Что значит диспергированные таблетки. Диспергируемые в воде таблетки, способ их получения, гранулы и диспергирующий агент для получения таблеток
Всех больных людей объединяет одно - они мечтают о быстрейшем выздоровлении. А для этого необходимо как можно успешнее пройти необходимый курс лечения, который назначается врачом. При обращении в медицинское учреждение больной непременно получит рекомендации по приему того или иного фармацевтического препарата, а также по дозировке его применения.
Подберет специалист для своего пациента и оптимальную лекарственную форму. Выполнение последнего условия в современной медицинской практике играет особенно заметную роль.
Формы лекарственных средств
Медикаментозные препараты могут иметь различную консистенцию. Форма их выпуска бывает:
Газообразной (аэрозоли и газы);
Жидкой (микстуры и суспензии, экстракты и отвары, настойки и растворы);
Мягкой (суппозитории и пластыри, мази, линименты и пасты);
Твердой (драже и сборы, порошки и и гранулы, пилюли и присыпки).
Современные требования к формам лекарственных средств
В каком виде должен быть назначаемый врачом медикаментозный препарат? Необходимо, чтобы его форма являлась оптимальной для данного пациента. Это позволит средству проявить фармакологическое воздействие на организм не только в полном объеме, но и с минимальным количеством побочных эффектов. Кроме того, немаловажной характеристикой лечебного средства является удобство его формы. Причем комфортно должно быть всем: и больным, и медицинским работникам. А если препарат предназначен для детей? Тогда удобно должно быть и родственникам маленьких пациентов.
И здесь стоит задуматься. Удобны ли уколы, таблетки, которые порой делятся на четыре части, и другие привычные для нас лекарственные формы? Конечно же, нет! И этот вопрос стоит особенно остро тогда, когда пациентами становятся маленькие дети. Да, проблема неудобной лекарственной формы большая, но благодаря развитию современной науки вполне решаемая.
Инновационное изобретение
Среднестатистическому пациенту врач непременно предложит фармацевтические препараты, имеющие форму таблеток. Согласитесь, что подобная консистенция лекарственного вещества является для нас самой привычной. Принимать таблетки во время болезни мы приучены с самого детства, и отлично знаем о том, что для более комфортного приема их приходится ломать или делить, а порой и измельчать. Да, все эти действия для лучшего усвоения препарата больным приходилось выполнять вплоть до недавнего времени. Однако на сегодняшний день фармакологическая промышленность разработала революционную лекарственную форму - диспергируемые таблетки. новая инновационная форма таких знакомых нам пилюль.
В настоящее время ее используют лишь для ограниченного числа рецептурных и безрецептурных фармакологических препаратов, в частности, для витаминов и антибиотиков. От обычных таблеток диспергируемые отличаются тем, что не требуют проглатывания. Они способны растворяться непосредственно в полости рта. Кроме того, их можно поместить в воду, приняв затем раствор в виде суспензии. И в этом заключаются основные преимущества диспергированной таблетки.
Принцип действия
Большинство людей пока не знакомо с такой формой лекарственных препаратов, как диспергируемые таблетки. Что это значет? Такой вопрос - пока не редкость.
Новая и пока малопонятная и не всем известная форма - не раствор и не сироп, с которыми люди знакомы уже несколько тысячелетий. Чем же такие таблетки отличаются от остальных лекарственных средств?
Слово «диспергирование» означает измельчение. Выходит, таблетки, имеющие такое название, определенным образом измельчаются сами по себе. Как же это происходит? Дело в том, что действующее вещество таблетки, которым может быть, например, молекула какого-либо антибиотика, соединяется с наполнителем, образуя особую микросферу. Инновационное средство - это тысячи подобных образований. При контакте с водной средой диспергируемая таблетка распадается на составляющие ее микросферы. Эти «умные» образования удерживают и оберегают активное вещество до того момента, как оно попадет в оптимальные условия. Так, в желудке микросфера защищает лечебный компонент от соляной кислоты, а уже в двенадцатиперстной кишке связи с наполнителем разрываются. На этом этапе активное вещество освобождается и всасывается в кровь.
Для кого они предназначены?
Врач назначил своему пациенту диспергируемые таблетки. Что это означает? Лекарства в такой форме специалисты рекомендуют тем, кто по каким-либо причинам отказывается от использования привычных препаратов. Нужна подобная таблетка и тому, кому прием фармакологического средства в таком виде станет максимально комфортным. Кроме того, людям, страдающим от дисфагии (дисфункции акта глотания), также назначают диспергируемые таблетки. Что значет для них данное изобретение? Это альтернативная форма приема препаратов, позволяющая пациенту пройти необходимый курс лечения. Стоит отметить, что больные дисфагией встречаются во всех возрастных группах. По данным медицинской статистики США, нарушение акта глотания наблюдается у 35 % жителей страны. От нее страдает 60 % престарелых людей. Наблюдается дисфагия и у 18-22 % пациентов стационарных медицинских учреждений.
Диспергируемые таблетки не нужно запивать водой. Именно поэтому они великолепно подходят тем, кто парализован и прикован к постели. Предпочитают подобные средства занятые люди и путешественники. Ведь и у тех, и у других под рукой не всегда найдется стакан воды.
Также и в лечение детей важны диспергируемые таблетки. Как принимать такой препарат? Таблетку можно проглотить целиком или растворить в любом количестве воды. А для младенцев лекарство можно давать вместе с материнским молоком. Это оптимальный, удобный и прекрасный растворитель для грудничков.
Изначально создатели подобных таблеток думали об удобстве лечения детей. Однако диспергируемая форма оказалась весьма универсальной. И на сегодняшний день ее не рассматривают только как детскую. Удобство и комфорт при лечении должны быть у всех.
История появления
До диспергируемых таблеток люди пользовались защечными, или буккальными. В данной форме выпускались лекарственные средства, которые при обычном применении имели низкую биодоступность и были неудобны в использовании. Такими фармакологическими препаратами являлись анальгетики и стероиды.
Впоследствии данная форма стала находить более широкое применение в фармакологической промышленности. Методика была усовершенствована и совмещена с процессом доставки лекарственных препаратов посредством микрочастиц, высвобождавшихся во время растворения.
Первая диспергируемая таблетка, которая могла растворяться в полости рта, была выпущена в 1990 г. в США. Ее тут же одобрило Управление по санитарному контролю над качеством медикаментов и пищевых продуктов США.
Преимущества инновационных таблеток
Для того чтобы по достоинству оценить революционное изобретение фармакологической промышленности, необходимо ознакомиться с ним поближе. Если рассматривать такой параметр, как скорость всасывания, то более высокую, по сравнению с обычными, ее имеют диспергируемые таблетки. Что это означает? Такая форма препарата быстрее растворится в пищеварительном тракте. Обычная таблетка, обладающая низкой скоростью всасывания порой повреждает слизистую оболочку ЖКТ, а в случае диспергируемых средств это исключено.
Какими еще преимуществами обладает инновационная форма? Специалисты отмечают высокую биодоступность, которую имеют диспергируемые таблетки. Что это означает? Данная характеристика в современной медицине играет не последнюю роль при описании свойств того или иного лекарства. Под биодоступностью понимают способность препарата усваиваться в организме. От значений данной характеристики напрямую зависит качество терапевтического курса. Например, полной биодоступностью обладают медикаменты в виде жидкости для инъекций. При иных способах использования лекарству приходится преодолевать слишком долгий путь, в результате чего его определенная часть и вовсе не достигает цели. Инновационная форма медикамента при растворении распадается на микрогранулы. В этом заключена основная особенность, которой обладают диспергируемые таблетки. Что это означает? Дробление на микрогранулы повышает биодоступность средства. Оно всасывается уже в тонком кишечнике, производя лечебный эффект, схожий с применением инъекций.
Положительной стороной таких таблеток является их приятный вкус и повышенная безопасность, которая создается за счет снижения риска удушья при приеме медикамента.
Недостатки инновационных таблеток
Неужели фармацевты нашли идеальную лекарственную форму? Почти. И эти таблетки не лишены некоторых недостатков. Основной заключен в высокой стоимости диспергируемого средства. Цена на подобные таблетки возрастает в связи со сложностью осуществления технологического процесса их производства. Кроме того, подобная форма препарата требует особого качества упаковки. Она не должна допустить контакт средства с водой до того момента, пока человеку не понадобится его принять.
«Амоксиклав»
Рассмотрим действие диспергируемых средств на примере таблеток, представляющих собой комбинацию клавулановой кислоты и амоксициллина. Это препарат «Амоксиклав», являющийся полусинтетическим пенициллином, то есть антибиотиком.
Выпускается препарат компанией «Сандрэ», которая позволила больным получить лекарственную форму, обладающую максимальной доступностью. Средство «Амоксиклав» обладает всеми зарегистрированными показаниями, свойственными обычным таблеткам. Его прием позволяет проводить эффективный курс лечения хронического и острого синусита, среднего отита, различного рода инфекций и заглоточного абсцесса.
Подобная форма препарата «Амоксикав» назначается и больным, находящимся в состоянии средней тяжести. Прекрасная помощь для них - диспергируемые таблетки. Как принимать привычные средства при затрудненном глотании? Сложно! И здесь диспергируемая форма препарата «Амоксикав» является просто незаменимой. Кроме того, помимо всех преимуществ диспергируемых таблеток, это средство создано с учетом необходимой для больного дозы активного вещества. Лечение становится более эффективным и не требует коррекции.
Диспергируемые таблетки «Амоксиклав» прекрасно растворяются в воде, чае или соке. В результате больной получает лекарственную суспензию. Для одной таблетки необходимо 1-2 стакана жидкости, но не менее 30 мл. Перед приемом раствор тщательно перемешивается. Диспергируемые таблетки «Амоксиклав» можно просто рассосать в ротовой полости. Предварительного растворения при этом не потребуется.
Весьма удобной является и упаковка препарата. Таблетки помещены в блистер, обладающий системой упрощенного доступа. Другими словами, лекарственное средство не понадобится выковыривать из упаковки. В одном блистере находится две таблетки. Такое количество соответствует дневной дозировке.
"Найз"
Этот эффективный медицинский препарат знаком многим из нас. Его применение позволяет унять боль и снять жар.
На сегодняшний день в аптеке можно встретить диспергируемые таблетки «Найз». В составе каждой из них находится по 50 мг активного элемента - нимесулида. В блистере упаковано по 10 таблеток.
Инновационное средство перед применением необходимо растворить в воде. Причем на одну таблетку берется 1 чайная ложка жидкости.
Особенно удобно давать диспергированный препарат «Найз» маленьким пациентам.
Заключение
Современная наука позволила каждому из нас проходить эффективный курс лечения, не прибегая при этом к инъекционным формам фармакологических средств. Укол прекрасно заменят диспергируемые таблетки. При этом пациент может быть уверен, что принимает лекарство, не только приятное на вкус, но и обладающее очень высокой эффективностью, а также комфортное в использовании.
Область деятельности(техники), к которой относится описываемое изобретение
Настоящее изобретение относится к композиции диспергируемой в воде таблетки, которая включает в себя терапевтически активное соединение.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Терапевтически активные соединения или лекарства часто взводят в организм пациентов в форме таблетки, в случае - когда лекарство предназначено для перорального введения в организм, поскольку таблетки являются особенно удобной фармацевтической формой для производства, хранения и употребления. Однако, в случае введения таких таблеток в организм пациентов, у которых возможны затруднения при глотании таблеток (например, у детей или у более серьезно больных пациентов), могут возникнуть проблемы, в особенности это часто происходит при приеме таблеток больших размеров, обусловленных большими количествами лекарств, которые должны содержаться в каждой из таблеток. Решением таких проблем явилось бы изготовление такой композиции в форме таблетки, которая способна диспергироваться в воде с образованием дисперсии, включающей лекарство, которую затем может выпить пациент.
Известные диспергируемые в воде таблетки включают в себя пенящиеся композиции, которые образуют газ, что приводит к быстрому разрушению таблетки, но их производство дорогостоящее и требует соблюдения строгих правил такого производства, в других известных диспергируемых в воде таблетках использованы дезинтегрирующие агенты, в частности микрокристаллическая целлюлоза, которая входит в состав диспергируемых таблеток препарата "Фелден R". Авторами настоящего изобретения были проведены испытания хорошо известных дезинтегрирующих агентов (вводимых как внутрь, так и снаружи в предварительно сформированные гранулы), в частности, натрийгликолатакрахмала (например, препарат "Эксплотаб"), структурированного повидона (например, препарата "Коллидон CL") и структурированной карбоксиметилцеллюлозы натрия (например, продуктов "Старч", "Ависел PH 102" и "Ac-Di-Sol") в таблетке ацикловира, но было установлено, что они состоят из композиции, которая не обладает удовлетворительной диспергируемостью в воде. Кроме того, авторами настоящего изобретения была испытана ионообменная смола (Амберлит I RP88) в качестве дезинтегрирующего агента и с целью повысить смачиваемость таблетки водой, усилить проникновение в нее воды в процессе диспергирования авторами были введены поверхностно-активные вещества [например, лаурилсульфат натрия и декузат натрия] , но во всех продолжительность дезинтеграции оказалось значительной.
После длительных поисков и исследований авторами изобретения в настоящему времени было установлено, что применение набухающей внутри гранулята композиции для изготовления таблетки позволяет получить таблетку, которая обладает хорошей диспергируемостью в воде, образуя дисперсию, которую способен выпить пациент.
Ранее уже были подвергнуты исследованиям такие набухающие глины, как Вигам и другие магнийалюминийсиликаты, которые были предложены для использования в качестве дезинтегрирующих агентов, наполнителей и смазывающих веществ в производстве таблеток, предназначенных для набухания, а на диспергируемых в воде таблеток [Рубенштейн, Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design (1990), дезинтеграторы см. на с. 312 и 314]. Более того, отсутствует какое-либо предположение о том, что глина могла бы оказаться приемлемой для удовлетворения более строгим требованиям, предъявляемым к диспергируемым таблеткам. Что касается таблеток для набухания, то необходимо только, чтобы продолжительность их дезинтегрирования в воде составляла менее 15 мин и чтобы они при дезинтегрировании в воде образовывали частицы, которые проходят через сито с размерами ячеек 2,00 мм [Британский стандарт испытания в фармакопее набухающих таблеток]. Столь длительное время дезинтегрирования и большие размеры частиц полностью неприемлемы для диспергирующихся таблеток.
