Болезнь штаргардта лечение. Современные возможности дифференциальной диагностики болезни штаргардта

– наследственное заболевание сетчатки, которое проявляется дистрофическими изменениями ее макулярной зоны и приводит к потере центрального зрения. Дебют заболевания приходится на детский или юношеский возраст. У пациентов отмечаются центральные скотомы и нарушения цветового зрения. Прогрессирование болезни Штаргардта приводит к полной слепоте. Диагностика проводится с помощью офтальмоскопии, флуоресцентной ангиографии и ЭФИ сетчатки. Для лечения применяется инъекционная терапия (витамины, антиоксиданты, ангиопротекторы), физиотерапия, проводятся реваскуляризирующие операции, разрабатывается методика аутологичной тканевой терапии.

Общие сведения

Другое название болезни Штаргардта – ювенильная макулярная дегенерация – отражает суть заболевания: оно начинается в юном (ювенильном) возрасте и характеризуется поражением макулы – рецепторного аппарата зрительного анализатора. Заболевание описал немецкий офтальмолог Карл Штаргардт в начале ХХ века как врожденное поражение макулярной области глаза, которое передавалось по наследству в одной семье. Типичные офтальмоскопические признаки болезни Штаргардта полиморфны: «атрофия хориоидеи», «бычий глаз», «битая (кованая) бронза». Патогенетическое название патологии – «желтопятнистая абиотрофия сетчатки » - отражает изменения в области глазного дна.

В 1997 году генетики обнаружили мутацию гена АВСR, вызывающую нарушение выработки белка, который должен переносить энергию фоторецепторным клеткам. Неполноценность переносчика АТФ приводит к гибели фоторецепторов сетчатки глаз. Различные виды наследственно обусловленной макулярной дистрофии встречаются в 50% случаев патологии глаз. Из них болезнь Штаргардта составляет около 7%. Нозологическая форма диагностируется с частотой 1:10000 и характеризуется прогрессирующим течением. Двусторонняя патология глаз начинается в молодом возрасте (от 6 до 21 года) и приводит к тяжелым последствиям, вплоть до полной потери зрения. Заболевание имеет социальную значимость, потому что приводит к инвалидности в молодом возрасте.

Причины развития болезни Штаргардта

Наследование не зависит от половой принадлежности пациента и родителей. Патология передается преимущественно по аутосомно-рецессивному типу, то есть наследование патологии не связано с полом (аутосомное – связано с неполовыми хромосомами) и не всегда передается будущему поколению (рецессивный путь наследования). По последним данным врачей-генетиков, патология гена может передаваться и по доминантному типу. При доминантном типе наследования дефектов гена – контролера синтеза белка-транспортера АТФ – заболевание протекает легче и нечасто приводит к инвалидности. Большинство рецепторных клеток макулы (верхушки) желтого пятна глазного дна функционируют. У пациентов с доминантным типом наследования болезнь протекает с минимумом проявлений. Больные сохраняют работоспособность и могут даже водить автотранспорт.

Основная причина дегенерации клеток макулы заключается в том, что они страдают от дефицита энергии. Дефект гена приводит к синтезу неполноценного белка, транспортирующего молекулы АТФ через мембрану клеток желтого пятна – центра сетчатки глаза, в котором фокусируется графическое и цветное изображение. В области желтого пятна нет кровеносных сосудов. Питание клеток-колбочек осуществляется за счет белков-переносчиков АТФ из близлежащей сосудистой оболочки (хориоидеи). Белки переносят через мембрану внутрь клеток-колбочек молекулы АТФ.

В нормальных условиях родопсин фоторецепторов поглощает фотон света, трансформируясь в транс-ретиналь и опсин. Затем транс-ретиналь под действием энергии АТФ, которую приносят белки-переносчики, превращается в ретиналь, который соединяется с опсином. Так восстанавливается родопсин. При наследственной мутации гена образуется неполноценный белок-переносчик. В результате нарушается восстановление родопсина и скапливается транс-ретиналь. Он превращается в липофусцин и оказывает прямое токсическое действие на клетки-колбочки.

Классификация болезни Штаргардта

Виды заболевания зависят от распространенности зоны поражения желтого пятна. В офтальмологии различают следующие формы болезни Штаргардта: центральную, перицентральную, центропериферическую (смешанную). При центральной форме поражаются клетки в центре желтого пятна. Это выражается в выпадении центрального зрения. У больного появляется центральная скотома (от гр. «скотос» - темнота). Выпадает из поля зрения центральная зона. Больной видит изображение с темным пятном в точке фиксации взгляда.

Перицентральная форма характеризуется появлением скотомы в стороне от точки фиксации. Человек способен фокусировать взгляд, но отмечает выпадения в одной из сторон от центра поля зрения в виде полумесяца. Со временем скотома приобретает вид темного кольца. Центропериферическая форма начинается с центра и стремительно распространяется к периферии. Темное пятно разрастается и полностью перекрывает поле зрения.

Симптомы болезни Штаргардта

Проявления заболевания начинаются в возрасте 6-7 лет. У всех пациентов, независимо от типа наследования, наблюдаются центральные скотомы. При благоприятном течении скотомы относительные: пациент видит яркие предметы с четкими контурами и не различает объекты со слабой цветовой гаммой. У многих больных отмечается нарушение цветового зрения по типу красно-зеленой дисхромазии, при которой человек видит светло-зеленый цвет как темно-красный. В то же время, некоторые пациенты не отмечают изменения восприятия цветной гаммы.

В начальной фазе заболевания не изменяются границы периферического зрения, при прогрессировании центральные скотомы расширяются, что приводит к полной слепоте . Одновременно с появлением выпадения центрального зрения уменьшается его острота. В завершающей стадии болезни Штаргардта зрительный нерв атрофируется. Человек полностью теряет зрение. Не наблюдается изменений других органов, как в начальной, так и в терминальной стадии заболевания.

Диагностика болезни Штаргардта

Заболевание начинается в детском возрасте – это один из главных признаков для дифференциальной диагностики. С помощью офтальмоскопии обнаруживается широкое кольцо пониженной пигментации, которое окружает темный центр. Вокруг бледного кольца отмечается следующее кольцо гиперпигментированных клеток. Картина напоминает «бычий глаз» или «кованую бронзу». Фовеолярный рефлекс отрицательный. Макулярное возвышение не определяется. При осмотре желтого пятна отмечаются желтовато-белые пятна разной величины и конфигурации. Со временем границы включений размываются, пятна приобретают серый оттенок либо полностью исчезают.

Во время проведения периметрии при болезни Штангардта отмечаются положительные или отрицательные (пациент их не ощущает) центральные скотомы. При центральной форме заболевания развивается красно-зеленая дейтеранопия. Для периферической формы не характерно нарушение цветового восприятия. Пространственная контрастная чувствительность изменяется по всему диапазону: отсутствует в области высоких частот (в центральном участке до 6-10 градусов) и снижается в области средних частот.

В начальной стадии заболевания отмечается снижение показателей макулярной электрографии при центральной форме дистрофии. При дальнейшем прогрессировании электрические потенциалы не регистрируются. При расположении дистрофии по средней периферической зоне в начальной стадии отмечается нормальная электрография и электроокулография . Затем значения колбочковых и палочковых компонентов элетроретинографии снижаются до субнормальрных. Заболевание протекает бессимптомно – без нарушения остроты зрения и восприятия цвета. Границы поля зрения находятся в пределах нормы. Незначительно снижена темновая адаптация.

