Иммуносупрессивная терапия осложнения. Иммунодепрессанты: классификация и описание

Проводят всем больным до и после трансплантации. Исключение составляют те случаи, когда донор и реципиент -- однояйцовые близнецы. Современные подходы к иммуносупрессивной терапии предусматривают одновременное использование нескольких иммунодепрессантов и их назначение до и после трансплантации для профилактики и лечения отторжения трансплантата. В настоящее время в качестве иммунодепрессантов применяются кортикостероиды, азатиоприн, циклоспорин, моно- и поликлональные антитела. Эти препараты препятствуют активации иммунного ответа или блокируют эффекторные механизмы иммунитета.

А. Циклоспорин -- один из новых, но уже нашедших широкое применение иммунодепрессантов. Его назначают до, во время и после трансплантации. Препарат ингибирует синтез интерлейкина-2, подавляя таким образом пролиферацию цитотоксических T-лимфоцитов. В высоких дозах циклоспорин обладает нефротоксическим действием, а при длительном применении вызывает пневмосклероз. Несмотря на это, по сравнению с комбинацией преднизона и азатиоприна циклоспорин снизил отторжение трансплантированной почки в течение 1-го года на 10--15%. Отторжение трансплантатов в течение 1-го года при применении циклоспорина составляет 10--20%. На отторжение трансплантата в более поздние сроки циклоспорин не влияет.

Б. Такролимус по механизму действия сходен с циклоспорином, но отличается от него по химическому строению. Такролимус угнетает активацию и пролиферацию цитотоксических T-лимфоцитов за счет подавления продукции интерлейкина-2 и интерферона гамма. Препарат эффективен в более низких дозах, чем циклоспорин, однако также обладает нефротоксическим действием, поэтому пока не получил широкого распространения. В настоящее время препарат проходит клинические испытания при трансплантации почки, печени и сердца. Предварительные результаты свидетельствуют, что такролимус высокоэффективен при остром и хроническом отторжении после трансплантации печени. Такролимус в большей степени, чем циклоспорин, отдаляет отторжение трансплантата и повышает выживаемость больных. Кроме того, назначение такролимуса позволяет снизить дозу кортикостероидов, а иногда и полностью отменить их.

В. Муромонаб-CD3 -- это препарат мышиных моноклональных антител к CD3, тесно связанному с антигенраспознающим рецептором T-лимфоцитов человека. После связывания с антителом CD3 на время исчезает с поверхности T-лимфоцитов, что делает невозможной их активацию. Спустя некоторое время CD3 вновь появляется на поверхности T-лимфоцитов, однако остается блокированным муромонабом-CD3. Препарат применяется при отторжении трансплантата в тех случаях, когда неэффективны кортикостероиды. Показано, что он значительно снижает число лимфоцитов CD3 в крови и подавляет реакцию отторжения трансплантата. Муромонаб-CD3 применяется как для профилактики, так и для лечения отторжения трансплантата. Препарат обладает серьезными побочными действиями: он может вызвать отек легких и неврологические нарушения. У некоторых больных в сыворотке появляются антитела к муромонабу-CD3, инактивирующие его. Для оценки эффективности лечения измеряют число лимфоцитов CD3 в крови. Если трансплантат отторгается повторно, применение муромонаба-CD3 возобновляют только в отсутствие признаков иммунизации, для выявления которых необходимы специальные исследования (см. гл. 17, п. IV.В).

Г. Поликлональные антитела к лимфоцитам, такие, как антилимфоцитарный иммуноглобулин и антитимоцитарный иммуноглобулин, получают из сыворотки кроликов и других животных после иммунизации лимфоцитами или клетками тимуса человека. Механизм действия поликлональных антител заключается в разрушении лимфоцитов и снижении их числа в крови. Эти препараты применяются как с профилактической, так и с лечебной целью. Антилимфоцитарный и антитимоцитарный иммуноглобулины повышают риск инфекций. Возможны также другие осложнения, например тромбоцитопения, связанные с присутствием в препаратах антител разной специфичности. Лечение данными препаратами может быть причиной ложноположительного результата лимфоцитотоксического теста. Поскольку экзогенные антитела затрудняют выявление собственных антител реципиента к антигенам донора, во время лечения антилимфоцитарным иммуноглобулином это исследование не проводят. Активность антилимфоцитарного иммуноглобулина, как и других препаратов биологического происхождения, нестабильна.

IV. Иммунологические исследования после трансплантации

А. Диагностика отторжения трансплантата проводится регулярно у всех больных, перенесших трансплантацию. Надежных методов иммунологической диагностики отторжения трансплантата нет. Так, исследование показателей активации иммунного ответа, например определение цитокинов, малоинформативно, поскольку они изменяются при многих заболеваниях, в частности при инфекциях. Изменение соотношения лимфоцитов CD4 и CD8 также не отражает активности иммунного ответа на трансплантат. В ряде исследований показано, что при отторжении трансплантата в сыворотке реципиента появляются рецепторы к интерлейкину-2, однако связь между их уровнем и скоростью отторжения трансплантата пока не установлена. Единственным надежным методом диагностики отторжения трансплантата на сегодняшний день остается его биопсия.

Б. Определение абсолютного числа T-лимфоцитов в крови -- лучший способ оценки эффективности муромонаба-CD3, антитимоцитарного и антилимфоцитарного иммуноглобулинов. Число T-лимфоцитов в крови определяют методом проточной цитофлюориметрии с помощью меченых антител к CD3. Поскольку разные препараты этих антител направлены к разным участкам молекулы CD3, результаты исследования с применением препаратов разных фирм могут различаться. Определение числа T-лимфоцитов в крови позволяет подобрать дозу и установить длительность применения моно- и поликлональных антител.

