Фрагмин: инструкция по применению. Лекарственный справочник гэотар

Хлорид натрия ;

в ампуле 0,3 мл 7500 МЕ действующего вещества + хлорид натрия и вода очищенная ;

в ампуле 0,4 мл 10000 МЕ далтепарина натрия + вода и хлорид натрия ;

в ампуле, емкостью 0,5 мл содержится 12500 МЕ активного компонента + вспомогательные элементы;

в 0,6 мл р-ра находится 15000 МЕ действующего вещества + хлорид натрия и вода;

на 0,75 мл препарата приходится 18000 МЕ + дополнительные ингредиенты;

1 мл средства содержит 10000МЕ далтепарина натрия + вода и хлорид натрия .

Форма выпуска

Раствор прозрачный бесцветный или имеет слабый желтый оттенок, продается в ампулах или одноразовых шприцах, различной емкости (0,2; 0,3; 0,4; 0,5; 0,6; 0,72; 1 мл), в блистерах по 5 штук, в картонной пачке один блистер.

Фармакологическое действие

Антикоагулянт.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Действующее вещество препарата – это низкомолекулярный гепарин , полученный путем контролируемой деполимеризации с применением азотистой кислоты гепарина натрия из слизистой тонкого кишечника свиней. Компонент также подвергается дополнительной очистке с помощью ионообменной хроматографии .

Далтепарин натрия представляет собой сульфатированные полисахаридные цепочки, средняя молекулярная масса которых 5000 дальтон , со степенью сульфатирования 2-2,5 на сахарид.

Лекарство обладает выраженной антитромботической активностью. Вещество способно усиливать процессы ингибирования Ха-фактора и тромбина вследствие процессов связывания антитромбина . Препарат оказывается слабое влияние на процесс адгезии и на первичный гемостаз .

Эффективность и безопасность данного препарата была подтверждена множественными клиническими исследованиями.

После внутривенного и подкожного введения лекарство выводится в течение 120 или 240 минут. Биологическая доступность после подкожного введения – порядка 88%. Фармакокинетические показатели не зависят от дозировки. У лиц, страдающих от уринемии, период полувыведения удлиняется. Лекарство выводится с почками.

У пациентов, находящихся на дальтепарин может накапливаться в организме.

Новорожденным в возрасте 2-3 месяца или если их вес менее 5 мг требуется увеличение дозировки лекарства на один килограмм массы тела.

Показания к применению

Препарат используют:

• при (лечение);
• для профилактики тромбозов перед операциями и в послеоперационный период;
• при венозной тромбоэмболии с тромбозом глубоких вен и (или) легочной эмболии ;
• в качестве профилактического средства праксимального тромбоза глубоких вен , если пациент находится на постельном режиме, у него имеется застойная сердечная, дыхательная недостаточность или острые инфекции;
• для профилактики тромбозов у лиц после 75 лет, при , раке , венозной тромбоэмболии ;
• при или без зубца Q в сочетании с ;
• в качестве профилактического средства при рецидивирующих венозных тромбоэмболических процессах у больных раком;
• при проведении , гемофильтрации у больных острой почечной недостаточностью .

Противопоказания

• при иммунной тромбоцитопении , вызванной , в том числе в анамнезе и при подозрении на данное заболевание;
• после недавно перенесенных травм или операций на центральной нервной системе , глазах, ушах;
• при клинически значимых кровотечениях;
• если у пациента имеются выраженные нарушения со стороны системы, свертывающей кровь;
• больным септическим ;
• при на компоненты средства или прочие низкомолекулярные гепарины .

Препарат нельзя назначать в высокой дозировке:

• если планируется проведение эпидуральной или спинальной анестезии или ;
• при неконтролируемой артериальной гипертензии ;
• сразу после операции;
• при диабетической или гипертонической ретинопатии ;
• пациентам, больным тромбоцитопенией ;
• при тяжелых заболеваниях печени и почек.

Побочные эффекты

Около 3% пациентов, которые принимали препарат для профилактики различных заболеваний, сталкивались с побочными реакциями.

Наиболее часто проявлялись:

• тромбоцитопения в легкой форме (носит обратимый характер), кровотечения;
• повышение активности ферментов печени;
• болезненные ощущение в месте инъекции, образование подкожной .

Редко и очень наблюдались:

• метаболический ацидоз ;
• , зуд и , аллергические реакции;
• и некроз кожи ;
• в месте введения препарата, покраснение, изменение цвета кожи;
• кровотечение в месте, где производилась инъекция.

Описаны случаи развития:

• спинальной или эпидуральной гематомы ;
• повышение уровня , обратная задержка калия;
• ложные результаты анализов на холестерол , глюкозу , бромсульфалеиновый тест ;
• кровотечения из уретры или гениталий;
• пурпура , петехия ;
• брадикардия , вазоспазм ;
• тромбоз искусственного клапана в сердце;
• внутричерепные кровотечения ;
• , тошнота, головная боль, рвота, отдышка, бронхоспазм ;
• тяжелая тромбоцитопения , инициированная приемом лекарства.

Есть сообщения о случаях развития тяжелых кровотечений, иногда с летальных исходом.

Длительное применение лекарства увеличивает риск развития .

Инструкция на Фрагмин (Способ и дозировка)

Лекарство нельзя вводить в мышцу.

Препарат в предварительно приготовленных шприцах вводят подкожно. В ампулах – внутривенно.

Инструкция по применению Фрагмина

При лечении острого тромбоза глубоких вен и лекарство вводят подкожно, 1-2 раза в день. Параллельно рекомендуется назначить непрямые антикоагулянты (антагонисты витамина К ). Курс лечения – не менее 5 дней или по достижению нормального ПТИ .

При введении средства один раз в день используют дозировку 200 МЕ на кг веса пациента. Ввод препарата осуществляется подкожно.

При выборе двухразового введения используют 100 МЕ на кг веса, подкожно.

Если лекарство используют для профилактики свертывания крови в процессе гемофильтрации или , то средство вводят внутривенно.

При умеренной почечной недостаточности или низким риском развития кровотечения необходимо скорректировать дозировку средства. Рекомендуемый уровень активности анти-Ха составляет 0,5-1 МЕ на мл.

Если процедура длиться менее 4 часов, то лекарство вводят внутривенно, струйно, 30-40 МЕ на кг веса, а затем еще 10-15 МЕ на кг в час капельно (или струйно еще 5 МЕ ).

Если гемодиализ или гемофильтрация производится более 4 часов, то средство вводят струйно внутривенно 30-40 МЕ на кг веса, и еще 10-15 МЕ на кг в час капельно.

При острой почечной недостаточности, у лиц с высоким риском возникновения кровотечения вводят струйно, внутривенно 5-10 МЕ на кг массы тела, затем еще 4-5 МЕ на кг веса в час, капельно. Желательно, чтобы уровень анти-Ха был не более 0,2-0,4 МЕ на мл.

Для профилактики образования тромбов при операциях средство вводят подкожно. Максимальное содержание препарата в крови – 0,1-0,4 МЕ в 1 мл.

Перед проведением оперативных вмешательств и при риске развития тромбоэмболии подкожно вводят 2500 МЕ за 120 минут до операции и по 2500 МЕ в день каждое утро в течение 5-7 дней.

Если больной находится на постельном режиме, в качестве профилактики тромбозов назначают подкожно по 5000 МЕ 1 раз в день в течение 12-14 суток или более.

Лицам, у которых имеются злокачественные новообразования или же повышен риск образования тромбов , Фрагмин следует принимать на протяжении всего восстановительного периода. Накануне операции вводят 5000 МЕ препарата подкожно и потом еще неделю перед сном по 5000 МЕ .

Также в день проведения операции подкожно вводят 2500 МЕ за 2 часа и такое же количество через 12 часов после операции.

При ортопедических операциях препарат вводят еще 35 дней после протезирования. Вечером накануне операции вводится 5000 МЕ подкожно и далее по 5000 МЕ на ночь в течение необходимого периода времени. Также можно использовать схему за 2 часа до операции подкожно 2500 МЕ и через 12 часов еще 2500 МЕ , затем по утрам по 5000 МЕ .

При или максимальная дозировка составляет 0,5-1 МЕ средства на мл. также дополнительно назначают аспирин в дозировке 75 или 325 мг в день. Фрагмин целесообразно вводить подкожно по 120 МЕ на кг веса с промежутком в 12 часов. Максимальная суточная дозировка не более 20000 МЕ (по 10000 МЕ каждые 12 часов). Курс лечения обычно составляет 6 дней или более, по рекомендации лечащего врача.

Затем в течение длительного времени используют поддерживающую дозировку, вплоть до проведения аортокоронарного шунтирования или другого чрезкожного вмешательства. Лекарство можно давать пациенту не более 45 дней.

Дозировку необходимо подбирать, учитывая пол и массу тела больного. Для женщин легче 80 кг и мужчин менее 70 кг рекомендуется подкожно вводить 5000 МЕ разово. Если вес женщины более 80 кг, а мужчины более 70, то вводят по 7500 МЕ подкожно по той же схеме.

При длительном лечении онкологических больных в течение 30 дней рекомендован прием п/к 200 МЕ на кг веса 1 раз в день (до 18000 МЕ в сутки). Если лечение производится в течение 2-6 месяцев, то используют 150 МЕ на кг веса 1 раз в день. При подборе дозировки используют специальную таблицу в зависимости от массы тела пациента.

Если во время лечения возникла тромбоцитопения и кол-во тромбоцитов ниже 50 тыс. на мкл прием лекарства прекращают до нормализации уровня тромбоцитов. Также требуется коррекция дозировки при кол-ве тромбоцитов от 50 тыс. на мкл до 100 тыс. на мкл.

Корректировать дозировку необходимо при серьезных заболеваниях почек, если уровень КК более, чем в 3 раза превышает норму. Дозу препарата подбирают таким образом, чтобы анти-Ха было в диапазоне от 0,5 до 1,5 МЕ на один мл, уровень анти-Ха определяют через 5 часов после введения средства и заново корректируют дозу.

Передозировка

При передозировке могут развиться геморрагические осложнения , кровотечения в ЖКТ , на коже, уретре и гениталиях.

Кровотечение сопровождается снижением артериального давления , уровня гематокрина , холодным потом, слабостью, болезненными ощущениями.

Прием средства прекращают для оценки кровотечения. Показано введение протамина сульфата (1 мг на 100 МЕ Фрагмина).

Взаимодействие

Фрагмин можно смешивать с 9% р-ом и 5% р-ом глюкозы .

При сочетании лекарства с тромболитическими средствами , урокиназой , альтеплазой , антагонистами витамина К , непрямыми антикоагулянтами , прочими НПВС повышается риск развития кровотечений.

Условия продажи

Требуется рецепт.

Условия хранения

Препарат в ампулах хранят при температуре не более 30 градусов, в шприцах – не более 25.

Срок годности

36 месяцев.

Особые указания

Определять активность анти-Ха следует методами, в которых используют хромогенный субстрат . Другие методы определения анти-Ха не подходят.

Нет клинических данных о применении лекарства для лечения тромбоэмболии легочной артерии , если у пострадавшего нарушено нормальное кровообращение, понижено, Эноксапарин .

Фрагмин при беременности и лактации

Препарат можно использовать при беременности, риск развития осложнений для плода минимален. Однако он сохраняется, поэтому лекарство следует принимать только по рекомендации врача.

Неизвестно, выделяется ли действующее вещество средства с грудным молоком.

• Инструкция по применению ФРАГМИН
• Состав препарата ФРАГМИН
• Показания препарата ФРАГМИН
• Условия хранения препарата ФРАГМИН
• Срок годности препарата ФРАГМИН

Форма выпуска, состав и упаковка

р-р д/инъекций 10 000 МЕ (анти-Ха)/мл: амп. 1 мл 10 шт.
Рег. №: 3311/98/2000/03/06/08/13/16/18 от 30.05.2018 - Срок действия рег. уд. не ограничен

Раствор для инъекций

Вспомогательные вещества:

1 мл - ампулы бесцветного стекла (10) - коробки картонные.

р-р д/инъекций 2500 МЕ (анти-Ха)/0.2 мл: шприцы 10 шт.

Раствор для инъекций прозрачный, бесцветный или желтоватого цвета.

Вспомогательные вещества: вода д/и, натрия гидроксид (E524) или хлористоводородная кислота (E507) (для обеспечения необходимого pH), натрия хлорид.

р-р д/инъекций 5000 МЕ (анти-Ха)/0.2 мл: шприцы 10 шт.
Рег. №: 3311/98/03/08/13/16/18 от 30.05.2018 - Срок действия рег. уд. не ограничен

Раствор для инъекций прозрачный, бесцветный или желтоватого цвета.

Вспомогательные вещества: вода д/и, натрия гидроксид (E524) или хлористоводородная кислота (E507) (для обеспечения необходимого pH).

0.2 мл - шприцы одноразовые бесцветного стекла с иглой (5) - блистеры (2) - коробки картонные.

Описание лекарственного препарата ФРАГМИН основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и сделано в 2009 году. Дата обновления: 16.05.2008 г.

Фармакологическое действие

Антикоагулянт прямого действия (низкомолекулярный гепарин). Противосвертывающий эффект дальтепарина натрия обусловлен способностью ингибировать фактор Ха и тромбин. Считается, что дальтепарин натрий обладает более выраженной способностью ингибировать фактор Ха, чем удлинять АЧТВ. Дальтепарин натрий оказывает незначительное влияние на функцию тромбоцитов и адгезию тромбоцитов и, таким образом, оказывает меньшее влияние на первичный гемостаз по сравнению с гепарином.

Фармакокинетика

Всасывание

Абсолютная биодоступность у здоровых волонтеров, измеренная по активности фактора анти-Ха, составляла 87 ± 6%. Увеличение дозы с 2500 до 10000 МЕ приводило к общему увеличению AUC фактора анти-Ха, которое было пропорционально больше на 1/3.