С помощью флуоресцентной ангиографии на фоне «бычьего глаза» не обнаруживаются зоны гипофлуоресценции, просматриваются капилляры, «молчащая» или «темная» сосудистая оболочка. В зонах атрофии заметны гиперфлуоресцирующие участки клеток пигментного эпителия сетчатки. Гистологическое исследование в центральной зоне глазного дна определяет повышенное количество пигмента – липофусцина. Отмечается комбинация гипертрофированных и атрофированных клеток пигментного эпителия.

Молекулярно-генетический анализ позволяет заметить мутацию гена до начала проявлений болезни. Чтобы обнаружить замену нуклеотидов, проводится ПЦР в режиме реального времени при использовании нескольких ДНК-зондов – «молекулярных маяков». Дифференциальная диагностика болезни Штаргардта осуществляется с приобретенными лекарственными дистрофиями, пятнами сетчатки Кандори, семейными друзами, ювенильным ретиношизисом, доминантной прогрессирующей фовеальной, колбочковой, колбочно-палочковой и палочко-колбочковой дистрофией.

Лечение и прогноз болезни Штаргардта

Этиологического лечения нет. В качестве общего вспомогательного лечения применяются парабульбарные инъекций таурина и антиоксидантов, введение сосудорасширяющих средств (пентоксифиллин, никотиновая кислота), стероидных препаратов. Проводится витаминотерапия для укрепления сосудов и улучшения кровоснабжения (вит. группы В, А, С, Е). Показаны физиотерапевтические методы лечения: лекарственный электрофорез , ультразвук, лазерстимуляция сетчатки . Применяется методика реваскуляризации сетчатки путем трансплантации в зону желтого пятна пучка мышечных волокон. Разрабатывается патогенетическая регенерационная офтальмологическая технология аутологичной тканевой терапии с помощью стволовых клеток жировой ткани пациента.

Болезнь Штаргардта начинается в раннем возрасте и быстро приводит к инвалидности по зрению. В редких случаях, при доминантном типе наследования, зрение падает медленно. Пациентам рекомендуется наблюдение офтальмолога, прием витаминных комплексов и ношение солнцезащитных очков.

Болезнь Штаргардта является одной из наиболее распространенных центральных наследственных макулярных дистрофий и составляет до 7% всех ретинальных дистрофий. Несмотря на четко описанные в литературе клинические и офтальмоскопические критерии болезни Штаргардта и других наследственных дистрофий сетчатки, нередко одно и то же заболевание описывается различными врачами под разными наименованиями или, напротив, в единое понятие объединяются весьма далекие формы. Авторы обследовали 32 пациентов (64 глаза) с предполагаемым диагнозом «болезнь Штаргардта». При проведении дифференциальной диагностики диагноз был подтвержден в 31,3% случаев.

Modern possibilities of differential diagnosis of the disease Stargardt

Disease Shtargardt is one of the most common hereditary central macular dystrophy and up to 7% of all retinal dystrophies. Despite the well-described in the literature clinical and ophthalmoscopic criteria Shtargardt`s disease and other hereditary retinal dystrophies, often one and the same disease described by different doctors with different names or, alternatively, combined into a single concept of a very distant form. The authors examined 32 patients (64 eyes) with presumed diagnosis of the disease Shtargardt. In the differential diagnosis of the diagnosis was confirmed in 31.3% of cases.

Наследственные абиотрофии сетчатки характеризуются клиническим полиморфизмом и генетической гетерогенностью. В настоящее время описано около 50 клинических фенотипов наследственных абиотрофий сетчатки, представленных более 100 генетическими вариантами . Проблема ранней диагностики наследственных дистрофий была и остается актуальной в медицинском и социальном отношениях. Это связано с тем, что наследственные дистрофии сетчатки, даже при своевременном выявлении и адекватном лечении, рано приводят к слабовидению, и, как следствие, возникают сложности в самообслуживании больных и их социальной адаптации .

Болезнь Штаргардта (БШ) является одной из наиболее распространенных центральных наследственных макулярных дистрофий и составляет до 7% всех ретинальных дистрофий . БШ, как правило, диагностируется на первом или втором десятилетии жизни. Заболевание дебютирует снижением остроты центрального зрения, наличием абсолютной или относительной центральной скотомы, нарушением цветового зрения. Отмечается постепенное снижение частотных и амплитудных показателей фотопической электроретинографии (ЭРГ) на фоне сохранных скотопических компонентов ЭРГ. Клинически БШ характеризуется развитием атрофии фоторецепторного слоя и ретинального пигментного эпителия (РПЭ) в макулярной области с характерным металлическим блеском, отсутствием макулярного и фовеального рефлексов (рис. 1).

Рисунок 1. Глазное дно левого глаза пациентки Ш., 17 лет. Левый глаз. Диагноз OU: болезнь Штаргардта. Зрение 0,8 н/к. Ослабление физиологического рефлекса в макулярной области. Изменения симметричные на обоих глазах. При проведении молекулярно-генетического исследования образцов ДНК найдена мутация Gly1961Glu в компаунд-гетерозиготном состоянии

В литературе нередко объединяют термины БШ и фундус флавимакулятус (ФФ), подчеркивая тем самым предполагаемое единство происхождения . Так же, как и БШ, ФФ диагностируется на первом или втором десятилетии жизни. Отмечаются нарушения цветового зрения, преимущественно за счет зеленого и красного цветов, при периметрии относительные и абсолютные скотомы в проекции заднего полюса сетчатки. ЭРГ регистрирует снижение амплитуды волны b глобальной ЭРГ, частота ритмической ЭРГ снижена в 2-3 раза, амплитудные показатели локальной ЭРГ на красный цвет отсутствуют, на синий и зеленый - снижены. Характерными офтальмоскопическими признаками ФФ являются деколорация дисков зрительных нервов с височной стороны, незначительное сужение артерий, макулярный и фовеальный рефлексы незначительно деформированы, макула плоская, фовеа плохо дифференцируется, «металлический блеск», перераспределение пигмента, белые или желтовато-белые глубокие дефекты пигментного эпителия заднего полюса - «пятна», различающиеся в пределах одного глазного дна по форме, размеру, непрозрачности, плотности, а иногда и по видимой глубине. Среди различных геометрических форм преобладали круглые или линейные .

Для БШ характерен аутосомно-рецессивный тип наследования, хотя описан и более редкий аутосомно-доминантный, не имеющий особенностей фенотипических проявлений .

Таблица 1.

Генетические варианты болезни Штаргардта

Тип наследования
АР*		ABCA4
АР		CNGB3
АД**		ELOVL4
АД

Примечание: АР* - аутосомно-рецессивный тип наследования. АД** - аутосомно-доминантный тип наследования

Значительную роль в обеспечении ранней диагностики БШ играет проведение молекулярно-генетического анализа, направленного на поиск мутаций в уже известных генах . Установлено, что мутации в гене АВСA4 являются причиной развития четырех клинически полиморфных абиотрофий сетчатки: БШ, ФФ, смешанной пигментной и центральной пигментной абиотрофии cетчатки.

Несмотря на четко описанные в литературе клинические и офтальмоскопические критерии тех или иных наследственных дистрофий сетчатки, нередко одно и то же заболевание описывается различными врачами под разными наименованиями или, напротив, в единое понятие объединяются весьма далекие формы .

Ошибка диагностики БШ - довольно частое явление в поликлинических условиях. По данным некоторых авторов из 40 больных, обследованных за один год, диагноз БШ был поставлен под сомнение у 12 (30%) .

Последние достижения в области обработки изображений на основе новых технологий, таких как оптическая когерентная томография (ОКТ) позволяют выявить ранее неидентифицируемые структуры. ОКТ высокого разрешения позволяет в естественных условиях дифференцированно оценивать состояние слоев сетчатки и обнаруживать микроструктурные изменения (рис. 2).