В. В сыворотке реципиентов, получающих муромонаб-CD3, могут появляться антитела, инактивирующие его. Если при введении высоких доз муромонаба-CD3 число лимфоцитов CD3 не снижается, определяют содержание антител к препарату. Уровень антител к муромонабу-CD3 измеряют с помощью проточной цитофлюориметрии по следующей методике: 1) микросферы, покрытые муромонабом-CD3, обрабатывают сывороткой реципиента; 2) добавляют антитела к человеческим иммуноглобулинам, меченные флюоресцентной меткой. Чтобы исключить предшествующую иммунизацию мышиными антителами, уровень антител в сыворотке реципиента определяют и до лечения. При необходимости уровень антител к муромонабу-CD3 определяют во время первого курса лечения и обязательно перед повторным назначением препарата. Имеются коммерческие наборы для определения уровня муромонаба-CD3 и антител к нему.

V. Контроль за приживлением трансплантата костного мозга

А. Приживление трансплантата костного мозга контролируют, определяя клетки с антигенами HLA донора в крови реципиента. Такое исследование возможно лишь в том случае, когда донор и реципиент различаются по HLA, что наблюдается редко, поскольку обычно при трансплантации костного мозга подбирают донора, полностью идентичного реципиенту по антигенам HLA. Различия по антигенам HLA наблюдаются в тех случаях, когда реципиентом является ребенок, а донором костного мозга -- один из родителей. В этом случае реципиент и донор несут по одному одинаковому гаплотипу HLA. Такая трансплантация костного мозга возможна только при тяжелом комбинированном иммунодефиците, поскольку при этом заболевании иммунная реактивность снижена или отсутствует. Донорские лимфоциты в крови реципиента выявляют с помощью лимфоцитотоксического теста. Это возможно, если они составляют не менее 20% от общего числа лимфоцитов в крови реципиента. Если донор отличается от реципиента по антигенам HLA класса II, для их выявления используются молекулярно-генетические методы (см. гл. 17, п. II.А.2). Они более чувствительны, чем лимфоцитотоксический тест. Так, анализ полиморфизма длин рестрикционных фрагментов выявляет донорские лимфоциты, если их содержание в крови реципиента 5%, а определение специфических олигонуклеотидных последовательностей -- если их содержание не более 0,1%.

Б. При трансплантации полностью совместимого по HLA костного мозга клетки донора можно отличить от клеток реципиента по генам, не относящимся к HLA. Синтезированы олигонуклеотидные зонды для генов, не входящих в HLA, а также для определенных тандемных последовательностей нуклеотидов. Генетическое типирование донора и реципиента по этим генам и тандемным последовательностям проводят перед трансплантацией. По выявленным генетическим различиям впоследствии определяют донорские клетки в крови реципиента.

В. Если реципиент и донор разного пола, за приживлением трансплантата можно следить, выявляя половые хромосомы. Мужские и женские клетки можно отличить друг от друга, вводя в изолированные ядра клеток меченные флюоресцентной меткой олигонуклеотидные зонды, комплементарные специфическим последовательностям ДНК X- и Y-хромосом. Этот метод позволяет выявить клетки донора в крови реципиента, но не определить их количество. Для подсчета клеток, содержащих X- и Y-хромосомы, а также другие хромосомы человека, применяют проточную цитофлюориметрию.

Учитывая патогенез большинства аутоиммунных заболеваний, для их лечения используется базисная терапия, заключающаяся в большинстве случаев в применении иммуносупрессивных препаратов в следующей последовательности: ГКС – цитостатики – различные методы экстракорпоральной детоксикации.

Иммуносупрессия - это воздействие на иммунную систему, направленное на подавление или удаление антител и/или лимфоцитов, специфически реагирующих на алло – или аутоантигены.

1. ГКС – в основе их противовосполительного и иммуномодулирующего эффекта – классический «геномный» механизм, основанный на взаимодействии ГКС с факторами транскрипции, регулирующими гены цитокинов, молекул адгезии, матриксных протеиназ и др; на клеточном уровне ГКС подавляют преимущественно Т-хелперный иммунный ответ.

В частности, ГКС подавляют: а) продукцию провоспалительных цитокинов; б) индуцибельную фосфолипазу А2; в) индуцибельные циклооксигеназу и синтетазу NO; д) адгезивные молекулы, усиливает: а) продукцию ИЛ-10; б) экспрессию антагониста рецептора ИЛ-1 и др.

В зависимости от дозы Эффекты ГКС могут реализовываться на разных уровнях (в низких концентрациях реализуется геномный механизм, при назначении высоких и сверхвысоких доз – как геномный, так и негеномный: изменение физико–химических свойств биомембран, подавление экспрессии рецепторов, регуляция активации лимфоцитов, ингибиция синтеза ФНО и др. механизмы).

2. Цитостатики – оказывают иммуносупрессивное действие по следующим механизмам:

а) подавление кальциевого обмена, ведущее к нарушению продукции ИЛ-2 Т-хелперами (циклоспорин, FK-506 / такролимус).

Б) подавление синтеза нуклеотидов, снижение митоза и клональной экспансии (микофенолат мофетил – действует селективно в лимфоцитах, азатиоприн – действует неселективно на все пролиферирующие клетки)

В) подавление функции Т-клеточного распознающего рецептора (моноклональные анти-CD3-антитела)

Г) нарушение передачи сигнала от ИЛ-2 в ядро клетки за счет подавления его связывания с рецепторами к ИЛ-2 (рапамицин)

Д) множественный механизм воздействия (ГКС, поликлональные антилимфоцитарные глобулины)

е) подавление гликолизации адгезивных молекул – интегринов и селектинов (микофенолат мофетил)

ж) подавление тирозинкиназ, ассоциирующихся с Т-клеточными распознающими рецепторами или с цитокинами (лефлюнамид)

Для любого иммуносупрессивного агента характерны три типа эффектов:

1) иммуносупрессивное действие, т. е. тот терапевтический эффект, который мы пытаемся получить, назначая больному тот или иной препарат

2) неиммунная токсичность препарата, обусловленная его химической структурой (нефротоксичность циклоспорина или FK-506 и т. д.) – необходимо учитывать при длительном назначении поддерживающей иммуносупрессивной терапи как после трансплантации, так и при аутоиммунной патологии.

3) неадекватное подавление иммунного ответа, способствующее развитию вторичного иммунодефицита с последующим возникновением инфекционных осложнений или опухолей.