Распределение

V d активности фактора анти-Ха далтепарина натрия составляет от 40 до 60 мл/кг.

Выведение

После в/в введения 40 и 60 МЕ/кг T 1/2 составлял 2.1 ± 0.3 и 2.3 ± 0.4 ч, соответственно. После п/к введения T 1/2 составлял от 3 до 5 ч вероятно из-за замедленной абсорбции.

Далтепарин натрия, в основном, выводится почками. Тем не менее, биологическая активность фрагментов, выводимых почками, охарактеризована плохо. Менее 5% анти-Ха активности определяется в моче.

Средние значения плазменного клиренса активности фактора анти-Ха далтепарина у здоровых волонтеров после однократной в/в болюсной дозы далтепарина натрия 30 и 120 фактор анти-Ха МЕ/кг составляли 24.6 ± 5.4 и 15.6 ± 2.4 мл/ч/кг, соответственно.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с хронической почечной недостаточностью, которым требовался гемодиализ, после однократной в/в дозы далтепарина натрия 5000 МЕ средний T 1/2 активности фактора анти-Ха составил 5.7 ± 2 ч (значительно больше, чем у здоровых волонтеров), что позволяет предположить большое накопление далтепарина натрия.

Показания к применению

• острый тромбоз глубоких вен;
• тромбоэмболия легочной артерии;
• профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения во время гемодиализа или гемофильтрации у пациентов с острой или хронической почечной недостаточностью;
• профилактика тромбообразования у пациентов с ограниченной подвижностью, наступившей вследствие острых состояний;
• профилактика тромбообразования при хирургических вмешательствах;
• нестабильная стенокардия и/или инфаркт миокарда (без зубца Q на ЭКГ);
• длительная терапия симптоматической венозной тромбоэмболии (ВТЭ; проксимальный тромбоз глубоких вен и/или тромбоэмболия легочной артерии) для снижения рецидива ВТЭ у пациентов с онкологическими заболеваниями.

Режим дозирования

Фрагмин нельзя вводить в/м!

Лечение острого тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии

Фрагмин вводят п/к 1-2 раза/сут. Одновременно можно немедленно начать антикоагулянтную терапию антагонистами витамин К. Комбинированную терапию следует продолжать до тех пор, пока протромбиновый индекс не достигнет терапевтического уровня (обычно не менее 5 дней). Лечение пациентов в амбулаторных условиях можно проводить в дозах, рекомендованных для терапии в стационаре.

При введении 1 раз/сут препарат вводят п/к в дозе 200 МЕ/кг массы тела. Разовая доза не должна превышать 18 000 МЕ. Мониторинг противосвертывающей активности препарата можно не проводить.

При введении 2 раза/сут препарата вводят п/к по 100 МЕ/кг массы тела. Мониторинг противосвертывающей активности препарата можно не проводить, но следует учитывать, что это может потребоваться при лечении определенных групп пациентов. Образцы крови следует забирать при максимальной плазменной концентрации (от 3 до 4 ч после п/к инъекции). Рекомендованная максимальная концентрация препарата в плазме крови составляет 0.5-1 МЕ анти-Ха/мл.

Профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения во время гемодиализа или гемофильтрации

Фрагмин вводят в/в.

Пациентам с хронической почечной недостаточностью или известным риском развития кровотечения, как правило, требуется некоторая коррекция режима дозирования, поэтому у таких пациентов требуется частый мониторинг уровня анти-Ха. При введении рекомендованных доз во время гемодиализа обычно достигается уровень активности анти-Ха 0.5-1 МЕ/мл.

При продолжительности гемодиализа или гемофильтрации не более 4 ч - препарат вводят в/в в виде болюсной инъекции в дозе 30-40 МЕ/кг массы тела параллельно с в/в капельным введением со скоростью 10-15 МЕ/кг/ч, либо однократно в/в в виде болюсной инъекции в дозе 5000 МЕ.

При продолжительности гемодиализа или гемофильтрации более 4 ч - препарат вводят в/в в виде болюсной инъекции в дозе 30-40 МЕ/кг массы тела параллельно с в/в капельным введением со скоростью 10-15 МЕ/кг/ч.

Пациентам с острой почечной недостаточностью или высоким риском развития кровотечения препарат вводят в/в в виде болюсной инъекции в дозе 5-10 МЕ/кг параллельно с в/в капельным введением со скоростью 4-5 МЕ/кг/ч.

При проведении экстренного гемодиализа требуется более тщательный мониторинг уровня активности анти-Ха, поскольку диапазон терапевтических доз для таких пациентов гораздо уже, чем для пациентов, находящихся на постоянном гемодиализе. Уровень активности анти-Ха в плазме должен находиться в пределах 0.2-0.4 МЕ/мл.

Профилактика тромбообразования осложнений при хирургических вмешательствах

Фрагмин вводят п/к. Мониторинг противосвертывающей активности, как правило, не требуется. Если он проводится, образцы крови следует забирать при максимальных плазменных концентрациях (от 3 до 4 ч после п/к инъекции). При применении препарата в рекомендованных дозах максимальная концентрация в плазме составляет 0.1-0.4 МЕ анти-Ха/мл.

Пациентам с риском развития тромбоэмболических осложнений препарат вводят п/к в дозе 2500 МЕ за 2 ч до операции, затем после операции по 2500 МЕ/сут (каждое утро) в течение всего периода, пока пациент находится на постельном режиме (обычно 5-7 дней или более).

Пациентам с дополнительными факторами риска развития тромбоэмболических осложнений (в т.ч. пациентам со злокачественными новообразованиями) Фрагмин следует применять в течение всего периода, пока пациент находится на постельном режиме (обычно 5-7 дней или более).

При начале терапии за день до операции:

• Фрагмин вводят п/к в дозе 5000 МЕ вечером перед операцией. После операции вводят п/к по 5000 МЕ каждый вечер.

При начале терапии в день проведения:

• Фрагмин вводят п/к 2500 МЕ за 2 ч до операции и п/к 2500 МЕ через 8-12 ч, но не ранее чем через 4 ч после операции. Через день после операции вводят п/к по 5000 МЕ каждое утро.

Профилактика тромбоэмболических осложнений при ортопедических хирургических вмешательствах (например, эндопротезирование тазобедренного сустава)

Применять Фрагмин следует не более 5 недель после операции, выбрав один из следующих режимов дозирования.

При начале терапии до операции:

• препарат вводят п/к в дозе 5000 МЕ вечером перед операцией. После операции вводят п/к по 5000 МЕ каждый вечер.

При начале терапии в день операции:

• препарат вводят п/к в дозе 2500 МЕ за 2 ч до операции и п/к 2500 МЕ через 8-12 ч, но не ранее чем через 4 ч после операции. Через день после операции вводят п/к по 5000 МЕ каждое утро.

При начале терапии после операции:

• препарат вводят п/к в дозе 2500 МЕ через 4-8 ч после операции, но не ранее чем через 4 ч после окончания операции. Через день после операции вводят п/к по 5000 МЕ каждое утро.

Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с ограниченной подвижностью

Фрагмин следует вводить п/к в дозе 5000 МЕ 1 раз/сут обычно в течение 12-14 дней или дольше (у пациентов с продолжающимся ограничением подвижности).

Нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q

Фрагмин вводят п/к по 120 МЕ/кг массы тела каждые 12 ч. Максимальная доза - 10 000 МЕ/12 ч. Если не имеется противопоказаний, одновременно следует проводить терапию ацетилсалициловой кислотой в дозе от 75 до 325 мг/сут.

Терапию следует продолжать до тех пор, пока клиническое состояние пациента не станет стабильным (обычно не менее 6 дней) или дольше (на усмотрение врача). Затем рекомендуют перейти к длительной терапии Фрагмином в постоянной дозе вплоть до проведения реваскуляризации (чрескожные вмешательства или аортокоронарное шунтирование). Общая длительность терапии не должна превышать 45 дней.

Доза Фрагмина подбирается с учетом пола и массы тела пациента:

- женщинам с массой тела < 80 кг и мужчинам с массой тела < 70 кг препарат следует вводить п/к по 5000 МЕ/12 ч.

- женщинам с массой тела > 80 кг и мужчинам с массой тела > 70 кг препарат следует вводить п/к по 7500 МЕ/12 ч.

Мониторинг противосвертывающей активности, как правило, не требуется. Если он проводится, образцы крови следует забирать при максимальных плазменных концентрациях (от 3 до 4 ч после п/к инъекции). При применении препарата в рекомендованных дозах максимальная концентрация в плазме составляет 0.1-0.4 МЕ анти-Ха/мл.

Длительная терапия симптоматической ВТЭ для снижения рецидивов ВТЭ у пациентов со злокачественными новообразованиями

В течение первого месяца терапии следует применять Фрагмин п/к в дозе 200 МЕ/кг 1 раз/сут. Общая доза не должна превышать 18 000 МЕ/сут.

В течение 2-6 месяцев терапии следует применять Фрагмин п/к в дозе 150 МЕ/кг 1 раз/сут. Для введения препарата следует использовать шприцы с фиксированной дозой.

Определение дозы Фрагмина в зависимости от массы тела пациента для терапии в течение 2-6 месяцев

При тромбоцитопении, индуцированной химиотерапией (количество тромбоцитов < 50 000/мкл), введение Фрагмина следует прекратить до тех пор, пока количество тромбоцитов не станет превышать 50 000/мкл.

При количестве тромбоцитов 50 000-100 000/мкл, дозу Фрагмина следует снизить на 17-33% от исходной, в зависимости от массы тела пациента. Продолжать введение Фрагмина в полной дозе можно лишь после того, как число тромбоцитов превысит 100 000/мкл.

Снижение дозы Фрагмина при тромбоцитопении 50 000-100 000/мкл

Масса тела (кг)	Доза препарата по схеме (МЕ)	Сниженная доза препарата (МЕ)	Среднее снижение дозы препарата (%)
≤ 56	7500	5000	33
57-68	10 000	7500	25
69-82	12 500	10 000	20
83-98	15 000	12 500	17
≥ 99	18 000	15 000	17

При почечной недостаточности тяжелой степени (уровень сывороточного креатинина в 3 раза превышает максимально допустимое значение) дозу Фрагмина следует изменить таким образом, чтобы поддерживался анти-Ха терапевтический уровень 1 МЕ/мл (диапазон 0.5-1.5 МЕ/мл), который определяется через 4-6 ч после инъекции препарата. Если уровень анти-Ха ниже или выше терапевтического диапазона, доза препарата должна быть снижена или повышена, для чего используют шприцы с меньшей или большей фиксированной дозой, соответственно. Определение анти-Ха следует повторять после 3-4 новых доз и проводить такую коррекцию дозы вплоть до достижения терапевтического уровня анти-Ха.

Побочные действия

При проведении клинических исследований наиболее часто (≥1%) наблюдались следующие побочные эффекты.

обратимая неиммунная тромбоцитопения типа 1.

Со стороны свертывающей системы крови: геморрагии.

Со стороны обмена веществ: транзиторное повышение печеночных трансаминаз (АСТ, АЛТ).

Прочие: гематома и боль в месте введения, аллергические реакции.

При постмаркетинговом анализе наиболее часто наблюдались следующие побочные эффекты.

Со стороны системы кроветворения: иммунная индуцированная гепарином тромбоцитопения типа 2 (с/без тромботических осложнений).

Со стороны нервной системы: внутричерепные кровоизлияния, некоторые из которых носили фатальный характер, спинальная или эпидуральная гематома.

Со стороны пищеварительной системы: ретроперитонеальные кровоизлияния, некоторые из которых носили фатальный характер.

Аллергические реакции: анафилактические реакции.

Дерматологические реакции: алопеция, сыпь.

Местные реакции: некроз кожи.

Противопоказания к применению

• подтвержденная или предполагаемая иммунная гепарин-индуцированная тромбоцитопения;
• активное, клинически значимое кровотечение (например, из ЖКТ на фоне язвенной болезни желудка и/или двенадцатиперстной кишки, мозговое кровоизлияние);
• выраженные нарушения со стороны свертывающей системы крови;
• септический эндокардит;
• недавние травмы или оперативные вмешательства на ЦНС, органах зрения, слуха;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к другим низкомолекулярным гепаринам и/или к гепарину, и/или к препаратам, приготовленным из свиных тканей.

В связи с повышенным риском кровотечения Фрагмин в высоких дозах (применяемых, например, для лечения острого тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, заболевания коронарных артерий нестабильного течения) нельзя назначать пациентам, которым планируется проведение спинальной или эпидуральной анестезии, а также других процедур, сопровождающихся люмбальной пункцией.

Применение при беременности и кормлении грудью

В случае применения дальтепарина натрия при беременности вероятность фатального воздействия считается низкой. Тем не менее, поскольку вероятность повреждающего действия не может быть исключена полностью, применение Фрагмина при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Данные о выделении дальтепарина натрия с грудным молоком ограничены. В одном исследовании у 15 женщин в период лактации, получавших профилактические дозы дальтепарина натрия, была определена слабая активность анти-Ха в грудном молоке, эквивалент соотношения молоко/плазма < 0.025-0.024. Поскольку пероральная абсорбция низкомолекулярного гепарина очень низкая, клинические проявления, если они есть, этой слабой антикоагулянтной активности у грудных детей неизвестны.

Применение при нарушениях функции почек

Пациентам с хронической почечной недостаточностью или почечной недостаточностью тяжелой степени требуется коррекция дозы Фрагмина и частый мониторинг уровня анти-Ха.

Особые указания

Препарат нельзя вводить в/м!

При проведении спинномозговой (эпидуральной/спинальной анестезии) или выполнении спинномозговой пункции у пациентов, которые получают терапию антикоагулянтами или у которых планируется проводить антикоагулянтную терапию с использованием низкомолекулярных гепаринов или гепариноидов для профилактики тромбоэмболических осложнений, существует повышенный риск развития спинальной или эпидуральной гематомы, что может привести к длительному или постоянному параличу.