Даже в том случае, когда набухающие глины предлагаются в качестве дезинтегрирующих агентов для набухания таблеток, их не считают весьма подходящими для такой области применения, поскольку благодаря своему не совсем белому цвету они часто видоизменяют окраску таблетки и их эффективность уступает эффективности других дезинтегрирующих агентов [Бэнкер и Андерсон - Theory and Practice of Industrial Pharmacy с. 328 (1986) и Бхаргва и др. Drug Development and Industrial Pharmacy 17(15), 2003-2102 (1991)]. В самом деле, из десяти дезинтегрирующих агентов, которые перечислены Маршаллом и Рудником в работе Nioderb Pharmaceutics (1990), с. 374, бентонит является наименее набухающим. В выше приведенным ссылках на учебники отсутствуют какие-либо упоминания о том, каким образом набухающую глину следует вводить, то есть вводить ее внутрь гранулы или вне гранулы. В первом случае глину следовало бы добавлять в смесь, из которой формируют гранулят, а в последнем случае глину необходимо добавлять в предварительно сформированный гранулят.
Rnrnrn rnrnrn rnrnrn
В журнале представили обзор нижеследующих работ, относящихся к набухающим глинам, в частности к продуктам Вигам и бентонит, в качестве дезинтегрирующих агентов: Уэй и др. J. Pharm. Sci., 55, 1215 (1966); Грэнберг и др., J Am. Pharm. Assoc. Sci, 38, 648 (1949); Гросс и др., J. Am Phapm. Assoc. Sci, 41, 157 (1952); Фирузабадьян и др., J. Am Pharm. Assoc. Sci, 43, 248 (1954); Уорд и др., Drug Cosmetic Ind, 91, 35 (1962); Нэйр и др., J. Am. Pharm. Assoc. Sci, 46, 131 (1957) и Пейтел и др. , Indian J. Pharm., 19 янв. 1957 г. Затем Уэй и др., сопоставили продукты Вигам трех сортов, оценивая как внегранульное, так и внутригранульное добавление, и пришли в заключению о том, что "глины не являлись хорошими дезинтегрирующими агентами в случае мокрого гранулирования" (то есть внутригранульного добавления), вследствие чего они рекомендовали внегранульное добавление. Более того на с. 19 в работе сотрудников фирмы "Р.Т.Вандербилт энд Ко" (производитель продуктов Вигам) под названием "Вигам - универсальный компонент для фармацевтических композиций" описание композиции таблетки, в состав которой продукт "Вигам" добавляют после гранулирования (таблетка NO.2). В этой публикации отсутствуют какие-либо ссылки на композицию таблеток, в которую продукт "Вигам" добавляют в процессе гранулирования.
В противоположность вышеуказанным рекомендациям авторами настоящего изобретения было установлено, что удовлетворения требованиям стандарта Британской фармакопеи (БФ) на диспергируемые таблетки (в настоящее время установленная продолжительность диспергирования составляет 3 мин или меньше) набухающую глину, в частности продукт "Вигам", следует добавлять в процессе гранулирования. В том же случае, когда набухаемую глину добавляют только после гранулирования, продолжительность диспергирования оказывается чересчур большой для удовлетворения требованиям вышеуказанного стандарта.
Использование продукта "Вигам" и других набухающих глин так, как это изложено выше, позволило авторам настоящего изобретения приготовить вододиспергируемые таблетки, которые содержат различные терапевтически активные соединения. Получаемые таблетки можно легко диспергировать в воде с образованием дисперсии, которая может быть легко выпита пациентом.
В соответствии с настоящим изобретением предлагается диспергируемая в воде таблетка, включающая в себя терапевтически активное соединение, выбираемое из класса, который охватывает анальгетическое производное пропионовой кислоты, транквилизирующий бензодиазепин, активирусное нуклеозидное производное (например, ацикловир), нефтехиноновое средство против простейших, аллопуринол, оксопуринол, антиконвульсивное 1,2,4-триазиновое производное (например, ламотригин) и триметоприм (возможно в сочетании с сульфаметоксазолом), совместно с эффективным количеством фармацевтически приемлемой набухающей глины, что позволяет изготовить таблетку, которая способна диспергироваться в воде в течение 3-минутного периода времени с образованием дисперсии, способной проходить через сито с размерами отверстий 710 мкм, что соответствует нормативам на испытание диспергируемых таблеток, как это определено British Pharmacopocia, 1988, Tau 11, с.895.
Вышеуказанное терапевтически активное соединение, используемое в составе таблетки в соответствии с настоящим изобретением, в дальнейшем носит название "активнодействующее соединение".
В соответствии с настоящим изобретением предлагается, кроме того, способ изготовления диспергируемой в воде таблетки, которая включает в себя терапевтически активное соединение, выбираемое из класса, который охватывает анальгетическое производное пропионовой кислоты, транквилизирующий бензодиазепин, антивирусное нуклеозидное производное, нафтохинонное средство против простейших, аллопуринол, оксопуринол, противосудорожное 1,2,4-триазиновое производное и триметоприм (возможно в сочетании с сульфаметоксазолом), совместно с эффективным количеством фармацевтически приемлемой набухающей глины, при осуществлении которого вышеуказанное активнодействующее соединение совмещают с вышеупомянутой глиной, формируя диспергируемую в воде таблетку, которая способна диспергироваться в воде в течение 3-минутного периода времени с образованием дисперсии, которая способна проходить через сито с размерами отверстий 710 мкм, что соответствует методу испытаний диспергируемых таблеток, как это определено требованиями Британской фармакопеи, 1988 г., т. 11, с. 895.
По предпочтительному варианту указанный способ включает в себя стадии:
A) смешения в сухом тонкодисперсном состоянии активнодействующего соединения с эффективным количеством фармацевтически приемлемой набухающей глины, возможно с добавлением одного или нескольких других фармацевтических наполнителей или основ для приготовления лекарства;
B) добавления фармацевтически приемлемой жидкости в количестве, достаточном для увлажнения сухой смеси;
С) гранулирования полученной влажной смеси с формированием гранул;
D) сушки гранул и возможного смешения этих гранул с другими возможными наполнителями или основами для приготовления лекарств, в частности со смазочными добавками, добавками, обеспечивающими скольжение, ароматизирующими или вкусовыми добавками и дезинтегрирующими агентами;
E) прессования гранул с формованием таблетки, которая способна диспергироваться в воде в течение 3-минутного периода времени с образованием дисперсии, которая способна проходить через сито с размерами ячеек 710 мкм, что соответствует испытанию для диспергируемых таблеток согласно Британской фармакопеи.
Помимо скорости диспергирования в воде таблетки, предлагаемая в соответствии с настоящим изобретением, обладает дополнительным достоинством, состоящим в том, что она удовлетворяет требованиям испытания согласно Британской фармакопее (БФ) для диспергируемых таблеток в отношении продолжительности диспергирования и качества дисперсий (то есть эта последняя проходит через сито с размером ячеек 710 мкм).
По предпочтительному варианту продолжительность диспергирования таблетки в соответствии с настоящим изобретением должна составлять менее 2 мин, более предпочтительно - менее примерно 1,50 мин, а наиболее предпочтительно - менее приблизительно 1 мин.
Дополнительное преимущество таблеток в соответствии с настоящим изобретением состоит в том, что благодаря образованию относительно тонкой дисперсии время растворения таблетки сокращается, вследствие чего абсорбирование лекарства током крови может происходит со значительно более высокой скоростью. Кроме того, кратковременная продолжительность диспергирования и относительно тонкие дисперсии, которые образуют таблетки, предлагаемые в соответствии с настоящим изобретением, являются также достоинствами для глотаемых таблеток. В соответствии с настоящим изобретением таблетки могут быть, таким образом, предназначены как для диспергирования в воде, так и для непосредственного глотания. Таблетки, которые в соответствии с настоящим изобретением предназначены для набухания, по предпочтительному варианту должны быть снабжены пленочным покрытием, которое способствует проглатыванию. Однако продолжительность диспергирования таких покрытых пленкой таблеток увеличивается до 5 мин, как это определено в соответствии с вышеупомянутым испытанием БФ.
Rnrnrn rnrnrn rnrnrn
Настоящим изобретением дополнительно предлагается диспергируемая в вое и снабженная пленочным покрытием таблетка, включающая в себя терапевтически активное соединение, выбранное из класса, который охватывает анальгетическое производное пропионовой кислоты, транквилизирующий бензодиазепин, антивирусное нуклеозидное, нафтохинонное средство против простейших аллопуринол, оксопуринол, антиконвульсивное 1,2,4-триазиновое производное и триметоприм (возможно в сочетании с сульфометоксазолом) совместно с эффективным количеством фармацевтически приемлемой набухающей глины, что позволяет получить снабженную пленочным покрытием таблетку, которая способна диспергироваться в воде с образованием дисперсии, способной проходить через сито с размерами отверстий 710 мкм, что соответствует испытанию Британской фармакопеи для диспергируемых таблеток, где варьирование указанного периода времени в процессе испытания составляет от 3 до 5 мин. В данном подборном описании содержатся ссылки на таблетки, которые относятся к таблеткам, как содержащим пленочные покрытия, так и не содержащим такого планочного покрытия.
После прохождения дисперсии через сито с размерами ячеек 710 мкм не должно оставаться практически никакого остатка за исключением фрагментов не растворившегося покрытия или оболочки таблетки, которые остаются на сите или прилипают к нижней поверхности диска, если такой диск был использован, причем в том случае, когда остается какой-либо остаток, он должен представлять собой мягкую массу, не содержащую никакой осязаемой твердой, не подвергшейся смачиванию сердцевины.
Распределение частиц по размерам в дисперсии, в особенности, в том случае, когда активнодействующим соединением является ацикловир, приведено в табл. 1, причем рост предпочтительности величин представлен в направлении слева направо.
Такие таблетки могут быть снабжены пленочным покрытием, например из оксипропилметилцеллюлозы, полиэтиленгликоля или двуокиси титана, и/или насечкой, и/или могут быть отполированы, например, с использованием полиэтиленгликоля 8000. В том случае, если таблетки снабжены пленочным покрытием, это позволяет упростить их проглатывание или жевание (то есть таблетки оказываются приемлемыми либо для диспергирования в воде, либо для прямого глотания или жевания), но при этом продолжительность диспергирования увеличивается.
В соответствии с настоящим изобретением предлагаются также:
A) гранулы, содержащие активнодействующее вещество и фармацевтически приемлемую набухающую глину, приемлемые для применения при изготовлении диспергируемой в воде таблетки согласно настоящему изобретению;
B) применение гранул, которые определены выше, при изготовлении диспергируемой в воде таблетки согласно настоящему изобретению; после гранулирования и перед прессованием возможно добавление дополнительного количества набухающей глины;
C) применение фармацевтически приемлемой набухающей глины в качестве диспергирующего агента при изготовлении диспергируемой в воде таблетки, содержащей активнодействующее вещество (как определено выше);
D) применение в медицинской терапии человека диспергируемой в воде таблетки, которая включает в себя активнодействующее вещество (как это определено выше) совместно с эффективным количеством фармацевтически приемлемой набухающей глины внутри гранул этой таблетки.
Приемлемая набухающая глина настоящего изобретения представляет собой фармацевтически приемлемой кристаллическое минеральное соединение, в частности алюминиймагнийсиликат (например, продукт "Вигам").
Rnrnrn rnrnrn rnrnrn
Терапевтическое применение таблетки настоящего изобретения включает в себя как лечение, так и профилактику.
Было установлено, что настоящее изобретение может быть использовано в конкретной области применения в сочетании с ламотригином вследствие нестабильности ламотригина в течение длительного периода времени в воде. Более того, было установлено, что диспергируемые таблетки, содержащие ламотригин, образуют более тонкую дисперсию, чем те таблетки, в составе которых использованы более обычные дезинтегрирующие агенты, в частности продукт "Эксплотаб".
Дополнительные аспекты настоящего изобретения, проиллюстрированные в отношении ламотригина, перечислены ниже:
E) гранулы, приемлемые для использования при изготовлении диспергируемой в воде прессованной таблетки, включающие в себя ламотригин или его фармацевтически приемлемую соль совместно с фармацевтически приемлемой кристаллической минеральной глиной в качестве диспергирующего агента;
F) применение гранул, как они определены выше, при изготовлении диспергируемой в воде прессованной таблетки, где предусмотрена возможность добавления дополнительного количества кристаллического минерального глинистого компонента после гранулирования и перед прессованием;
G) применение фармацевтически приемлемой кристаллической минеральной глины в качестве диспергирующего агента при изготовлении диспергируемой в воде прессованной таблетки, содержащей ламотригин или его фармацевтически приемлемой соли;
H) диспергируемая в воде таблетки, включающая в себя ламотригин или его фармацевтически приемлемую соль совместно с фармацевтически приемлемой кристаллической минеральной глиной с решетчатой структурой, которая расширяется в процессе гидратации, в качестве диспергирующего агента; ламотригин или его фармацевтически приемлемая соль совместной с минеральной глиной находятся внутри таблетки в гранулированной форме;
I) Способ изготовления ламотригиновой диспергируемой в воде таблетки, при осуществлении которого предусмотрены стадии:
Сухого смешения в тонкодисперсном виде ламотригина или его фармацевтически приемлемой соли с фармацевтически приемлемой кристаллической минеральной глиной, которую можно выбрать из класса, охватывающего аттапульгитные, смектитные и монтмориллоноидные глины или магнийалюмосиликат;
Возможного добавления других фармацевтических компонентов, в частности наполнителей (например, лактозы, ависела или маннита), дезинтегрирующих агентов, связующих компонентов и тому подобного;
Добавления некоторого количества фармацевтически приемлемой жидкости, достаточного для увлажнения смеси;
Гранулирования образовавшейся влажной массы;
Сушки гранул и смешения гранул с возможными смазывающими компонентами, агентами, придающими способность к скольжению, ароматическими (вкусовыми) добавками, дезинтегрирующими агентами и тому подобным, формования смеси в таблетки;
J) применение в медицине человека диспергируемой в воде прессованной таблетки, включающей в себя ламотригин или его фармацевтически приемлемую соль совместно с фармацевтически приемлемой кристаллической минеральной глиной в качестве диспергирующего агента;
K) способ лечения человека при расстройствах центральной нервной системы, при осуществлении которого предусмотрено введение в организм диспергируемой в воде прессованной таблетки, включающей в себя ламотригин или его фармацевтически приемлемую сорль совместно с фармацевтически приемлемой кристаллической минеральной глиной в качестве диспергирующего агента.