3. Экстракорпоральная детоксикация – плазмаферез – улучает функцию ретикулоэндотелиальной системы, позволяет удалить АТ, ЦИК и воспалительные медиаторы из кровяного русла, обладает иммуномодулирующим эффектом.

Иммунокоррекция делится на :

А) иммуностимуляцию – способ активации иммунитета (специфическая – активация определенного клона

Иммунокомпетентных клеток и неспецифическая – общее усиление иммунной защиты); показана при первичных и вторичных иммунодефицитах, сопровождающихся рецидивирующими бактериальными и вирусными инфекциями, поражающими дыхательные пути, пищевой канал, урогенитальный тракт, кожу и др., в комплексном лечении больных с онкопатологией.

Б) иммуномодуляцию – система мер по возвращению иммунного статуса к исходному, сбалансированному состоянию; показана здоровым лицам, перенесшим психоэмоциональное напряжение либо максимальные физические нагрузки, лицам с синдромом повышенной усталости.

Основные группы иммунокорректоров:

I. Продукты физиологического происхождения :

1. Препараты, полученные из тимуса: тимоптин, вилозен, тактивин 0,01% – 1 мл п/к по 1 мл на ночь 5-14 дней, тималин, тимостимулин – усиливают лимфопоэз, индуцируют дифференцировку Т-клеток, увеличивают их ответ на митогены, продукцию различных цитокинов

2. Препараты костномозгового происхождения : миелопид п/к по 1-2 ампуле (порошок растворяют в 1 мл физ. р-ра) через день, всего 3-5 инъекций – способствует ускорению созревания В-лимфоцитов в костном мозге, увеличивает количество клеток, вырабатывающих АТ, повышает общую резистентность организма, оказывает антистрессорное действие.

3. Препараты селезенки : спленин 2 мл в/м 1 раз/сут 20 дней, лейкомакс – нормализуют иммунную систему, повышают содержание Т-лимфоцитов, усиливают их способность к ответу на митогены и ГКС, снижают содержание ЦИК

4. Препараты иммуноглобулинов для в/в введения (ВВИГ) : сандоглобулин, пентаглобин N, цитотек, иммуноглобулин антистафилококковый человеческий, комплексный иммуноглобулиновый препарат и др. – для заместительного лечения и для иммуномодуляции

II. Продукты микробного происхождения:

1. Живые бактерии : БЦЖ

2. Экстракты : биостим, пицибанил, уроваксом

3. Лизаты : бронхомунал по 3,5 мг утром 10-30 дней в острой фазе, 10 дней в месяц для профилактики, IRS-19 по 2 впрыскивания аэрозоля в каждый носовой ход ежедневно до исчезновения симптомов инфекции, имудон, бронховаксом, риновак и др.

4. Липополисахариды : пирогенал, продигиозан – усиливают синтез АТ и фагоцитарную активность ряда клеток

5. Дрожжевые полисахариды : зимозан, нуклеинат натрия – стимуляторы лейкопоэза

6. Грибковые полисахариды : кестин, бестатин, лентинан, глюкан – повышают фагоцитарную активность ряда клеток, усиливают синтез АТ

7. Рибосомы + протеогликан : рибомунил по 3 таблетки натощак в первые 4 дня в течение 3 недель 1-го месяца лечения, а затем в первые 4 дня каждого из последующих 5 месяцев; содержит рибосомы бактерий, наиболее часто вызывающих инфекции дыхательных путей (вакцинный препарат с иммуномодулирующей активностью)

8. Пробиотики : бластен, биоспорин, линекс – нормализуют, сохраняют и поддерживают физиологическое равновесие кишечной микрофлоры (местный иммунитет)

III. Синтетические препараты : тимоген, ликопид, диуцифон, левамизол (декарис), кемантан, леакадин, полиоксидоний, гроприносин, изопринозин, неовир, циклоферон.

IV. Витамины и антиоксидантные комплексы : Три-Ви, Три-Ви плюс, витамины А, С, Е и др.

V. Растительные препараты : иммунофлам, дифур, бластофаг, манакс, иммунал, эхингин

VI. Комплексные ферментные препараты : вобензим, флогензим по схемам в зависимости от заболевания (при РА – по 10 драже 3 раза/сут до года и более) – стимулируют фагоцитоз, разрушают ЦИК и отложившиеся в тканях иммунные комплексы, уменьшают повреждения, индуцированные комплементом за

Счет снижения активности последнего, нормализуют продукцию провосполительных цитокинов, регулируют экспрессию молекул адгезии и др.

А. С. Никоненко, член-корреспондент Национальной академии наук Украины,
д. м. н., профессор, ГУ «Национальный институт хирургии и трансплантологии
им. А. А. Шалимова НАМН Украины», г. Киев

Трансплантация органов во всем мире стала ведущим методом лечения многих хронических заболеваний. Ежегодно в мире выполняются десятки тысяч трансплантаций различных органов. Максимальная продолжительность жизни после трансплантации составляет более 25 лет. После трансплантации органов больной полностью реабилитирован, что подтверждается не только восстановлением его профессиональной деятельности, но и участием лиц с пересаженными органами в Олимпийских играх. Ежегодно в этих спортивных мероприятиях участвуют десятки тысяч пациентов, получивших донорские органы.

Современную трансплантологию можно рассматривать одновременно как индикатор уровня состояния здравоохранения в конкретной стране и как показатель цивилизованности общества. С учетом того, что трансплантология не только одна из самых высокотехнологических, но и одна из самых дорогостоящих областей, к тому же несущая в себе сложные этические, социальные и другие объективные проблемы, для ее успешного развития необходимо соблюдение ряда условий. В первую очередь необходимы эффективно действующее законодательно-правовое поле, адекватное государственное финансирование и полное понимание общества. Такая ситуация наблюдается сегодня во многих развитых странах, в которых трансплантация стала стандартным клиническим методом лечения многих заболеваний. Многие факты о трансплантации свидетельствуют о высокой эффективности и полноценной реабилитации реципиентов (рис. 1).

