, что наряду с этиотропной и патогенетической терапией заболевания целесообразно проведение рациональной сопроводительной терапии с использованием анальгетиков-антипиретиков. При своевременном и адекватном назначении такая терапия приносит облегчение больному ребенку, улучшает его самочувствие и способствует более быстрому выздоровлению.
Список литературы
1. Вейн А.В., Авруцкий М.Я. Боль и обезболивание. — М.: Медицина, 1997. — С. 280.
2. Рациональное применение антипиретиков у детей: Пособие для врачей / Ветров В.П., Длин В.В. и др. — М., 2002. — С. 23.
3. Геппе Н.А., Зайцева О.В. Представления о механизмах лихорадки у детей и принципах жаропонижающей терапии // Русский медицинский журнал. — 2003. — Т. 11, № 1 (173). — С. 31-37.
4. Государственный реестр лекарственных средств. — М.: МЗ РФ, 2000.
5. Коровина Н.А., Заплатнитков А.Л. и др. Лихорадка у детей. Рациональный выбор жаропонижающих лекарственных средств: Руководство для врачей. — М., 2000. — С. 67.
6. Лебедева Р.Н., Никода В.В. Фармакотерапия острой боли. — М.: АИР-АРТ, 1998. — C. 184.
7. Лоурин М.И. Лихорадка у детей: Пер. с англ. — М.: Медицина, 1985. — С. 255.
8. Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика. Научно-практическая программа. — М., 2002.
9. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний: Руководство / Под ред. В.А. Насоновой, Е.Л. Насонова. — М., 2003. — С. 506.
10. Таточенко В.К. Педиатру на каждый день: Справочник по лекарственной терапии. — М., 2002. — С. 252.
11. Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств (формулярная система). — Казань: ГЭОТАР Медицина, 2000. — Вып. 1. — С. 975.
12. Aksoylar S. et al. Evaluation of sponging and antipyretic medication to reduce body temperature in febrile children // Acta Paediatr. Jap. — 1997. — № 39. — Р. 215-217.
13. Autret E. et al. Evaluation of ibuprofen versus aspirin and paracetamol on efficacy and comfort in children with fever // Eur. J. Clin. — 1997. — № 51. — Р. 367-371.
14. Bertin L.G., Pons et al. Randomized, Double-blind, multicenler, controlled trial of ibuprofen versus acetaminophen (paracetamol) and placebo for treatment of symptoms of tonsillitis and pharyngitis in children // J. Pediatr. — 1991. — № 119 (5). — Р. 811-814.
15. Bosek V., Migner R. Year book of pain. — 1995. — Р. 144-147.
16. Czaykowski D. et al. Evaluation of the antipyretic efficacy of single dose ibuprofen suspension compared to acetaminophen elixir in febrile children // Pediatr. Res. — 1994. — 35(Part 2) — Р. 829.
17. Henretig F.M. Clinical safety of OTC analgesics. Special report. — 1996. — Р. 68-74.
18. Kelley M.T., Walson P.D., Edge H. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of ibuprofen isomers and acetaminophen in febrile children // Clin. Pharmacol. Ther. — 1992. — № 52. — Р. 181-9.
19. Lesko S.M., Mitchell A.A. An assessment of the safety of pediatric ibuprofen: a practitioner-based randomized clinical trial // JAMA. — 1995. — № 273. — Р. 929-33.
20. Lesko S.M., Mitchell A.A. Renal function after short-term ibuprofen use in infants and children // Pediatrics. — 1997. — № 100. — Р. 954-7.
21. MacPherson R.D. New directions in pain management // Drags of Today. — 2002. — № 3 (2). — Р. 135-45.
22. McQuay H.J., Moore R.A. An evidence-based resource for pain relief. — Oxford University Press, 1998. — Р. 264.
23. Sidler J. et al. A double-blind comparison of ibuprofen and paracetamol in juvenile pyrexia // Br. J. Clin. Pract. — 1990. — 44 (Suppl. 70). — Р. 22-5.
24. The management of fever in young children with acute respiratory infections in developing countries// WHO/ARI/93.90, Geneva, 1993.
25. Van der Walt J.H., Roberton D.M. Anaesthesia and recently vaccinated children // Paediatr. Anaesth. — 1996. — № 6 (2). — Р. 135-41.
26. С enter for Disease Control: National Reye syndrom Surveillance United States // N. Engl. J. Med. — 1999. — № 340. — Р. 1377.
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НАИБОЛЕЕ ЧАСТО ПРИМЕНЯЕМЫХ ЖАРОПОНИЖАЮЩИХ СРЕДСТВВ выборе лекарств для детей особенно важно ориентироваться на препараты с наименьшим риском возникновения тяжелых побочных эффектов. Это особенно актуально в связи с тем, что большинство детей с острыми вирусными заболеваниями находятся в домашних условиях и родители часто назначают антипиретики самостоятельно до прихода врача. При этом имеется существенная разница в том, какие препараты родителям следует применять до прихода педиатра и какие должны назначаться под контролем врача.