Особенно предпочтительными таблетками являются те, которые в качестве основы содержат ламотригин.
Вышеуказанные таблетки могут быть использованы в медицине человека при лечении расстройств центральной нервной системы, в частности при лечении приступов эпилепсии. Их можно принимать по одному или несколько раз в день, например до пяти раз в день, по усмотрению лечащего врача и в зависимости от возраста и состояния пациента, в особенности в зависимости от заболевания, которое необходимо лечить, выбранной единичной дозировки и общей требуемой дозы. Приемлемая ежедневная доза для лечения эпилептических приступов обычно находится в интервале 5 - 500 мг, чаще в пределах 25 - 400 мг, в пересчете на активнодействующую основу.
Желательно, чтобы физические размеры указанных таблеток были таковыми, которые позволяли бы их диспергировать перед глотанием в приемлемо малом объеме воды. Так, например, таблетка, содержащая 5 мг /в пересчете на активнодействующую основу) ламотригина или его соли, дозу, которая особенно приемлема для педиатрического применения, должна быть достаточно мала для диспергирования в объеме воды, который удерживается стандартной 5-миллилитровой медицинской ложкой.
Очень хорошо, когда таблетки настоящего изобретения, содержащие ламотригин (или его соль), включают в себя магнийалюмосиликат, в частности продукт "Вигам F", в качестве набухающей глины совместно с дополнительными возможными фармацевтическими наполнителями или компонентами лекарств, перечисленными выше, например со связующими композициями, смазывающими добавками, наполнителями, дезинтегрирующими агентами и тому подобным.
Успешные результаты достигаются, когда в таких таблетках эти компоненты содержатся в нижеследующих пропорциях: ламотригин 2 - 90 мас.%, предпочтительнее 5 - 40 мас.%; набухающая глина 0,25 - 40 мас.%, предпочтительнее 0,25 - 10 мас.%.
Ниже приведена возможная приемлемая композиция диспергируемой таблетки, содержащей 25 - 200 мг ламотригина.
Ламотригин 30 - 50 мас.%, предпочтительнее 35 - 45 мас.%.
Карбонат кальция 26 - 46 мас.%, предпочтительнее 31 - 41 мас.%.
LHPC-LHII или микрокристаллическая целлюлоза (например, продукт "Ависел PH 101") 5 - 30 мас.%, предпочтительнее 5 - 15 мас.%.
Магнийалюмосиликат (продукт "Вигам F или бентонит) 0,25 - 30 мас.%, предпочтительнее 0,25 - 10 мас.%.
Повидон - от 0,25 до 5,0 мас.%, предпочтительнее 0,5 - 2 мас.%, или
Крахмал, набухающий в холодной воде, 1,0 - 8,0 мас.%, предпочтительнее 2 - 5 мас.%.
Натрийгликолят крахмала 0 - 8 мас.%, предпочтительнее 0 - 5 мас.%.
Стеарат магния 0,25 - 2 мас.%. предпочтительнее 0,25 - 1 мас.% и, если возможно, снабженной пленочным покрытием из: продукта "Опадри" 0,1 - 2 мас. %, предпочтительнее 0,25 - 1 мас.% полиэтиленгликоля 8000 - 0,1 до 0,5 мас. %, предпочтительнее 0,1 - 0,2 мас.%.
Ниже приведен возможный приемлемый состав диспергируемой таблетки, содержащей 5 - 50 мг ламотригина (концентрация компонентов выражена в мас.%): ламотригин 3 - 13, предпочтительнее 5 - 11; лактоза или карбонат кальция 50 - 60, предпочтительнее 53 - 69; микрокристаллическая целлюлоза (например, продукт "Ависел PH101") или LHPC-LHII 20 - 35, предпочтительнее 24 - 30; натрийгликолят крахмала 0 - 8, предпочтительнее 0 - 5; магнийалюмосиликат (продукт "Вигам F" или бентонит) - 0,25 - 30, предпочтительнее 0,25 - 10; повидон K30 0,25 - 5,0, предпочтительнее 0,5 - 2,0, или набухающий в холодной воде крахмал 1,0 - 8,0, предпочтительнее 2 - 5; докузат натрия 0 - 0,5, предпочтительнее 0,5 - 0,15; сахарин натрия 0 - 3, предпочтительнее 0,5 - 2; стеарат магния 0,25 - 2, предпочтительнее 0,25 - 1 и, если возможно, снабженной пленочным покрытием из: продукта "Опадри" 0,1 - 2,0 предпочтительнее 0,25 - 1 полиэтиленгликоля 8000 0,1 - 0,5, предпочтительнее 0,1 - 0,2.
Как указано выше, настоящее изобретение особенно приемлемо в отношении композиции диспергируемых в воде таблеток, которые в качестве активнодействующего вещества содержат ацикловир.
Ацикловир представляет собой соединение, которое, как это было установлено, обладает сильным воздействием против вирусов семейства герпеса, в особенности простого герпеса и Lerpes varicella zoster. Такое действие было продемонстрировано выдающимся успехом ацикловира при терапевтическом лечении клинического состояния, в частности при лечении герпеса половых органов, вызванного вирусом Lerpes varicella zoster.
При лечении некоторых заболеваний для достижения эффективного терапевтического уровня лекарства в плазме, в особенности в том случае, когда желательно пероральное введение в организм, может оказаться необходимым введение в организм пациента ацикловира в относительно больших дозах. Так, например, при лечении опоясывающего лишая ацикловир рекомендуется вводить в организм в режиме 800-миллиграммовых дозировок по пять раз в день. В настоящее время таблеточные препараты, содержащие по 800 мг ацикловира, доступны, но относительно большой размер таблетки иногда вызывает затруднения при ее глотании пожилыми пациентами, причем такие пациенты особенно чувствительны к опоясывающему лишаю. Эту проблему позволяют разрешить диспергируемые в воде таблетки в соответствии с настоящим изобретением, которые дают возможность вводить в организм относительно большие дозы ацикловира в виде дисперсии для питья при пероральном пути.
Достоинства диспергируемости в воде таблеток в соответствии с настоящим изобретением, содержащий ацикловир в качестве активнодействующего вещества, особенно неожиданны, если учесть низкую диспергируемость в воде, проявляемую таблетками, которые содержат обычные дезинтегрирующие агенты, в частности натрийгликолят крахмала, структурированный повидон и структурированную натрийкарбоксиметилцеллюлозу.
Тем не менее в отношении ацикловира настоящее изобретение характеризуется нижеследующими дополнительными аспектами:
I) гранулят, включающий в себя ацикловир совместно с фармацевтически приемлемы магнийалюмосиликатным соединением;
M) применение гранулята в соответствии с вышеприведенным п.е) при приготовлении диспергируемой в воде таблеточной композиции;
N) применение магнийалюмосиликата в процессе приготовления диспергируемой в воде таблеточной композиции с ацикловиром;
O) диспергируемая в воде фармацевтическая таблеточная композиция, включающая в себя ацикловир совместно с фармацевтчиески приемлемым магнийалюмосиликатным соединением;
P) способ приготовления фармацевтической таблеточной композиции, при осуществлении которого предусмотрены смешение ацикловира с магнийалюмосиликатным соединением и, возможно, одним или несколькими дополнительными фармацевтическими наполнителями или компонентами лекарства: гранулирование образовавшейся смеси совместно с фармацевтически приемлемой жидкостью; сушка приготовленного гранулята; возможное смешение высушенного гранулята с одним или нескольким дополнительными фармацевтическими наполнителями или компонентами лекарства и последующее прессование высушенного гранулята с формованием таблеток; жидкость, используемая на вышеуказанной стадии гранулирования, в предпочтительном варианте представляет собой водную жидкость, например водную этанольную смесь; готовые таблетки в дальнейшем могут быть покрыты пленкой, например из оксипропилметилцеллюлозы, двуокиси титана или полиэтиленгликоля и, если желательно, отполированы, например, полиэтиленгликоль 8000.
Полезно, когда таблетки в соответствии с настоящим изобретением, содержащие ацикловир, включают в себя магнийалюмосиликат, в частности продукт "Вигам F", в качестве набухающей глины, возможно совместно с дополнительными фармацевтическими наполнителями или компонентами лекарства, упомянутыми выше, в частности с дезинтегрирующими агентами, связующими компонентами, наполнителями, смазочными компонентами и тому подобным.
Полезно, когда в таких таблетках компоненты содержатся в нижеследующих пропорциях: ацикловир 40 - 98 мас.%, предпочтительнее 75 - 85 мас.%, набухающая глина 0,5 - 40 мас.%, предпочтительнее 0,5 - 10 мас.%.
Ниже приведен возможный приемлемый состав ацикловирной диспергируемой таблетки, содержащей 200 - 800 мг ацикловира:
- ацикловир - от 70 до 90 мас.%, предпочтительнее 75 - 85 мас.%;
- повидон или крахмал, набухающий в холодной воде, 0,25 - 5 мас.%, предпочтительнее 0,5 - 2 мас.%;
- магнийалюмосиликат (продукт "Вигам F" или бентонит) 0,5 - 30 мас.%, предпочтительнее 0,5 - 10 мас.%;
- микрокристаллическая целлюлоза (продукт "Ависел PH101" или LHPC-LHII) 5 - 25 мас.%, предпочтительнее 5 - 15%;
- натрийглюколят крахмала 0 - 8 мас.%, предпочтительнее 0,5 мас.%;
- стеарат магния 0,25 - 2 мас.%, предпочтительнее 0,25 - 1,0 мас.% и, если возможно, снабженные пленочным покрытием из продукта "Опадри" 0,1 - 2 мас.%, предпочтительнее 0,25 - 1,0 мас.%;
- полиэтиленгликоля 8000 0,1 - 0,5 мас.%, предпочтительнее 0,1 - 0,2 мас. %.
Сущность изобретения проиллюстрирована с помощью нижеследующих примеров (см. табл. 3 - 10). Примеры с 1 по 6 и 29 являются сравнительными, тогда как примеры 7 - 28, 30 и 31 иллюстрируют процессы приготовления таблеток в соответствии с настоящим изобретением, в составе которых в качестве активнодействующего вещества содержится ацикловир.
В соответствии с настоящим изобретением с целью иллюстрации того, что продолжительность дезинтегрирования остается постоянной при различной твердости таблетки композицию примера 7 подвергали прессованию с усилиями приблизительно 8 кфунтов, 3629 кг (7a), 12 кфунтов, 5443 кг (7b) и 18 кфунтов, 8165 кг (7c); результаты, которые были получены, представлены ниже.
Примеры 32 - 40 иллюстрируют получение таблеток в соответствии с настоящим изобретением, в составе которых активнодействующим веществом является ламотригин (см. табл. 11 и 12).
Примеры композиций таблеток, включающие в себя другие активизирующие вещества, приведены в табл. 13.
Способ получения. Таблетки, представленные в примерах 1-45, были изготовлены в соответствии с нижеследующим общим способом:
A) сухую смесь приготовили с использованием всех компонентов, за исключением продукта "Повидон" (поливинилпирролидона K30, докузата натрия (если предусмотрено это использование) и стеарата магния;
B) повидон/поливинилпирролидон K30 и докузат натрия (если предусмотрено его использование) растворяли в 50%-ном водном спиртовом растворе, готовя раствор для гранулирования;
C) раствор для гранулирования добавляли в сухую смесь с приготовлением гранул;
D) влажные гранулы сушили в сушилке с псевдоожиженным слоем;
E) затем гранулы просеивали через сито с диаметром отверстий 1000 мкм;
F) высушенные гранулы смешивали со стеаратом магния и подвергали прессованию с формованием таблеток.
В случае использования ароматических (вкусовых) добавок их вводили на вышеуказанной стадии смешения (f).
Этот общий способ проиллюстрирован в отношении нижеследующих конкретных примеров.
Пример 8 (таблетки без покрытия):
A) сухую смесь приготовили с использованием всех компонентов, за исключением повидона/поливинилпирролидона K30 и стеарата магния, с помощью аппарата "Диозна P100" (смеситель-гранулятор с высоким сдвиговым усилием) в течение 3 мин;
B) повидон/поливинилпирролидон K30 растворили в 50%-ном водном спиртовом растворе, приготовив раствор для гранулирования;
C) раствор добавляли до достижения количества приблизительно 300 мл на каждый килограмм веса сухой смеси для приготовления гранул. Сухое смешение проводили в течение примерно 5 мин;
D) мокрые гранулы высушили в сушилке с псевдокипящим слоем Аэроматик T3 при температуре 70 o C в течение приблизительно 30 мин. Влагосодержание гранул составило приблизительно 4%;
F) высушенные гранулы смешали со стеаратом магния с помощью цангового смесителя в течение приблизительно 10 мин и подвергли прессованию с формованием таблеток с помощью роторной таблет-машины Мейнестри D3, которая была снабжена пуансонами caplet-формы длиной приблизительно 19,3 мм и шириной 9,0 мм. Таблетки получали прессованием таким образом, чтобы вес каждой составлял 1052 мг2%.
