Антиретровирусная терапия. Антиретровирусные химиопрепараты

Не может быть назначена без согласования всех аспектов ее проведения между врачом и пациентом. Перед назначением терапии больной должен пройти ряд обследований:клиническое, лабораторное, сдать анализы. На основании полученных данных врач выдаст заключение, подберет оптимальную схему последующего лечения.

Несмотря на положительные результаты, подобная терапия имеет некоторые противопоказания, поэтому результаты сданных анализов будут играть самую главную роль.

Показания к антиретровирусной терапии

Как уже было сказано, основанием для проведения терапии послужит ранее проведенное обследование пациента. Важны показания, полученные лабораторным путем, количество CD4+Е клеток в периферии крови, также учет уровня вирусной нагрузки на организм, то есть . Именно эти 2 теста считаются основополагающими для оценки репликации вирусной, состояния иммунной системы больного, возможных рисков по последующему прогрессированию болезни в той, или иной степени.

Ранее за счет вирусной нагрузки врачи могли лишь прогнозировать исход заболевания, сегодня это эффективный тест, позволяющий дать адекватную оценку лечения заболевания наряду с результатами, полученными накануне. Только значительно понизив вирусную нагрузку можно добиться уменьшения случаев смертности , улучшить клинические результаты пациентов.

Проведение АРТ показано:

• ВИЧ инфицированным больным в стадии обострения и № А-Б,В
• больным со сниженным уровнем CD4 лимфоцитов, ниже отметки 0,3х109
• больным с повышенной концентрацией в крови РНК ВИЧ, свыше 60000 коп мл.

Терапия не может быть назначена при выявлении данных показателей впервые, они считаются промежуточными и требуется повторное обследование, но не ранее чем 1 месяц. Если заболевание перешло стадию 3 А или 2В, то возможно назначение моно либо дитерапии. Также проведение терапии показано пациентам с уровнем CD40,2х107 мл в крови. Согласно классификации стадий на 4 и 5 – ой терапия уже не проводится. Измерять уровень РНК ВИЧ в плазме крови, количество клеток желательно накануне проведения антиретровирусной терапии, либо спустя 1-2 месяца после ее проведения. Это позволит дать оценку эффективности лечения, быстроту снижения вирусной нагрузки. Именно за этот промежуток времени, как правило, у больных нагрузка снижается быстро, примерно на 0,5-0,7loq, или почти в 5 раз. Ближе к 16-ой неделе после проведения данной терапии уровень нагрузки обычно ниже, чем уровень определения почти на 500 копий РНК плазмы на 1 мл крови.

У каждого пациента скорость снижения нагрузки различна, многое зависит от:

• продолжительности терапии, проводимой ранее,
• уровня вирусной нагрузки на начальном этапе,
• количества СВ4ГГГ клеток,
• степени совместимости больного и выбранного для него режима,
• времени проведения терапии накануне.

Показатели вирусной нагрузки путем проведения всех перечисленных методик должны периодически перепроверяться, но не более чем через каждых 4 месяца. За полгода нагрузка должна быть измерена у пациента 2 раза, и если уровень РНК плазмы на 1 мл не понизился менее чем на 500 копий, антивирусную терапию следует изменить.

Независимо от симптомов проходящего заболевания, степени ликвидации инфекционных очагов на завершающем этапе лечения, состояния иммунитета вирусная нагрузка не должна измеряться на протяжении первых 4 недель от начала ее проведения.

ВИДЕО

Антиретровирусная терапия у пациентов с асимптомной ВИЧ-инфекцией

Только в последнее время врачи пришли к выводу, что антиретровирусная терапия успешна может назначаться всем , причем показатели CD4+Т-клеток и нагрузки могут быть различными. Однако, если ВИЦ-инфекция у больного асимптомная, а количество Т-клеток меньше 500 единиц на 1 мл.крови, то успех после применения антиретровирусных средств можно только предположить, поскольку наблюдения не были до сих пор длительными, данных о поведении вирусной нагрузки просто недостаточно. Сегодня антиретровирусные агенты стали комбинировать, что позволяет бороться с вирусами более эффективно. Но и побочных явлений от данного способа немало, у больных возможны осложнения при взаимодействии, присоединении иных лекарств к основной группе. Именно лечение асимптомной ФИЧ-инфекции хронической формы должно быть назначено только путем сопоставлений вводимых компонентов и взятия во внимание всех факторов, возможных рисков по отношению к пользе.