В развитых странах трансплантация органов является стандартом лечения многих заболеваний почек, сердца, печени, легких, кишечника.

За последние 10 лет произошли значительные изменения в использовании иммуносупрессивных средств. В частности, наряду с применением циклоспорина начал более широко использоваться такролимус, азатиоприн стал постепенно вытесняться из практики мофетила микофенолатом (ММФ). Все чаще в протоколы иммуносупрессии включают индукционную терапию даклизумабом или базиликсимабом, антитимоцитарным глобулином. Основное направление в развитии современных протоколов иммуносупрессии - увеличение долгосрочной выживаемости трансплантатов.

Иммуносупрессивная терапия является обязательным разделом клинической трансплантологии, с которой связывают прогресс данного раздела медицины. Трансплантация органа в пределах одного биологического вида стимулирует иммунный ответ, который инициируется распознаванием антигена Т-лимфоцитами, конечным результатом этого процесса является отторжение органа. Длительное функционирование трансплантата возможно только в условиях пожизненной иммуносупрессивной терапии.

Наиболее востребована и экономически оправдана трансплантация почки. До внедрения в клиническую практику методов заместительной терапии (диализа и трансплантации) почечная недостаточность приводила к смерти больных в 100 % случаев. Начиная с первой успешной трансплантации почки в 1954 г., накоплен значительный опыт, касающийся усовершенствования хирургической техники, консервации органов, совершенствования и оптимизации протоколов иммуносупрессии, а также послеоперационного ведения пациентов. Трансплантация почки является методом выбора в лечении терминальной стадии хронической почечной недостаточности (ХПН). Риск смерти для пациентов с почечным трансплантатом в 2 раза меньше, чем риск смерти для больных на диализе.

Однако даже после успешной трансплантации органа не исключается риск отторжения трансплантата в различные сроки после операции. С этой целью разработаны протоколы иммуносупрессивной терапии. При проведении иммуносупрессии основное внимание должно быть обращено на своевременную диагностику реакции отторжения, профилактику и коррекцию побочных эффектов. Следует помнить, что передозировка иммуносупрессивных препаратов может привести к инфекционным осложнениям, повышает риск развития злокачественных опухолей, а циклоспорин обладает выраженной нефротоксичностью.

На сегодняшний день отсутствует идеальный и тем более стандартный режим иммуносупрессии после трансплантации почки. Это подтверждается использованием множества комбинаций уже известных и новых иммунодепрессантов в различных трансплантационных центрах. Однако нужно стремиться к соблюдению протокола, основанного на результатах крупных клинических исследований и существующих рекомендациях. В то же время всегда существует возможность отклониться от протокола и выбрать нестандартный подход в лечении для минимизации нежелательных побочных реакций у конкретного пациента. Использование индивидуального подхода у отдельных категорий реципиентов должно основываться на общепринятых международных рекомендациях и собственном опыте трансплантационного центра.

Все реципиенты различаются по риску развития отторжения или потери трансплантата, с учетом этого дозировки иммуносупрессивных препаратов должны быть индивидуальными. Дети и подростки, реципиенты после одномоментной трансплантации почки и поджелудочной железы или имеющие высокий уровень предсуществующих антител (как и перенесшие неудачные трансплантации в прошлом) нуждаются в более интенсивной иммуносупрессии, а реципиенты трансплантатов от хорошо совместимых трупных доноров или от живых родственных доноров - в существенно менее агрессивной иммуносупрессии.

Основной целью иммуносупрессии является профилактика острого отторжения. Последнее закономерно возникает в течение первого года, а эпизод отторжения считается состоявшимся при его морфологическом подтверждении. Степень тяжести острого отторжения оценивают по модифицированным Banff-критериям. Субклиническое отторжение, выявляемое при протокольных биопсиях, достигает 9 % к 6 мес. после трансплантации.

Одним из объективных показателей адекватности иммуносупрессии служит концентрация ингибиторов кальциневрина (ИКН) в крови. Низкая концентрация сопровождается увеличением частоты острого отторжения, высокая - неизбежно ведет к развитию нефротоксичности, является частой причиной дисфункции почечного трансплантата в поздние сроки, имеет четкие морфологические признаки (рис. 5).

В связи с тем, что иммунологический ответ выражен максимально в течение ближайшего посттрансплантационного периода и затем обычно ослабевает, весь период после пересадки любого органа может быть разделен на этапы иммуносупрессии, каждому этапу соответствует особый набор иммуносупрессоров (табл. 1). Примеры схем иммуносупрессии представлены в таблице 2.

Индукционная терапия (до и во время трансплантации) предназначена для уменьшения или модуляции ответа T-клеток во время презентации антигена. Для индукционной терапии применяют:

Биологические агенты - антитела к рецепторам интерлейкина-2 (ИЛ-2) - даклизумаб или базиликсимаб, которые связывают CD25 антиген на поверхности активированных Т-лимфоцитов и тем самым ингибируют активацию лимфоцитов, что является решающей фазой клеточной иммунной реакции отторжения трансплантата.
Индукция истощающими антителами (антитимоцитарный глобулин) абсолютно показана пациентам с высоким иммунологическим риском или больным, у которых вероятна отсроченная функция трансплантата (доноры с расширенными критериями, субоптимальные доноры), но следует учитывать, что по сравнению с даклизумабом или базиликсимабом при использовании антитимоцитарного глобулина риск инфекций и злокачественных новообразований выше.

К факторам высокого иммунологического риска относятся:

несовместимость по HLA-DR;
молодой возраст реципиента;
наличие донорспецифических антител;
отсроченная функция трансплантата;
время холодовой ишемии >24 ч.

Начальная базисная терапия охватывает первые 3 мес. после трансплантации, для которых характерны неустойчивая функция трансплантата и высокая вероятность кризов отторжения. Задачей иммуносупрессии на этом этапе является предупреждение и лечение острого отторжения. В то же время тактика иммуносупрессивной терапии должна предусматривать снижение риска побочных осложнений, в первую очередь инфекционных.