В настоящее время среди анальгетиков-антипиретиков принято выделять две группы:
- нестероидные противовоспалительные средства (НПВС – ацетилсалициловая кислота, ибупрофен и др.);
- парацетамол (рис.1).
В дозах рекомендованных для безрецептурного отпуска НПВС и парацетамол обладают сходным жаропонижающим и анальгетическим действием несмотря на то, что парацетамол не обладает клинически значимым противовоспалительным эффектом. Ключевым отличием парацетамола от НПВС является безопасность, которая непосредственно связана с механизмом их действия.
Рисунок 1. Классификация ненаркотических анальгетиков-антипиретиков, разрешенных к отпуску без рецепта в Российской Федерации.
Принято считать, что механизм действия всех жаропонижающих средств заключается в блокировании синтеза простагландинов по циклооксигеназному пути в гипоталамусе. Вместе с тем, противовоспалительный эффект НПВС связан с блокированием синтеза простагландинов не только в гипоталамусе, но и в других органах и системах. Одновременно с противовоспалительным действием НПВС блокируют синтез защитных простагландинов, что может приводить к тяжелым осложнениям: желудочно-кишечным кровотечениям, астме, острой почечной недостаточности и др. Жаропонижающее и анальгетическое действие парацетамола, в отличие от НПВП, имеет центральный характер (центры боли и терморегуляции в центральной нервной системе) и не подавляет синтез защитных простагландинов в других органах и системах, что определяет его больший профиль безопасности в сравнении с НПВП.
Ключевым вопросом безопасности анальгетиков-антипиретиков является высокий риск желудочно-кишечных кровотечений вследствие приема НПВС. Установлено, что более 50% всех острых желудочно-кишечных кровотечений связаны с приемом НПВС, причем 84% из них обусловлены именно безрецептурными НПВС. Как известно, летальность при желудочно-кишечных кровотечениях достигает 10%.
Аспириновая астма является другим грозным осложнением применения НПВС, особенно на фоне неуклонного роста детской заболеваемости бронхиальной астмой (с 10% до 15-20%).
Наряду с желудочно-кишечными кровотечениями и бронхиальной обструкцией НПВС могут вызвать:
- тяжелые изменения костномозгового кроветворения вплоть до агранулоцитоза со смертельным исходом (метамизол);
- острую почечную недостаточность (индометацин, ибупрофен);
- тромбоцитопатию с геморрагическим синдромом (АСК);
- анафилактический шок (метамизол);
- синдром Рея (АСК);
- гепатит (аспирин);
- и многие другие осложнения.
Парацетамол действует так же эффективно, как и НПВС, такие, как ацетилсалициловая кислота и ибупрофен, однако он не вызывает многих тяжелых побочных реакций, свойственных всем НПВС.
Ацетилсалициловая кислота, парацетамол, метамизол натрия и ибупрофен лидируют среди всех анальгетиков-антипиретиков по числу применений среди российских граждан. Задачи провизора или фармацевта – обратить внимание на противопоказания к применению и побочные эффекты, некоторые из которых могут обернуться серьезными проблемами со здоровьем.
Парацетамол, ибупрофен, метамизол натрия (Анальгин) и ацетилсалициловая кислота (Аспирин) входят в фармакологическую группу нестероидных противовоспалительных препаратов. На протяжении многих лет они являются наиболее востребованными анальгетиками-антипиретиками на российском фармакологическом рынке.
С начала 20 века безоговорочное первенство на протяжении последующих 100 лет принадлежало ацетилсалициловой кислоте, и только в конце 90-х годов прошлого столетия более популярными стали препараты на основе парацетамола.
По состоянию на начало 2017 года в России зарегистрировано свыше 400 препаратов парацетамола, более 200 препаратов на основе ацетилсалициловой кислоты и более полутора сотен препаратов на основе метамизола натрия и ибупрофена.
Прием анальгетиков-антипиретиков: различия в свойствах и потенциальная опасность
Все анальгетики-антипиретики, о которых пойдет речь в данной статье,отличаются друг от друга обезболивающим, .
Так, противовоспалительное действие ибупрофена и парацетамола значительно превышает таковое у ацетилсалициловой кислоты и метамизола натрия, в то время как метамизол натрия и ибупрофен превосходят остальные препараты по обезболивающему эффекту. Способность снижать повышенную температуру тела у всех четырех препаратов примерно одинакова.
Эти лекарственные средства легко можно приобрести в любой аптеке без рецепта врача, что создает ложное представление об их безопасности. Они есть в аптечке почти в каждой российской семье, однако мало кто задумывается, что каждое из них имеет внушительный список противопоказаний и побочных эффектов.