Риск подобных осложнений повышается при использовании постоянных эпидуральных катетеров для введения анальгетиков или одновременном использовании лекарственных средств, влияющих на гемостаз (НПВС, ингибиторы функций тромбоцитов, другие антикоагулянты). Риск возрастает также при травмах и повторных эпидуральных или люмбальных пункциях. В таких случаях пациенты должны находиться под постоянным наблюдением для своевременного выявления патологических неврологических симптомов. При появлении неврологической патологии показано неотложное проведение декомпрессии спинного мозга.

Следует соблюдать осторожность при назначении Фрагмина пациентам с повышенным риском развития кровотечений:

• пациентам с тромбоцитопенией, дефектами тромбоцитов, печеночной или почечной недостаточностью тяжелой степени, неконтролируемой артериальной гипертензией, гипертензивной или диабетической нефропатией.

Фрагмин в высоких дозах (например, для лечения острого тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, заболеваний коронарных артерий нестабильного течения) следует назначать с особой осторожностью пациентам в раннем послеоперационном периоде.

При быстром развитии на фоне терапии Фрагмином тромбоцитопении или тромбоцитопении с числом тромбоцитов <100 000/мкл рекомендуется провести тест in vitro на наличие антитромбоцитарных антител в присутствии гепарина или низкомолекулярных гепаринов. Если результаты такого теста in vitro оказываются положительными или сомнительными или тестирование вообще не было проведено, то Фрагмин следует отменить.

В проведении мониторинга противосвертывающей активности Фрагмина, как правило, нет необходимости. Однако его следует проводить при применении Фрагмина у детей, пациентов с почечной недостаточностью, с массой тела ниже нормы или ожирением, у беременных женщин, а также при повышенном риске развития кровотечения или повторного тромбоза.

Для определения активности анти-Ха методом выбора являются лабораторные анализы, в которых используется хромогенный субстрат. Не следует использовать тесты для определения АЧТВ или протромбинового времени, поскольку эти тесты относительно нечувствительны к активности дальтепарина натрия. Повышение дозы Фрагмина с целью увеличения АЧТВ может привести к возникновению кровотечения.

Единицы действия Фрагмина, нефракционированного гепарина, низкомолекулярных гепаринов или синтетических полисахаридов не являются равноценными. Каждый из этих препаратов отличается по своему исходному сырьевому материалу, производственному процессу, физико-химическим, биологическим и клиническим свойствам, что обуславливает различия в биохимической идентичности, дозе и возможной клинической эффективности и безопасности. Каждое из этих лекарственных средств имеет собственную инструкцию по применению, поэтому при замене одного препарата другим требуется производить коррекцию режима дозирования.

Использование в педиатрии

Имеется ограниченная информация о безопасности и эффективности применения дальтепарина в педиатрической практике. При применении Фрагмина у детей необходимо контролировать уровень анти-Ха активности.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Влияние дальтепарина натрия на способность к управлению автотранспортом и другими механизмами систематически не оценивалось.

Результаты доклинических исследований

Независимо от способа применения, дозы или продолжительности лечения не отмечено никакой органотоксичности. Не отмечено мутагенных эффектов. При тестировании на животных не отмечено никаких эмбриотоксических, фетотоксических или тератогенных эффектов, а также никаких эффектов на фертильность, копуляцию и пери- и постнатальное развитие.

Передозировка

Лечение. Антикоагулянтный эффект дальтепарина натрия можно устранить введением протамина сульфата. Тем не менее, протамина сульфат оказывает ингибирующий эффект на первичный гемостаз и может быть использован только в качестве экстренной помощи. Доза протамина сульфата 1 мг частично нейтрализует эффект 100 МЕ дальтепарина натрия. Хотя индуцированное удлинение времени свертывания крови полностью нейтрализовано, остается от 25% до 50% анти-Ха-активности дальтепарина натрия.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении с препаратами, влияющими на гемостаз, такими как тромболитические средства, другие антикоагулянты, НПВС, а также ингибиторы функции тромбоцитов, возможно усиление антикоагулянтного эффекта Фрагмина.

Дальтепарин натрий совместим с изотоническим раствором хлорида натрия (9 мг/мл) или изотоническим раствором глюкозы (50 мг/мл) в стеклянных или пластиковых флаконах.

Контакты для обращений

PFIZER EXPORT B.V., представительство, (Королевство Нидерландов)

Представительство Ч астной компании с ограниченной ответственностью « Pfizer Export B .V .» в Республике Беларусь

Лекарственная форма:   раствор для внутривенного и подкожного введения Состав:

Ампулы (состав на 1 мл):

Активное вещество: 10000 МЕ (анти-Ха)

Вспомогательные вещества: натрия хлорид q . s ., натрия гидроксид q . s . (доведение рН) или хлористоводородная кислота q . s . (доведение рН), вода для инъекций до 1 мл.

Шприцы (состав на 1 шприц):

Дозировки 2500 МЕ (анти-Ха)/0,2мл и 5000 МЕ (анти-Ха)/0,2мл

Активное вещество: далтепарин натрия 2500 МЕ (анти-Ха) и 5000 МЕ (анти-Ха)

Вспомогательные вещества: натрия хлорид q . s . (0-0,3 мг) (для дозировки 2500 МЕ (анти-Ха)/0,2мл) , кислота хлористоводородная или натрия гидроксид q . s . (доведение рН), вода для инъекций до 0,2 мл.

Дозировки 7500 МЕ (анти-Ха)/0,3мл, 10000 МЕ (анти-Ха)/0,4мл, 12500 МЕ (анти-Ха)/0,5мл, 15000 МЕ (анти-Ха)/0,6мл и 18000 МЕ (анти-Ха)/0,72мл

Активное вещество: 7500 МЕ (анти-Ха), 10000 МЕ (анти-Ха), 12500 МЕ (анти-Ха), 15000 МЕ (анти-Ха) и 18000 МЕ (анти-Ха) соответственно.

Вспомогательные вещества: вода для инъекций до 0,3 мл, до 0,4 мл, до 0,5 мл, до 0,6 мл, до 0,72 мл соответственно.

Описание: Прозрачный, бесцветный или с желтоватым оттенком раствор. Фармакотерапевтическая группа: Антикоагулянтное средство прямого действия АТХ:  

B.01.A.B.04 Далтепарин

B.01.A.B Гепарин и его производные

Фармакодинамика:

Характеристика. Далтепарин натрия представляет собой низкомолекулярный гепарин, выделенный в процессе контролируемой деполимеризации (с азотистой кислотой) гепарина натрия из слизистой оболочки тонкой кишки свиньи и подвергнутый дополнительной очистке при помощи ионообменной хроматографии. Препарат состоит из сульфатированных полисахаридных цепочек, имеющих среднюю молекулярную массу 6 000 дальтон; при этом 90 % имеют молекулярную массу от 2 000 до 9 000 дальтон; степень сульфатирования - от 2 до 2,5 на дисахарид.

Фармакодинамика

Далтепарин натрия через антитромбин плазмы ингибирует активность фактора свертываемости крови Ха и тромбина. Противосвертывающий эффект далтепарина натрия обусловлен в первую очередь ингибированием фактора свертываемости крови Ха; на время свертывания крови препарат влияет незначительно. По сравнению с гепарином оказывает слабое действие на адгезию тромбоцитов и, таким образом, оказывает меньшее влияние на первичный гемостаз.

Применение у детей

Безопасность и эффективность применения далтепарина натрия у детей не установлена. При применении далтепарина у пациентов этой категории необходим мониторинг анти- Xa активности.

Прогнозируемость антикоагулянтного эффекта при подборе дозы у детей, скорректированной по массе тела, по-видимому, ниже, чем у взрослых, предположительно за счет изменения связывания препарата с белками плазмы.

Фармакокинетика:

Период полувыведения после внутривенного (в/в) введения препарата - 2 часа, после подкожного (п/к) введения - 3-5 часов. Биодоступность после п/к введения составляет примерно 90 %; фармакокинетические параметры не зависят от дозы.

У пациентов с уремией период полувыведения препарата увеличивается. выводится главным образом через почки, однако биологическая активность фрагментов, выводящихся почками, недостаточно изучена. В моче определяется менее 5 % анти-Ха активности. Клиренс анти-Ха активности далтепарина из плазмы после однократного в/в введения препарата в виде болюса в дозе 30 и 120 МЕ (анти-Ха)/кг составил в среднем 24,6 ± 5,4 и 15,6 ± 2,4 мл/ч/кг соответственно, а периодполувыведения - 1,47 ± 0,3 и 2,5 ± 0,3 ч.

Особые группы

У больных с хронической почечной недостаточностью, нуждающихся в гемодиализе, период полувыведения анти-Ха активности после однократного в/в введения далтепарина в дозе 5000 МЕ составил 5,7 ± 2,0 ч и был значительно выше, чем у здоровых добровольцев. Соответственно, у таких больных можно ожидать более выраженной кумуляции препарата.

Применение у детей

Грудные дети в возрастедо 2-3 месяцев или с массой тела ниже 5 кг нуждаются в больших дозах низкомолекулярного гепарина на килограмм массы тела, вероятно вследствие большего объема распределения у них. Другими объяснениями необходимости применения более высоких доз низкомолекулярного гепарина на килограмм массы тела у маленьких детей могут быть отличающаяся фармакокинетика гепарина и/или более низкое проявление антикоагулянтного действия гепарина у детей из-за сниженной концентрации антитромбина в плазме крови.

Показания:

· лечение острого тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии;

· профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения во время гемодиализа или гемофильтрации у пациентов с острой или хронической почечной недостаточностью;

· профилактика тромбообразования при хирургических вмешательствах;

· профилактика тромбоэмболических осложнений у больных с терапевтическим заболеванием в острой фазе и ограниченной подвижностью (в том числе при состояниях, требующих постельного режима);

· нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без подъема сегмента ST на ЭКГ;

· длительное лечение (до 6 месяцев) с целью предотвращения рецидива венозныхтромбоэмболических осложнений у больных со злокачественными новообразованиями.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к далтепарину натрия или к другим низкомолекулярным гепаринам и/или гепарину;

Установленная гепарин-индуцированная иммунная тромбоцитопения (тип II ) в анамнезе или подозрение на ее наличие;

Кровотечение (клинически значимое, например, из органов желудочно-кишечного тракта на фоне язвенной болезни желудка и/или двенадцатиперстной кишки, внутричерепные кровоизлияния);

Выраженные нарушения системы свертывания крови;

Острый или подострый инфекционный эндокардит;

Недавние травмы или оперативные вмешательства на органах центральной нервной системы, органах зрения и/или слуха;

У пациентов, получающих терапию препаратом Фрагмин ® в лечебных дозах (например, для лечения острого тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда без подъема сегмента ST на ЭКГ) нельзя использовать локальную и/или регионарную анестезию при плановых хирургических вмешательствах.

С осторожностью:

Высокие дозы препарата Фрагмин Ò (например, для лечения острого тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда без подъема сегмента ST на ЭКГ) следует применять с особой осторожностью у больных в раннем послеоперационном периоде.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Фрагмин ® у пациентов с повышенным риском развития кровотечений; к этой группе относятся пациенты с тромбоцитопенией, нарушениями функций тромбоцитов, тяжелой печеночной или почечной недостаточностью, неконтролируемой артериальной гипертензией, гипертонической или диабетической ретинопатией.

Безопасность и эффективность применения далтепарина натрия у детей не установлена. При применении Фрагмина ® у детей необходимо осуществлять мониторинг уровняанти-Ха (см. раздел "Способ применения и дозы").

Беременность и лактация:

Результаты исследований показали удовлетворительный уровень безопасности применения далтепарина натрия у беременных (низкая частота клинически значимых кровотечений, бо льшая часть которых наблюдалась в послеродовом периоде; не выявлено случаев гепарин-индуцированной тромбоцитопении; диагностирован только один случай остеопороза; уровень самопроизвольных абортов и преждевременных родов соответствовал общепопуляционному; уровень врожденных аномалий не превышал среднее значение в общей популяции).

В эксперименте Фрагмин ® не оказывает тератогенного или фетотоксического действия. При применении у беременных женщин не было выявлено неблагоприятного влияния на течение беременности, а также на здоровье плода и новорожденного. При применении Фрагмина ® во время беременности риск неблагоприятного влияния на плод оценивается как низкий.

Однако, поскольку возможность неблагоприятного влияния все же нельзя полностью исключить, Фрагмин ® при беременности можно применять только при наличии четких показаний, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Сообщалось о неэффективности терапии у беременных женщин с искусственнымиклапанами сердца, получающих в качестве антикоагулянтной терапии низкомолекулярный гепарин в полной дозе. Достаточно полных исследований применения далтепарина у беременных женщин с искусственными клапанами сердца не проводилось.

Было установлено, что после приема профилактических доз далтепарина в грудном молоке определялась небольшая активность анти- Xa , эквивалентная соотношению молоко/плазма <0,025-0,224. Так как вероятность абсорбции низкомолекулярного гепарина при приеме внутрь с молоком матери очень мала, клиническое влияние небольшой антикоагулянтной активности на новорожденного неизвестно. Следует соблюдать осторожность при применении далтепарина натрия у кормящих матерей.

Влияние на репродуктивную функцию

Имеющиеся в настоящий момент клинические данные не указывают на отрицательные эффекты далтепарина натрия на репродуктивную функцию. В исследованиях на животных не отмечено отрицательного влияния далтепарина натрия на фертильность, способность к копуляции и пери- и постнатальное развитие.

Способ применения и дозы:

Фрагмин ®

Лечение острого тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии

Фрагмин ® вводится п/к 1-2 раза в сутки. При этом можно сразу же начинать терапию непрямыми антикоагулянтами (антагонистами витамина К). Комбинированную терапию следует продолжать до тех пор, пока протромбиновый индекс не достигнет терапевтического значения (обычно это отмечается не ранее, чем через 5 дней). Лечение пациентов в амбулаторных условиях можно проводить в тех же дозах, которые рекомендуются при лечении в условиях стационара.