Выбор протокола начальной иммуносупрессивной терапии основывается на оценке иммунологического статуса реципиента и особенностей почечного трансплантата. Терапевтические стратегии начальной иммуносупрессии включают комбинацию иммуносупрессивных лекарственных препаратов нескольких групп: ИКН, антипролиферативного агента, кортикостероидов.

Начинать прием ИКН (такролимуса или циклоспорина A) необходимо до или во время трансплантации. В начальный период желательно быстро достигнуть необходимой концентрации иммуносупрессивных препаратов в крови реципиента. Чем раньше удастся достигнуть терапевтического уровня ИКН в крови, тем более эффективным будет предотвращение острого отторжения. Предпочтительнее использовать такролимус как первоочередной ИКН. По сравнению с циклоспорином такролимус в большей степени снижает риск острого отторжения и увеличивает продолжительность функционирования трансплантата.

Кортикостероиды традиционно считаются основными препаратами поддерживающей иммуносупрессивной терапии. Однако побочные эффекты кортикостероидов заставили начать поиски вариантов поддерживающей иммуносупрессивной терапии, которые исключают либо минимизируют их использование.

Минимизация дозы кортикостероидов или их полная отмена рекомендуется только при следующих условиях: проведении полноценной индукции антитимоцитарным глобулином, низком иммунологическом риске, хорошей функции трансплантата, использовании в качестве базисного иммунодепрессанта такролимуса и отсутствии ранних эпизодов отторжения в течение первых 3 мес. после трансплантации.

Одним из важных шагов в иммуносупрессивной терапии является внедрение в практику клинической трансплантологии ММФ - морфолино-этилового эфира микофеноловой кислоты (МФК), являющегося ферментативным продуктом гриба Penicillium. МФК была открыта в 1960-х гг. и изучалась изначально как антибактериальный, антинеопластический и антипсориатический препарат, позднее ее стали применять в трансплантологии в качестве иммуносупрессанта.

ММФ селективно обратимо ингибирует инозинмонофосфатдегидрогеназу (ИМФДГ) - главный фермент в синтезе нуклеотидов, содержащих пуриновое основание гуанин, тем самым блокируя пролиферацию Т- и В-лимфоцитов, продукцию антител и генерацию цитотоксических Т-клеток. Таким образом, ММФ оказывает влияние на клеточный и гуморальный иммунитет. Клетки других типов, например, нейтрофилы, могут синтезировать пурины альтернативным путем, поэтому их пролиферацию ММФ нарушает в меньшей степени, что определяет высокую селективность действия и меньшую цитотоксичность ММФ.

После перорального приема MМФ полностью адсорбируется из желудочно-кишечного тракта и далее метаболизируется при первом прохождении через печень с образованием своего активного метаболита МФК. Результаты многих исследований показали высокую эффективность ММФ в комбинации с циклоспорином или такролимусом и кортикостероидами для профилактики острого отторжения.

Поддерживающая иммуносупрессия

Поддерживающая иммуносупрессия должна обеспечивать максимальную продолжительность жизни реципиента с функционирующим трансплантатом, что определяется адекватностью подавления иммунного ответа с одной стороны и минимизацией риска побочных эффектов иммунодепрессантов - с другой.

Поддерживающая иммуносупрессия может быть разделена на два периода. Первый (до 1 года) - период ранней поддерживающей терапии, когда постепенно планово снижаются дозы иммунодепрессантов. Второй, продолжающийся на протяжении всего срока функционирования пересаженной почки, - период поддерживающей иммуносупрессии, когда уровень иммуносупрессии относительно стабилен и достаточен для предупреждения отторжения при минимизации риска осложнений.

Практически во всех современных протоколах иммуносупрессивной терапии используются микофенолаты. По сравнению с азатиоприном микофенолаты уменьшают риск острых отторжений и увеличивают выживание трансплантата в отдаленные сроки. Имеется две формы оригинальных препаратов МФК: мофетила микофенолат и микофенолат натрия с кишечнорастворимым покрытием, оба препарата обеспечивают адекватный уровень иммуносупрессии и обладают сходной частотой побочных эффектов.

Так, в исследовании G. Ciancio и соавт. не обнаружено различий в частоте развития первого эпизода острого отторжения трансплантата, а также в уровне выживаемости пациентов и выживаемости трансплантата в первые 4 года после трансплантации, в зависимости от формы МФК. Кроме того, не обнаружено различий в частоте гастроинтестинальных побочных эффектов в течение 4 лет после трансплантации.

Гастроинтестинальные побочные эффекты при использовании ММФ и микофенолата натрия с кишечнорастворимым покрытием связаны как с системным, так и с локальным действием МФК и ее метаболитов. Гистологические изменения при МФК-колите сходны для обоих препаратов. В клинических рекомендациях многих стран, а также в объединенных международных и Европейских рекомендациях по трансплантации почек указания на предпочтительность применения какого-либо из препаратов МФК отсутствуют. Факторы риска развития диареи у реципиентов почечного трансплантата включают женский пол, диабет, длительный период заместительной почечной терапии методом гемодиализа, генетическую предрасположенность, скрытую целиакию.

Индивидуальный подбор иммуносупрессивных препаратов, исходя из профиля рисков конкретного пациента (риск острого отторжения, побочных эффектов), считается стандартной практикой. Отмена или замена отдельных препаратов является стандартным решением, если преимущества (уменьшение симптомов), могут перевесить вред (острое отторжение). Случаи посттрансплантационного диабета могут быть вызваны или усугубляться приемом кортикостероидов, такролимуса и в меньшей степени - циклоспорина. У пациентов с нарушениями толерантности к глюкозе или в случае посттрансплантационного диабета целесообразно уменьшение дозы или отмена приема стероидов. Если этого недостаточно, следует рассмотреть вариант перехода от такролимуса к микроэмульсии циклоспорина А.