Рисунок 2. Оптическая когерентная томография левого глаза пациентки Ш., 17 лет. Диагноз OU: болезнь Штаргардта. Зрение 0,8 н/к. В области фовеа дефект наружных сегментов фоторецепторов. Резкое истончение фоторецепторного слоя. Истончение сетчатки парафовеально. Изменения симметричные на обоих глазах

Кроме качественного анализа, ОКТ позволяет провести количественную оценку толщины фовеа у пациентов с БШ . Но анализ клеток РПЭ в естественных условиях до некоторых пор был невозможен. Сегодня регистрация аутофлюоресценции (АФ) предоставляет in vivo информацию об уровне и распределении липофусциновых гранул (ЛГ) в клетках РПЭ. Известно, что ЛГ накапливаются как с возрастом, так и при различных наследственных и дегенеративных заболеваниях сетчатки (рис. 3).

Рисунок 3. Регистрация аутофлюоресценции на левом глазу пациентки Ш., 17 лет. Диагноз OU: болезнь Штаргардта. Зрение 0,8 н/к. Снижение физиологической гипоаутофлюоресценции в макулярной области. Диффузно рассеянные участки гипераутофлюоресценции в макулярной области, свидетельствующие о накоплении ЛГ в клетках РПЭ. Изменения симметричные на обоих глазах

Ценность диагностики, как известно, заключается в распознавании заболевания в наиболее ранней стадии. Например, при наличии признаков центральной дегенерации сетчатки зачастую ставится диагноз БШ, в то время как сходные клинические проявления характерны и для ряда других моногенных наследственных заболеваний сетчатки, например, колбочковой дегенерации и начальной стадии развития колбочко-палочковой дегенерации .

Клиническая картина заболевания в сопоставлении с результатами исследований и молекулярно-генетическим анализом помогают правильной постановке диагноза.

Цель. Анализ спектра нозологических форм центральных дистрофий сетчатки у пациентов с диагнозом БШ при направлении, оценка диагностической ценности комплекса современных исследований, включая высокотехнологичные.

Материалы и методы. Было обследовано 32 пациента (64 глаза), из них 19 женщин и 13 мужчин, с предполагаемым диагнозом болезнь Штаргардта. 27 семей имели единичные случаи заболевания, в одной семье - 2 больных сибса, и одна семья с аутосомно-доминантной формой в двух поколениях. По национальному составу исследуемую группу составляли русские (79%), чеченцы (9%), лезгины (3%), армяне (3%), цыгане (3%). Минимальный возраст пациента на момент обследования - 7 лет, максимальный - 52 года. Всем пациентам проводился комплекс клинических и молекулярно-генетических исследований. Клинические исследования включали визометрию, статическую периметрию, проверку зрения на цвета (полихроматические таблицы Рабкина), электрофизиологические исследования по международному стандарту, включающему регистрацию фотопической и скотопической ЭРГ, смешанной, мелькающей ЭРГ на 30 Гц (RETI-port/scan 21, Roland Consult, Germany). Дополнительно проводили оптическую когерентную томографию (Cirrus HD-OCT 4000, Carl Zeiss Meditec Inc.Dublin,USA), флюоресцентную ангиографию и регистрацию аутофлюоресценции на ретинальном ангиографе HRA-2 (Heidelberg, Германия). Всем пациентам проводилось молекулярно-генетическое исследование образцов ДНК, с целью поиска трех наиболее частых мутаций Gly863Ala, Ala1038Val, Gly1961Glu в гене ABCА4.

Результаты и обсуждение

По результатам наших исследований, все пациенты были поделены на 3 группы. В первую группу вошли пациенты (n=10, 31,3%) с подтвержденным диагнозом БШ. Вторую группу (n=10, 31,3%) составили больные, которым по результатам клинических исследований был поставлен диагноз ФФ. В третью группу (n=12, 37,5%) вошли пациенты с другими клиническими диагнозами.

Обследованные I группы имели типичную офтальмоскопическую картину БШ. По данным анамнеза, заболевание манифестировало снижением остроты центрального зрения в среднем в 14,5 лет (5-25 лет). На момент осмотра острота зрения составляла 0,25 (0,02-0,8). У всех выявлены нарушения цветного зрения на красный и зеленый цвета. В 9 случаях была зафиксирована абсолютная центральная скотома до 10º. Нормальная смешанная ЭРГ зарегистрирована у 7 пациентов (14 глаз), субнормальная - у 3 (6 глаз). У всех пациентов была зарегистрирована нормальная скотопическая ЭРГ. У всех пациентов выявлено уменьшение толщины сетчатки в области фовеа, которая составила 129±31,2 мкм. При регистрации аутофлюоресценции у всех пациентов было зарегистрировано снижение физиологической гипоаутофлюоресценции в макулярной области, с одновременным усилением патологической, имеющей, как правило, форму вытянутого овала. При оценке площади патологической гипоаутофлюоресценции она составила в среднем 1,91 мм² (от 0,36 до 5,43 мм²). В I группе из 10 пациентов мутации в гене ABCA4 были обнаружены у 5. Gly1961Glu в компаунд-гетерозиготном состоянии у 4 пациентов, Ala1038Val в гомозиготном состоянии у одного пациента.

Обследованные II группы имели типичную офтальмоскопическую картину ФФ. По данным анамнеза, у всех пациентов заболевание манифестировало снижением остроты центрального зрения в среднем в 14,1 год (5-30 лет). На момент осмотра острота зрения 0,15 (0,03-0,4). У всех выявлены нарушения цветного зрения на красный и зеленый цвета. Во случаях была зафиксирована абсолютная центральная скотома от 10º до 20. Смешанная и скотопическая ЭРГ у всех пациентов были субнормальные. У всех пациентов выявлено уменьшение толщины сетчатки в области фовеа, которая составила 125±21,8 мкм. При регистрации аутофлюоресценции у всех пациентов было зарегистрировано снижение физиологической гипоаутофлюоресценции в макулярной области, с одновременным усилением патологической, имеющей, как правило, форму вытянутого овала. При оценке площади патологической гипоаутофлюоресценции она составила в среднем 6,6 мм² (от 0,47 до 24,66 мм²). Во II группе из 10 пациентов при молекулярно-генетическом исследовании образцов ДНК мутации были обнаружены у 8. Все мутации были в компаунд-гетерозиготном состоянии: Ala1038Val - у 4, Gly1961Glu - у 3, Gly863Ala - у одного пациента.

В III группу вошли пациенты, нозологический спектр патологии которых представлен в таблице 2.

Таблица 2.

Распределение фенотипов заболеваний сетчатки и найденных мутаций у обследованных пациентов

Клинический диагноз	Общее количество больных	Частые мутации в гене ABCA4 (количество больных)
БШ
ФФ
Смешанная пигментная абиотрофия
Ювенильный ретиношизис
Центральная хориоретинальная беспигментная абиотрофия сетчатки типа «бычий глаз»
Желтопятнистая центральная дистрофия в виде бабочки
Смешанная желтопятнистая абиотрофия сетчатки
Смешанная хориоретинальная абиотрофия
Макулит неясной этиологии, в стадии ремиссии (вторичная макулодистрофия)
Центральная пигментная абиотрофия
ВСЕГО:

В III группе из 12 пациентов у 2 найдена мутация Ala1038Val, в компаунд-гетерозиготном и гомозиготном состоянии. Необходимо отметить, что оба пациента имели клинику смешанной пигментной абиотрофии сетчатки. У оставшихся 10 пациентов третьей группы искомые мутации не выявлены.

Выводы

1. При проведении дифференциальной диагностики БШ с другими наследственными и вторичными поражениями макулярной области с использованием всего необходимого спектра диагностического оборудования диагноз БШ был подтвержден всего в 31,3% случаев.