Такой гранулят можно использовать для изготовления диспергируемых таблеток с другими дозами ацикловира, например по 200 и 400 мг, путем прессования высушенных гранул с формованием таблеток весом соответственно по 263 и 256 мг с помощью круглых пуансонов, диаметры которых составляют соответственно 11,0 и 8,6 мм.
Пример 9 (таблетка с пленочным покрытием).
Осуществление стадий с a) по f), которые описаны в примере 8, повторили с получением таблетки без покрытия, которую затем снабдили пленочным покрытием в соответствии с нижеследующей процедурой.
Для этой цели применили установку для нанесения пленочного покрытия Мейнестри Акселлакота 10. Суспензию для нанесения покрытия напыляли на сердцевины таблеток с таким расчетом, чтобы прирост их веса находился в интервале 0,5-1,0, с соблюдением следующих приемлемых параметров:
- скорость вращения лотка - 8,5 об./ми,
- расход материала при опрыскивании - 20 г/мин,
- температура на входе - 75 o C,
- температура на выходе - 53 o C.
Затем на таблетки с пленочным покрытием наносили полирующее покрытие из продукта "Полиэтиленгликоль 8000" с дополнительным приростом веса 0,1-0,2%.
Примеры с 13 - 15. В ходе проведения эксперимента примера 13 Ацикловир, Ависел pH101, натрийгликолят крахмала и Вигам F подвергли сухому смешению в смесителе. После добавления достаточного объема 50%-ного водного раствора спирта (IMS) смесь подвергли гранулированию. Приготовленные гранулы высушили, смешали со стеаратом магния, а затем подвергли прессованию с формированием таблеток.
Пример 14. Процедуру, изложенную в примере 13 для приготовления гранул и формирования таблеток, осуществляют полностью, за исключением того, что гранулирование сухой смеси проводят с использованием Повидона в 50%-ном водном растворе спирта. Нанесение покрытия на отформованные таблетки можно проводить путем обработки таблетки дисперсией белого продукта "Опадри" в очищенной воде и сушки снабженных покрытием таблеток, которые в дальнейшем полируют с использованием раствора полиэтиленгликоля 8000, USNF в 50%-ном водном растворе спирта (IMS).
В ходе проведения эксперимента примера 15 процедуру, изложенную в примере 13 для приготовления гранул и формирования таблеток, повторяют полностью, за исключением того, что операцию гранулирования сухой смеси с использованием Повидона в 50%-ном водном растворе спирта.
Пример 33:
A) сухую смесь приготовили с использованием всех компонентов, за исключением Повидона/поливинилпирролидона K30 и стеарата магния, с помощью смесителя Мортона c-образными лопастями мешалки путем низкоскоростного перемешивания в течение 10 мин;
B) повидон/порливинилпирролидон K30 растворили в 50%-ном водном растворе спирта, приготовив для гранулирования;
D) мокрое смешение провели в течение приблизительно 10 мин. Мокрые гранулы просеяли через сито с размерами отверстий 2000 мкм;
E) мокрые гранулы высушили в сушилке с псевдоожиженным слоем Аэроматик при температуре 70 o C в течение приблизительно 25 мин;
F) затем гранулы просеяли через сито с диаметром отверстий 1000 мкм;
G) высушенные гранулы смешали со стеаратом магния с помощью роторного смесителя Ротомиксер в течение 5 мин и подвергли прессованию с формованием таблеток с помощью роторного пресса Мейнести D3, снабженном круглыми пуансонами диаметром по 5,6 мм (нормальный радиус кривизны) матрицами. Прессование таблеток производили с таким расчетом, чтобы вес каждой из них составлял 62,55 мг2%.
На вышеуказанной стадии g) смешения могут быть добавлены ароматизирующие (вкусовые) добавки.
Для изготовления 50-миллиграмовой таблетки осуществили ту же самую процедуру, за исключением того, что в данном случае применяли матрицу диаметром 11,8 мм, а таблетки прессовали с таким расчетом, чтобы вес каждой из них составлял 625,5 мг 2%.
Ламотригированные таблетки могут быть снабжены пленочным покрытием с осуществлением такой же процедуры, что изложена в примере 9.
Таблетки, изготовленные в соответствии с вышеприведенными примерами, затем подвергли нижеследующим испытаниям.
Методы оценки таблеток:
1. Средний вес таблеток. На аналитических весах взвесили двадцать таблеток и рассчитали средний вес таблеток.
2. Предел прочности таблеток (килофунты, кф 454 кг). Индивидуально испытали 5 таблеток с помощью прибора для испытаний на раздавливание Шлейнигера и по результатам вычислили средний предел прочности.
3. Рыхлость (потери в процентах). 10 таблеток точно взвесили и подвергли 10-минутным испытаниям на рыхлость с помощью прибора Роча для испытаний на определение рыхлости. С таблеток удалили пыль, вновь их взвесили и потери в весе вследствие рыхлости рассчитали как процентные потери начального веса.
4. Продолжительность дисперсионного дезинтегрирования ДТ (БФ 1988). 6 таблеток подвергли испытанию в соответствии с вышеуказаной методикой БФ (без дисков) для диспергируемых таблеток. При этом использовали воды с температурой 19-21 o C.
5. Качество дисперсии. В соответствии с методикой испытания на однородность дисперсии РФ для диспергируемых таблеток (БФ 1988, т. 11, с. 895) две таблетки поместили в 100 мл воды при температуре 19-21 o C и дали им диспергироваться. В результате получили однородную дисперсию, которая проходила через сито с размерами отверстий 710 мкм.
Методы оценки гранул:
1. Потери при сушке (ППС). Остаточное влагосодержание гранулы (ППС) определили с использованием 3-4граммового образца с помощью анализатора влажности Компьютрэк, настроенного на 90 o C и работающего в соответствии с процедурой, заданной производителем.
2. Средневесовой диаметр (СВД). 10-граммовый образец гранул подвергли 2-минутному просеиванию при приемлемых пульсации амплитудах просеивания в звуковом просеивателе Аллена Бредли в соответствии с инструкциями производителя. При этом использовали сита с размерами отверстий 710, 500, 355, 250, 150, 106 и 53 мкм. СВД рассчитывали с помощью компьютерной программы по данным о распределении частиц по размерам и общему процентному количеству просева.
Анализ размеров частиц провели с использованием дисперсии таблетки примера 9 в соответствии с нижеследующим методом.
Распределение частиц по размерам определили с помощью анализатора частиц Малверн 2600 следующим образом. Прибор настроили на анализ частиц в жидкости с применением магнитной мешалки. С этой целью использовали линзу с фокусным расстоянием 300 мм.
1. Диспергировать таблетку в 100 мл деионизованной воды.
2. Перемешать раствор в течение приблизительно 2 ч.
3. Профильтровать или центрифугировать раствор с получением жидкости, которая должна быть насыщена всеми компонентами, входящими в состав таблетки.
4. Диспергировать вторую таблетку в 50 мл ненасыщенной жидкости, выдерживая в течение 3 мин для полного диспергирования. Интенсивно перемешать и отобрать пробу дисперсии в течение 5 мин, введя в ячейку Малверн PIL, содержащую жидкость, количество, достаточное с целью обеспечить наблюдаемую величину 0,15-0,30. Проанализировать пробу.
Формула изобретения
1. Диспергируемая в воде таблетка, сформованная из гранул, содержащих фармацевтически активное соединение, фармацевтически приемлемую набухающую глину и целевые добавки, отличающаяся тем, что в качестве фармацевтически активного соединения она содержит соединение, выбранное из группы, включающей анальгетическое производное пропионовой кислоты, транквилизирующий бензодиазепин, антивирусное нуклеозидное производное, нафтохиноновое соединение против простейших, аллопуринол, оксопуринол, противосудорожное 1,2,4-триазиновое производное, триметоприм, триметоприм в сочетании с сульфометоксазолом, фармацевтически приемлемая набухающая глина является диспергирующим агентом и содержится внутри гранул таблетки, которая способна диспергироваться в воде в течение 3-минутного периода времени с образованием дисперсии, состоящей из частиц размером менее 710 мкм, причем таблетка содержит указанные компоненты в следующем соотношении, мас.%:
- Указанное фармацевтически активное соединение - 5 - 95
- Фармацевтически приемлемая набухающая глина - 0,25 - 60,0
- Целевые добавки - Остальное
2. Таблетка по п.1, отличающаяся тем, что она покрыта пленочной мембраной и способна диспергироваться в воде с образованием дисперсии, состоящей из частиц размером менее 710 мкм.
3. Таблетка по п.1, отличающаяся тем, что она способна диспергироваться в воде в течение 2-минутного периода времени.
4. Таблетка по любому из пп.1 - 3, отличающаяся тем, что она способна диспергироваться в воде с образованием дисперсии, состоящей из частиц, более 50% которых имеют размер менее 310 мкм.
5. Таблетка по п.4, отличающаяся тем, что она способна диспергироваться в воде с образованием дисперсии, состоящей из частиц, более 70% которых имеют размер менее 310 мкм, и более 50% которых - менее 200 мкм.
6. Таблетка по любому из пп.1 - 5, отличающаяся тем, что в качестве фармацевтически активного соединения она содержит соединение, выбранное из группы, включающей ацикловир, ламотригин, диазепам, парацетамол, 1-(β-D-арабинофуранозил) 5-пропил-1-инилурацил, 2--3-окси-1,4-нафтохинон, аллопуринол, 3"-азидо-3"-дезокситимидин, 5-пропил-1-инил-1-(5-триметилацетил-β- D-арабинофуранозил)-урацил, 2- -этилвалинат, 2",3"-дидезокси-5-этинил-3"-фторуридин, 5-хлор-1-(2,3-дидезокси-3-фтор-β-эритропентофуранозил)-урацил, пенцикловир, фамцикловир, Е-5-(2-бромвинил)-1-β-арабинофуранозилурацил, декстрометорфан, псевдофедрин, акривастин, трипролидин, гуайфенезин, дигидрокодеин, кодеинфосфат и аскорбиновую кислоту.
7. Таблетка по любому из пп.1 - 6, отличающаяся тем, что в качестве фармацевтически приемлемой набухающей глины она содержит аттапульгит.
8. Таблетка по любому из пп.1 - 6, отличающаяся тем, что в качестве фармацевтически приемлемой набухающей глины она содержит глину из монтмориллонитной группы.
9. Таблетка по п.8, отличающаяся тем, что она содержит в качестве глины из монтмориллонитной группы смектит или бентонит или глину "Veegum F".
10. Таблетка по любому из пп.1 - 9, отличающаяся тем, что она содержит фармацевтически приемлемую набухающую глину в количестве 0,25 - 40 мас.%.
11. Таблетка по п.10, отличающаяся тем, что она содержит фармацевтически приемлемую набухающую глину в количестве 1 - 10 мас.%.
12. Таблетка по любому из пп.1 - 11, отличающаяся тем, что она содержит фармацевтически активное соединение в количестве 5 - 90 мас.%.
13. Таблетка по любому из пп.1 - 12, отличающаяся тем, что она содержит 5 - 90 мас.% фармацевтически активного соединения, 0,25 - 60 мас.% фармацевтически приемлемой набухающей глины, 0,1 - 5 мас.% смазывающего вещества и целевые добавки - остальное, причем смазывающее вещество содержится вне гранул.
14. Таблетка по п.13, отличающаяся тем, что она содержит в качестве целевых добавок не более 25 мас.% связующего вещества, не более 20 мас.% дезинтегрирующего вещества, не более 95 мас.% водорастворимого наполнителя, не более 95% нерастворимого в воде наполнителя, не более 5 мас.% поверхностно-активного вещества, не более 10 мас.% подслащивающих веществ, а также красители и ароматизирующие (вкусовые) добавки.
15. Таблетка по любому из пп.1 - 14, отличающаяся тем, что в качестве фармацевтически активного соединения она содержит ацикловир.
16. Таблетка по п.15, отличающаяся тем, что она содержит ацикловир в количестве 50 - 90 мас.%, а фармацевтически приемлемую набухающую глину в количестве 0,5 - 40 мас.%.
17. Таблетка по п.16, отличающаяся тем, что она содержит 200 - 800 мг ацикловира.
18. Таблетка по п.16, отличающаяся тем, что она содержит 70 - 90 мас.% ацикловира, 0,5 - 30 мас.% бентонитовой глины или глины "Veegum F", 0,25 - 5 мас.% поливинилпирролидона или крахмала, набухающего в холодной воде, 5 - 25 мас. % микрокристаллической целлюлозы или низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, 0,25 - 2 мас.% стеарата магния.
19. Таблетка по п.18, отличающаяся тем, что она содержит дополнительно не более 8 мас.% натрийгликолята крахмала.
20. Таблетка по п. 18 или 19, отличающаяся тем, что она покрыта полимерной мембраной из продукта "Opadry" на основе гидроксипропилметилцеллюлозы, взятого в количестве 0,1 - 2 мас.%, или мембраной из полиэтиленгликоля 8000, взятого в количестве 0,1 - 0,5 мас.%.
21. Таблетка по п.18, отличающаяся тем, что она содержит 75 - 85 мас.% ацикловира, 0,5 - 10 мас.% бентонитовой глины или глины "Veegum F", 0,5 - 2 мас.% поливинилпирролидона или крахмала, набухающего в холодной воде, 5 - 15 мас. % микрокристаллической целлюлозы или низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, 0,25 - 2 мас.% стеарата магния.
22. Таблетка по п.21, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит не более 5 мас.% натрийгликолята крахмала.
23. Таблетка по п.21 или 22, отличающаяся тем, что она покрыта пленочной мембраной из продукта "Opadry" на основе гидроксипропилметилцеллюлозы, взятого в количестве 0,25 - 1 мас.% или мембраной из полиэтиленгликоля 8000, взятого в количестве 0,1 - 0,2 мас.%.
24. Таблетка по любому из пп.1 - 9, отличающаяся тем, что в качестве фармацевтически активного соединения она содержит ацикловир в количестве 750 - 850 мг при общей массе таблетки 1000 - 1200 мг.