· При введении 1 раз в сутки - 200 МЕ/кг массы тела п/к . Разовая дневная доза не должна превышать 18000 МЕ. Мониторинг противосвертывающей активности препарата проводить не обязательно.

· При введении 2 раза в сутки - по 100 МЕ/кг массы тела п/к 2 раза в сутки. Мониторинг противосвертывающей активности можно не проводить, но следует иметь в виду, что он может потребоваться при лечении специальных групп пациентов (см. раздел "Особые указания"). Рекомендованная максимальная концентрация препарата в плазме крови должна составлять 0,5-1 МЕ анти-Ха/мл.

Профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения во время гемодиализа или гемофильтрации

Фрагмин ® следует вводить в/в, выбрав режим дозирования из приведенных ниже.

· Пациенты с хронической почечной недостаточностью или пациенты без риска развития кровотечения

Таким пациентам обычно требуется незначительная корректировка дозы, и потому у большинства пациентов нет необходимости осуществлять частый мониторинг уровня анти-Ха. При введении рекомендованных доз во время гемодиализа обычно достигается уровень в плазме крови, равный 0,5-1 МЕ анти-Ха/мл.

· При продолжительности гемодиализа или гемофильтрации не более 4 часов - в/в струйно по 30-40 МЕ/кг массы тела с последующим в/в капельным введением по 10-15 МЕ/кг/час, либо однократно в/в струйно в дозе 5000 МЕ.

· При продолжительности гемодиализа или гемофильтрации более 4 часов - в/в струйно по 30 - 40 МЕ/кг массы тела с последующим в/в капельным введением по 10 - 15 МЕ/кг/час.

· Пациенты с острой почечной недостаточностью, или пациенты с высоким риском развития кровотечения

В/в струйное введение 5 - 10 МЕ/кг массы тела с последующим в/в капельным введением по 4 - 5 МЕ/кг/час. У пациентов, которым гемодиализ проводится по поводу острой почечной недостаточности, препарат характеризуется более узким терапевтическим индексом, чем у пациентов, находящихся на хроническом гемодиализе (в связи с чем им необходим адекватный мониторинг уровня анти-Ха). Рекомендованный максимальный уровень в плазме должен составлять 0,2 - 0,4 МЕ анти-Ха/мл.

Профилактика тромбообразования при хирургических вмешательствах

Фрагмин ® следует вводить п/к . Мониторинг противосвертывающей активности, как правило, не требуется. При применении препарата в рекомендованных дозах максимальные концентрации в плазме составляют от 0,1 до 0,4 МЕ анти-Ха/мл.

· При проведении операций в общей хирургической практике

- Пациенты с риском развития тромбоэмболических осложнений - п/к 2500 МЕ за 2 часа до операции, затем после операции - п/к по 2500 МЕ/сутки (каждое утро) в течение всего периода, пока пациент находится на постельном режиме (обычно 5 - 7 дней).

- Пациенты с дополнительными факторами риска развития тромбоэмболических осложнений (например, пациенты со злокачественными опухолями) - Фрагмин ® следует применять в течение всего периода, пока пациент находится на постельном режиме (обычно 5 - 7 дней или более).

а. 5000 МЕ п/к вечером накануне операции, затем по 5000 МЕ п/к каждый вечер после операции.

б. 2500 МЕ п/к за 2 часа до операции и 2500 МЕ п/к через 8-12 часов, но не ранее, чем через 4 часа после окончания операции. Затем со следующего дня каждое утро вводят по 5000 МЕ п/к .

· При проведении ортопедических операций (например, при операциях по эндопротезированию тазобедренного сустава)

Фрагмин ® следует вводить в течение до 5 недель после операции, выбрав один из режимов дозирования, приведенных ниже.

а. при начале профилактики за день до операции: 5000 МЕ п/к вечером накануне операции, затем по 5000 МЕ п/к каждый вечер после операции.

б. при начале профилактики в день проведения операции: 2500 МЕ п/к за 2 часа до операции и 2500 МЕ п/к через 8 - 12 часов, но не ранее, чем через 4 часа после окончания операции. Затем со следующего дня каждое утро - по 5000 МЕ п/к .

в. при начале профилактики после операции: 2500 МЕ п/к через 4 - 8 часов после операции, но не ранее, чем через 4 часа после окончания операции. Затем со следующего дня по 5000 МЕ п/к в сутки.

Профилактика тромбоэмболических осложнений у больных с терапевтическим заболеванием в острой фазе и ограниченной подвижностью (в том числе при состояниях, требующих постельного режима)

Фрагмин ® следует вводить п/к по 5000 МЕ один раз в сутки обычно в течение 12 - 14 дней или дольше (у пациентов с продолжающимся ограничением подвижности). Мониторинг противосвертывающей активности, как правило, не требуется.

Нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без подъема сегмента ST на ЭКГ

Мониторинг противосвертывающей активности, как правило, не требуется, но следует иметь в виду, что он может потребоваться при лечении специальных групп пациентов(см. раздел "Особые указания"). Рекомендованная максимальная концентрация препарата в плазме должна составлять 0,5 - 1 МЕ анти-Ха/мл. Фрагмин ® вводят п/к по 120 МЕ/кг массы тела каждые 12 часов. Максимальная доза не должна превышать 10000 МЕ каждые 12 часов. Одновременно, в случае отсутствия противопоказаний, целесообразно проводить терапию ацетилсалициловой кислотой в дозе от 75 до 325 мг/сутки. Терапию следует продолжать до тех пор, пока клиническое состояние пациента не станет стабильным (обычно не менее 6 дней), или дольше (на усмотрение врача). Затем рекомендуется перейти к длительной терапии Фрагмином ® в постоянной дозе вплоть до проведения реваскуляризации (чрескожные вмешательства или аортокоронарное шунтирование). Общая длительность терапии не должна превышать 45 дней.

Доза Фрагмина ® подбирается с учетом пола и массы тела пациента:

Женщинам с массой тела менее 80 кг и мужчинам с массой тела менее 70 кг следует вводить по 5000 МЕ п/к каждые 12 часов;

Женщинам с массой тела 80 кг и более и мужчинам с массой тела 70 кг и более следует вводить по 7500 МЕ п/к каждые 12 часов.

Длительное лечение с целью предотвращения рецидива венозных тромбоэмболий у больных со злокачественными новообразованиями

• 1 месяц

200 МЕ/кг массы тела п/к 1 раз в сутки. Разовая дневная доза не должна превышать 18000 МЕ.

• 2 - 6 месяцев

около 150 МЕ/кг массы тела п/к 1 раз в сутки, используя шприцы с фиксированной дозой (табл. 1).

Таблица 1. Определение дозы Фрагмина ® в зависимости от массы тела для периода лечения 2 - 6 месяцев.

Масса тела, кг	Доза Фрагмина ® , МЕ
£ 56	7 500
57 - 68	10 000
69 - 82	12 500
83 - 98	15 000
³ 99	18 000

Тромбоцитопения - в случае тромбоцитопении, развившейся на фоне проведения химиотерапии с количеством тромбоцитов < 50 000/мкл, применение Фрагмина ® должно быть приостановлено до повышения концентрации тромбоцитов свыше 50 000/мкл. Для концентрации тромбоцитов от 50 000/мкл до 100 000/мкл доза препарата должна быть снижена на 17 %- 33 % относительно начальной дозы, в зависимости от массы тела пациента (табл. 2). При восстановлении количества тромбоцитов до уровня ³ 100 000/мкл, препарат следует применять в полной дозе.

Таблица 2. Снижение дозы Фрагмина ® при тромбоцитопении 50 000/мкл - 100 000/мкл.

Масса тела, кг	Планируемая доза Фрагмина ® , МЕ	Сниженная доза Фрагмина ®	Снижение дозы, %
£ 56	7 500	5 000
57 - 68	10 000	7 500
69 - 82	12 500	10 000
83 - 98	15 000	12 500
³ 99	18 000	15 000

Почечная недостаточность - в случае почечной недостаточности с концентрацией креатинина в сыворотке крови, превышающей в 3 раза верхнюю границу нормы, доза Фрагмина ® должна быть отрегулирована таким образом, чтобы поддерживать терапевтический уровень анти-Ха 1 МЕ/мл (диапазон 0,5 - 1,5 МЕ/мл), измеряемый в течение 4-6 часов после введения далтепарина. Если уровень анти-Ха, ниже или выше терапевтического диапазона, доза Фрагмина ® должна быть увеличена или снижена соответственно, а измерение анти-Ха должно быть повторено после введения 3 - 4 новых доз. Корректировка дозы должна производиться до достижения терапевтического уровня анти-Ха.

Применение у детей

Безопасность и эффективность применения далтепарина натрия у детей не установлена. В настоящее время не представляется возможным дать рекомендации по режиму дозирования у детей.

Мониторинг анти- Xa -факторной активности у детей

Для некоторых групп пациентов, получающих , например для детей, необходимо рассмотреть целесообразность определения максимального уровня анти- Xa активности приблизительно через 4 часа после введения препарата. При введении препарата один раз в сутки максимальный уровень анти- Xa активности в общих случаях должен поддерживаться в пределах 0,5-1,0 МЕ/мл при измерении через 4 часа после введения. В случае нарушенной функции почек или ее физиологических изменений, например у младенцев, обязателен тщательный мониторинг анти- Xa активности. В режиме профилактики уровень анти- Xa активности в общих случаях должен поддерживаться в пределах 0 , 2-0 , 4 МЕ/мл.

Побочные эффекты:

Около 3 % пациентов, получавших препарат Фрагмин ® в профилактических дозах, сообщали о развитии побочных эффектов.

Нежелательные реакции, о которых сообщалось и которые возможно были связаны с приемом далтепарина натрия, приведены в следующей таблице с классификацией по категориям "Система-Орган-Класс" и по частоте возникновения следующим образом: очень частые (≥ 1/10), частые (≥ 1/100 и < 1/10), нечастые (≥ 1/1 000 и < 1/100), редкие (≥ 1/10 000 и < 1/1 000), очень редкие (< 1/10 000).

Система-орган-класс	Частота	Нежелательные реакции
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Часто Неизвестно*	Тромбоцитопения легкой степени(I типа), обычно обратимая в ходе лечения Иммунная тромбоцитопения, вызванная введением гепарина (II типа, с тромботическими осложнениями или без них)
Нарушения со стороны иммунной системы	Нечасто Неизвестно*	Реакции гиперчувствительности Анафилактические реакции
Нарушения со стороны нервной системы	Неизвестно*	Сообщалось о случаях внутричерепных кровоизлияний, некоторые из которых закончились летальным исходом
Нарушения со стороны сосудов	Часто	Кровотечение
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Неизвестно*	Сообщалось о случаях кровоизлияний в забрюшинное пространство, некоторые из которых закончились летальным исходом
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	Часто	Временное увеличение уровня трансаминаз
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Редко Неизвестно*	Некроз кожи, временная алопеция Сыпь
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Часто	Подкожная гематома в месте инъекции, боль в месте инъекции
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций	Неизвестно*	Спинальная или эпидуральная гематома (см. раздел "Противопоказания" и раздел "Особые указания")

*невозможно установить по имеющимся данным

Применение у детей

У детей ожидаются те же частота, виды и степень тяжести нежелательных реакций, что и у взрослых. Безопасность длительного применения далтепарина натрия у детей не установлена.

Передозировка:

Чрезмерная доза Фрагмина ® может приводить к геморрагическим осложнениям. Следует учитывать, что снижение артериального давления и снижение гематокрита могут свидетельствовать о скрытом кровотечении. В случае возникновения кровотечения применение далтепарина натрия следует приостановить для оценки тяжести кровотечения и риска развития тромбов.

Антикоагулянтный эффект Фрагмина ® можно устранить введением протамина сульфата. Однако протамин обладает ингибирующим действием на первичный гемостаз, в связи с этим его можно применять только в экстренных случаях. 1 мг протамина сульфата частично нейтрализует действие 100 МЕ (анти-Ха) далтепарина натрия (несмотря на то, что отмечается полная нейтрализация индуцированного увеличения времени свертывания крови, от 25 до 50 % анти-Ха-активности далтепарина натрия все же сохраняется).

Поскольку НПВП в терапевтических дозах снижают продукцию вазодилатирующих простагландинов и, таким образом, снижают почечный кровоток и почечную экскрецию, применять Фрагмин ® одновременно с данной группой препаратов необходимо с особой осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью.

Совместимость с растворами для в/в введения. Фрагмин ® совместим с 0,9% раствором натрия хлорида (9 мг/мл) и раствором декстрозы (50 мг/мл).

Особые указания:

Фрагмин ® нельзя вводить внутримышечно!

При проведении нейроаксиальной анестезии (эпидуральной/спинальной анестезии) или при выполнении спинномозговой пункции у пациентов, которые получают терапию антикоагулянтами, или у которых планируется проводить антикоагулянтную терапию с применением низкомолекулярных гепаринов или гепариноидов для профилактики тромбоэмболических осложнений, существует повышенный риск развития эпидуральной или спинальной гематомы, что в свою очередь может привести к длительному или постоянному параличу. Риск подобных осложнений повышается при использовании постоянных эпидуральных катетеров для введения анальгетиков или при одновременном применении лекарственных средств, воздействующих на гемостаз, таких как НПВП, ингибиторы функций тромбоцитов и другие антикоагулянты. Риск также возрастает при травмах и при повторных эпидуральных или люмбальных пункциях. В таких случаях пациенты должны находиться под постоянным наблюдением для своевременного выявления патологических неврологических симптомов. При выявлении неврологической патологии показано неотложное вмешательство (декомпрессия спинного мозга ).