2. Оптическая когерентная томография и регистрация аутофлюоресценции являются необходимым и важным дополнением к стандартному комплексу диагностических исследований, проводимых при диагностике БШ, предоставляющие объективную информацию об уровне и характере патологического процесса in vivo .

С.А. Борзенок, М.Ф. Шурыгина, О.В. Хлебникова, В.А. Соломин

МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» МЗ РФ, г. Москва

Медико-генетический научный центр РАМН, г. Москва

Шурыгина Мария Федоровна - аспирант МНТК «Микрохирургия глаза» им. С.Н. Федорова

Литература:
1. Гудзенко С.В., Хлебникова О.В., Беклемищева Н.А. и др. ДНК-диагностика наследственных абиотрофий сетчатки, обусловленных мутациям в гене АВСА4 // Медицинская генетика. - 2006. - Т. 5, № 9. - С. 37-41.
2. Хватова А.В., Мухай М.Б. Основные принципы медико-генетического консультирования населения с наследственной офтальмопатологией в Тверской области // Офтальмология. - 2007. - Т. 4, № 4. - С. 55-62.
3. Kaplan J., Gerber S., Larget-Piet D. et al. A gene for Starg¬ardt’s disease (fundus flavimaculatus) maps to the short arm of chromosome // Nat. Genet. - 1993. - Vol. 5. - P. 308-311.
4. Зольникова И.В., Рогатина Е.В. Дистрофия Штаргардта: клиника, диагностика, лечение // Клиницист. - 2010. - № 1. - С. 33-37.
5. Наследственные и врожденные заболевания сетчатки и зрительного нерва / под ред. А.М. Шамшиновой. - М.: Медицина, 2001. - 528 с.
6. Klien B.A., Krill A.E. Fundus Flavimaculatus // American Journal of Ophthalmology. - 1967. - Vol. 64. - № 1. - P. 3-23.
7. Krill A.E., Deutman A. The various categories of juvenile macular degeneration // Trans. Am. Ophtal. Soc. - 1972. - Vol. 70. - P. 220-245.
8. Michaelides M., Hunt D., Moore A. The genetics of inherited macular dystrophies// Journal of Medical Genetics. - 2003. - Vol. 40. - P. 641-650.
9. Шершевская С.Ф. Основные формы первичных и вторичных дистрофий желтого пятна (клиника, диагностика и некоторые вопросы морфологии): автореф. дис. … д-ра мед. наук. - Новокузнецк, 1970. - 30 с.
10. Шамшинова А.М. Локальная электроретинограмма в клинике глазных болезней: автореф. дис. … д-ра мед. наук. - М., 1989. - 42 с.
11. Gerth C., Zawadzki R.J., Choi S.S. Visualization of Lipofuscin Accumulation in Stargardt Macular Dystrophy by High-Resolution Fourier-Domain Optical Coherence Tomography // Arch. Ophthalmol. - 2007. - Vol. 125. - P. 575.
12. Delori F.C., Keihauer C., Sparrow J.R. Origin of Fundus Autofluorescence // Atlas of fundus autofluorescence imaging. - Springer, 2007. - P. 17-25.
13. Терапевтическая офтальмология: руководство для врачей / под ред. М.Л. Краснова, Н.Б. Шульпиной. - М.: Медицина, 1985. - 558 с.

С Михаилом разговаривать приятно: он умный и начитанный, имеет множество увлечений, а о главном - автогонках - может рассказывать часами. Интеллигентное лицо - очки его украшают. Спокойный, уверенный в себе молодой человек 18 лет от роду. И тем страннее слушать то, что он говорит.

Дистрофия Штаргардта: дорога к слепоте

«Зрение у меня всегда было не очень. Я с детства наблюдался у офтальмолога. Относился к этому спокойно, очки мне не мешали. А в 16 лет начал замечать, что в темноте вижу всё хуже и хуже. К тому же стали выпадать некоторые участки зрения, буквально: здесь вижу, здесь не вижу. Честно говоря, испугался.

Точку поставил визит в военкомат. Медицинская комиссия вынесла вердикт: «абиотрофия сетчатки».

Дома с родителями мы перевернул весь Интернет, через знакомых получили консультации нескольких профессоров-офтальмологов, нашли выходы на клиники в Изаиле, Германии, США… Везде, где мы думали, медицина может всё, нам сказали, что надежды на благополучный исход лечения нет.

Вариантов, кроме слепоты, у меня не было.»

«Абиотрофия Штаргардта - это довольно распространённое генетическое заболевание. По статистике она встречается у одного из 20 000 человек. Таким образом, только в России около 7 000 больных, которые по его причине теряют или уже потеряли зрение.

Желтопятнистое глазное дно , другое название этого синдрома, проявляется обычно как раз в подростковом и раннем юношеском возрасте - с 12 до 16 лет. Потеря зрения обычно идет очень резко - в случае Михаила процесс занял всего полгода.

В «УникаМед» Михаил попал в 18 лет, то есть через полтора года после постановки ему диагноза. К этому моменту он практически ничего не видел в темноте, наблюдались скотомы - выпадение участков зрения.

Без коррекции правый глаз видел 20%, левый — 15%. После коррекции оптикой правый глаз — 65%, левый — 55%.

Динамика развития процесса позволяла предположить полную потерю зрения уже к 20 годам».

Дегенерация Штаргардта - не приговор

«Мы продолжали искать, и на сайте «УникаМед» прочитали, что синдром Штаргардта они лечат! Поверить было сложно, но мы поехали в Москву.

Уже после первого сеанса регенеративной терапии я стал лучше видеть в темноте, зрение улучшилось. Ощущения такие, будто кто-то наконец помыл грязное лобовое стекло, закрывавшее обзор. Фантастика!

Всего я пока прошел три сеанса - сейчас у меня перерыв. Через 6 месяцев нужно будет пройти еще одну процедуру. Кстати, к автоспорту, в том числе к ночным заездам я уже вернулся!»

«Никаких чудес и никакой фантастики в случае Михаила, конечно же, нет.

Если совсем коротко, то в основе регенеративной терапии - уникальный клеточный аутологичный трансплантат, который стимулирует обновление сетчатки (приставка «ауто» обозначает трансплантат, клетки для которого берутся у самого человека и ему же пересаживаются).

Применение метода показывает положительный эффект практически у всех пациентов. Расширяется поле зрения, улучшается его острота. И если заболевание не является генетическим или сильно запущенным, мы всегда наблюдаем значительное улучшение остроты и качества зрения.

Сложные заболевания, как у Михаила, перестают прогрессировать. Состояние сетчатки и ее питание улучшается - соответственно, значительно улучшается и зрительная функция.

В случае Михаила через три месяца после первого сеанса регенеративной терапии скотомы исчезли, показатели зрения изменились таким образом:

Без оптики: правый глаз — 30%, левый — 25%

С подобранной оптикой: правый глаз — 85%, левый — 75%.

Сейчас, после трех сеансов лечения, Михаил пока не нуждается в дальнейшей терапии, но через 6-8 месяцев он должен снова приехать на осмотр: каким бы волшебным ни казался метод, перепрограммировать гены никто пока не научился, и для поддержания результата лечение нужно периодически повторять.»

Марина Юрьевна, главный врач клиники «УникаМед»

Случай Михаила далеко не единичен: к нам в «УникаМед» обращаются люди, от которых отказались другие клиники. И даже на стадии невидения многие из них благодаря регенеративной терапии восстанавливают зрение.

Как проходит процедура

Для выполнения регенеративной терапии не требуется пребывания в стационаре. Пересадка клеточного материала выполняется амбулаторно в течение одного дня: пациент проводит в клинике 10-12 часов.