Дислипидемия может быть вызвана кортикостероидами, циклоспорином. В связи с этим контроль дислипидемии обязателен, так же как и прием статинов. Артериальная гипертензия может быть вызвана кортикостероидами, циклоспорином и в меньшей степени - такролимусом. Для пациентов с артериальной гипертензией, несмотря на достаточную антигипертензивную терапию, целесообразно сокращение или отмена стероидов, или ИКН. Миелосупрессия может возникать при приеме ММФ, азатиоприна, при этом снижение дозы ММФ или азатиоприна является первоочередной из предлагаемых мер в случае возникновения анемии или лейкопении. Ни один из применяемых режимов иммуносупрессии не исключает развития отторжения, вероятность которого наиболее высока в первые 3 мес. после трансплантации.

Основной причиной потери аллотрансплантата в отдаленные сроки после трансплантации является прогрессирующая хроническая дисфункция трансплантата (ХДТ). Хроническая нефропатия трансплантата/интерстициальный фиброз и тубулярная атрофия (Chronic allograft nephropathy/Interstitial fibrosis and tubular atrophy - CAN/IF) клинически проявляются нарастающей протеинурией, снижением функции трансплантата с исходом в терминальную стадию ХПН. Для своевременной диагностики и верификации причин дисфункции почечного трансплантата необходим морфологический мониторинг, так, как только специальные морфологические методики дают полноценную информацию о состоянии аллотрансплантата (рис. 2–5). Оценка степени повреждения трансплантата основана на Banff-классификации-2005.

Биопсия трансплантата почек выполняется по конкретным клиническим показаниям или как часть программы наблюдения (протокольная биопсия, предусмотренная через заранее определенные промежутки времени после трансплантации, независимо от функции почек). Ряд исследований показали, что протокольная биопсия может обнаруживать клинически неочевидное (субклиническое) острое отторжение, токсичность ИКН, хроническое повреждение трансплантата (рис. 2–5).

Лечение острого отторжения трансплантата

Острое отторжение - результат иммунного ответа реципиента на антигены донора. Данное состояние следует заподозрить при резком повышении уровня креатинина (на 20–25 % от исходного уровня) в сочетании со снижением мочеотделения, уплотнением и болезненностью трансплантата, а также лихорадкой.

Представленные клинические симптомы обладают низкой чувствительностью и специфичностью и были характерны для ранее использовавшихся схем иммуносупрессии. По этой причине на первом этапе должны быть исключены другие причины дисфункции почечного трансплантата (сосудистые, урологические), а для подтверждения острого отторжения обязательно выполнение биопсии. Следует отметить, что в идеале биопсия всегда должна предшествовать лечению, поскольку это позволяет избежать гипердиагностики острого отторжения.

Лечение первого эпизода отторжения

Первый эпизод острого отторжения в большинстве случаев носит характер острого клеточного отторжения, чувствительного к глюкокортикоидам. Большинство протоколов предлагают в качестве терапии первой линии лечения острого отторжения пульс-терапию глюкокортикоидами.

Пульс-терапия глюкокортикоидами внутривенно позволяет в большинстве случаев купировать криз отторжения. Для этого используется метилпреднизолон в дозе 500–1000 мг в виде внутривенной инфузии в течение 30–60 мин. (3 дня). Поддерживающая доза глюкокортикоидов может быть сохранена на прежнем уровне после завершения пульс-терапии. Эффективность пульс-терапии оценивается на 2–3-и сутки лечения по динамике восстановления уровня креатинина. Считается, что на 5-е сутки после начала лечения показатель креатинина должен вернуться к исходному уровню или даже стать ниже зарегистрированного на момент начала эпизода острого отторжения. Одновременно с проводимой терапией необходимо убедиться, что концентрация ИКН находится в пределах терапевтического диапазона. Доза микофенолатов не должна быть ниже рекомендуемой. При развитии эпизода острого отторжения на фоне адекватной концентрации циклоспорина можно рассмотреть конверсию на такролимус.

Лечение повторного и стероидрезистентного отторжения

Повторная пульс-терапия глюкокортикоидами может быть эффективной в лечении острых отторжений, однако назначать более двух курсов пульс-терапии перед применением антител не следует. Повторный эпизод острого отторжения представляет собой, как правило, тяжелое стероид-резистентное острое клеточное отторжение, требующее назначения препаратов поликлональных антител.

Рекомендуется начинать лечение антителами сразу, если не получено немедленного ответа на пульс-терапию, другие протоколы предлагают ожидать в течение нескольких дней. Если функция трансплантата быстро ухудшается, несмотря на пульс-терапию, следует немедленно начинать лечение антитимоцитарным иммуноглобулином.

Дозы, в которых антитимоцитарный глобулин применяется в лечении отторжения, могут быть выше по сравнению с индукционными, а длительность лечения должна составлять не менее 5–7 дней. В течение курса необходим контроль гематологических показателей и профилактическое применение ганцикловира в течение 2–3 нед.

Лечение гуморального (антитело-опосредованного) отторжения

Термин «рефрактерное отторжение» применяется для определения отторжения, продолжающегося несмотря на лечение глюкокортикоидами и антителами. Чаще всего оно имеет гуморальную природу.

Повторные курсы лечения истощающими антителами позволяют сохранить функцию трансплантата у 40–50 % реципиентов. Когда принимается решение о начале второго курса терапии антителами, следует взвешенно оценить тяжесть и потенциальную обратимость отторжения по данным биопсии, поскольку риски развития инфекционных осложнений существенно повышаются в результате массивной противокризовой терапии, особенно если два курса назначаются с небольшим интервалом.

Для лечения антитело-опосредованного острого отторжения также применяют следующие альтернативы (с применением кортикостероидов или без них):

плазмаферез;
внутривенное введение иммуноглобулинов;
антитела против СD20 - В-лимфоцитов (ритуксимаб);
лимфоциторазрушающие антитела.

Для пациентов, которые имеют эпизоды отторжения, необходимо добавлять микофенолат, если больной не получает его.

Лечение хронического повреждения трансплантата

Реципиенты почечного трансплантата с постепенно снижающейся функцией, связанной с интерстициальным фиброзом и атрофией канальцев, классифицируются как имеющие хроническое отторжение или хроническую нефропатию аллотрансплантата. Однако ХДТ может возникать в результате антигеннезависимых причин, таких как сахарный диабет, гиперлипидемия, артериальная гипертензия, инфекции, токсичность ИКН и др.