Установку или извлечение эпидурального или спинального катетера следует проводить через 10-12 часов после последнего приема далтепарина натрия при профилактике венозных тромбоэмболических осложнений; у лиц, получающих более высокие терапевтические дозы далтепарина натрия (100-120 МЕ/кг через каждые 12 часов или 200 МЕ/кг один раз в сутки), этот интервал должен составлять как минимум 24 часа. Необходимо обеспечивать исключительно тщательное периодическое наблюдение за состоянием пациента с целью выявления каких-либо симптомов и признаков неврологических нарушений (например, онемения или слабости в ногах, дисфункции кишечника или мочевого пузыря).

Отсутствуют клинические данные о применении Фрагмина ® у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии, у которых также отмечались нарушения кровообращения, артериальная гипотензия или шок.

Рекомендуется проводить контроль числа тромбоцитов у пациентов до начала терапии Фрагмином ® ,а затем регулярно в течение всего периода лечения. Особого внимания требуют пациенты, у которых при лечении Фрагмином ® отмечается быстрое развитие тромбоцитопении, или же тромбоцитопения с числом тромбоцитов менее 100000/мкл. В таких случаях рекомендуется провести тест in vitro на антитромбоцитарные антитела в присутствии гепарина или низкомолекулярных гепаринов. Если результат этого теста in vitro оказывается положительным или сомнительным, или тестирование вообще не было произведено, то лечение Фрагмином ® следует прекратить (см. раздел "Противопоказания").

Фрагмин ® вызывает лишь временное удлинение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и тромбинового времени. Соответственно увеличение дозы препарата с целью удлинения АЧТВ может привести к передозировке и развитию кровотечения. Удлинение АЧТВ следует рассматривать только как признак передозировки препарата Фрагмин ® .

Для оценки противосвертывающей активности препарата Фрагмин ® методом выбора является определение анти- Xa -активности хромогенным методом. В данном случае не следует использовать тесты для определения АЧТВ и тромбинового времени, поскольку эти тесты относительно нечувствительны к активности далтепарина натрия. Повышение дозы Фрагмина ® с целью увеличения АЧТВ может привести к возникновению кровотечения (см. раздел "Передозировка").

В проведении мониторинга противосвертывающей активности Фрагмина ® обычно нет необходимости, однако он может понадобиться при лечении особых групп пациентов: детей, пациентов с почечной недостаточностью, пациентов с низкой массой тела или с ожирением, беременных женщин, а также пациентов с повышенным риском развития кровотечения или рецидива тромбоэмболии.

Как и в случае со всеми антикоагулянтами, при приеме далтепарина натрия существует риск системного кровотечения. Следует проявлять осторожность при лечении высокими дозами далтепарина натрия пациентов после хирургических вмешательств. После начала лечения необходимо постоянно отслеживать возможное развитие кровотечения у пациента путем регулярного физикального обследования пациента, тщательного исследования раневого отделяемого и периодического определения уровней гемоглобина и анти- Xa активности.

Забор образцов крови для анализа активности Фрагмина ® следует производить в период, когда достигается максимальная концентрация препарата в плазме крови (через 3 - 4 часа после п/к инъекции).

Фрагмин ® , как и другие низкомолекулярные гепарины, может подавлять надпочечниковую секрецию альдостерона, приводя к гиперкалиемии, в особенности у пациентов с сахарным диабетом II типа, хронической почечной недостаточностью, метаболическим ацидозом, повышенной концентрацией калия в крови или применяющих калийсберегающие препараты. Необходим контроль калия в крови у пациентов, относящихся к группам риска.

Единицы действия Фрагмина ® , нефракционированного гепарина, других низкомолекулярных гепаринов и синтетических полисахаридов не являются равноценными, поэтому при необходимости замены одного препарата другим требуется производить корректировку дозы.

Известно, что длительная терапия гепарином связана с риском развития остеопороза. Хотя подобный эффект не наблюдался при применении Фрагмина ® , риск развития остеопороза исключать нельзя.

У пациентов с тяжелой острой или хронической почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) введение далтепарина натрия в профилактической дозе 5 000 МЕ один раз в сутки не приводит к избыточной антикоагуляции ввиду отсутствия биоаккумуляции и, следовательно, не повышает риск кровотечений.

Оценить эффективность и безопасность применения препарата Фрагмин ® для профилактики тромбоза искусственных клапанов сердца невозможно, поэтому применять Фрагмин ® с такой целью не рекомендуется.

У пациентов с тяжелым нарушением функции печени необходимо снижение дозы препарата Фрагмин ® , а также регулярное мониторирование анти- Xa -активности.

Упациентов, находящихся на гемодиализе, обычно требуется незначительная корректировка дозы препарата Фрагмин ® , а такжемониторирование анти- Xa -активности.

Нет необходимости отменять Фрагмин ® у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST и при наличии показаний к тромболитической терапии.

У пожилых пациентов (особенно у пациентов старше 80 лет) отмечается повышенный риск кровотечений при применении препарата Фрагмин ® в терапевтических дозах. В связи с этим рекомендуется проводить тщательный мониторинг.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Влияние препарата Фрагмин® на способность управлять автомобилем или сложными механизмами систематически не оценивалось.

Форма выпуска/дозировка: Раствор для внутривенного и подкожного введения 10 000 МЕ (анти-Ха)/мл. Упаковка:

Ампулы: раствор для внутривенного и подкожного введения 10 000 МЕ (анти-Ха)/мл. По1 мл препарата в ампуле бесцветного стекла типа I. 2 контурные ячейковые упаковки по5 ампул помещают в картонную пачку вместе с инструкцией по применению.

Шприцы: раствор для внутривенного и подкожного введения по 2 500 МЕ (анти-Ха)/0,2 мл, 5 000 МЕ (анти-Ха)/0,2 мл, 7 500 МЕ (анти-Ха)/0,3 мл, 10 000 МЕ (анти-Ха)/0,4 мл,12 500 МЕ (анти-Ха)/0,5 мл, 15 000 МЕ (анти-Ха)/0,6 мл или 18 000 МЕ (анти-Ха)/0,72 мл помещают в шприц из стекла типа I (Евр.Фарм.) с иглой из нержавеющей стали и защитным безлатексным колпачком. По 5 шприцев в блистере; по 2 блистера для объемов 0,2 мл (для обеих дозировок) или 0,3 мл, либо по 1 блистеру для объемов 0,4; 0,5; 0,6 или 0,72 мл помещают в картонную пачку с инструкцией по применению.

Условия хранения:

Ампулы: при температуре не выше 25 °С.

Шприцы : при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек: По рецепту Регистрационный номер: П N012506/01 Дата регистрации: 04.10.2011 Дата окончания действия: Бессрочный Владелец Регистрационного удостоверения: Пфайзер МФГ Бельгия Н.В. Бельгия Производитель:   Представительство:   Пфайзер ООО США Дата обновления информации:   31.10.2016 Иллюстрированные инструкции

Регистрационный номер : П N014647/02-100610

Торговое название препарата : Фрагмин ®

Международное непатентованное название (МНН) : далтепарин натрия

Лекарственная форма : раствор для внутривенного и подкожного введения

Состав :
Активное вещество : далтепарин натрия 2500 ME (анти-Ха)/0,2мл, 5000 ME (анти-Ха)/0,2мл, 10000 ME (анти-Ха)/мл, 7500 ME (анти-Ха)/0,Змл, 10000 ME (анти-Ха)/0,4мл, 12500 ME (анти-Ха)/0,5мл, 15000 ME (анти-Ха)/0,6мл и 18000 ME (анти-Ха)/0,72мл соответственно.
Вспомогательные вещества : вода для инъекций; при необходимости (для доведения рН) - кислота хлористоводородная или натрия гидроксид q.s. (для дозировок 2500 ME (анти-Ха)/0,2мл, 5000 ME (анти-Ха)/0,2мл и 10000 ME (анти-Ха)/мл) и натрия хлорид (для дозировок 2500 ME (анти-Ха)/0,2мл и 10000 ME (анти-Ха)/мл).

Описание : прозрачный, бесцветный или с желтоватым оттенком раствор.

Фармакотерапевтическая группа : антикоагулянтное средство прямого действия
Код ATX В01АВ04

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
Характеристика .
Далтепарин натрия представляет собой низкомолекулярный гепарин, выделенный в процессе контролируемой деполимеризации (с азотистой кислотой) гепарина натрия из слизистой оболочки тонкой кишки свиньи и подвергнутый дополнительной очистке при помощи ионообменной хроматографии. Препарат состоит из сульфатированных полисахаридных цепочек, имеющих среднюю молекулярную массу 5 000 дальтон; при этом 90% имеют молекулярную массу от 2 000 до 9 000 дальтон; степень сульфатирования - от 2 до 2,5 на дисахарид.

Фармакодинамика
Далтепарин натрия через антитромбин плазмы ингибирует активность фактора Ха и тромбина. Противосвертывающий эффект далтепарина натрия обусловлен в первую очередь ингибированием фактора Ха; на время свертывания крови препарат влияет незначительно. По сравнению с гепарином далтепарин натрия оказывает слабое действие на адгезию тромбоцитов и, таким образом, оказывает меньшее влияние на первичный гемостаз.

Фармакокинетика .
Период полувыведения после в/в введения препарата - 2 часа, после подкожного введения - 3-5 часов. Биодоступность после подкожного введения составляет примерно 90%; фармакокинетические параметры не зависят от дозы.
У пациентов с уремией период полувыведения препарата увеличивается. Далтепарин натрия выводится главным образом через почки, однако биологическая активность фрагментов, выводящихся почками, недостаточно изучена. В моче определяется менее 5% анти-Ха активности. Клиренс анти-Ха активности далтепарина из плазмы после однократного внутривенного введения препарата в виде болюса в дозе 30 и 120 ME (анти-Ха)/кг составил в среднем 24.6±5.4 и 15.6±2.4 мл/ч/кг соответственно, а период полувыведения -1.47±0.3 и 2.5±0.3 ч.

Особые группы
Гемодиализ - У больных хронической почечной недостаточностью, получающих лечение гемодиализом, период полувыведения анти-Ха активности после однократного внутривенного введения далтепарина в дозе 5000 ME составил 5.7 ± 2.0 ч и был значительно выше, чем у здоровых добровольцев. Соответственно, у таких больных можно ожидать более выраженной кумуляции препарата.

Показания к применению

• лечение острого тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии;
• профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения во время гемодиализа или гемофильтрации у пациентов с острой или хронической почечной недостаточностью;
• профилактика тромбообразования при хирургических вмешательствах;
• профилактика тромбоэмболических осложнений у больных с терапевтическим заболеванием в острой фазе и ограниченной подвижностью (в т.ч. при состояниях, требующих постельного режима);
• нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда (без зубца Q на ЭКГ),
• длительное лечение (до 6 месяцев) с целью предотвращения рецидива венозных тромбозов и легочных тромбоэмболий у больных с онкологическими заболеваниями.

Противопоказания

• повышенная чувствительность к далтепарину натрия или к другим низкомолекулярным гепаринам и/или гепарину;
• иммунная тромбоцитопения (вызванная гепарином в анамнезе или подозрение на ее наличие);
• кровотечение (клинически значимое, например, из органов желудочно-кишечного тракта на фоне язвенной болезни желудка и/или двенадцатиперстной кишки, внутричерепные кровотечения);
• выраженные нарушения системы свертывания крови;
• септический эндокардит;
• недавние травмы или оперативные вмешательства на органах центральной нервной системы, органах зрения и/или слуха;
• в связи с повышенным риском кровотечения, высокие дозы Фрагмина (например, для лечения острого тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без Q-зубца на ЭКГ) нельзя назначать пациентам, которым планируется проведение спинальной или эпидуральной анестезии, или же других процедур, сопровождающихся люмбальной пункцией.

С осторожностью
Высокие дозы Фрагмина (например, для лечения острого тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без Q-зубца на ЭКГ) следует назначать с особой осторожностью больным в раннем послеоперационном периоде.
Следует соблюдать осторожность при назначении Фрагмина пациентам с повышенным риском развития кровотечений; к этой группе относятся пациенты с тромбоцитопенией, нарушениями функций тромбоцитов, тяжелой печеночной или почечной недостаточностью, неконтролируемой артериальной гипертензией, гипертонической или диабетической ретинопатией.

Применение в педиатрической практике
Имеются лишь ограниченные сведения о безопасности и эффективности Фрагмина в педиатрической практике. При применении Фрагмина у детей необходимо осуществлять мониторинг уровня анти-Ха (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Беременность и лактация
В эксперименте Фрагмин не оказывает тератогенного или фетотоксического действия. При применении у беременных женщин не было выявлено неблагоприятного влияния на течение беременности, а также на здоровье плода и новорожденного. При применении Фрагмина во время беременности риск неблагоприятного влияния на плод оценивается как низкий.
Однако, поскольку возможность неблагоприятного влияния все же нельзя полностью исключить, Фрагмин при беременности можно назначать только при наличии четких показаний, когда ожидаемая польза превышает возможный риск. Не установлено, выделяется ли Фрагмин в материнское молоко.

Способ применения и дозы
!
Лечение острого тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии
Фрагмин вводится подкожно 1-2 раза в день. При этом можно сразу же начинать терапию непрямыми антикоагулянтами (антагонистами витамина К). Такую комбинированную терапию следует продолжать до тех пор, пока протромбиновый индекс не достигнет терапевтического уровня (обычно это отмечается не ранее, чем через 5 дней). Лечение пациентов в амбулаторных условиях можно проводить в тех же дозах, которые рекомендуются при лечении в условиях стационара.

• Введение 1 раз в день - доза 200 МЕ/кг массы тела вводится подкожно. Разовая дневная доза не должна превышать 18000 ME. Мониторинг противосвертывающей активности препарата можно не проводить.
• Введение 2 раза в день - по 100 МЕ/кг массы тела подкожно 2 раза в день. Мониторинг противосвертывающей активности можно не проводить, но следует иметь в виду, что он может потребоваться при лечении специальных групп пациентов (см. раздел «Особые указания»). Рекомендованная максимальная концентрация препарата в плазме крови должна составлять 0,5-1 ME анти-Ха/мл.

Профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения во время гемодиализа или гемофильтрации
Фрагмин следует вводить внутривенно (в/в), выбрав режим дозирования из приведенных ниже.

• Пациенты с хронической почечной недостаточностью, или пациенты без риска развития кровотечения.

Таким пациентам обычно требуется незначительная корректировка дозы, и потому у большинства пациентов нет необходимости осуществлять частый мониторинг уровня анти-Ха. При введении рекомендованных доз во время гемодиализа обычно достигается уровень в плазме крови, равный 0,5 -1 ME анти-Ха/ мл.

• Пациенты с острой почечной недостаточностью, или пациенты с высоким риском развития кровотечения

В/в струйное введение 5 -10 МЕ/кг массы тела с последующим в/в капельным введением по 4-5 МЕ/кг/час. У пациентов, которым гемодиализ проводится по поводу острой почечной недостаточности, препарат характеризуется более узким терапевтическим индексом, чем у пациентов, находящихся на хроническом гемодиализе (в связи, с чем им необходим адекватный мониторинг уровня анти-Ха). Рекомендованный максимальный уровень в плазме должен быть 0,2 - 0,4 ME анти-Ха/мл).
Профилактика тромбообразования при хирургических вмешательствах
Фрагмин следует вводить подкожно. Мониторинг противосвертывающей активности, как правило, не требуется. При применении препарата в рекомендованных дозах максимальные концентрации в плазме составляют от 0,1 до 0,4 ME анти-Ха/мл.

• При проведении операций в обшей хирургической практике
  • Пациенты с риском развития тромбоэмболических осложнений - подкожно 2500 ME за 2 часа до операции, затем после операции - подкожно по 2500 МЕ/сутки (каждое утро) в течение всего периода, пока пациент находится на постельном режиме (обычно 5-7 дней).
  • Пациенты с дополнительными факторами риска развития тромбоэмболических осложнений (например, пациенты со злокачественными опухолями) - Фрагмин следует применять в течение всего периода, пока пациент находится на постельном режиме (обычно 5-7 дней или более).
    1. При начале терапии за день до операции: 5000 ME п/к вечером накануне операции, затем по 5000 ME п/к каждый вечер после операции.
    2. При начале терапии в лень проведения операции: 2500 ME п/к за 2 часа до операции и 2500 ME п/к через 8-12 часов, но не ранее, чем через 4 часа после окончания операции. Затем со следующего дня каждое утро вводят по 5000 ME п/к.
• При проведении ортопедических операций (например, при операциях по эндопротезированию тазобедренного сустава)
  Фрагмин следует вводить в течение до 5 недель после операции, выбрав один из режимов дозирования, приведенных ниже.
  1. При начале терапии вечером накануне операции: 5000 ME п/к вечером накануне операции, затем по 5000 ME п/к каждый вечер после операции.
  2. При начале терапии в день проведения операции: 2500 ME п/к за 2 часа до операции и 2500 ME п/к через 8-12 часов, но не ранее, чем через 4 часа после окончания операции. Затем со следующего дня каждое утро - по 5000 ME п/к.
  3. При начале терапии после операции: 2500 ME п/к через 4-8 часов после операции, но не ранее, чем через 4 часа после окончания операции. Затем со следующего дня по 5000 ME п/к в сутки.

Профилактика тромбоэмболических осложнений у больных с терапевтическим заболеванием в острой фазе и ограниченной подвижностью (в т.ч. при состояниях, требующих постельного режима)
Фрагмин следует вводить подкожно по 5000 ME один раз в сутки обычно в течение 12-14 дней или дольше (у пациентов с продолжающимся ограничением подвижности). Мониторинг противосвертывающей активности, как правило, не требуется.
Нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда (без Q-зубца на ЭКГ)
Мониторинг противосвертывающей активности, как правило, не требуется, но следует иметь в виду, что он может потребоваться при лечении специальных групп пациентов (см. раздел «Особые указания»). Рекомендованная максимальная концентрация препарата в плазме должна составлять 0,5-1 ME анти-Ха/мл (одновременно целесообразно проводить терапию ацетилсалициловой кислотой в дозе от 75 до 325 мг/сутки). Фрагмин вводят подкожно по 120 МЕ/кг массы тела каждые 12 часов. Максимальная доза не должна превышать 10000 ME каждые 12 часов.
Терапию следует продолжать до тех пор, пока клиническое состояние пациента не станет стабильным (обычно не менее 6 дней), или дольше (на усмотрение врача). Затем рекомендуется перейти к длительной терапии Фрагмином в постоянной дозе вплоть до проведения реваскуляризации (чрескожные вмешательства или аорто-коронарное шунтирование). Общая длительность терапии не должна превышать 45 дней.
Доза Фрагмина подбирается с учетом пола и массы тела пациента:

• Женщинам с массой тела менее 80 кг и мужчинам с массой тела менее 70 кг следует вводить по 5000 ME п/к каждые 12 часов;
• Женщинам с массой тела 80 кг и более и мужчинам с массой тела 70 кг и более следует вводить по 7500 ME п/к каждые 12 часов.

Длительное лечение с целью предотвращения рецидива венозных тромбозов у больных с онкологическими заболеваниями.

• 1 месяц
  Введение 1 раз в день - по 200 МЕ/кг массы тела подкожно. Разовая дневная доза не должна превышать 18000 ME.
• 2-6 месяцев
  Введение 1 раз в день - в дозе около 150 МЕ/кг массы тела подкожно, используя шприцы с фиксированной дозой (табл.1).

Таблица 1. Определение дозы Фрагмина в зависимости от массы тела для периода лечения 2 - 6 месяцев.
Тромбоцитопения - В случае тромбоцитопении, развившейся на фоне проведения химиотерапии с количеством тромбоцитов <50000/мкл применение Фрагмина должно быть приостановлено до увеличения количества тромбоцитов свыше 50000/мкл. Для количества тромбоцитов от 50000/мкл до 100000/мкл доза препарата должна быть снижена на 17%-33% относительно начальной дозы, в зависимости от массы тела пациента (табл. 2). При восстановлении количества тромбоцитов до уровня > 100 000/мкл, препарат следует назначать в полной дозе.

Таблица 2. Снижение дозы Фрагмина при тромбоцитопении 50000/мкл-100000/мкл.

Масса тела, кг	Планируемая доза Фрагмина, ME	Сниженная доза Фрагмина	Снижение дозы,%
< 56	7500	5000	33
57-68	10000	7500	25
69-82	12500	10000	20
83-98	15000	12500	17
> 99	18000	15000	17

Почечная недостаточность - В случае значительной почечной недостаточности, определяемой уровнем креатинина как превышение 3-кратного увеличения верхней границы нормы, доза Фрагмина должна быть отрегулирована таким образом, чтобы поддерживать терапевтический уровень анти-Ха 1 МЕ/мл (диапазон 0,5-1,5 МЕ/мл), измеряемый в течение 4-6 часов после введения далтепарина. Если уровень анти-Ха, ниже или выше терапевтического диапазона, доза Фрагмина должна быть увеличена или снижена соответственно а, измерение анти-Ха должно быть повторено после введения 3-4 новых доз. Корректировка дозы должна производиться до достижения терапевтического уровня анти-Ха.

Побочное действие
Отмечаются следующие побочные явления (в среднем у 1% пациентов): кровотечения, гематома в месте инъекции, обратимая неиммунная тромбоцитопения, болезненность в месте инъекции, аллергические реакции, а также преходящее повышение активности «печеночных» трансаминаз (ACT, AЛT). Сообщено о нескольких случаях иммунной тромбоцитопении (с или без тромботических осложнений), а также о случаях некроза кожи, анафилактических реакциях, развитии спинальной или эпидуральной гематомы, перитонеального и внутричерепного кровотечения, некоторые из которых были со смертельным исходом.

Передозировка
Чрезмерная доза Фрагмина может приводит к геморрагическим осложнениям. При передозировке в большинстве случаев возможны кровотечения кожных покровов и слизистой, желудочно-кишечных и урогенитальных трактов. Снижение артериального давления, снижение гематокрита или другие симптомы могут свидетельствовать о скрытом кровотечении.
В случае кровотечения использование далтепарина натрия следует приостановить для оценки тяжести кровотечения и риска развития тромбозов.
Антикоагулянтный эффект Фрагмина можно устранить введением протамина сульфата, являющимся средством неотложной терапии. 1 мг протамина сульфата частично нейтрализует действие 100 ME (анти-Ха) далтепарина натрия (и. хотя отмечается полная нейтрализация индуцированного увеличения времени свертывания крови, от 25 до 50% анти-Ха-активности далтепарина натрия все же сохраняется).

Взаимодействие с другими препаратами и другие формы взаимодействий
При одновременном применении с препаратами, влияющими на гемостаз, такими как тромболитические средства (альтеплаза, стрептокиназа, урокиназа), непрямые антикоагулянты, антагонисты витамина К, нестероидные противовоспалительные препараты (ацетилсалициловая кислота, индометацин и др.), а также ингибиторы функции тромбоцитов, антикоагулянтное действие Фрагмина может усиливаться (повышается риск кровотечения).
Совместимость с растворами для внутривенного введения . Фрагмин совместим с изотоническим раствором натрия хлорида (9 мг/мл) и изотоническим раствором декстрозы (50 мг/мл).

Особые указания
Фрагмин нельзя вводить внутримышечно !
При проведении нейроаксиальной анестезии (эпидуральной/спинальной анестезии) или при выполнении спинномозговой пункции у пациентов, которые получают терапию антикоагулянтами, или у которых планируется проводить антикоагулянтную терапию с использованием низкомолекулярных гепаринов или гепариноидов для профилактики тромбоэмболических осложнений, существует повышенный риск развития эпидуральной или спинальной гематомы, что в свою очередь может привести к длительному или постоянному параличу. Риск подобных осложнений повышается при использовании постоянных эпидуральных катетеров для введения анальгетиков или при одновременном использовании лекарственных средств, воздействующих на гемостаз, таких как нестероидные противовоспалительные препараты, ингибиторы функций тромбоцитов и другие антикоагулянты. Риск также возрастает при травмах и при повторных эпидуральных или люмбальных пункциях. В таких случаях пациенты должны находиться под постоянным наблюдением для своевременного выявления патологических неврологических симптомов. При выявлении неврологической патологии показано неотложное вмешательство (декомпрессия спинного мозга).
Отсутствуют клинические данные о применении Фрагмина у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии, у которых также отмечались нарушения кровообращения, артериальная гипотензия или шок.
Особого внимания требуют пациенты, у которых при лечении Фрагмином отмечается быстрое развитие тромбоцитопении, или же тромбоцитопения с числом тромбоцитов менее 100000/мкл. В таких случаях рекомендуется провести тест in vitro на антитромбоцитарные антитела в присутствии гепарина или низкомолекулярных гепаринов. Если результат этого теста in vitro оказывается положительным или сомнительным, или тестирование вообще не было произведено, то лечение Фрагмином следует прекратить (см. раздел «Противопоказания»). В проведении мониторинга противосвертывающей активности Фрагмина, обычно, нет необходимости, однако, он может понадобиться при лечении специальных групп пациентов: детей, пациентов с массой тела ниже нормы или с ожирением, беременных женщин, а также пациентов с повышенным риском развития кровотечения или повторного тромбоза. Забор образцов крови для анализа активности Фрагмина следует производить в период, когда достигается максимальная концентрация препарата в плазме крови (через 3-4 часа после п/к инъекции).
Для определения активности анти-Ха методом выбора признаны лабораторные анализы, в которых используется хромогенный субстрат. В данном случае не следует использовать тесты для определения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и тромбинового времени, поскольку эти тесты относительно нечувствительны к активности далтепарина натрия. Повышение дозы Фрагмина с целью увеличения АЧТВ может привести к возникновению кровотечения (см. раздел «Передозировка»).
Единицы действия Фрагмина, нефракционированного гепарина и других низкомолекулярных гепаринов не являются равноценными, поэтому при замене одного препарата другим требуется производить корректировку дозы.
При использовании мультидозовых флаконов неиспользованный раствор подлежит уничтожению через 14 дней после первого прокалывания пробки иглой.

Форма выпуска
Ампулы : Раствор для внутривенного и подкожного введения 10000 ME (анти-Ха)/мл по 1 мл препарата в ампуле бесцветного стекла типа I; 2 контурные ячейковые упаковки по 5 ампул помещают в картонную пачку вместе с инструкцией по применению.
Шприцы : Раствор для внутривенного и подкожного введения по 2500 ME (анти-Ха)/0,2 мл, 5000 ME (анти-Ха)/0,2 мл, 7500 ME (анти-Ха)/0,3 мл, 10000 ME (анти-Ха)/0,4 мл, 12 500 ME (анти-Ха)/0,5 мл, 15000 ME (анти-Ха)/0,6 мл или 18000 ME (анти-Ха)/0,72 мл помещают в шприц из стекла типа I (Евр.Фарм.) с иглой из нержавеющей стали и защитным безлатексным колпачком. По 5 шприцев в блистере; по 2 блистера для объемов 0,2 мл (для обеих дозировок) или 0,3 мл, либо по 1 блистеру для объемов 0,4; 0,5; 0,6 или 0,72 мл помещают в картонную пачку с инструкцией по применению.

Срок годности :
3 года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения
Ампулы : при температуре не выше 30°С
Шприцы : при температуре не выше 25°С
Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска из аптек :
по рецепту.