Но то, что со стороны кажется чудом, на самом деле - результат кропотливой работы.

Изготовление трансплантанта начинается с забора костного мозга. Потом его специальным образом подготавливают. Процедура подготовки клеток очень сложная. Она требует специального оборудования, одновременного участия в процессе нескольких классных специалистов по клеточной биологии и точного последовательного выполнения ряда операций.

Полученный материал по особой технологии вводится пациенту в зависимости от его заболевания и состояния органов зрения.

Вечером, после осмотра офтальмологом, вас выписывают домой до следующей процедуры. Интервал между процедурами определяется индивидуально, но их эффект имеет накопительный характер. И если между первой, второй и третьей процедурой требуется, допустим, три месяца, то между третьей и четвертой может пройти уже полгода. И так далее.

Между процедурами лечение болезни Штаргардта требует регулярного динамического наблюдения офтальмолога, чтобы вовремя «перехватить» возможные потери зрения.

Разумеется, получить эффект легче при лечении заболевания на самой ранней стадии, не дожидаясь потери зрения, полной или частичной. Если замечаете, что зрение становится хуже (особенно в темноте или в сумерках), если сузилось поле зрения, если цвета стали казаться вам менее яркими - найдите время показаться офтальмологу.

Неизлечимых заболеваний становится все меньше - и в клинике «УникаМед» у нас для этого есть все возможности. Регенеративная терапия показывает положительные результаты не только у пациентов с заболеванием Штаргардта, но и в лечении атрофии зрительного нерва, макулодистрофии разной природы, других форм .

Дегенерация Штаргардта - это дисфункция преимущественно центрального места сетчатки глаза (макулы). Эта болезнь характеризуется поражением макулы сетчатки, что в свою очередь грозит потерей центрального зрения. Макула - это центральная точка сетчатки человеческого глаза, где фокусируются лучи, преломленные роговицей.

Именно макула позволяет нам четко видеть предметы и людей, которые нас окружают. Особенность зрительного процесса здорового человека состоит в том, что отраженные лучи фокусируются четко по центру макулы, такое зрение называют стопроцентным. Когда же пучок отраженных роговицей лучей располагается перед макулой, такое явление называется близорукостью, а когда за ней - дальнозоркостью. Макула представляет собой округлую плоскость, расположенную строго по центру сетчатки, окрашенную в желтый цвет.

Впервые недуг, который поражает макулярную область глазной сетчатки, описал в начале 20 столетия окулист из Германии Карл Штаргардт. Генетическую предрасположенность к абиотрофии сетчатки глаза смогли доказать лишь в конце 20 века. В ходе исследования выяснилось, что причиной дистрофии Штаргардта является мутация гена, который ответственен за выработку жизненно необходимого для фоторецепторных белковых клеток.

Симптомы, характерные для абиотрофии сетчатки глаза, проявляются в довольно молодом возрасте - до 20 лет . При проявлении первых симптомов крайне важна своевременная диагностика и лечение недуга, иначе человек рискует стать инвалидом (абсолютно утратить способность видеть) в молодом возрасте.

Синдром Штаргардта характеризуется рецессивным путем наследования. Это означает, что даже если родители являются носителями патологически опасного гена, их ребенок не обязательно его унаследует. Причем от пола ребенка частота наследования данного гена не зависит. Относительно недавно было доказано, что дистрофия Штаргардта может передаваться и по доминантному типу. Но в таком случае шанс развития инвалидности намного меньше.

Главной причиной дистрофии Штаргардта является мутация гена, вследствие чего происходит нарушение выработки белка, который наделен важной функцией - передавать энергию к фоторецепторным клеткам, размещающимися в макуле. В результате страдающие от дефицита энергии клетки начинают атрофироваться, что может привести к полной потере зрения.

Симптомы болезни зависят от типа синдрома Штаргардта, которых выделено два. Первый тип макулодистрофии Штаргардта является наиболее распространенным. Это заболевание, которое передается наследственным путем как мужчинам, так и женщинам. Первые симптомы проявляются уже в шестилетнем возрасте .

При исследовании органов зрения проявляется характерная картина под названием «бычий глаз»: на пигментном эпителии сетчатки видно скопление коричневого пигмента. Проявление симптома «бычьего глаза» характерно для практически всех больных первым типом макулодистрофии Штаргардта. Если по мере прогрессии заболевания не применяется соответствующее лечение, то зрение больного начинает стремительно ухудшаться. Первым отказывает цветовое зрение - больной перестает видеть цвета. Для поздней стадии дегенерации Штаргардта характерна практически полная атрофия фоторецепторов, располагающихся в макуле.

Второй тип дегенерации Штаргардта характеризуется поздним проявлением симптомов болезни, вследствие чего больные гораздо позже обращаются с жалобами на проблемы со зрением к офтальмологу. Второй тип дистрофии Штаргардта поражает не только сетчатку глаза, но и глазное дно, на котором образуются многочисленные пятна.

Кроме типов синдром Штаргардта разделяется еще и на формы. Выделяют три формы заболевания:

центральную.
перицентральную.
смешанную.

При центральной форме страдает центральное зрение. Такое явление называют центральной скотомой («скотос» по-гречески означает «тьма»). При перицентральной форме заболевания страдает периферическое зрение. Самой опасной формой является смешанная. Для нее характерна скотома центрального зрения, которая постепенно переходит и на периферическое.

Диагностика

Чем раньше пациент обратится со своей проблемой к офтальмологу, тем легче будет предпринять меры, которые будут препятствовать полной потере зрения. Следовательно, за помощью специалиста следует обращаться уже в детстве, когда первые признаки и симптомы синдрома Штаргардта только начинают проявляться.

В комплекс диагностических мер для выявления у пациента дистрофии Штаргардта входят такие виды исследований:

офтальмоскопия;
периметрия;
флюоресцентная ангиография;
гистологическое исследование;
молекулярно-генетический анализ;
ПЦР-диагностика.

Офтальмоскопия представляет из себя исследование глазного дна. Анализ проводят при помощи офтальмоскопа. При развитии абиотрофии сетчатки глаза с помощью офтальмоскопии можно обнаружить кольцо низкой пигментации, обрамленное другим кольцом, в состав которого входят гиперпигментированные клетки. Это явление носит название «бычий глаз» .

Периметрия направлена на определение поля зрения глаза больного. Для анализа применяется особый аппарат - периметр. Кроме того, для проведения анализа пациенту могут демонстрировать предметы разного цвета и наблюдать за реакцией его органов зрения на них. При проявлении симптомов дегенерации Штаргардта периметрия может диагностировать центральную скотому.

Флуоресцентная ангиография способна помочь в диагностировании нарушений сетчатки глаза. Для проведения исследования пациенту внутривенно вводят особый препарат, флуоресцеин, который позволяет выделить сосудистую сетку глаза. Результат исследования фиксируется специальными фотокамерами. Первую фотографию делают без фильтра.

Любое гистологическое исследование прежде всего направлено на анализ морфологии тканей и органов. При абиотрофии сетчатки глаза гистологическое исследование способно обнаружить липофусцин в центре глазного дна, а также заметное сочетание атрофированных и гипертрофированных клеток пигментного эпителия.

Применение молекулярно-генетического анализа в раннем возрасте позволяет обнаружить патологически опасные мутации генов еще до проявления первых признаков дистрофии Штаргардта.

ПЦР-диагностика на сегодняшний день является наиболее эффективным исследовательским методом, который используется для обнаружения ДНК патологически опасных для организма человека вирусов и бактерий. При болезни Штаргардта полимеразная цепная реакция способна выявить замену нуклеотидов во время применения особых ДНК-зондов.