Всем больным со снижением функции почки неясной этиологии для выявления потенциально обратимых причин целесообразно проводить биопсию почечного аллотрансплантата. В случае развития ХДТ и гистологических признаков токсичности ИКН необходимо сокращать, отменять или заменять указанные препараты. Безопасным вариантом терапии является замена ИКН на препараты МФК, особенно при лечении пациентов в течение первых 3 лет с момента трансплантации. При наличии протеинурии назначение ингибитора ангиотензинпревращающего фермента или блокатора рецепторов ангиотензина II может способствовать замедлению темпов прогрессирования почечной недостаточности. К другим необходимым (поддерживающим) мероприятиям относятся коррекция артериального давления, липидемии, гликемии, анемии, ацидоза и лечение заболеваний костной системы.

Таким образом, хорошие длительные результаты после трансплантации почки можно получить только при рациональном использовании современных возможностей иммуносупрессивной терапии, комплексной медикаментозной терапии, своевременной диагностике причин дисфункции аллотрансплантата и патогенетически обоснованном лечении. Трансплантация почки является методом выбора для лечения терминальной стадии ХПН, поскольку ассоциируется с меньшими экономическими затратами, лучшими результатами лечения и более высоким качеством жизни пациентов в сравнении с проведением диализа.

Список литературы находится в редакции
«Здоровье Украины» , тематический номер «Урология», июнь 2015 г.

Иммунодепрессанты (ИД) – средства, которые тормозят организма в результате угнетения функций клеток лимфоидной системы.

К таким препаратам относится целый ряд статических средств, они оказывают ярко выраженное антипролиферативное действие на клетки, т.е препятствует их размножению. Иммунодепрессанты классифицируются по нескольким разновидностям:

те, что полностью угнетают иммунную реакцию;
оказывают специфическое воздействие;
устраняют реакции, что сопровождаются иммунными процессами;
с противовоспалительным воздействием.

Есть специальные иммунодепрессанты, нацеленные на уменьшение защитных сил организма, они могут вызывать угнетение кроветворения, активирование вторичной инфекции и прочие нежелательные эффекты.

Фото 1. Иммунодепрессанты всегда назначаются при пересадке органов или установке протеза. Источник: Flickr (Andrew Cunningham).

Когда назначают иммунодепрессанты

Иммунодепрессанты применяются, чтобы подавлять реакции отторжения трансплантата, при терапии аутоиммунных и аллергических болезней, а также как противоопухолевые средства .

Медикаментозные средства помогут справиться с:

ревматоидным артритом;
красной волчанкой;
склеродермией;
васкулитом.

Иммунодепрессанты назначают при аутоиммунном гепатите, клеточном поражении тканей печени или щитовидки, щитовидки, склерозе рассеянной форме, сахарном диабете.

Препараты оказывают избирательный эффект и применяются исключительно после проведения трансплантации.

Это интересно! Практически во всех случаях до внедрения в практику иммунодепрессантов пациентам не удавалось пересадить органы другого человека, и только с использованием этих препаратов, стало возможно проводить трансплантацию.

Подбирать лекарственные средства из этой группы должен исключительно врач, поскольку у препаратов разный состав и принцип действия. Также многие из них могут вызывать побочные последствия.

Перечень иммунодепрессантов

Существует много ИД, они отличаются своим составом и характером воздействия на организм.

Азатиоприн

Медикаментозное средство приписывают для устранения:

ревматоидного артрита;
дерматомиозита, узелкового периартериита;
гемолитической анемии;
гангренозной пиодермии;
псориаза;
синдрома Рейтера;
заболевания Крона.

Активное вещество иммунодефицитного средства – Azathioprine . Лекарство выпускается в таблетированной форме. Эффект препарата возникает, когда его активные вещества вступают в метаболические реакции, срывают синтез нуклеиновых кислот.

Обратите внимание! Проявление терапевтического эффекта Азатиоприна может не наблюдаться на протяжении нескольких дней или даже 2-3 недель после старта использования вещества. Но если в течение 90 суток состояние пациента не меняется к лучшему, то необходимо пересмотреть целесообразность использования средства.

Существуют противопоказания. Его нельзя применять людям, гиперчувствительным к активному компоненту, а также запрещается употребление препарата при печеночной недостаточности, беременности, грудном вскармливании, лейкопении. Не допускается прием детьми.

Дозировку лекарства должен определять врач в зависимости от индивидуальных показаний пациента.

Циклоспорин

Циклоспорин (Cyclosporin ) относится к полипептидной группе, состоит из аминокислотных веществ (11 компонентов). Выпускается в форме раствора для инъекций. Средство оказывает мощное иммунодепрессивное воздействие, угнетает защитные функции организма, увеличивает срок выживания разного рода трансплантатов.

Cyclosporin применяется в качестве профилактического средства для отторжения трансплантата при пересадке органов.

Обратите внимание! Циклоспорин оказывает высокую гепатотоксичность, что пагубно влияет на функционирование почек и печени.

Диклизума

Препарат используется для введения в центральную или периферическую вену. В сутки обычно используется 0,001 г в сутки, препарат смешивается с раствором хлорида натрия. Диклизума эффективно помогает при проведении пересадки органов, поскольку выполняет отторжение тканей чужеродного характера.

Фото 2. Прием всех иммунодепрессантов должен идти под строгим надзором врача. Источник: Flickr (Ken Hedlund).

Правила приема иммунодепрессантов

Иммунодепрессанты применяются в зависимости от вида и формы препарата. Азатиоприн используется при трансплантации органов. Терапия стартует с внутреннего приема препарата по 0,005 г в сутки. Если у пациента хронический активный гепатит или ревматоидный артрит, то доза сокращается до 0,0012 г в день. При аутоиммунных недугах количество средства составляет 0,0015 г. Курс терапии подбирается индивидуально и длится по указаниям врача.

Циклоспорин чаще всего назначается для внутривенного введения. Но иногда может приниматься и перорально. При пересадке органов терапию начинают за 5 дней до оперативного вмешательства. При выполнении трансплантации костного мозга введение препарата осуществляется накануне операции.