Подходить к поведению антиретровирусной терапии нужно предельно осторожно. Стоит ли подробно объяснять, что такое на самом деле ВИЧ-инфекция. Это тяжелейший недуг, при котором малейшее неправильное назначение лекарств может привести к резкому изменению показателей в крови, причем в худшую сторону. При принятии решения на проведение данной терапии важно сохранить иммунные функции больного, улучшить и продлить по максимуму ему жизнь, как можно эффективнее подавить вирусную репликацию в крови, минимизировать возможные риски, осложнения положения после введения новых лекарств, снизить токсическое воздействие их на организм, отрицательный эффект взаимодействия тех и других лекарств. Нельзя назначать лечение больных антиретровирусной терапией спонтанно, на ранних сроках, без отслеживания поведения лейкоцитов в крови, ведь эффект от введенных новых лекарств может быть непредсказуемым. Лекарства и резистентность начнут свое действие, а выбор терапии лечебной в дальнейшем будет значительно ограничен.

Если ВИЧ-инфекция у больного асимптомная, то данная терапия может быть назначена:

• агрессивная, то есть усиленное лечение на начальной стадии развития болезни и это эффективно, поскольку ВИЧ-инфекция стремительно развивается именно на начальном этапе;
• осторожной, когда антиретровирусная терапия начинает проводиться на более позднем сроке, польза и все возможные риски ее проведения будут уже учтены.

При подходе к лечению первым способом терапия начинается на раннем этапе, когда еще не проявилась иммуносупрессия, уровень вирусной нагрузки не определяется. Только пациентам с количеством копий bDNболее 10000, RT-PCR копий более 20000в 1 мл плазмы крови, также имеющим минимальное количество СО4+Т клеток, то есть менее 500 ед., либо количество CD4 клеток менее 500 ед. показана и рекомендована антиретровирусная терапия. Именно проведение ранней терапии позволит сохранить иммунокомпетентные клетки, выработать ответный иммунитет на должном уровне. Если инфекция первичная, то больным рекомендуется данная терапия, и все должны об этом знать.

Терапия противопоказана, наблюдение за пациентами и мониторинг поведения CD клеток в крови продолжается, если уровень нагрузки низкий, количество CD4+Т клеток не достигло 500 отметки на 1 мл крови.

Сегодня проведение подобной терапии предлагается врачами в новых вариациях путем включения препаратов: комбивира, зидовудина, ламивудина, эфавиренца, ЗТС, d4T.

Антиретровирусная терапия и перерывы

Организм каждого ВИЧ-больного индивидуален, некоторые лекарственные компоненты, особенно при взаимодействии 2-3 из них, могут стать просто не переносимыми, либо какой-то из препаратов может отсутствовать, поэтому антиретровирусную терапию врач может прервать, нежелательные эффекты часты и они для таких больных крайне опасны. Трудно сказать, как скажется на самочувствии больного перерыв, но важно не допустить негативных последствий в дальнейшем. Сложно также дать оценку отмене одного или нескольких препаратов, скажется это на составе крови. Конечно, за реакцией организма можно проследить, отменив терапию по ряду причин на несколько дней. Если же нужно прервать ее на более длительный срок, то разумнее произвести отмену сразу всех препаратов, продолжение терапии одним или двумя препаратами вряд ли принесет какие-то положительные результаты. Также полная отмена препаратов не приведет к устойчивости штаммов вируса, риски их изменения в ту, или иную сторону практически сведены к нулю.

Проводить подобную терапию с перерывами целесообразно, но сделать контрольные замеры вирусной нагрузки CD4 все — же необходимо раз в месяц, лучше –через 2 недели после того, как антиретровирусная терапия будет отменена.

Побочные эффекты антиретровирусной терапии

Побочные эффекты после проведения терапии возможны двух видов:

• классоспецифические, зависящие от класса самих препаратов,
• характерные, зависящие от конкретных препаратов одного класса.

В результате показаний побочных классоспецифических эффектов у больного возможно развитие:

• липодистрофии,
• гипелактатемии,
• липодистрофии,
• гиперлипидемии,
• желудочно-кишечных расстройств,
• потеря чувствительности тканей на периферии к введенному инсулину.

Способны развиться сердечно –сосудистые заболевания при нарушении обмена липидов, нарушиться метаболизм после введения индивидуального препарата, также после продолжительного его приема.