25. Таблетка по п.24, отличающаяся тем, что она содержит фармацевтически приемлемую набухающую глину в количестве 40 - 120 мг.
26. Таблетка по любому из пп.1 - 14, отличающаяся тем, что в качестве фармацевтически активного соединения она содержит ламотригин.
27. Таблетка по п.26, отличающаяся тем, что она содержит ламотригин в количестве 2 - 90 мас.%, а фармацевтически приемлемую набухающую глину в количестве 0,25 - 40 мас.%.
28. Таблетка по п. 27, отличающаяся тем, что она содержит 25 - 200 мг ламотригина.
29. Таблетка по п.27, отличающаяся тем, что она содержит 30 - 50 мас.% ламотригина, 0,25 - 30 мас.% бентонитовой глины или глины "Veegum F", 26 - 46 мас.% карбоната кальция, 5 - 30 мас.% микрокристаллической целлюлозы или низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, 1 - 8 мас.% поливинилпирролидона или крахмала, набухающего в холодной воде, 0,25 - 2 мас.% стеарата магния.
30. Таблетка по п.29, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит не более 8 мас.% натрийгликолята крахмала.
31. Таблетка по п.29 или 30, отличающаяся тем, что она покрыта пленочной мембраной из продукта "Opadry" на основе гидроксипропилметилцеллюлозы, взятого в количестве 0,25 - 1 мас.%, или мембраной из полиэтиленгликоля 8000, взятого в количестве 0,1 - 0,5 мас.%.
32. Таблетка по п.29, отличающаяся тем, что она содержит 35 - 45 мас.% ламотригина, 0,25 - 10 мас.% бентонитовой глины или глины "Veegum F", 31 - 41 мас.% карбоната кальция, 5 - 15 мас.% микрокристаллической целлюлозы или низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, 2 - 5 мас.% поливинилпирролидона или крахмала, набухающего в холодной воде, 0,25 - 1 мас.% стеарата магния.
33. Таблетка по п.32, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит не более 5 мас.% натрийгликолята крахмала.
34. Таблетка по п.32 или 33, отличающаяся тем, что она покрыта пленочной мембраной из продукта "Opadry" на основе гидроксипропилметилцеллюлозы, взятого в количестве 0,25 - 1 мас.%, или мембраной из полиэтиленгликоля 8000, взятого в количестве 0,1 - 0,2 мас.%.
35. Таблетка по п.27, отличающаяся тем, что она содержит 5 - 50 мг ламотригина.
36. Таблетка по п.27, отличающаяся тем, что она содержит 3 - 13 мас.% ламотригина, 50 - 60 мас.% лактозы или карбоната кальция, 20 - 35 мас.% микрокристаллической целлюлозы или низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, 0,25 - 30 мас.% бентонитовой глины или глины "Veegum F", 1 - 8 мас.% поливинилпирролидона или крахмала, набухающего в холодной воде, 0,25 - 2 мас.% стеарата магния.
37. Таблетка по п.36, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит не более 8 мас.% натрийгликолята крахмала, не более 0,5 мас.% докузата натрия и не более 3 мас.% натрийсахарина.
38. Таблетка по п. 36 или 37, отличающаяся тем, что она покрыта полимерной пленочной мембраной из продукта "Opadry" на основе гидроксипропилметилцеллюлозы, взятого в количестве 0,1 - 2 мас.%, или мембраной из полиэтиленгликоля 8000, взятого в количестве 0,1 - 0,5 мас.%.
39. Таблетка по п.36, отличающаяся тем, что она содержит 5 - 11 мас.% ламотригина, 53 - 59 мас.% лактозы или карбоната кальция, 24 - 30 мас.% микрокристаллической целлюлозы или низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, 0,25 - 10 мас.% бентонитовой глины или глины "Veegum F", 2 - 5 мас.% поливинилпирролидона или крахмала, набухающего в холодной воде, 0,25 - 1 мас.% стеарата магния.
40. Таблетка по п.39, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит не более 5 мас.% натрийгликолята крахмала, 0,15 - 0,5 мас.% докузата натрия, 0,5 - 2 мас.% натрийсахарина.
41. Таблетка по п. 39 или 40, отличающаяся тем, что она покрыта полимерной пленочной мембраной из продукта "Opadry" на основе гидроксипропилметилцеллюлозы, взятого в количестве 0,25 - 1 мас.%, или мембраной из полиэтиленгликоля 8000, взятого в количестве 0,1 - 0,2 мас.%.
42. Способ получения диспергируемой в воде таблетки, включающий смешение в тонкоизмельченной форме фармацевтически активного соединения с целевыми добавками и фармацевтически приемлемой набухающей глиной, добавление фармацевтически приемлемой жидкости в количестве, достаточном для увлажнения сухой смеси, гранулирование образовавшейся влажной смеси с получением гранул, сушку гранул, смешение этих гранул с целевыми добавками и прессование гранул с формованием таблетки, отличающийся тем, что используют компоненты по п.1, фармацевтически приемлемая набухающая глина содержится внутри гранул полученной таблетки, которая способна диспергироваться в воде в течение 3-минутного периода времени с образованием дисперсии, состоящей из частиц размером менее 710 мкм.
43. Гранулы для диспергируемой в воде таблетки, содержащие фармацевтически активное соединение, фармацевтически приемлемую набухающую глину и целевые добавки, отличающиеся тем, что они содержат компоненты по любому из пп. 1 - 41, а фармацевтически приемлемая набухающая глина содержится внутри гранул.
44. Применение фармацевтически приемлемой набухающей глины в качестве диспергирующего агента в диспергируемой в воде таблетке в соответствии с любым из пп.1 - 41.
Имя изобретателя:
Кристина Эльжбета Фильден
Имя патентообладателя:
Дзе Веллкам Фаундейшн Лимитед (GB)
Дата начала отсчета действия патента:
1992.01.29
Действующее вещество препарата – периндоприл. Престариум относится к группе медикаментов, тормозящих активность фермента, превращающего ангиотензин 1 в активный сосудосуживающий фактор – ангиотензин 2. Благодаря расширению периферических сосудов на фоне приема этого средства снижается давление, уменьшаются проявления ишемии миокарда и головного мозга, восстанавливается работа сердца.
Препарат помогает контролировать уровень артериального давления, поддерживая его на рекомендуемых значениях, а также снижает нагрузку на сердечную мышцу за счет расширения периферических сосудов. Эти свойства Престариума нашли применение при терапии таких заболеваний:
- при нарушении кровоснабжения мозга;
- предотвращение прогрессирования ишемии миокарда, снижение вероятности ;
- недостаточность кровообращения и недопущение ее декомпенсации;
- для уменьшения риска осложнений.
Решение о коррекции лечения и переводе пациентов на прием таблеток с более высоким содержанием периндоприла принимается врачом через 2 — 4 недели от начала терапии. Максимальная доза составляет 10 мг, ее можно использовать длительно для снижения риска осложнений гипертонии, ишемии миокарда и головного мозга.
Возможные побочные реакции лекарства
Чаще всего отмечаются такие нежелательные эффекты при применении:
Большинство этих проявлений возникают из-за чрезмерного падения давления, в таких случаях препарат отменяется . Другим поводом, из-за которого приходится приостановить терапию, является упорный сухой кашель, свойственный практически всем средствам из группы ингибиторы АПФ.
Применение при беременности
В связи с возможной опасностью для здоровья будущего ребенка, Престариум не назначается в период подготовки беременности, а если она все же наступила на фоне лечения, то его следует отменить как можно скорее. Если продолжить терапию в поздние сроки, то у новорожденного может нарушиться окостенение черепа и работа почек. Из-за риска гипотонии такие младенцы должны быть под постоянным наблюдением педиатров на протяжении первого года жизни.
Поэтому чаще всего для беременных женщин Престариум заменяют на медикаменты с доказанной безопасностью, это же правило применимо и в период лактации, особенно если ребенок родился недоношенным или с низким весом. Так как нет достаточного подтверждения возможности назначения детям до 18 лет, то им он не может быть рекомендован.
Смотрите на видео о лекарственном препарате Престариум от повышенного давления:
Стоимость препарата
В аптечной сети представлен периндоприл аргинин, выпускаемый французской фирмой Сервье под названием Престариум А в дозировках по 5 и 10 мг в одной таблетке. За упаковку, которая содержит 30 штук, в среднем нужно заплатить:
Аналоги
Полностью идентичных по химическому составу аналогов Престариума А нет, в составе идентичных по фармакологическому действию препаратов содержится периндоприл, но в виде другой соли, поэтому их дозирование отличается (вместо 5 и 10 мг в таблетке содержится – 4 и 8).
Торговые названия периндоприла:
- Пренеса,
- Коверкс,
- Парнавел,
- Пиристар,
- Арентопрес,
- Гиперник,
- Промеприл,
- Стопресс,
- Перинева.
catad_pgroup Антибиотики пенициллины Аналоги, статьи Комментарии
Инструкцияпо применению лекарственного препарата
для медицинского применения
Внимательно прочитайте эту инструкцию перед тем, как начать прием/использование этого лекарственного средства. Сохраните инструкцию, она может потребоваться вновь. Если у Вас возникли вопросы, обратитесь к врачу.
Это лекарственное средство назначено лично Вам, и его не следует передавать другим лицам, поскольку оно может причинить им вред даже при наличии тех же симптомов, что и у Вас.
Регистрационный номер:
ЛСР-005243/08
Торговое название:
Амоксиклав® Квиктаб.
Международное непатентованное название:
амоксициллин + клавулановая кислота.
| Компонент | Таблетки 500 мг+125 мг | Таблетки 875 мг+125 мг |
| Активные ингредиенты | ||
| Амоксициллина тригидрат (соответствует амоксициллину) | 574,00 мг (500 мг) | 1004,50 мг (875 мг) |
| Клавуланат калия (соответствует клавулановой кислоте) | 148,87 мг (125 мг) | 148,87 мг (125 мг) |
| Вспомогательные вещества | ||
| Ароматизатор тропическая смесь | 26,00 мг | 38,00 мг |
| Ароматизатор сладкий апельсин | 26,00 мг | 38,00 мг |
| Аспартам | 6,50 мг | 9,50 мг |
| Кремния диоксид коллоидный безводный | 13,00 мг | 18,00 мг |
| Железа (III) оксид желтый, Е 172 | 3,50 мг | 5,13 мг |
| Тальк | 13,00 мг | 18,00 мг |
| Касторовое масло гидрированное | 26,00 мг | 36,00 мг |
| Целлюлозамикрокристаллическая | До 1300,00 мг | До 1940,00 мг |
Описание: продолговатые восьмиугольные таблетки светло-желтого цвета с вкраплениями коричневого цвета, с фруктовым запахом.
Фармакотерапевтическая группа:
антибиотик – пенициллин полусинтетический + бета-лактамаз ингибитор.
Код АТХ: J01CR02.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика Механизм действия Амоксициллин – полусинтетический антибиотик широкого спектра действия, обладающий активностью против многих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. В то же время, амоксициллин подвержен разрушению бета-лактамазами, и поэтому спектр активности амоксициллина не распространяется на микроорганизмы, которые продуцируют этот фермент. Клавулановая кислота – ингибитор бета-лактамаз, структурно родственный пенициллинам, обладает способностью инактивировать широкий спектр бета-лактамаз, обнаруженных у микроорганизмов, устойчивых к пенициллинам и цефалоспоринам. Клавулановая кислота обладает достаточной эффективностью в отношении плазмидных бета-лактамаз, которые чаще всего обуславливают резистентность бактерий, и не эффективна в отношении хромосомных бета-лактамаз I типа, которые не ингибируются клавулановой кислотой. Присутствие клавулановой кислоты в препарате защищает амоксициллин от разрушения ферментами – бета-лактамазами, что позволяет расширить антибактериальный спектр амоксициллина.
Ниже приведена активность комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой in vitro.
| Грамположительные аэробы: Bacillus anthracis, Enterococcus faecalis, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, Streptococcus pyogenes1,2, Streptococcus agalactiae1,2, другие бета-гемолитические стептококки1,2, Staphylococcus aureus (чувствительный к метициллину)1, Staphylococcus saprophyticus (чувствительный к метициллину), коагулазонегативные стафилококки (чувствительные к метициллину). Грамотрицательные аэробы: Bordetella pertussis, Haemophilus influenzae1, Helicobactеr pylori, Moraxella catarrhalis1, Neisseria gonorrhoeae, Pasteurella multocida, Vibrio cholerae. Прочие: Borrelia burgdorferi, Leptospira icterohaemorrhagiae, Treponema pallidum. Грамположительные анаэробы: виды рода Clostridium, Peptococcus niger, Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus micros, виды рода Peptostreptococcus. Грамотрицательные анаэробы: Вactеrоides fragilis, виды рода Bacteroides, виды рода Capnocytophaga, Eikenella corrodens, Fusobacterium nucleatum, виды рода Fusobacterium, виды рода Porphyromonas, виды рода Prevotella. |
| Бактерии, для которых вероятна приобретенная резистентностьк комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой |
| Грамотрицательные аэробы: Escherichia соli1, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, виды рода Klebsiella, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, виды рода Proteus, виды рода Salmonella, виды рода Shigella. Грамположительные аэробы: виды рода Corynebacterium, Enterосоccus faecium. Streptococcus pneumoniae1,2, стрептококки группы Viridans. |
| Бактерии, обладающие природной устойчивостьюк комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой |
| Грамотрицательные аэробы: виды рода Acinetobacter, Сitrobacter freundii, виды рода Enterobacter, Hafnia alvei, Legionella pneumophila, Morganella morganii, виды рода Providencia, виды рода Pseudomonas, виды рода Serratia, Stenotrophomonas maltophilia, Yersinia enterocolitica Прочие: Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci, виды рода Chlamydia, Coxiella burnetii, виды рода Mycoplasma. |
Ниже приведены фармакокинетические параметры амоксициллина и клавулановой кислоты после приема в дозе 875 мг/125 мг и 500 мг/125 мг два раза в день здоровыми добровольцами.