Лечение

К сожалению, на сегодняшний день невозможно полностью вылечить наследственную болезнь. Абиотрофия сетчатки глаза здесь не исключение. Лечение болезни Штаргардта может быть направлено лишь на вспомогательное воздействие, то есть на устранение симптомов заболевания и препятствование полной потере зрения .

Комплекс мер по лечению макулодистрофии Штаргардта включает:

инъекции таурина.
инъекции антиоксидантов.
пентоксифиллин.
никотиновая кислота.
стероиды.
комплексная витаминотерапия.

Кроме того, могут применяться еще такие методики лечения:

лекарственный электрофорез;
ультразвук;
стимуляция лазером;
реваскуляризация сетчатки.

Лекарственный электрофорез позволяет ввести медицинские препараты под кожу пациента с помощью тока. Такой способ позволяет сэкономить медикаменты, поскольку при лекарственном электрофорезе требуется намного меньшая доза лекарств для получения желаемого результата лечения. Примерно через двое суток после проведения процедуры медицинский препарат полностью синтезируется организмом.

Стимуляция сетчатки лазером обладает трофическим и репарационным эффектом. Метод реваскуляризации сетчатки позволяет трансплантировать мышечные волокна в макулу.

Прогноз и профилактика

На сегодняшний день не существует действенного метода для предупреждения наследственных заболеваний.

Терапевтические меры, которые применяются при болезни Штаргардта могут только приостановить процесс потери зрения.

Больному, у которого диагностировали абиотрофию сетчатки глаза, следует регулярно посещать окулиста, носить солнцезащитные очки.

Болезнь Штаргардта, являющаяся классическим примером центральной пигментной дегенерации, была описана К. Stargardt (1909, 1913) еще в начале XX в. как наследственное заболевание макулярной области, проявляющееся в детском и молодом возрасте (7-20 лет). Изменения на глазном дне, хотя и полиморфны, характеризуются появлением в обоих глазах пигментированных круглых точек, участков депигментации и атрофии ретинального пигментного эпителия (РПЭ), в ряде случаев типа "бычий глаз", сочетающихся часто с беловато-желтоватыми пятнами в парамакулярной зоне. Подобная клиническая картина прогрессирующей дегенерации макулярной области сетчатки у детей была описана еще в XIX в..

Изменения в виде желтовато-беловатых точек и полос с изменениями в макулярной области или без них A. Franceschetti обозначил термином "fundus flavimaculatus". В литературе термины "болезнь Штаргардта" и "фундус флавимакулятус" нередко объединяют (Stargardt disease/fundus flavimaculatus), подчеркивая тем самым предполагаемое единство происхождения и/или переход из одной формы заболевания (болезнь Штаргардта) в другую (фундусс флавимакулятус) по мере ее развития.

Если снижение зрения, обусловленное типичными дистрофическими изменениями желтого пятна, начинается в первые две декады жизни, то предпочтительнее употреблять термин "болезнь Штаргардта". Если же изменения появляются в центральных и периферических отделах сетчатки в более позднем возрасте и заболевание острее прогрессирует, то рекомендуется использовать термин "фундус флавимакулатус".

Установлено, что это гетерогенная группа заболеваний с наследственной передачей.

Симптомы (в порядке появления):

В фовеа - без изменений или с перераспределением пигмента
Овальные очаги типа "следа улитки" или бронзовый рефлекс, который может быть окружен бело-желтыми пятнами.
"Географическая" атрофия, может иметь вид "бычьего глаза".

Классификация

Наряду с классическим выделением двух типов болезни Штадгардта, включающих дистрофию макулярной области с и без фундус флавимакулатус, редложено несколько других классификаций, основанных на вариациях клинической картины глазного дна.

Так, K.G. Noble и R.E. Саrr (1971) выделили четыре типа заболеваний:

I тип - макулярная дегенерация без пятен (крапчатости). Острота зрения снижается рано.
II - с парафовеальной крапчатостью,
III - макулярная дегенерация с диффузной крапчатостью,
IV тип - диффузная крапчатость без макулярной дегенерации. Острота зрения остается достаточно высокой, поскольку поражение сетчатки не затрагивает фовеальную область.

Генетические исследования

Дистрофия Штаргардта наиболее часто наследуется по аутосомно-рецессивному типу, однако описано много семейств, в которых передача болезни осуществляется аутосомно-доминантным путем. Существует мнение, что доминантный тип наследования свойствен главным образом III и IV типам болезни Штаргардта.

Позиционным клонированием определен локус вызывающего болезнь гена для болезни Штаргардта, экспрессирующегося в фоторецепторах, который был назван ABCR. Показано, что ABCR идентичен по своей последовательности гену человека RmP.

Белок RmP является интегральным мембранным гликопротеином с молекулярным весом 210 кДа, который локализуется по краю дисков наружных сегментов зрительных клеток. Показано, что RmP относится к суперсемейству ABC-переносчиков АТФ-связывающих кассет, которые стимулируют гидролиз АТФ и влияют на АТФ-зависимое перемещение специфических субстратов через клеточные мембраны.

Выявлено, что гены для нескольких членов суперсемейства АВС-переносчиков вовлечены в развитие ряда наследственных заболеваний сетчатки человека. Так, при аутосомно-доминантном типе наследования болезни Штаргардта показана локализация мутированных генов на хромосомах 13q и 6ql4, а также картирован ген для новой доминантной формы Штаргардт-подобного заболевания сетчатки (возможно, относящегося к типу IV) на хромосоме 4р между маркерами D4S1582 и D4S2397.

Человеческий ген RmP картирован между маркерами D1S424 и D1S236 на хромосоме lp (Ip21-pl3). Там же локализованы гены наиболее распространенной аутосомно-рецессивной формы дистрофии Штаргардта и фундус флавимакулятус, а место гена аутосомно-рецессивной формы пигментного ретинита RP19 определено между маркерами D1S435-D1S236 на хромосоме lp. В исследовании S.M. Azarian и соавт. (1998) установлена полная тонкая интрон-экзонная структура гена ABCR.

С помощью иммунофлюоресцентной микроскопии и вестерн-блоттинг-анализа показано, что ABCR присутствует в фовеальных и перифовеальных колбочках, в связи с чем полагают, что потеря центрального зрения при дистрофии Штаргардта может быть прямым следствием фовеальной колбочковой дегенерации, вызванной мутациями гена ABCR.

Выявлено также, что мутации ABCR имеются в субпопуляции пациентов с неэкссудативной формой макулярной дегенерации, связанной с возрастом (АМД) и колбочко-палочковой дистрофией, что позволяет предполагать наличие генетически обусловленного риска развития АМД у родственников больных с болезнью Штаргардта. Однако это утверждение поддерживают не все исследователи, хотя не подвергается сомнению тот факт, что фенотипические и генотипические проявления болезни Штаргардта и АМД связаны с мутациями гена ABCR.

J.M. Rozet и соавт. (1999), обследуя семейство, имеющее среди своих членов больных и с пигментным ретинитом, и с болезнью Штаргардта, показали, что гетерозиготность гена ABCR приводит к развитию дистрофии Штаргардта, а гомозиготность - к развитию пигментного ретинита.

Таким образом, результаты генетических исследований последних лет свидетельствуют о том, что, несмотря на явные различия в клинической картине пигментного ретинита, болезни Штаргардта, фундус флавимакулятус и АМД, они являются аллельными нарушениями локуса ABCR.

Широкий диапазон фенотипических проявлений дистрофии Штаргардта и возраста выявления клинических признаков (от первой до седьмой декады жизни), наблюдаемых даже в одной семье, делает трудным дифференциальный диагноз и прогноз изменений остроты зрения. Данные ангиографии, анамнез заболевания, сниженные зрительные функции, измененные колбочковые компоненты в ЭРГ, специфика изменений локальной и мультифокальной ЭРГ помогают в постановке диагноза.