При проведении антиретровирусной терапии побочные эффекты возможны и случаются часто, но важно снизить их, а значит:

• подбирать препараты и комбинировать их нужно с минимумом побочных действий;
• мониторить постоянно состояние больного после введения определенных доз препаратов;
• по возможности прервать лечение, как выяснили это даже эффективно;
• начинать терапию на более поздних сроках;
• назначать поочередно разные схемы введения препаратов;
• вводить новые, но нетоксичные препараты, либо их лекарственные формы.

Интегрирование применяемых препаратов

1. Соблюдение режима лечения вряд ли возможно. Исходя из этого стоит учитывать изменение режима лечения в дальнейшем также оповестить об этом пациента.
2. Важно прислушиваться к мнению и самочувствию пациента, особенно медперсонал должен постоянно находиться рядом с больными, определять расположение каждого индивидуального больного. Врач также должен быть осведомлен обо всех желаниях, просьбах, целях больного, его понимания болезни, применяемой по отношению к нему методики лечения.
3. Развитие партнерских отношений между врачом и пациентом –залог успешного и согласованного лечения. Врач весь ход планируемых действий по лечению должен объяснять пациенту внятно и доходчиво, не искажая информацию, не преувеличивая. Так решение по назначению терапии будет более адекватным.
4. Все лечение должно рассматриваться с позиции пациента и быть ориентировано не него ведь главное, удовлетворить все желания и потребности пациента, прислушаться к его ощущениям, переживаниям, пожеланиям. Все это должно стать исходной точкой перед началом проведения антиретровирусной терапии. Если возникает какая-то несогласованность, вопросы, то нужно оговаривать и решать их сообща.
5. Важно лечение сделать индивидуальным, оговаривая с пациентом все моменты, этапы лечения, использование тех, или иных средств, возможную непереносимость на некоторые компоненты назначенных лекарств. Универсальные решения не допустимы.
6. Не менее важно найти общий язык с родственниками больного, именно семья и близкие люди станут настоящей поддержкой в процессе лечения не только пациенту, но и врачу. Больным же с таким недугом не нужно стесняться социума и отказываться от помощи окружающих.
7. Терапия должна быть доступна, понятна и продолжительна, в чем пациент должен быть просто уверен.
8. Не стоит отказываться от помощи специалистов из других медучреждений. Профессиональная помощь лишней не бывает, иных специалистов нужно даже привлекать. Только вместе можно победить столь коварное заболевание.
9. Дружественные отношения должны сохраняться на всех этапах лечения.
10. Никогда не нужно сдаваться. Эти слова, как призыв, должны быть в подсознании каждого, кто сталкивается так, или иначе с больными СПИДом. При данном недуге тема жизни и смерти остра, особенно если жизнь напрямую зависит только от пациента и врача. Только тесное сотрудничество в приведет к успеху. О чем должны понимать как врачи так и больные люди.

Каждый, кто имел отношение к антиретровирусной терапии в последние несколько лет, на себе испытал ее взлеты и падения. Данная статья, будет интересна всем кто столкнулся в свое жизни с ВИЧ, неважно профессиональная деятельность связывает вас с ВИЧ или хроническая болезнь с которой столкнулись вы или ваш родственник.

Надеемся что описанная история сможет также убедить тех кто еще сомневается в том что эффективное лечение ВИЧ, не возможно на данный момент без антиретровирусной терапии. Статья написано очень понятным языком предавая эмоции активистов, врачей и людей с ВИЧ.

Надежда и первые успехи

Заря антиретровирусной терапии — 1987-1990 годы. Этот период связан с большими надеждами и первыми скромными успехами антиретровирусной монотерапии (Volberding, 1990; Fischl, 1990). Однако вскоре результаты исследования Concorde (Hamilton, 1992; Concorde, 1994) на несколько лет лишили радужных иллюзий и больных, и врачей. Первым широко применяемым антиретровирусным препаратом стал зидовудин: в 1985 году он прошел клинические испытания, а с марта 1987 года его начали назначать больным. Вера в него была велика, однако поначалу результаты его применения, мягко говоря, не впечатляли. То же произошло и с другими нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы — зальцитабином, диданозином и ставудином, которые появились в 1991-1994 годах.