Сmax – максимальная концентрация в плазме крови; Tmax – время достижения максимальной концентрации в плазме крови; AUC – площадь под кривой «концентрация-время»;T1/2 – период полувыведения
Метаболизм Около 10-25 % начальной дозы амоксициллина выводится почками в виде неактивного метаболита (пенициллоевой кислоты). Клавулановая кислота в организме человека подвергается интенсивному метаболизму с образованием 2,5-дигидро-4-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты и 1-амино-4-гидрокси-бутан-2-она и выводится почками, через ЖКТ, а также с выдыхаемым воздухом, в виде диоксида углерода.
Распределение
Как и при внутривенном введении комбинации амоксициллина и клавулановой кислоты, терапевтические концентрации амоксициллина и клавулановой кислоты обнаруживаются в различных тканях и интерстициальной жидкости (в желчном пузыре, тканях брюшной полости, коже, жировой и мышечной тканях, синовиальной и перитонеальной жидкостях, желчи, гнойном отделяемом). Амоксициллин и клавулановая кислота обладают слабой степенью связывания с белками плазмы крови. Проведенные исследования показали, что с белками плазмы крови связывается около 25 % общего количества клавулановой кислоты и 18 % амоксициллина в плазме крови. Объем распределения составляет приблизительно 0,3-0,4 л/кг для амоксициллина и приблизительно 0,2 л/кг для клавулановой кислоты. Амоксициллин и клавулановая кислота не проникают через гематоэнцефалический барьер при невоспаленных мозговых оболочках. Амоксициллин (как и большинство пенициллинов) выделяется с грудным молоком. В грудном молоке могут быть обнаружены также следовые количества клавулановой кислоты. За исключением возможности развития сенсибилизации, диареи и кандидоза слизистых оболочек полости рта, неизвестно никаких других негативных влияний амоксициллина и клавулановой кислоты на здоровье младенцев, вскармливаемых грудным молоком. Исследования репродуктивной функции у животных показали, что амоксициллин и клавулановая кислота проникают через плацентарный барьер. Однако не было выявлено негативного влияния на плод.
Выведение
Амоксициллин выводится главным образом почками, тогда как клавулановая кислота посредством как почечного, так и внепочечного механизмов. После однократного приема внутрь 875 мг/125 мг или 500 мг/125 мг приблизительно 60-70 % амоксициллина и 40-65 % клавулановой кислоты в течение первых 6 ч выводится почками в неизмененном виде. Средний период полувыведения (T1/2) амоксициллина/клавулановой кислоты составляет приблизительно 1 ч, средний общий клиренс составляет приблизительно 25 л/ч у здоровых пациентов. В ходе различных исследований было обнаружено, что выведение амоксициллина почками в течение 24 ч составляет приблизительно 50-85 %, клавулановой кислоты – 27-60 %. Наибольшее количество клавулановой кислоты выводится в течение первых 2 ч после приема. Фармакокинетика амоксициллина/клавулановой кислоты не зависит от пола пациента.
Пациенты с нарушением функции почек
Общий клиренс амоксициллина/клавулановой кислоты снижается пропорционально снижению почечной функции. Снижение клиренса более выражено для амоксициллина, чем для клавулановой кислоты, т.к. большая часть амоксициллина выводится почками. Дозы препарата при почечной недостаточности должны подбираться с учетом нежелательности кумуляции амоксициллина на фоне поддержания нормального уровня клавулановой кислоты.
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с нарушением функции печени препарат применяют с осторожностью, необходимо проводить постоянный контроль функции печени.
Оба компонента удаляются гемодиализом и незначительные количества – перитонеальным диализом.
Показания к применению
Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к амоксициллину/клавулановой кислоте микроорганизмами: инфекции верхних дыхательных путей и ЛОР-органов (в том числе, острый и хронический синусит, острый и хронический средний отит, заглоточный абсцесс, тонзиллит, фарингит); инфекции нижних дыхательных путей (острый бронхит с бактериальной суперинфекцией, обострение хронического бронхита, пневмония); инфекции мочевыводящих путей (например, цистит, уретрит, пиелонефрит); инфекции в гинекологии и акушерстве; инфекции кожи и мягких тканей, включая укусы человека и животных; инфекции костной и соединительной тканей (например, остеомиелит); инфекции желчных путей (холецистит, холангит);
Одонтогенные инфекции.
Повышенная чувствительность к амоксициллину, клавулановой кислоте, другим компонентам препарата; тяжелые реакции гиперчувствительности (например, анафилактические реакции) в анамнезе к другим бета-лактамным антибиотикам (цефалоспорины, карбапенемы или монобактамы); холестатическая желтуха и/или другие нарушения функции печени, вызванные приемом амоксициллина/клавулановой кислоты, в анамнезе; детский возраст до 12 лет с массой тела меньше 40 кг; фенилкетонурия; почечная недостаточность (КК 1/10), частые (>1/100, 1/1000, 1/10000,
medi.ru
Флемоклав солютаб 500 мг, 250, 125: инструкция по применению
Инструкция по применению Флемоклав Солютаб описывает особенности применения этого комбинированного полусинтетического антибиотика, в основе которого два активных вещества - амоксициллин и клавулановая кислота. Предшественником Флемоклава был оригинальный препарат Аугментин, впервые появившийся на фармацевтическом рынке в 1979 году. Именно это средство, удачно совместившее в себе комбинацию двух действующих веществ, дало толчок к созданию эффективного дженерика - диспергируемых таблеток Флемоклав Солютаб.
Принцип действия
Популярный пенициллиновый антибиотик с ингибитором бета-лактамаз проявляет широкий спектр антибактериального действия благодаря особенностям своего состава. Известно, что многие бактерии достаточно быстро сумели адаптироваться к химической формуле бензилпенициллинов и научились вырабатывать особые ферменты, разрушающие бета-лактамное кольцо. В результате применение пенициллинов уже не могло обеспечить нужный терапевтический эффект.
Современный антибиотик амоксициллин более устойчив к разрушительной силе патогенных бактерий, однако и он нуждается в защитном компоненте для проявления максимальной эффективности действия. Такой защитой и стала клавулановая кислота, которая по своей структуре близка к пенициллину, но проявляет очень незначительную антимикробную активность. Тем не менее, благодаря структурному сходству с молекулой антибиотика и наличию бета-лактамного кольца, клавулановая кислота принимает «удар на себя», вступая во взаимодействие с разрушительными ферментами бактерий. В итоге антибиотик амоксициллин получает надежную защиту, проявляет повышенную устойчивость и способность к уничтожению широкого спектра болезнетворных микроорганизмов.
Принцип действия препарата основан на внедрении активного вещества в микробную клетку с последующим блокированием синтеза особого соединения (пептидогликана), отвечающего за построение клеточных мембран. В результате дефицита этого соединения прекращается рост и развитие микробной клетки, и она погибает. Бактерицидное действие Флемоклав Солютаб распространяется на большинство штаммов болезнетворной микрофлоры, включающей грамположительные и грамотрицательные анаэробные и аэробные микроорганизмы.
После приема внутрь активные вещества быстро всасываются, проникают через плацентарный барьер и могут выделяться с грудным молоком. При этом одновременный прием препарата с пищей не влияет на абсорбцию действующих компонентов. Лекарство выводится из организма почками, в течение 6 часов удаляется до 80 % амоксициллина и до 50 % клавулановой кислоты.
Форма выпуска
Флемоклав Солютаб выпускается в виде крупных, продолговатых диспергируемых таблеток белого цвета с небольшими коричневыми вкраплениями. Основное отличие медикамента заключается в том, что активные вещества заключены в микросферы - особые капсулы, которые защищают антибиотик от агрессивного влияния желудочного сока и пищеварительных ферментов. Благодаря этому их высвобождение происходит только в верхнем отделе тонкого кишечника и 12-перстной кишке, то есть в той части пищеварительной системы, где возможно более полное и быстрое всасывание препарата. Благодаря этой особенности, диспергируемая форма препарата отличается лучшей переносимостью и безопасностью, исключает раздражение слизистой кишечника и обеспечивает наиболее щадящей действие.
Полезно знать
Термин «диспергируемая таблетка» означает, что препарат быстро растворяется в минимальном объеме жидкости, образуя суспензию.
Перед приемом внутрь ее следует гомогенизировать, то есть тщательно размешать. Благодаря приятному абрикосовому вкусу, суспензия не вызывает отвращения и в отличие от большинства горьких антибиотиков, принимать ее намного легче.
Флемоклав Солютаб производят в четырех основных формах:
- Флемоклав Солютаб 125 мг (125мг +31,25мг);
- Флемоклав Солютаб 250 мг (250мг + 62,5 мг);
- Флемоклав Солютаб 500мг (500мг+ 125мг);
- Флемоклав Солютаб 875 мг (875 + 125мг) - этот вариант часто называют Флемоклав Солютаб 1000мг по сумме основных компонентов.
Первая цифра, указанная в дозировке препарата означает концентрацию антибиотика амоксициллина, вторая - указывает дозу клавулановой кислоты. Соответственно, чем ниже концентрация основного действующего вещества, тем меньше доза защитного компонента, купирующего разрушительную силу бактерий.
Таблетки антибиотика по 4 штуки расфасовывают в блистеры и помещают в картонные пачки, каждая из которых содержит 5 блистеров. Таблетки Флемоклав Солютаб 1000мг, реализуют в пачках, внутри которых находится 2 блистера, содержащих 7 таблеток антибиотика.
Показания
Современный антибактериальный препарат применяется при лечении инфекционно- воспалительных заболеваний, вызванных микроорганизмами, чувствительными к Флемоклаву. Назначают его при следующих состояниях:
- инфекции ЛОР - органов, верхних и нижних дыхательных путей (отиты, гаймориты, фронтиты, синуситы, тонзиллиты, фарингиты, острый и хронический бронхит, пневмония, абсцесс легких, плевральная эмпиема);
- инфекционные процессы в органах малого таза и мочеполовой системы (уретрит, простатит, цистит, пиелонефрит, сальпингит, эндометрит, вагинит бактериальный, осложнения после аборта, послеродовой сепсис, гонорея, сифилис);
- инфекции мягких тканей и кожного покрова (инфицированные дерматозы, импетиго, рожа, флегмона, абсцессы, инфицированные раны);
- инфекции суставов и костной ткани (остеомиелит);
- послеоперационные инфекции (сепсис).
Препарат часто назначают при стоматологических инфекциях, вызывающих разрушение костной ткани (периодонтите) или верхнечелюстном гайморите, который связан с инфекционным процессом в тканях верхней челюсти. В качестве профилактики антибиотик используют в хирургии, с целью предотвращения послеоперационных бактериальных осложнений.
Лечение Флемоклавом
Диспергируемые таблетки принимают внутрь, предварительно растворив в 1/3 стакана воды и тщательно размешав содержимое, либо проглатывая таблетку целиком и запивая достаточным количеством жидкости. Принимать препарат рекомендуется перед едой, так как лекарство, выпитое натощак, может спровоцировать раздражение слизистой пищеварительного тракта.
Дозировку медикамента и продолжительность курса лечения определяет врач с учетом тяжести воспалительного процесса, типа заболевания, общего состояния пациента и прочих нюансов. Стандартные дозировки препарата, согласно инструкции, следующие:
Взрослым пациентам и подросткам старше 12 лет назначают по 1 таблетке (500мг) через каждые 8 часов, в тяжелых случаях эту дозу увеличивают вдвое.
Флемоглав для детей применяют в меньшей дозировке. Суточная доза препарата рассчитывается врачом с учетом массы тела ребенка. Обычно для малышей в возрасте от 3-х месяцев до 2- х лет назначают по 1 таблетке (125 мг). Кратность приема - дважды в сутки. С трех до семи лет дозировка препарата такая же, но кратность приема увеличивают до трех раз в день. Детям с 7 до 12 лет дозу препарата удваивают, то есть дают по 1 таблетке (250 мг) через каждые 8 часов.
Длительность лечения зависит от тяжести заболевания, в среднем курс терапии антибиотиком занимает от 10 до 14 дней.
Противопоказания
Флемоклав Солютаб проявляет меньшую токсичность в сравнении с прочими антибактериальными средствами, тем не менее, существует ряд патологий, исключающих применение этого препарата. Антибиотик противопоказан при следующих состояниях:
- гиперчувствительности к компонентам препарата или индивидуальной непереносимости бета-лактамных антибиотиков пенициллинового или цефалоспоринового ряда;
- инфекционном мононуклеозе;
- лимфолейкозе.
Таблетки Флемоклав Солютаб 1000мг нельзя применять при лечении детей в возрасте до 12 лет и с массой тела менее 40кг. Кроме того, эту форму препарата нельзя назначать при почечной недостаточности, если скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин.
С особой осторожностью и под контролем врача препарата назначают при тяжелой печеночной и хронической почечной недостаточности, патологиях пищеварительной системы, включая колиты, развившиеся на фоне применения пенициллинов.
Побочные реакции
Как и любой антибиотик, Флемоклав Солютаб способен вызывать побочные реакции со стороны различных систем организма. Чаще всего такие проявления отмечаются со стороны пищеварительной системы. Прием таблеток может спровоцировать метеоризм, боли в животе, тошноту, рвоту, диарею. Гораздо реже возникают симптомы кандидоза кишечника, колита (геморрагического, псевдомембранозного) или окрашивание верхнего слоя зубной эмали.
Не редкость и аллергические реакции, которые сопровождаются сыпью, крапивницей, зудом. При длительном приеме может развиваться кореподобная экзантема, лекарственная лихорадка, сывороточная болезнь или буллезный дерматит. Самые тяжелые проявления - анафилактический шок, отек гортани или отек Квинке проявляются в исключительных случаях. При первых признаках аллергической реакции прием препарата следует прекратить и обратиться за медицинской помощью. Пациенту может понадобиться введение адреналина или преднизолона и проведение мероприятий по восстановлению дыхательных функций.