Производитель
Ампулы : Пфайзер МФГ. Бельгия Н.В., Бельгия
Шприцы : Пфайзер МФГ. Бельгия Н.В., Бельгия, произведено Веттер Фарма-Фертигунг ГмбХ, Германия

Адрес производителя
Пфайзер МФГ. Бельгия Н.В., Бельгия: Рийксвег 12, 2870 Пюре, Бельгия

Адрес представительства корпорации Пфайзер Эйч. Си. Пи. Корпорэйшн :
109147 г. Москва, Таганская ул., 17-23,
Претензии потребителей направлять по адресу представительства.

Инструкция по применению

Фрагмин инструкция по применению

Лекарственная форма

Прозрачный, бесцветный или с желтоватым оттенком раствор.

Состав

Состав на 1 шприц:

5000 ME (анти-Ха)/0,2 мл

Активное вещество: далтепарин натрия 2500 ME (анти-Ха)

Вспомогательные вещества: натрия хлорид q.s. (0-0,3 мг), кислота хлористоводородная или натрия гидроксид q.s. (доведение pH), вода для инъекций до 0,2 мл.

Фармакодинамика

Характеристика

Далтепарин натрия представляет собой низкомолекулярный гепарин, выделенный в процессе контролируемой деполимеризации (с азотистой кислотой) гепарина натрия из слизистой оболочки тонкой кишки свиньи и подвергнутый дополнительной очистке при помощи ионообменной хроматографии.

Препарат состоит из сульфатированных полисахаридных цепочек, имеющих среднюю молекулярную массу 6 000 дальтон; при этом 90% имеют молекулярную массу от 2000 до 9000 дальтон; степень сульфатирования - от 2 до 2,5 на дисахарид.

Фармакодинамика

Далтепарин натрия через антитромбин плазмы ингибирует активность фактора свертываемости крови Ха и тромбина.

Противосвертывающий эффект далтепарина натрия обусловлен в первую очередь ингибированием фактора свертываемости крови Ха; на время свертывания крови препарат влияет незначительно. По сравнению с гепарином далтепарин натрия оказывает слабое действие на адгезию тромбоцитов и, таким образом, оказывает меньшее влияние на первичный гемостаз.

Применение у детей

Безопасность и эффективность применения далтепарина натрия у детей не установлена. При применении далтепарина у пациентов этой категории необходим мониторинг анти-Ха активности.

Прогнозируемость антикоагулянтного эффекта при подборе дозы у детей, скорректированной по массе тела, по-видимому, ниже, чем у взрослых, предположительно за счет изменения связывания препарата с белками плазмы.

Фармакокинетика

Период полувыведения после внутривенного (в/в) введения препарата - 2 часа, после подкожного (п/к) введения - 3-5 часов. Биодоступность после п/к введения составляет примерно 90%; фармакокинетические параметры не зависят от дозы.

У пациентов с уремией период полувыведения препарата увеличивается.

Далтепарин натрия выводится главным образом через почки, однако биологическая активность фрагментов, выводящихся почками, недостаточно изучена. В моче определяется менее 5% анти-Ха активности. Клиренс анти-Ха активности далтепарина из плазмы после однократного в/в введения препарата в виде болюса в дозе 30 и 120 ME (анти-Ха)/кг составил в среднем 24,6 ± 5,4 и 15,6 ± 2,4 мл/ч/кг соответственно, а период полувыведения - 1,47 ± 0,3 и 2,5 ± 0,3 ч.

Особые группы

У больных с хронической почечной недостаточностью, нуждающихся в гемодиализе, период полувыведения анти-Ха активности после однократного в/в введения далтепарина в дозе 5000 ME составил 5,7 ± 2,0 ч и был значительно выше, чем у здоровых добровольцев. Соответственно, у таких больных можно ожидать более выраженной кумуляции препарата.

Применение у детей

Грудные дети в возрасте до 2-3 месяцев или с массой тела ниже 5 кг нуждаются в больших дозах низкомолекулярного гепарина на килограмм массы тела, вероятно вследствие большего объема распределения у них.

Другими объяснениями необходимости применения более высоких доз низкомолекулярного гепарина на килограмм массы тела у маленьких детей могут быть отличающаяся фармакокинетика гепарина и/или более низкое проявление антикоагулянтного действия гепарина у детей из-за сниженной концентрации антитромбина в плазме крови.

Побочные действия

Около 3% пациентов, получавших препарат Фрагмин® в профилактических дозах, сообщали о развитии побочных эффектов.

Нежелательные реакции, о которых сообщалось и которые возможно были связаны с приемом далтепарина натрия, приведены в следующей таблице с классификацией по категориям "Система-Орган-Класс" и по частоте возникновения следующим образом: очень частые (≥ 1/10), частые (≥ 1/100 и < 1/10), нечастые (≥ 1/1 000 и < 1/100), редкие (≥ 1/10 000 и < 1/1 000), очень редкие (< 1/10 000).

Система-орган-класс Частота Нежелательные реакции

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Часто Тромбоцитопения легкой степени (I типа), обычно обратимая в ходе лечения

Неизвестно* Иммунная тромбоцитопения, вызванная введением гепарина (II типа, с тромботическими осложнениями или без них)

Нарушения со стороны иммунной системы Нечасто Реакции гиперчувствительности

Неизвестно* Анафилактические реакции

Нарушения со стороны нервной системы Неизвестно* Сообщалось о случаях внутричерепных кровоизлияний, некоторые из которых закончились летальным исходом

Нарушения со стороны сосудов Часто Кровотечение

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Неизвестно* Сообщалось о случаях кровоизлияний в забрюшинное пространство, некоторые из которых закончились летальным исходом

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Часто Временное увеличение уровня трансаминаз

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Редко Некроз кожи, временная алопеция

Неизвестно* Сыпь

Общие расстройства и нарушения в месте введения Часто Подкожная гематома в месте инъекции, боль в месте инъекции

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций Неизвестно* Спинальная или эпидуральная гематома (см. раздел "Противопоказания" и раздел "Особые указания")

*невозможно установить по имеющимся данным

Применение у детей

У детей ожидаются те же частота, виды и степень тяжести нежелательных реакций, что и у взрослых. Безопасность длительного применения далтепарина натрия у детей не установлена.

Особенности продажи

рецептурные

Особые условия

При проведении нейроаксиальной анестезии (эпидуральной/спинальной анестезии) или при выполнении спинномозговой пункции у пациентов, которые получают терапию антикоагулянтами, или у которых планируется проводить антикоагулянтную терапию с применением низкомолекулярных гепаринов или гепариноидов для профилактики тромбоэмболических осложнений, существует повышенный риск развития эпидуральной или спинальной гематомы, что в свою очередь может привести к длительному или постоянному параличу.

Риск подобных осложнений повышается при использовании постоянных эпидуральных катетеров для введения анальгетиков или при одновременном применении лекарственных средств, воздействующих на гемостаз, таких как НПВП, ингибиторы функций тромбоцитов и другие антикоагулянты.

Риск также возрастает при травмах и при повторных эпидуральных или люмбальных пункциях. В таких случаях пациенты должны находиться под постоянным наблюдением для своевременного выявления патологических неврологических симптомов.

При выявлении неврологической патологии показано неотложное вмешательство (декомпрессия спинного мозга).

Установку или извлечение эпидурального или спинального катетера следует проводить через 10-12 часов после последнего приема далтепарина натрия при профилактике венозных тромбоэмболических осложнений; у лиц, получающих более высокие терапевтические дозы далтепарина натрия (100-120 МЕ/кг через каждые 12 часов или 200 МЕ/кг один раз в сутки), этот интервал должен составлять как минимум 24 часа.

Необходимо обеспечивать исключительно тщательное периодическое наблюдение за состоянием пациента с целью выявления каких-либо симптомов и признаков неврологических нарушений (например, онемения или слабости в ногах, дисфункции кишечника или мочевого пузыря).

Отсутствуют клинические данные о применении Фрагмина® у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии, у которых также отмечались нарушения кровообращения, артериальная гипотензия или шок.

Рекомендуется проводить контроль числа тромбоцитов у пациентов до начала терапии Фрагмином®, а затем регулярно в течение всего периода лечения. Особого внимания требуют пациенты, у которых при лечении Фрагмином® отмечается быстрое развитие тромбоцитопении, или же тромбоцитопения с числом тромбоцитов менее 100000/мкл. В таких случаях рекомендуется провести тест in vitro на антитромбоцитарные антитела в присутствии гепарина или низкомолекулярных гепаринов. Если результат этого теста in vitro оказывается положительным или сомнительным, или тестирование вообще не было произведено, то лечение Фрагмином® следует прекратить (см. раздел "Противопоказания").

Фрагмин® вызывает лишь временное удлинение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и тромбинового времени. Соответственно увеличение дозы препарата с целью удлинения АЧТВ может привести к передозировке и развитию кровотечения. Удлинение АЧТВ следует рассматривать только как признак передозировки препарата Фрагмин®.

Для оценки противосвертывающей активности препарата Фрагмин® методом выбора является определение анти-Ха-активности хромогенным методом. В данном случае не следует использовать тесты для определения АЧТВ и тромбинового времени, поскольку эти тесты относительно нечувствительны к активности далтепарина натрия. Повышение дозы Фрагмина® с целью увеличения АЧТВ может привести к возникновению кровотечения (см. раздел "Передозировка").

В проведении мониторинга противосвертывающей активности Фрагмина® обычно нет необходимости, однако он может понадобиться при лечении особых групп пациентов: детей, пациентов с почечной недостаточностью, пациентов с низкой массой тела или с ожирением, беременных женщин, а также пациентов с повышенным риском развития кровотечения или рецидива тромбоэмболии.

Как и в случае со всеми антикоагулянтами, при приеме далтепарина натрия существует риск системного кровотечения. Следует проявлять осторожность при лечении высокими дозами далтепарина натрия пациентов после хирургических вмешательств. После начала лечения необходимо постоянно отслеживать возможное развитие кровотечения у пациента путем регулярного физикального обследования пациента, тщательного исследования раневого отделяемого и периодического определения уровней гемоглобина и анти-Ха активности.

Забор образцов крови для анализа активности Фрагмина® следует производить в период, когда достигается максимальная концентрация препарата в плазме крови (через 3-4 часа после п/к инъекции).

Фрагмин®, как и другие низкомолекулярные гепарины, может подавлять надпочечниковую секрецию альдостерона, приводя к гиперкалиемии, в особенности у пациентов с сахарным диабетом II типа, хронической почечной недостаточностью, метаболическим ацидозом, повышенной концентрацией калия в крови или применяющих калийсберегающие препараты. Необходим контроль калия в крови у пациентов, относящихся к группам риска.

Единицы действия Фрагмина®, нефракционированного гепарина, других низкомолекулярных гепаринов и синтетических полисахаридов не являются равноценными, поэтому при необходимости замены одного препарата другим требуется производить корректировку дозы.

Известно, что длительная терапия гепарином связана с риском развития остеопороза. Хотя подобный эффект не наблюдался при применении Фрагмина®, риск развития остеопороза исключать нельзя.

У пациентов с тяжелой острой или хронической почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) введение далтепарина натрия в профилактической дозе 5 000 ME один раз в сутки не приводит к избыточной антикоагуляции ввиду отсутствия биоаккумуляции и, следовательно, не повышает риск кровотечений.

Оценить эффективность и безопасность применения препарата Фрагмин для профилактики тромбоза искусственных клапанов сердца невозможно, поэтому применять Фрагмин® с такой целью не рекомендуется.

У пациентов с тяжелым нарушением функции печени необходимо снижение дозы препарата Фрагмин®, а также регулярное мониторирование анти-Ха-активности.

У пациентов, находящихся на гемодиализе, обычно требуется незначительная корректировка дозы препарата Фрагмин®, а также мониторирование анти-Ха-активности. Нет необходимости отменять Фрагмин у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST и при наличии показаний к тромболитической терапии.

У пожилых пациентов (особенно у пациентов старше 80 лет) отмечается повышенный риск кровотечений при применении препарата Фрагмин® в терапевтических дозах. В связи с этим рекомендуется проводить тщательный мониторинг.

При использовании мультидозовых флаконов неиспользованный раствор подлежит уничтожению через 14 дней после первого прокалывания пробки иглой.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами:

Влияние препарата Фрагмин® на способность управлять автомобилем или сложными механизмами систематически не оценивалось.

Показания

Лечение острого тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии;

Профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения во время гемодиализа или гемофильтрации у пациентов с острой или хронической почечной недостаточностью;

Профилактика тромбообразования при хирургических вмешательствах;

Профилактика тромбоэмболических осложнений у больных с терапевтическим заболеванием в острой фазе и ограниченной подвижностью (в том числе при состояниях, требующих постельного режима);

Нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без подъема сегмента ST на ЭКГ;

Длительное лечение (до 6 месяцев) с целью предотвращения рецидива венозных тромбоэмболических осложнений у больных со злокачественными новообразованиями.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к далтепарину натрия или к другим низкомолекулярным гепаринам и/или гепарину;

Установленная гепарин-индуцированная иммунная тромбоцитопения (тип II) в анамнезе или подозрение на ее наличие;

Кровотечение (клинически значимое, например, из органов желудочно-кишечного тракта на фоне язвенной болезни желудка и/или двенадцатиперстной кишки, внутричерепные кровоизлияния);

Выраженные нарушения системы свертывания крови;

Острый или подострый инфекционный эндокардит;

Недавние травмы или оперативные вмешательства на органах центральной нервной системы, органах зрения и/или слуха;

У пациентов, получающих терапию препаратом Фрагмин® в лечебных дозах (например, для лечения острого тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда без подъема сегмента ST на ЭКГ) нельзя использовать локальную и/или регионарную анестезию при плановых хирургических вмешательствах.

С осторожностью:

Высокие дозы препарата Фрагмин® (например, для лечения острого тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда без подъема сегмента ST на ЭКГ) следует применять с особой осторожностью у больных в раннем послеоперационном периоде.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Фрагмин у пациентов с повышенным риском развития кровотечений; к этой группе относятся пациенты с тромбоцитопенией, нарушениями функций тромбоцитов, тяжелой печеночной или почечной недостаточностью, неконтролируемой артериальной гипертензией, гипертонической или диабетической ретинопатией.