Других серьезных возможностей лечения ВИЧ-инфекции тогда не было, и несколько лет все споры сводились к обсуждению эффективности имеющихся препаратов и режима их приема. В частности, очень долго специалисты не могли договориться, следует ли больным просыпаться ночью, чтобы принять шестую дозу зидовудина. Многие больные, инфицированные ВИЧ в начале или середине 1980-х годов, начали умирать. Открывались хосписы, появлялись все новые группы поддержки для больных и амбулаторные сестринские службы. СПИД и связанная с ним высокая смертность стали привычны. В то же время очевидных успехов достигла борьба с оппортунистическими инфекциями: триметоприм/сульфаметоксазол, пентамидин, ганцикловир, фоскарнет и флуконазол продлили, пусть и ненадолго, многие жизни. Некоторые врачи начали всерьез уповать на «всеобъемлющую профилактику». Но в целом вокруг ВИЧ-позитивных царила безнадежность. Многие помнят, какой мрачной и подавленной была атмосфера IX Всемирной конференции по СПИДу в Берлине, прошедшей в июне 1993 года. С 1989 по 1994 год заболеваемость ВИЧ- инфекцией и смертность от нее выросли чрезвычайно.

Новый класс — ингибиторы протеазы

Однако вскоре — в сентябре 1995 года — внимание медицинской общественности привлекли результаты европейско-австралийского исследования DELTA (Delta, 1995) и американского исследования ACTG 175 (Hammer, 1996). Из них следовало, что сочетание двух нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы эффективнее монотерапии. Действительно, частота двух неблагоприятных клинических исходов (СПИДа и смерти) на фоне двухкомпонентной терапии оказалась значительно ниже. Оба исследования показали, что, судя по всему, крайне важно сразу назначать два препарата, а не использовать их по очереди. Несомненно, в антиретровирусной терапии произошел прорыв. К тому времени уже несколько месяцев шли первые исследования препаратов совершенно нового класса — ингибиторов протеазы. Они были созданы в научных лабораториях на основании данных о молекулярной структуре ВИЧ и его протеазы. Клиническое их значение представлялось неясным.

Между тем, стали известны предварительные результаты клинических испытаний ингибиторов протеазы, и постепенно об их эффективности поползли слухи. Осенью 1995 года между тремя фармацевтическими компаниями (Abbott, Roche и MSD) разразилась жесточайшая борьба. В стремлении вывести на рынок первый ингибитор протеазы, каждая из них проводила интенсивные клинические испытания своего препарата — ритонавира, саквинавира и индинавира. Исследователи неделями не покидали клинические базы, ночами обрабатывая данные наблюдений и тысяч анкет. В результате такой напряженной работы с декабря 1995 года по март 1996 года для лечения ВИЧ-инфекции были одобрены все три препарата: первым —саквинавир, затем — ритонавир и, наконец, — индинавир.

Многие врачи не знали, что именно происходило в эти месяцы. СПИД не исчез. Больные все так же умирали: лишь немногие из них участвовали в испытаниях ингибиторов протеазы, а тех, кто получал действительно эффективную терапию, соответствующую нашим современным представлениям, было еще меньше. Сомнения оставались. Слишком много раз за последние годы надежды на чудодейственные лекарства терпели крах. В начале января 1996 года всех волновали другие проблемы: паллиативная терапия, лечение цитомегаловирусной инфекции, инфекции, вызванной Mycobacterium avium-intracellulare, ВИЧ-кахексии и боли, организация амбулаторной инфузионной терапии и даже эйтаназия.

Сокращение смертности от СПИДа

В феврале 1996 года на третьей Конференции по ретровирусным и оппортунистическим инфекциям в Вашингтоне участников вечернего заседания заставил затаить дыхание доклад Билла Камерона (Bill Cameron) о первых результатах исследования препарата ABT-247. Аудитория замерла. Потрясенные слушатели узнали, что простое дополнение терапии раствором ритонавира для приема внутрь привело к сокращению смертности среди больных СПИДом с 38% до 22% (Cameron, 1998). Таких сенсационных результатов антиретровирусная терапия еще не знала!

К сожалению, комбинированная антиретровирусная терапия для многих больных появилась слишком поздно: широко применять ее стали с 1996 года. Кому-то из тяжелых больных удалось устоять перед СПИДом, но даже в 1996 году он погубил многих. Тогда как в крупных центрах лечения ВИЧ-инфекции в 1996 году смертность от СПИДа сократилась вдвое по сравнению с 1992 годом (Brodt, 1997), в центрах поменьше от него все еще умирал каждый пятый больной.

Как бы то ни было, возможности новых лекарственных средств постепенно становились все более очевидными, и в июне 1996 года Всемирная конференция по СПИДу в Ванкувере превратилась в настоящее торжество во славу ингибиторов протеазы. Даже обычные новостные программы в подробностях рассказывали о «коктейлях против СПИДа». Безудержно распространялся удивительно ненаучный термин «высокоактивная антиретровирусная терапия» (ВААРТ). Врачи же были слишком счастливы, чтобы не заразиться всеобщим энтузиазмом.