Средняя доза Cyclosporin составляет 0,004 г в день. При внутреннем приеме количество препарата увеличивается до 0,015 г в сутки. Обязательное условие использования Циклоспорина без возникновения побочных реакций – выполнение процедуры введения препарата только квалифицированными врачами.

Побочные реакции и противопоказания

Иммунодепрессанты – лекарственные препараты, применение которых практикуется только при наличии определенных показаний на протяжении указанного периода времени и под наблюдением квалифицированного врача.

Серьезными противопоказаниями являются беременность, период грудного вскармливания, почечная недостаточность, аллергии на составляющие препарата.

Реакции на лекарства могут проявляться в виде угнетения костномозгового кроветворения. Также иммунодепрессанты могут вызывать:

гемолитическую анемию;
тошноту;
отсутствие аппетита;
рвота;
расстройство стула;
неприятное ощущение в области живота;
холестаз;
сбои в работе печени.

После использования иммунодепрессантов для проведения трансплантации органов может возникать панкреатит, язва желудка, кишечные кровотечения, перфорация и некроз кишечника , а при продолжительном употреблении – гепатит токсической формы .

Могут быть и другие последствия такие, как высыпания на коже, миалгия, а также лекарственная лихорадка.

При правильном приеме иммунодепрессантов, соблюдении всех рекомендаций , удастся избежать побочных реакций.

Для лечения ревматических заболеваний иногда применяют цитостатические препараты, в частности азатиоприн, метотрексат, циклофосфамид. Указанные препараты оказывают относительно быстрое и неспецифическое цитостатическое действие, особенно выраженное в отношении быстро пролиферирующих, в том числе лимфоидных, клеток.

Приняты следующие основные правила проведения иммуносупрессивной терапии :

достоверность диагноза;
наличие показаний;
отсутствие противопоказаний;
соответствующая квалификация врача;
согласие больного;
систематическое наблюдение за больным в процессе лечения.

Иммуносупрессанты считаются «препаратами резерва» и среди средств патогенетической терапии традиционно применяются в последнюю очередь. Основания для их назначения в целом те же, что и для глюкокортикостероидов у больных ревматоидным артритом, диффузными болезнями соединительной ткани и системными васкулитами.

Конкретными показаниями для иммуносу-прессивной терапии названных заболеваний служат их тяжелое, угрожающее жизни или инвалидизирующее течение, особенно при поражении почек и центральной нервной системы, а также при резистентности к продолжительной стероидной терапии, стероидозависимости с необходимостью постоянного приема слишком высоких поддерживающих доз глюкокортикостероидов, противопоказаниях к их назначению или плохой переносимости препаратов.

Иммуносупрессивная терапия позволяет уменьшить суточную дозу глюкокортикостероидов до 10—15 мг преднизолона или даже отказаться от их применения. Дозы иммуносупрессантов должны быть небольшими или умеренными, а лечение — непрерывным и длительным. При достижении ремиссии заболевания больной продолжает прием препарата в минимальной поддерживающей дозе в течение длительного времени (до 2 лет).

Противопоказаниями к назначению иммуносупрессантов служат сопутствующая инфекция, в том числе скрыто протекающая и хроническая очаговая, беременность, лактация, нарушения кроветворения (гемоцитопении).

К числу неблагоприятных побочных эффектов , общих для всех иммуносупрессантов, относятся угнетение функции костного мозга, развитие инфекций, тератогенность, канцерогенность. Исходя из выраженности побочных эффектов рекомендуется следующая последовательность применения иммуносупрессантов: азатиоприн, метотрексат, циклофосфамид.

Азатиоприн представляет собой пуриновый аналог и относится к антиметаболитам. Препарат назначают внутрь по 2 мг на 1 кг массы тела в сутки. Лечебной эффект проявляется через 3—4 недели после начала терапии. По достижении явного улучшения дозу препарата уменьшают до поддерживающей — 25—75 мг/сут. Среди специфических для азатиоприна побочных реакций чаще всего встречаются гепатит, стоматит, диспепсия, дерматит.

Метотрексат — антагонист фолиевой кислоты, входящий, так же как азатиоприн, в группу антиметаболитов. Препарат назначают внутрь или парентерально в дозе 5—15 мг в неделю (делят на три приема). Положительный эффект наблюдается через 3—6 недель после начала лечения. Во избежание поражения почек нежелательно сочетать метотрексат с нестероидными противовоспалительными препаратами. Клиническое улучшение может быть достигнуто применением малых доз метотрексата, почти не вызывающих серьезных осложнений, что считают основанием для его назначения больным не только ревматоидным, но и псориатическим артритом при тяжелых, прогрессирующих формах заболевания, резистентных к терапии нестероидными противовоспалительными и базисными препаратами. Из характерных для метотрексата побочных эффектов следует отметить язвенный стоматит, депигментацию кожи, облысение, фиброз печени, альвеолит.

Циклофосфамид относится к алкилирующим агентам и представляет собой высокоэффективное, но наиболее опасное среди иммуносупрессантов лекарственное средство. Данный препарат показан главным образом для лечения тяжелых форм системного васкулита, особенно гранулематоза Вегенера и узелкового полиартериита в случае неэффективности глюкокортикостероидов и других лекарственных средств. Обычно циклофосфамид назначают внутрь по 2 мг на 1 кг массы тела в сутки, однако в течение первых нескольких дней можно вводить его внутривенно по 3—4 мг на 1 кг массы тела. Признаки лечебного эффекта отмечаются через 3—4 недели. После стабилизации клинической картины суточную дозу постепенно уменьшают до поддерживающей -25—50 мг/сут. К побочным эффектам, характерным для циклофосфамида, относятся обратимое облысение, нарушения менструального цикла, азооспермия, геморрагический цистит, рак мочевого пузыря. Для предотвращения поражения мочевого пузыря рекомендуется при отсутствии показаний профилактически принимать ежесуточно до 3—4 л жидкости. При почечной недостаточности суточную дозу циклофосфамида уменьшают.

КАТЕГОРИИ