Таким образом, в последние годы все большее значение для диагностики придают результатам генетических исследований. Так, G.A. Fishman и соавт. (1999), обследовав большую группу больных с дистрофией Штаргардта и фундус флавимакулятус, имеющих мутации гена ABCR, показали, что вариабельность фенотипических проявлений определенным образом зависит от вариации специфической последовательности аминокислот. По результатам флюоресцентной ангиографии, офтальмоскопии, электроретинографических и периметрических исследований ими было выделено три фенотипа заболевания

Для одного из этих фенотипов характерно наряду с атрофическими повреждениями макулы появление перифовеально желтовато-белых пятен отсутствие темной сосудистой оболочки и нормальная амплитуда волн ЭРГ. При этом фенотипе установлено изменение последовательности в экзоне 42 гена ABCR, заключающееся в замещении глицина глутамином (Gly]961Glu).
Другой фенотип отличался темной сосудистой оболочкой и более диффузно разбросанными по глазному дну желтовато-белыми пятнами но замены Glyl961Glu не выявлено.
При фенотипе с выраженными атрофическими изменениями РПЭ и редуцированными палочковой и колбочковой ЭРГ мутация ABCR найдена только у одного больного из 7.

В связи с тем что мутации ABCR сопровождаются различными фенотипическими проявлениями, полагают, что успехи в идентификации корреляций между специфическими мтациями гена и клиническими фенотипами облегчат консультирование больных и по поводу прогноза остроты зрения.

Все эти исследования направлены не только на раскрытие тонких механизмов генетических заболеваний сетчатки, но и на поиск возможной их терапии.

Клиническая картина

Поле зрения

При фундус флавимакулятус поле зрения может быть не изменено, особенно в первые две декады жизни, у всех больных с болезнью Штаргардта выявляют относительные или абсолютные центральные скотомы разной величины в зависимости от распространения процесса в макулярной области.

Цветовое зрение

У большинства пациентов с болезнью Штаргардта I типа отмечается дейтеранопия; при II типе болезни Штаргардта нарушения цветового зрения более выраженные и не поддаются классификации. Вид цветоаномалии, по-видимому, зависит от того, какой тип колбочек преимущественно вовлечен в патологический процесс, поэтому при фундус флавимакулятус цветовое зрение может быть не изменено либо отмечается красно-зеленая дихромазия.

Темновая адаптация

По данным О. Gelisken, J.J. De Jaey (1985), из 43 пациентов с болезнью Штаргардта и фундус флавимакулятус у 4 был повышен конечный порог световой чувствительности, у 10 отсутствовал колбочковый отрезок кривой темновой адаптации.

Пространственная контрастная чувствительность

При дистрофии Штаргардта изменена во всем диапазоне частот со значительным снижением в области средних пространственных частот и полным ее отсутствием в области высоких пространственных частот - паттерн колбочковой дистрофии.

Контрастная чувствительность , on- и off-активность колбочковой системы, оцениваемые по времени сенсомоторной реакции при предъявлении стимула темнее и светлее фона, отсутствуют в центральной области сетчатки с некоторой сохранностью off-чувствительности в зоне 10° от центра.

Электроретинография и электроокулография

Из электрофизиологических методов электроретинография и электроокулография при диагностике и дифференциальной диагностике заболеваний макулярной области сетчатки являются наиболее информативными.
По данным литературы, в начальных стадиях дистрофии Штаргардта и фундус флавимакулятус общая, или ганцфельд, ЭРГ нормальна. Однако применение различных методических приемов электроретинографии позволяет оценить топику функциональных нарушений в сетчатке на уровне ее различных слоев и отделов.

Так, при регистрации локальной ЭРГ (ЛЭРГ) с помощью светодиода, вмонтированного в линзу-присоску, биопотенциалы макулярной области субнормальны уже в начальной стадии дистрофии Штаргардта в отличие от нормальных амплитуд ганцфельд-ЭРГ. По мере прогрессирования процесса ЛЭРГ снижается вплоть до полного исчезновения. Другие авторы отмечают также удлинение пиковой латентности и снижение амплитуд локальных фовеальных, ответов; у 64 % больных с фундус флавимакулятус при остроте зрения 20/20 - 20/30.

Применение зональной электроретинографии позволило выявить угнетение реакции наружного слоя сетчатки (фоторецепторов) не только в макулярной зоне, но и в парамакулярном и периферическом отделах в ранних стадиях болезни Штаргардта при сохранности проксимальных слоев сетчатки.

Снижение амплитуд а- и 1 а волн ЭРГ в разных зонах сетчатки (центр, парацентр, периферия) свидетельствует о генерализованном поражении всего фоторецепторного слоя обеих систем (колбочковой и палочковой) уже в первой стадии заболевания. Развитие процесса сопровождается распространением патологических изменений в глубь сетчатки, что выражается в увеличении частоты выявления и степени выраженности изменений всех компонентов ЭРГ.

Однако уже в начальных (I-II) стадиях болезни Штаргардта выявляют большую степень угнетения колбочковых компонентов ЭРГ по сравнению с палочковыми.

По данным P. A. Blacharski (1988), после длительной темновой адаптации (45 мин) у больных с фундус флавимакулатус отмечают большую (на 29 %) степень снижения фотопических компонентов ЭРГ, чем у здоровых лиц. Ответы же скотопической ЭРГ снижаются незначительно, всего на 6-10 %. Согласно сведениям J. B. M. Moloney и соавт. (1983 г.), угентение колбочковой ЭРГ выявляют у 100 % обследованных и снижение палочковой ЭРГ - у 50%.

R. Itabashi и соавт. (1993) представили результаты обследования большой группы больных с болезнью Штаргардта, сравнив степень угнетения различных компонентов ЭРГ.

Согласно классификации, предложенной K.G. Noble и R.E. Сагг (1971), были выделены несколько групп больных по стадиям заболевания: 1-4. Средние амплитуды всех компонентов ЭРГ оказались ниже нормальных значений при более выраженных изменениях колбочковой системы сетчатки. Фотопическая b-волна составляла 57,4 % от нормы, скотопическая b-волна - 77,9 %, ответы на "белый" мелькающий стимул 32 Гц - 78,9 %, а-волна - 87,7 %, b-волна - 95,8 % от нормы. Наибольшее снижение всех компонентов ЭРГ отмечено у больных группы 3.

Временные параметры также были изменены; удлинение пикового времени наиболее значительно для а-волны, особенно у больных группы 3. Для этой стадии характерно также наиболее частое выявление субнормального свето-темнового коэффициента ЭОГ (73,5 %). По мнению авторов, прогноз у больных в группе 3 наиболее неблагоприятен.

Наблюдение за больными на протяжении 7-14 лет позволило проследить динамику электрофизиологических показателей в сопоставлении с клиникой процесса. Более выраженные офтальмоскопические изменения сопровождались снижением как электроретинографических, так и электроокулографических показателей. Эти результаты согласуются с мнением других исследователей, которые на основании электроретинографических и гистологических данных предполагают первоначальное поражение в РПЭ при фундус флавимакулятус и дальнейшее поражение фоторецепторов сетчатки при дистрофии Штаргардта.

В литературе имеются определенные расхождения в результатах электроокулографии. Чаще всего отмечают нормальную или несколько сниженную ЭОГ у большинства больных с фундус флавимакулятус и дистрофией Штаргардта. Однако ряд исследователей отмечают высокий процент субнормальной ЭОГ по величине коэффициента Ардена: у 75-80 % больных ФФ. Следует учитывать, что в большинстве публикаций приведены результаты обследования немногочисленных групп пациентов: от 3 до 29.