Гораздо реже встречаются следующие побочные эффекты:
Со стороны сердечно-сосудистой и нервной системы - васкулит, головокружение, мигрень, бессонница, повышенная тревожность, агрессивность, гиперактивность, изменение сознания.
Со стороны органов кроветворения - тромбоцитоз, гемолитическая анемия, лейкопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, повышенная кровоточивость. Но эти нарушения быстро исчезают после отмены препарата.
Со стороны печени отмечается рост активности печеночных ферментов, в редких случаях - проявления холестатической желтухи или гепатита. Мочеполовая система - зуд, жжение, выделения из влагалища, симптомы нефрита (интерстициального).
В очень редких случаях на фоне длительного приема препарата или повторных курсов терапии антибиотиком развиваются бактериальные или грибковые суперинфекции.
Флемоклав Солютаб при беременности
Несмотря на то, что активные вещества с легкостью проникают через плацентарный барьер, клинические исследования не выявили тератогенного влияния препарата на плод и появление врожденных аномалий развития у новорожденного малыша. Однако в первом триместре беременности назначать Флемоклав Солютаб следует только после оценки потенциального риска для плода. В этот период препарат назначают с осторожностью, такая форма, как таблетки Флемоклав 1000мг запрещены к применению. Можно использовать лишь те формы препарата, в которых действующее вещество представлено в меньших концентрациях.
При грудном вскармливании оба активных вещества проникают в материнское молоко в довольно больших объемах, но малышу не вредят. Поэтому можно не переводить ребенка на искусственные смеси в процессе лечения матери этим антибиотиком. Но если у новорожденного проявляются реакции повышенной чувствительности - диарея, кандидоз слизистых оболочек, грудное вскармливание придется на время прекратить.
Особой осторожности требует применение препарата у пациентов с выраженными нарушениями функций печени. В этом случае дозировку антибиотика уменьшают и осуществляют регулярный лабораторный контроль и мониторинг состояния пациента.
Полезно знать
Взвешенного подхода требует назначение препарата у лиц с тяжелыми формами бронхиальной астмы или аллергии, особенно в тех случаях, когда аллергические реакции возникали ранее на применение антибиотиков из группы пенициллинов или цефалоспоринов.
Флемоклав Солютаб не следует назначать одновременно с дисульфирамами, аминогликозидами, слабительными средствами, так как при этом уменьшается абсорбция активных веществ. Не стоит совмещать прием антибиотика и с непрямыми коагулянтами, поскольку такая тактика повышает риск развития кровотечений.
Аналоги
К структурным аналогам Флемоклав Солютаба относятся следующие препараты:
- Амоксиклав;
- Аугментин;
- Бактоклав;
- Ликлав;
- Панклав;
- Тароментин;
- Фибелл.
Решение о замене антибиотика аналогичными средствами должен принимать только лечащий врач.
Стоимость препарата
Стоимость препарата зависит от формы выпуска и концентрации активных веществ в таблетках. Средние цены на Флемоклав Солютаб в аптеках:
- Таблетки 125мг (20шт) - от 290 рублей;
- Таблетки 250 мг (20шт) - от 400 рублей;
- Таблетки 500мг (20шт) - от 380 рублей;
- Таблетки 875 мг (14шт) - от 370 рублей.
Регистрационный номер:
ЛП 001328-290513
Торговое название:
Левитра®
Международное непатентованное название:
варденафил
Химическое название:
2--5-метил-7-пропил-3Н-имидазо-триазин-4-один моногидрохлорид тригидрат
Лекарственная форма:
таблетки диспергируемые в полости рта
Состав:
Каждая таблетка содержит в качестве
: варденафила гидрохлорида тригидрат микронизированный 11,85 мг [эквивалентно 10 мг варденафилу],
аспартам 1,8 мг, ароматизатор мяты перечной [акации камедь, мальтодекстрин, ментол, мяты перечной листьев масло, мяты полевой листьев масло] 2,7 мг, магния стеарат 4,5 мг, Фармабурст ("Pharmburst™") [кросповидон, маннитол, кремния диоксид коллоидный, сорбитол] 159,15 мг.
Описание: круглые двояковыпуклые таблетки белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа: средство лечения эректильной дисфункции - ФДЭ5-ингибитор.
Код АТХ: G04BE09
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Эрекция полового члена представляет собой гемодинамический процесс, в основе которого лежит расслабление гладких мышц пещеристых тел и расположенных в нем артериол. Во время сексуальной стимуляции из нервных окончаний пещеристых тел выделяется оксид азота (NO), активирующий фермент гуанилатциклазу, что приводит к повышению содержания в пещеристых телах циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). В результате происходит расслабление гладких мышц пещеристых тел, что способствует увеличению притока крови в половой член. Уровень цГМФ регулируется, с одной, стороны, синтезом гуанилатциклазы, а с другой стороны - деградацией (расщеплением) цГМФ путем гидролиза фосфодиэстеразами (ФДЭ). Самой известной ФДЭ является цГМФ специфическая фосфодиэстераза типа 5 (ФДЭ5).
Блокируя ФДЭ5, участвующую в расщеплении цГМФ, варденафил, тем самым, способствует усилению местного действия эндогенного оксида азота (NO) в пещеристых телах во время сексуальной стимуляции. Повышение уровня цГМФ за счет ингибирования ФДЭ5 приводит к расслаблению гладких мышц пещеристых тел и увеличению притока крови в них.
Этот эффект обуславливает способность варденафила усиливать естественную реакцию на сексуальную стимуляцию.
Варденафил является мощным и высокоселективным ингибитором ФДЭ5 (средняя ингибирующая, концентрация по отношению к ФДЭ5 - 0,7 нМ). Ингибирующая активность варденафила на ФДЭ5 более выражена, чем на другие известные ФДЭ (в 15 раз больше, чем на ФДЭ6, в 130 раз больше, чем на ФДЭ1, в 300 раз больше, чем на ФДЭ11 и в 1000 раз больше, чем на ФДЭ-2,3,4,7,8,9,10). Варденафил повышал цГМФ в изолированном пещеристом теле, что приводило к расслаблению гладких мышц.
Варденафил вызывает эрекцию полового члена, которая зависит от эндогенного оксида азота и стимулируется донаторами оксида азота.
Прием варденафила в дозе 20 мг у некоторых мужчин вызывал эрекцию (достаточную для проникновения) уже через 15 мин. Полный ответ достигался через 25 мин (статистически достоверный и сравнимый с плацебо).
Фармакокинетика
Всасывание.
Среднее время достижения Cmax после приема препарата натощак варьирует от 45 до 90 мин. При сравнении препарата Левитра® в форме таблеток диспергируемых в полости рта (10 мг), с таблетками, покрытыми оболочкой (10 мг), отмечалось увеличение среднего значения AUC (площадь под кривой «концентрация - время») варденафила с 21 до 29 % и снижение Сmax на 8-19 %. Прием пищи, содержащий большое количество жира, не оказывал никакого влияния на AUC и время достижения Cmax варденафила, однако при этом отмечалось снижение среднего значения Сmax варденафила на 35 %. С учетом этих результатов препарат Левитра® в форме таблеток диспергируемых в полости рта (10 мг) можно принимать независимо от приема пищи. Если таблетки диспергируемые в полости рта запивать водой, то AUC варденафила снижается на 29 %, а медианное Тmax уменьшается на 60 мин, в то время как Сmax не изменяется. Поэтому препарат Левитра® в форме таблеток диспергируемых в полости рта следует принимать, не запивая водой.
Изучение биоэквивалентности показало, что препарат Левитра® в форме таблеток диспергируемых в полости рта (10 мг) не биоэквивалентен препарату Левитра® в форме таблеток, покрытых оболочкой (10 мг). Поэтому таблетки диспергируемые в полости рта, не должны использоваться в качестве эквивалента таблеткам, покрытым оболочкой.
Распределение.
Средний объем распределения варденафила в устойчивом состоянии фармакокинетических параметров составляет в среднем 208 л, что демонстрирует его хорошее распределение в тканях. Варденафил и его основной метаболит (М1) хорошо связываются с белками плазмы крови (до 95 %), причем это свойство является обратимым и не зависит от общей концентрации препарата.
Спустя 90 мин после приема варденафила не более 0,00012 % полученной дозы может определяться в сперме здоровых пациентов.
Метаболизм. Варденафил метаболизируется преимущественно печеночными ферментами с участием изоферментов системы цитохрома Р450 (CYP) - CYP3A4; а также CYP3А5 и CYP2С9. Средний период полувыведения (T1/2) варденафила после приема таблеток диспергируемых в полости рта (10 мг) составляет 4-6 часов, а основного метаболита М1 (образуемого путем дезэтилирования пиперазиновой части молекулы) - от 3 до 5 час. В крови содержится глюкуронид в форме конъюгата (глюкуроновая кислота), который является частью М1 метаболита. Концентрация остальной части М1 метаболита (неглюкуроновой) составляет 26 % от концентрации активного вещества. Профиль селективности в отношении фосфодиэстеразы у М1 сходен с таковым варденафила; in vitro способность подавлять ФДЭ5 составляет 28 % по сравнению с варденафилом, что соответствует 7 % эффективности препарата.
Выведение. Общий клиренс варденафила составляет 56 л/ч. После приема внутрь варденафил в виде метаболитов выводится преимущественно желудочно-кишечным трактом (91-95 % дозы), в меньшей степени почками (2-6 % дозы).
Пациенты пожилого возраста.
У пациентов в возрасте 65 лет и старше при приеме таблеток диспергируемых в полости рта (10 мг) отмечалось увеличение AUC с 31 до 39 % и Сmax с 16 до 21 %, по сравнению с пациентами в возрасте 45 лет и младше. При приеме одной таблетки диспергируемой в полости рта (10 мг) в течение 10 дней пациентами в возрасте до 45 лет и в возрасте 65 лет и старше не отмечалось накопления варденафила в плазме.
Не выявлено различий в эффективности или безопасности препарата у пожилых и более молодых пациентов.
Почечная недостаточность. У пациентов с легкой (клиренс креатинина, КК > 50-80 мл/мин) и умеренной (КК > 30-50 мл/мин) почечной недостаточностью фармакокинетические показатели варденафила сопоставимы с показателями здоровых мужчин. При тяжелой почечной недостаточности (КК У пациентов, находящихся на гемодиализе, фармакокинетика варденафила не изучалась.
Нарушение функции печени.
У пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени клиренс варденафила снижается пропорционально степени нарушения функции печени. При легкой степени печеночной недостаточности (стадия А по Чайлд-Пью) отмечается увеличение показателей AUC и Сmax в 1,2 раза (AUC на 17%, Cmax на 22 %), а при умеренной (стадия В по Чайлд-Пью) - AUC в 2,6 (160 %) и Сmax в 2,3 (130 %) раза соответственно по сравнению со здоровыми субъектами.
У пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (стадия С по Чайлд-Пью) фармакокинетика варденафила не изучалась.
Показания к применению
Эректильная дисфункция (неспособность достигать и сохранять эрекцию, необходимую для совершения полового акта).
Противопоказания
Гиперчувствительность к любому из компонентов препарата;
- одновременное применение с нитратами или препаратами, которые являются донаторами оксида азота;
- одновременное применение с умеренно активными или мощными ингибиторами CYP3A4, такими как кетоконазол, итраконазол, ритонавир, индинавир, эритромицин и кларитромицин;
- безопасность препарата Левитра® не исследовалась и, пока соответствующие данные не получены, его, применение не, рекомендуется у пациентов со следующими состояниями:
тяжелые нарушения функции печени,
заболевания почек в терминальной стадии, требующие гемодиализа,
артериальная гипотензия (систолическое АД в покое менее 90 мм рт. ст.),
недавно перенесенный инсульт или инфаркт миокарда (в течение последних 6 месяцев),
нестабильная стенокардия,
наследственные дегенеративные заболевания сетчатки, например, пигментный ретинит;
- детский возраст (до 18 лет).
С осторожностью следует применять препарат у пациентов анатомической деформацией полового члена (искривление, кавернозный фиброз, болезнь Пейрони), с заболеваниями, предрасполагающими к приапизму (серповидно-клеточная анемия, множественная миелома, лейкемия). Пациентам со склонностью к кровотечениям и с обострением язвенной болезни, препарат следует назначать только после оценки соотношения польза-риск.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Препарат не показан для применения у женщин, новорожденных и детей.
Способ применения и дозы
Препарат Левитра® принимается внутрь независимо от приема пищи.
Таблетку принимают сразу же после ее извлечения из упаковки. Таблетку следует держать на языке до ее полного растворения и затем проглотить, не запивая жидкостью.
В начале лечения рекомендуемая доза составляет 10 мг (приблизительно за 25-60 мин до сексуального контакта). Максимальная рекомендованная доза составляет 10 мг 1 раз в сутки.
Для обеспечения адекватной реакции на лечение необходима сексуальная стимуляция.
Препарат Левитра® показал свою эффективность при приеме за 4-5 часов до полового акта.
Коррекция дозы у пожилых пациентов не требуется.
У пациентов с незначительным нарушением функции печени (стадия А по Чайлд-Пью) изменения режима дозирования не требуется.
Применение препарата Левитра® не рекомендуется у пациентов с умеренными нарушениями функции печени (стадия В по Чайлд-Пью).
Изменения режима дозирования не требуется у пациентов с легкими (КК > 50-80 мл/мин), умеренными (KK > 30-50 мл/мин) и тяжелыми (КК < 30 мл/мин) нарушениями функции почек.
Побочное действие
При применении препарата Левитра® в рекомендуемых дозах сообщалось о следующих, побочных реакциях (согласно терминологии, принятой ВОЗ).
В зависимости от частоты возникновения были выделены очень частые (≥ 10 %), частые, (≥ 1% и <10%), нечастые (≥ 0,1% и < 1%) и редкие побочные реакции (>>0,01 % и <0,1 %).
Редко: конъюнктивит.