Применение у детей

Безопасность и эффективность применения далтепарина натрия у детей не установлена. При применении Фрагмина у детей необходимо осуществлять мониторинг уровня анти-Ха (см. раздел "Способ применения и дозы").

Беременность и лактация:

Результаты исследований показали удовлетворительный уровень безопасности применения далтепарина натрия у беременных (низкая частота клинически значимых кровотечений, большая часть которых наблюдалась в послеродовом периоде; не выявлено случаев гепарин-индуцированной тромбоцитопении; диагностирован только один случай остеопороза; уровень самопроизвольных абортов и преждевременных родов соответствовал общепопуляционному; уровень врожденных аномалий не превышал среднее значение в общей популяции).

В эксперименте Фрагмин® не оказывает тератогенного или фетотоксического действия. При применении у беременных женщин не было выявлено неблагоприятного влияния на течение беременности, а также на здоровье плода и новорожденного. При применении Фрагмина® во время беременности риск неблагоприятного влияния на плод оценивается как низкий.

Однако, поскольку возможность неблагоприятного влияния все же нельзя полностью исключить, Фрагмин® при беременности можно применять только при наличии четких показаний, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Сообщалось о неэффективности терапии у беременных женщин с искусственными клапанами сердца, получающих в качестве антикоагулянтной терапии низкомолекулярный гепарин в полной дозе. Достаточно полных исследований применения далтепарина у беременных женщин с искусственными клапанами сердца не проводилось.

Было установлено, что после приема профилактических доз далтепарина в грудном молоке определялась небольшая активность анти-Ха, эквивалентная соотношению молоко/плазма <0,025-0,224. Так как вероятность абсорбции низкомолекулярного гепарина при приеме внутрь с молоком матери очень мала, клиническое влияние небольшой антикоагулянтной активности на новорожденного неизвестно. Следует соблюдать осторожность при применении далтепарина натрия у кормящих матерей.

Влияние на репродуктивную функцию

Имеющиеся в настоящий момент клинические данные не указывают на отрицательные эффекты далтепарина натрия на репродуктивную функцию. В исследованиях на животных не отмечено отрицательного влияния далтепарина натрия на фертильность, способность к копуляции и пери- и постнатальное развитие.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении с препаратами, влияющими на гемостаз, такими как тромболитические средства (альтеплаза, стрептокиназа, урокиназа), непрямые антикоагулянты, антагонисты витамина К, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (ацетилсалициловая кислота, индометацин и др.), ингибиторы функции тромбоцитов или декстран, антикоагулянтное действие Фрагмина® может усиливаться (повышается риск кровотечения) (см. раздел "Способ применения и дозы").

Поскольку НПВП в терапевтических дозах снижают продукцию вазодилатирующих простагландинов и, таким образом, снижают почечный кровоток и почечную экскрецию, применять Фрагмин® одновременно с данной группой препаратов необходимо с особой осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью.

Совместимость с растворами для в/в введения

Фрагмин совместим с 0,9% раствором натрия хлорида (9 мг/мл) и раствором декстрозы (50 мг/мл).

Цены на Фрагмин в других городах

Купить Фрагмин , Фрагмин в Санкт-Петербурге , Фрагмин в Новосибирске , Фрагмин в Екатеринбурге , Фрагмин в Нижнем Новгороде , Фрагмин в Казани , Фрагмин в Челябинске , Фрагмин в Омске , Фрагмин в Самаре , Фрагмин в Ростове-на-Дону , Фрагмин в Уфе , Фрагмин в Красноярске , Фрагмин в Перми , Фрагмин в Волгограде , Фрагмин в Воронеже , Фрагмин в Краснодаре , Фрагмин в Саратове , Фрагмин в Тюмени

Способ применения

Дозировка

Фрагмин® нельзя вводить внутримышечно!

Лечение острого тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии

Фрагмин® вводится п/к 1-2 раза в сутки. При этом можно сразу же начинать терапию непрямыми антикоагулянтами (антагонистами витамина К).

Комбинированную терапию следует продолжать до тех пор, пока протромбиновый индекс не достигнет терапевтического значения (обычно это отмечается не ранее, чем через 5 дней).

Лечение пациентов в амбулаторных условиях можно проводить в тех же дозах, которые рекомендуются при лечении в условиях стационара.

При введении 1 раз в сутки - 200 МЕ/кг массы тела п/к. Разовая дневная доза не должна превышать 18000 МЕ. Мониторинг противосвертывающей активности препарата проводить не обязательно.

При введении 2 раза в сутки - по 100 МЕ/кг массы тела п/к 2 раза в сутки. Мониторинг противосвертывающей активности можно не проводить, но следует иметь в виду, что он может потребоваться при лечении специальных групп пациентов (см. раздел "Особые указания"). Рекомендованная максимальная концентрация препарата в плазме крови должна составлять 0,5-1 МЕ анти-Ха/мл.

Профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения во время гемодиализа или гемофильтрации

Фрагмин® следует вводить в/в, выбрав режим дозирования из приведенных ниже.

Пациенты с хронической почечной недостаточностью или пациенты без риска развития кровотечения

Таким пациентам обычно требуется незначительная корректировка дозы, и потому у большинства пациентов нет необходимости осуществлять частый мониторинг уровня анти-Ха. При введении рекомендованных доз во время гемодиализа обычно достигается уровень в плазме крови, равный 0,5-1 МЕ анти-Ха/мл.

При продолжительности гемодиализа или гемофильтрации не более 4 часов - в/в струйно по 30-40 МЕ/кг массы тела с последующим в/в капельным введением по 10-15 МЕ/кг/час, либо однократно в/в струйно в дозе 5000 МЕ.

При продолжительности гемодиализа или гемофильтрации более 4 часов - в/в струйно по 30-40 МЕ/кг массы тела с последующим в/в капельным введением по 10-15 МЕ/кг/час.

Пациенты с острой почечной недостаточностью, или пациенты с высоким риском развития кровотечения

В/в струйное введение 5-10 МЕ/кг массы тела с последующим в/в капельным введением по 4-5 МЕ/кг/час.

У пациентов, которым гемодиализ проводится по поводу острой почечной недостаточности, препарат характеризуется более узким терапевтическим индексом, чем у пациентов, находящихся на хроническом гемодиализе (в связи с чем им необходим адекватный мониторинг уровня анти-Ха). Рекомендованный максимальный уровень в плазме должен составлять 0,2-0,4 МЕ анти-Ха/мл.

Профилактика тромбообразования при хирургических вмешательствах

Фрагмин® следует вводить п/к. Мониторинг противосвертывающей активности, как правило, не требуется. При применении препарата в рекомендованных дозах максимальные концентрации в плазме составляют от 0,1 до 0,4 МЕ анти-Ха/мл.

При проведении операций в общей хирургической практике

Пациенты с риском развития тромбоэмболических осложнений - п/к 2500 ME за 2 часа до операции, затем после операции - п/к по 2500 МЕ/сутки (каждое утро) в течение всего периода, пока пациент находится на постельном режиме (обычно 5-7 дней).

Пациенты с дополнительными факторами риска развития тромбоэмболических осложнений (например, пациенты со злокачественными опухолями) - Фрагмин® следует применять в течение всего периода, пока пациент находится на постельном режиме (обычно 5-7 дней или более).

Б. при начале профилактики в день проведения операции: 2500 ME п/к за 2 часа до операции и 2500 ME п/к через 8-12 часов, но не ранее, чем через 4 часа после окончания операции. Затем со следующего дня каждое утро вводят по 5000 MEп/к.

При проведении ортопедических операций (например, при операциях по эндопротезированию тазобедренного сустава)

Фрагмин® следует вводить в течение до 5 недель после операции, выбрав один из режимов дозирования, приведенных ниже.

А. при начале профилактики за день до операции: 5000 ME п/к вечером накануне операции, затем по 5000 ME п/к каждый вечер после операции.

Б. при начале профилактики в день проведения операции: 2500 ME п/к за 2 часа до операции и 2500 ME п/к через 8-12 часов, но не ранее, чем через 4 часа после окончания операции. Затем со следующего дня каждое утро - по 5000 ME п/к.

В. при начале профилактики после операции: 2500 ME п/к через 4-8 часов после операции, но не ранее, чем через 4 часа после окончания операции. Затем со следующего дня по 5000 ME п/к в сутки.

Профилактика тромбоэмболических осложнений у больных с терапевтическим заболеванием в острой фазе и ограниченной подвижностью (в том числе при состояниях, требующих постельного режима)

Фрагмин® следует вводить п/к по 5000 ME один раз в сутки обычно в течение 12-14 дней или дольше (у пациентов с продолжающимся ограничением подвижности). Мониторинг противосвертывающей активности, как правило, не требуется.

Нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без подъема сегмента ST на ЭКГ

Мониторинг противосвертывающей активности, как правило, не требуется, но следует иметь в виду, что он может потребоваться при лечении специальных групп пациентов (см. раздел "Особые указания").

Максимальная доза не должна превышать 10000 ME каждые 12 часов. Одновременно, в случае отсутствия противопоказаний, целесообразно проводить терапию ацетилсалициловой кислотой в дозе от 75 до 325 мг/сутки.

Терапию следует продолжать до тех пор, пока клиническое состояние пациента не станет стабильным (обычно не менее 6 дней), или дольше (на усмотрение врача). Затем рекомендуется перейти к длительной терапии Фрагмином® в постоянной дозе вплоть до проведения реваскуляризации (чрескожные вмешательства или аортокоронарное шунтирование). Общая длительность терапии не должна превышать 45 дней.

Доза Фрагмина® подбирается с учетом пола и массы тела пациента:

Женщинам с массой тела менее 80 кг и мужчинам с массой тела менее 70 кг следует вводить по 5000 ME п/к каждые 12 часов;

Женщинам с массой тела 80 кг и более и мужчинам с массой тела 70 кг и более следует вводить по 7500 ME п/к каждые 12 часов.

Длительное лечение с целью предотвращения рецидива венозных тромбоэмболий у больных со злокачественными новообразованиями

200 МЕ/кг массы тела п/к 1 раз в сутки. Разовая дневная доза не должна превышать 18000 ME.

2-6 месяцев

Около 150 МЕ/кг массы тела п/к 1 раз в сутки, используя шприцы с фиксированной дозой (табл. 1).

Таблица 1. Определение дозы Фрагмина в зависимости от массы тела для периода лечения 2-6 месяцев.

Масса тела, кг Доза Фрагмина®, ME

Тромбоцитопения - в случае тромбоцитопении, развившейся на фоне проведения химиотерапии с количеством тромбоцитов < 50 000/мкл, применение Фрагмина® должно быть приостановлено до повышения концентрации тромбоцитов свыше 50 000/мкл. Для концентрации тромбоцитов от 50 000/мкл до 100 000/мкл доза препарата должна быть снижена на 17% - 33% относительно начальной дозы, в зависимости от массы тела пациента (табл. 2).

При восстановлении количества тромбоцитов до уровня > 100 000/мкл, препарат следует применять в полной дозе. Таблица 2. Снижение дозы Фрагмина® при тромбоцитопении 50 000/мкл - 100 000/мкл.

Масса тела, кг Планируемая доза Фрагмина®, ME Сниженная доза Фрагмина® Снижение дозы, %

≤56 7 500 5 000 33

57-68 10 000 7 500 25

69-82 12 500 10 000 20

83-98 15 000 12 500 17

≥99 18 000 15 000 17

Почечная недостаточность - в случае почечной недостаточности с концентрацией креатинина в сыворотке крови, превышающей в 3 раза верхнюю границу нормы, доза Фрагмина® должна быть отрегулирована таким образом, чтобы поддерживать терапевтический уровень анти-Ха 1 МЕ/мл (диапазон 0,5-1,5 МЕ/мл), измеряемый в течение 4-6 часов после введения далтепарина.

Если уровень анти-Ха, ниже или выше терапевтического диапазона, доза Фрагмина® должна быть увеличена или снижена соответственно, а измерение анти-Ха должно быть повторено после введения 3-4 новых доз. Корректировка дозы должна производиться до достижения терапевтического уровня анти-Ха.

Применение у детей

Безопасность и эффективность применения далтепарина натрия у детей не установлена. В настоящее время не представляется возможным дать рекомендации по режиму дозирования у детей.

Мониторинг анти-Ха-факторной активности у детей

Для некоторых групп пациентов, получающих далтепарин натрия, например для детей, необходимо рассмотреть целесообразность определения максимального уровня анти-Ха активности приблизительно через 4 часа после введения препарата. При введении препарата один раз в сутки максимальный уровень анти-Ха активности в общих случаях должен поддерживаться в пределах 0,5-1,0 МЕ/мл при измерении через 4 часа после введения.

В случае нарушенной функции почек или ее физиологических изменений, например у младенцев, обязателен тщательный мониторинг анти-Ха активности. В режиме профилактики уровень. анти-Ха активности в общих случаях должен поддерживаться в пределах 0,2-0,4 МЕ/мл.

Передозировка

Чрезмерная доза Фрагмина® может приводить к геморрагическим осложнениям. Следует учитывать, что снижение артериального давления и снижение гематокрита могут свидетельствовать о скрытом кровотечении. В случае возникновения кровотечения применение далтепарина натрия следует приостановить для оценки тяжести кровотечения и риска развития тромбов.

Антикоагулянтный эффект Фрагмина® можно устранить введением протамина сульфата. Однако протамин обладает ингибирующим действием на первичный гемостаз, в связи с этим его можно применять только в экстренных случаях. 1 мг протамина сульфата частично нейтрализует действие 100 МЕ (анти-Ха) далтепарина натрия (несмотря на то, что отмечается полная нейтрализация индуцированного увеличения времени свертывания крови, от 25 до 50% анти-Ха-активности далтепарина натрия все же сохраняется).