G.A. Fishman (1976, 1979) провел корреляцию между стадиями фундус флавимакулятус и результатами ЭОГ. Он показал, что при заболевании I-II стадий у всех обследованных ЭОГ не изменена (28/28), тогда как при III-IV стадиях у 90 % больных она субнормальна. По мнению G.A. Fishman и соавт (1976 1977 1979), лишь в случае поражения патологическим процессом значительной площади сетчатки ЭОГ будет аномальной. Другие исследователи также отмечают отсутствие изменений ЭОГ у подавляющего большинства больных с фундус флавимакулятус. Не исключено что на результаты исследований оказывают влияние различия в методических приемах, несмотря на попытки их стандартизации.

Таким образом, электрофизиологические исследования скорее позволяют выявить наличие и степень выраженности изменений колбочковой и палочковой систем сетчатки, а также оценить состояние РПЭ, чем помогают при дифференциальной диагностике болезни Штаргардта и фундус флавимакулятус.

Дифференциальный диагноз

Клиническая картина при некоторых наследственных заболеваниях может быть схожа с таковой при болезни Штаргардта. К таким заболеваниям относится доминантная прогрессирующая фовеальная дистрофия, колбочко-палочковая и палочко-колбочковая (retinitis pigmentosa) дистрофии, ювенильный ретиношизис. Атрофическая макулярная дегенерация описана при различных спиноцеребральных и церебральных спастических нарушениях, в том числе при олигопонтоцеребральной атрофии. Подобные морфологические находки описаны и при ненаследственных заболеваниях, например при хлорохиновой ретинопатии или глазных проявлениях тяжелого токсикоза беременных.

На основании различий картины глазного дна, возраста, начала заболевания, данных функциональных методов исследования S. Merin (1993) выделил два основных типа болезни Штаргардта.

Болезнь Штаргардта I типа

Этот тип наиболее соответствует первоначально описанной болезни Штаргардта. Это ювенильная наследственная макулодистрофия, клинические проявления которой наблюдаются у детей уже в возрасте 6-12 лет. С одинаковой частотой заболевают мальчики и девочки, наследственная передача осуществляется по аутосомно-рецессивному типу.

Заболевание проявляется билатерально и симметрично. В развитых стадиях фовеальный рефлекс отсутствует. Изменения на уровне пигментного эпителия сетчатки (РПЭ) проявляются в виде скопления в центре коричневатого пигмента, окруженного участками гипер- и депигментации. Клиническая картина напоминает "бычий глаз".

При флюоресцентной ангиографии подтверждают типичный феномен "бычьего глаза". Темный, не пропускающий флюоресцеина центр окружен широким кольцом гипофлюоресцирующих точек, за которым обычно следует другое кольцо гиперпигментации. Такая картина объясняется увеличением количества пигмента в центральной зоне глазного дна, атрофией прилежащих клеток РПЭ и комбинацией атрофии и гипертрофии пигментного эпителия. Отсутствие флюоресцеина в макулярной области называют "молчащей хороидеей" или темной хороидеей и объясняют накоплением кислых мукополисахаридов в РПЭ. По мнению D.A. Klein и А.Е. Krill (1967), феномен "бычьего глаза" выявляют почти у всех больных с болезнью Штаргардта I типа.

По мере прогрессирования заболевания острота зрения снижается, в результате чего развивается слабовидение. Если на ранних этапах болезни ЭРГ и ЭОГ сохраняются нормальными в развитых стадиях снижаются ответы колбочковой системы по данным ЭРГ и становятся умеренно субнормальными показатели ЭОГ. В связи с поражением преимущественно колбочковой системы у больных нарушается и цветовое зрение, чаще по типу дейтеранопии.

При гистологическом исследовании двух глаз больного с типичной болезнью Штаргардта I типа, погибшего в результате автокатастрофы, R.C. Eagl и соавт. (1980) обнаружили значительную вариабельность размеров клеток РПЭ - от 14 до 83 мкм. Крупные клетки РПЭ образовывали гранулярную субстанцию, которая по ультраструктуре, аутофлюоресцентным и гистохимическим свойствам соответствовала патологическому (анормальному) липофусцину. Количество меланина было уменьшено, и меланиновые гранулы были смещены в сторону внутренней части клетки

В более поздних стадиях болезни Штаргардта выявлено исчезновение большей части фоторецепторов и клеток РПЭ из макулярной области сетчатки. При этом часть клеток РПЭ находилась в стадии дегенерации с накоплением липофусцина, по краям участков атрофии наблюдалась гиперплазия клеток РПЭ.

F. Schutt и соавт. (2000) показали, что при заболеваниях сетчатки, связанных с интенсивным накоплением липофусцина, в том числе при болезни Штаргардта, АМД и старении сетчатки, определенную роль в нарушение функции РПЭ вносит ретиноидный флюоресцентный компонент липофусцина А2-Е (N-ретинилиден-N-ретинил-этанол-амин). Он ослабляет деградативную функцию лизосом и увеличивает интрализосомальную рН клеток РПЭ, приводя к потере их мембранной целостности. Кроме лизосомотропических свойств показаны фотореактивные свойства А2-Е, его фототоксичность.

Болезнь Штаргардта II типа

В отличие от I типа, помимо типичных изменений в макулярной области сетчатки, на глазном дне имеются множественные и распространенные пятна ФФ, которые могут достигать экватора. Заболевание начинается несколько позже, хотя это может быть связано с тем, что снижение остроты зрения при II типе болезни Штаргардта происходит медленнее и вследствие этого пациенты позже обращаются к окулисту. В связи с тем, что при болезни Штаргардта II типа отмечается больше изменений, выходящих за границы макулярной области, электрофизиологические данные отличаются от таковых при I типе.

Так, в ЭРГ значительно снижены ответы палочковой системы. Показатели ЭОГ также изменены в большей степени. Наличие в высоком проценте случаев за пределами макулярной области (желтого пятна) желтоватых пятен затрудняет четкое разделение болезни Штаргардта и ФФ.

Фундус флавимакулятус

Как правило, фундус флавимакулятус, или желтопятнистое глазное дно, сочетается с болезнью Штаргардта и как изолированная форма заболевания сетчатки встречается не часто. В типичных ("чистых") случаях у больных практически отсутствуют симптомы заболевания. Острота зрения, цветовое зрение, поле зрения находятся в пределах нормы. Темновая адаптация может быть нормальной или незначительно сниженной. На глазном дне макула и периферия сетчатки без изменений, лишь между фовеа и экватором видны множественные сероватые или желтоватые пятна различной формы: округлые, овальные, удлиненные, в форме запятой или рыбьего хвоста, которые могут сливаться или располагаться отдельно друг от друга, быть мелкими - 200-300 мкм или в 3-5 раз больше. При динамическом наблюдении цвет, форма, размеры этих пятен могут изменяться. Пятна, первоначально желтоватые и четко очерченные, через несколько лет могут стать серыми с нечеткими границами или исчезнуть.

Параллельно этому картина, выявляемая при флюоресцентной ангиографии, становится иной: участки с гиперфлюоресценцией становятся гипофлюоресцирующими. На последующих этапах развития заболевания атрофия РПЭ проявляется как исчезновение отдельных пятен и их замена на нерегулярные участки гипофлюоресценции.
Подобные изменения пятен при фундус флавимакулятус (ФФ) характерны для обоих типов болезни Штаргардта, однако при "чистой форме" ФФ они менее выражены.

Начало заболевания, а скорее всего время его выявления, не зависит от возраста. Предполагается аутосомно-рецессивный тип наследования ФФ, однако в ряде случаев не удается установить наследственную природу данной патологии.

КАТЕГОРИИ