Нечасто: аллергический отек и ангионевротический отек.
Редко: аллергическая реакция.
Очень часто: головная боль.
Часто: головокружение.
Нечасто: нарушение чувствительности, сонливость, нарушения сна.
Редко: обморок, амнезия, судороги.
Нечасто: нарушения зрения, гиперемия конъюнктивы глазного яблока, нарушения цветовосприятия, боль в глазных яблоках и дискомфорт в глазах, фотофобия.
Редко: повторение внутриглазного давления.
Нечасто: звон в ушах, вертиго.
Нарушения со стороны сердца
Нечасто: сердцебиение, тахикардия.
Редко: стенокардия, инфаркт миокарда, желудочковые тахиаритмии.
Часто: вазодилатация.
Редко: гипотензия.
Нарушения со стороны дыхательной системой, органов грудной клетки и средостения:
Часто: заложенность носа.
Нечасто: одышка, заложенность околоносовых пазух.
Часто: диспепсия
Нечасто: тошнота; боли в животе, сухость во рту, диарея, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, гастрит, рвота.
Нечасто: повышение уровня трансаминаз.
Нечасто: эритема, сыпь.
Нечасто: боль в спине, повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК), повышенный мышечный тонус и судороги, миалгия.
Нечасто: усиление эрекции.
Редко: приапизм.
Нечасто: плохое самочувствие.
Редко: боль в груди.
Сообщалось о случаях развития
, ассоциированных по времени с приемом варденафила и сексуальной активностью, но не установлено, связано ли это состояние непосредственно с применением варденафила, или с сексуальной активностью, или с сопутствующими заболеваниями; или с комбинацией этих факторов.
Имеются редкие сообщения о случаях развития
(ПИНЗН), приводящей к нарушению зрения (включая стойкую утрату зрения), связанных по времени с приемом ингибиторов ФДЭ5, в том числе и препарата Левитра®, у пациентов, многие из которых имеют сопутствующие факторы риска развития этого состояния, такие как: анатомический дефект диска зрительного нерва, возраст старше 50 лет, сахарный диабет, гипертония, ишемическая болезнь сердца, гиперлипидемия и курение. Не установлено, связано ли развитие - ПИНЗН непосредственно с применением ингибиторов ФДЭ5, или с имеющимися у пациента сопутствующими сосудистыми факторами риска и анатомическими дефектами, или с комбинацией этих факторов, или с другими причинами.
Сообщается о случаях
, включая временную или стойкую утрату зрения, которые связаны во времени с приемом ингибиторов ФДЭ5, в том числе и препарата Левитра®. Не установлено, связаны ли эти случаи непосредственно с приемом ингибиторов ФДЭ5, или с сопутствующими сосудистыми факторами риска, или с другими причинами.
Отмечены немногочисленные случаи
, при использовании препаратов из группы ингибиторов ФДЭ5, в том числе и препарата Левитра®. Не установлено, связаны ли эти случаи непосредственно с приемом препарата Левитра®, с сопутствующими факторами риска потери слуха, с комбинацией этих факторов или с другими причинами.
Передозировка
Оценка побочных эффектов проводилась при назначении варденафила в дозе до 120 мг в сутки. При назначении варденафила в дозе до 80 мг 1 раз в сутки и в дозе до 40 мг несколько раз в сутки в течение 4 недель не наблюдалось развития серьезных побочных реакций. При применении доз варденафила от 80 до 120 мг увеличивается риск развития побочных эффектов.
При применении варденафила в дозе 40 мг 2 раза в сутки, отмечались выраженные боли в пояснице без признаков токсического действия на мышечную и нервную системы.
В случаях передозировки следует проводить стандартную поддерживающую терапию.
Поскольку варденафил в высокой степени связывается с белками плазмы, и лишь незначительное количество препарата выводится почками, эффективность гемодиализа маловероятна.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
CYP ингибиторы
Варденафил метаболизируется, преимущественно с участием печеночных ферментов системы цитохрома Р450 (CYP), а именно, изоформы 3А4, а также с некоторым участием изоформ CYP3А5 и CYP2С9. Ингибиторы этих ферментов могут снижать клиренс варденафила.
неспецифический ингибитор цитохрома Р450 не оказывает влияния на величину показателей AUC и Cmax варденафила (20 мг) при их одновременном применении.
Препарат Левитра® противопоказан при одновременном применении с умеренно активными или мощными ингибиторами CYP3A4, такими как кетоконазол, итраконазол, ритонавир, индинавир, эритромицин и кларитромицин.
При сочетанном применении препарата Левитра® с кетоконазолом, итраконазолом, индинавиром и ритонавиром (потенциальные ингибиторы CYP3A4) можно ожидать значительное повышение концентрации варденафила в плазме.
Прием, варденафила (10 мг) в период от 24 ч до 1 часа, предшествующий приему (0,4 мг сублингвально), не вызывает усиления, его гипотензивного эффекта при приеме у здоровых субъектов. В дозе 20 мг за 1-4 часа до приема нитратов (0,4 мг сублингвально) варденафил усиливает их гипотензивное действие, но, если варденафил назначается за 24 часа, то усиления гипотензивного действия нитратов не происходит при приеме у здоровых субъектов среднего возраста.
является активатором калиевых каналов и содержит в своем составе нитрогруппу. Наличие нитрогруппы в составе никорандила обуславливает высокую вероятность его взаимодействия с варденафилом.
Однако не имеется достаточной информации о потенциальных гипотензивных эффектах варденафила при одновременном применении с нитратами. В связи с этим данная комбинация противопоказана.
Варденафил (20 мг) не изменяет показатели AUC и Сmax (глибурида в дозе 3,5 мг) при их совместном применении. Также показано, что фармакокинетика варденафила не изменяется при его одновременном применении с глибенкламидом.
Фармакокинетические и фармакодинамические взаимодействия (влияние на протромбиновое время и факторы свертывания II,VII, Х) не отмечаются при совместном применении варденафила (20 мг) с варфарином (25 мг). Одновременное применение с не изменяет фармакокинетику варденафила.
Не отмечено значимого фармакокинетического взаимодействия между варденафилом (20 мг) и (30 мг или 60 мг). Сочетанный прием варденафила и нифедипина не приводит к значимому фармакодинамическому взаимодействию: варденафил вызывает в сравнении с плацебо дополнительное снижение систолического и диастолического артериального давления (АД) при измерении в положении лежа на спине в среднем на 5,9 мм рт. ст. и 5,2 мм рт. ст. соответственно.
Поскольку известно, что альфа-адреноблокаторы вызывают снижение АД, особенно постуральную гипотензию и обморок, вопрос взаимодействия альфа-адреноблокаторов и варденафила при совместном применении тщательно изучался.
Оценка артериального давления и пульса в течение 10 часов после приема варденафила в дозировке 5 мг или 10 мг, назначенного через 4 часа после приема алфузозина, не выявила клинически значимого дополнительного снижения максимального среднего артериального давления по сравнению с плацебо. У одного пациента произошло снижение систолического артериального давления от исходного более чем на 30 мм рт. ст. в положении стоя после приема варденафила в дозе 5 мг. У другого пациента наблюдалось снижение систолического артериального давления от исходного более чем на 30 мм рт. ст. в положении стоя после, приема варденафила в дозе 10 мг. Случаев снижения систолического артериального давления в положении стоя ниже 85 мм рт. ст. в этом случае выявлено не было. Сообщалось о наличии головокружения у двух пациентов после приема варденафила в дозе 5 мг, у одного пациента - приема 10 мг варденафила, и у одного - после приема плацебо. Так как для выявления максимальных потенциальных взаимодействий был выбран 4-х часовой интервал между приемами доз варденафила и алфузозина, соблюдение интервала времени между приемом препаратов не требуется. Случаев обмороков в этом случае и при одновременном применении варденафила с или выявлено не было.
Сочетанное назначение варденафила и альфа-адреноблокаторов допустимо только при наличии стабильных показателей артериального давления на фоне приема альфа-адреноблокаторов, при этом варденафил нужно назначать с минимальной рекомендованной дозы, составляющей 5 мг. Однако препарат Левитра® в форме таблеток диспергируемых в полости рта (10 мг) не должен назначаться в качестве начальной дозы при одновременной терапии с альфа-адреноблокаторами. Не следует принимать варденафил в одно и то же время с альфа-адреноблокаторами, за исключением тамсулозина и алфузозина, прием которых может совпадать по времени с приемом препарата Левитра®. Между приемом варденафила и других альфа-адреноблокаторов следует соблюдать временной интервал. При одновременном назначении теразозина и варденафила необходимо соблюдать 6-ти часовой интервал между приемом препаратов.
Одновременное применение (0,375 мг) и варденафила (20 мг) через день в течение более 14 дней не сопровождается их взаимодействием.
Однократный прием (магния гидроксид/алюминия гидроксид) не влияет на показатели AUC и Cmax варденафила.
Биодоступность варденафила (20 мг) также не нарушается при его сочетании с антагонистами Н2-рецепторов (150 мг 2 раза в сутки).
Варденафил (10 мг и 20 мг) не влияет на длительность кровотечения, когда применяется в качестве монотерапии и в комбинации с в низкой дозе (2 таблетки по 81 мг).
Варденафил (20 мг) не потенцирует гипотензивный эффект алкоголя (0,5 г/кг массы тела), фармакокинетика варденафила не нарушается.
Ацетилсалициловая кислота, ингибиторы АПФ, бета-адреноблокаторы, диуретики и противодиабетические препараты (препараты сульфонилмочевины и метформин), слабые ингибиторы СYР3А4 не влияют на фармакокинетику варденафила.
Особые указания
До назначения препаратов, применяемых для лечения эректильной дисфункции, врач должен оценить состояние сердечно-сосудистой системы, поскольку существует риск развития осложнений со стороны сердца во время сексуальной активности. Варденафил обладает сосудорасширяющими свойствами, что может сопровождаться незначительным или умеренным снижением АД. Пациенты с обструкцией путей оттока из левого желудочка, например, с аортальным стенозом, идиопатическим гипертрофическим субаортальным стенозом, могут быть чувствительными к действию вазодилататоров, включая ингибиторы ФДЭ5.
У мужчин, которым не показана сексуальная активность вследствие сопутствующего сердечнососудистого заболевания, препараты для лечения эректильной дисфункции не должны применяться.
При использовании препарата Левитра® в терапевтических (10 мг) или сверхтерапевтических (80 мг) дозах отмечается удлинение интервала QT. Одновременное применение варденафила с другими препаратами, оказывающими подобное влияние на интервал QT, приводило к суммации эффектов на продолжительность интервала QT в сравнении с приемом каждого из этих препаратов по отдельности. Это должно учитываться при одновременном назначении препарата Левитра® пациентам с удлинением интервала QT в анамнезе или пациентам, которые принимают препараты, удлиняющие интервал QT. В связи с этим назначения препарата Левитра® следует избегать у пациентов с врожденным, удлинением интервала QT, и у пациентов, принимающих антиаритмические препараты класса IA (хинидин, прокаинамид) или класса III (амиодарон, соталол).
Безопасность и эффективность варденафила в комбинации с другими методами лечения эректильной дисфункции не изучалась, поэтому их совместное применение не рекомендуется.
Безопасность применения таблеток диспергируемых в полости рта (10 мг) не изучалась у пациентов с умеренными нарушениями функции печени (стадия В по Чайлд-Пью), поэтому не рекомендуется применение у данной категории пациентов.
На фоне приема препарата Левитра® и других ингибиторов ФДЭ5 были зарегистрированы случаи преходящей потери зрения и неартериитной ишемической нейропатии зрительного нерва. При наступлении внезапной потери зрения необходимо прекратить прием препарата Левитра® и срочно проконсультироваться с лечащим врачом.
Сочетанная терапия альфа-адреноблокаторами и варденафилом может сопровождаться развитием артериальной гипотензии с соответствующей, клинической, картиной, поскольку эти препараты обладают вазодилатирующим эффектом. Сочетанное назначение варденафила и альфа-адреноблокаторов допустимо только при наличии, стабильных показателей артериального давления на фоне приема альфа-адреноблокаторов, при этом варденафил нужно назначать в минимальной рекомендованной дозе, составляющей 5 мг. Пациентам, получающим лечение альфа-адреноблокаторами, не следует применять в качестве начальной дозы препарат Левитра® в виде таблеток диспергируемых в полости рта (10 мг). Не следует принимать варденафил в одно и тоже время с альфа-адреноблокаторами, за исключением тамсулозина или алфузозина, прием которых может совпадать по времени с приемом варденафила. Между приемом варденафила и других альфа-адреноблокаторов следует соблюдать временной интервал. В случае приема подобранной дозы варденафила терапию альфа-адреноблокаторами следует начинать с минимальной дозы. Постепенное увеличение дозы альфа-адреноблокаторов больным, получающим препараты из группы ингибиторов ФДЭ5, может вести к дальнейшему снижению артериального давления.
Таблетки диспергируемые в полости рта содержат 1,8 мг аспартама, источник фенилаланина, что следует учитывать при наличии у пациента фенилкетонурии.
Таблетки диспергируемые в полости рта содержат 7,96 мг сорбитола. Пациенты с редкими наследственными заболеваниями непереносимости фруктозы не должны принимать данный препарат.
Не установлено токсического (включая репродуктивную токсичность), генотоксического и канцерогенного действия варденафила.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и движущимися механизмами
Перед тем, как управлять транспортными средствами и механизмами, пациенты должны знать, как они реагируют на прием препарата Левитра®.
Форма выпуска
Таблетки диспергируемые в полости рта 10 мг.
По 1, 2 или 4 таблетки в блистер из ламинированной алюминиевой фольги (ПА/Ал/ПП-Ал). По 1 блистеру вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.
По 1, 2 или 4 таблетки в блистер из ламинированной алюминиевой фольги (ПА/Ал/ПП-Ал) в раздвижной картонной упаковке «Burgopack» со стикером. По 1 блистеру в раздвижной картонной упаковке «Burgopack» вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.