«Бить ВИЧ раньше и сильнее!»

К тому времени доктор Дэвид Хо (David Ho), признанный в 1996 году журналом «Тайм» Человеком года, завершил исследование, пролившее свет на цикл жизнедеятельности ВИЧ, который ранее представляли совершенно неверно (Ho, 1995; Perelson, 1996). Лозунг «Бить ВИЧ раньше и сильнее!», провозглашенный доктором Хо годом раньше, теперь подхватили почти все врачи. Узнав о том, что в организме человека ВИЧ постоянно и все более активно воспроизводится, безжалостно, день за днем, уничтожая лимфоциты CD4, никто больше не думал о «латентной фазе ВИЧ-инфекции» и не представлял жизни без антиретровирусной терапии. Во многих центрах лечения ВИЧ-инфекции буквально все больные получали ВААРТ. Всего за три года — с 1994 по 1997 год — в Европе доля больных, не получающих антиретровирусную терапию, сократилась с 37% до примерно 9%, а доля получающих ВААРТ возросла с 2% до 64% (Kirk, 1998).

Ситуация складывалась благоприятно. К июню 1996 года был зарегистрирован первый ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы невирапин, и в практику вошел новый класс антиретровирусных препаратов. Появился еще один ингибитор протеазы — нелфинавир. Переносились препараты в большинстве случаев вроде бы нормально. Надо принимать 30 таблеток в сутки? Пожалуйста, лишь бы помогло! Число случаев СПИДа резко сократилось. С 1994 по 1998 год, то есть всего за 4 года, заболеваемость СПИДом в Европе сократилась более, чем в 10 раз — с 30,7% до 2,5%. Еще заметнее упала заболеваемость некоторыми грозными оппортунистическими инфекциями, особенно цитомегаловирусной инфекцией и инфекцией, вызываемой Mycobacterium avium-intracellulare. Офтальмологам, которые занимались заболеваниями глаз при ВИЧ-инфекции, пришлось переквалифицироваться. Начатые всего несколькими месяцами раньше крупные клинические исследования, посвященные лечению оппортунистических инфекций, споткнулись о недостаток больных. Прежде обеспеченные хосписы были вынуждены закрываться или менять сферу деятельности. Первые больные стали возвращаться к работе. Амбулаторные сестринские службы теряли клиентов. Палаты для больных СПИДом теперь заполнялись другими пациентами.

В 1996 и 1997 годах послышались первые жалобы больных на неуемный аппетит и прибавку в весе. Но разве это плохо после стольких-то лет истощения и парентерального питания? Да и в состав ингибиторов протеазы входят лактоза с желатином, а в результате низкой виремии энергозатраты падают. Кроме того, специалисты сочли, что повышенный аппетит для больных вполне естественен, раз уж и состояние иммунитета, и самочувствие в целом у них улучшились. Пожалуй, единственное, что несколько смущало специалистов — худые лица располневших больных. Тем временем росло недовольство пациентов необходимостью принимать таблетки горстями.

Липодистрофия

В июне 1997 года Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) впервые сообщило о повышенном риске сахарного диабета на фоне приема ингибиторов протеазы (Ault, 1997). В феврале 1998 года Конференция по ретровирусным и оппортунистическим инфекциям в Чикаго окончательно убедила врачей, что ингибиторы протеазы действуют не так уж избирательно, как долгое время считалось. Плакат следовал за плакатом, и вот уже вся стена заполнена фотографиями пациентов с огромными животами, «бычьими горбами», тонкими руками и ногами, худыми лицами. И вот в начале 1998 года появилось новое понятие — липодистрофия. Отныне оно будет оказывать огромное влияние на антиретровирусную терапию. Древняя медицинская мудрость вновь подтвердилась — теперь и в отношении ВААРТ — все хорошие препараты дают побочные эффекты. Тем временем, истинная причина липодистрофии оставалась совершенно не ясной. Но уже в начале 1999 года в Нидерландах возникло предположение, что липодистрофия обусловлена токсическим действием препаратов на митохондрии. Сегодня об этом знает каждый, кто занимается лечением ВИЧ-инфекции.

Три года лечения антиретровирусными препаратами и излечение

Подобно многим другим надеждам, надежда на полное искоренение (и излечение) ВИЧ-инфекции, которая поначалу казалась такой осуществимой, тоже развеялась. Конечно, математические модели не способны дать точных прогнозов. Но в 1997 году на них полагались: тогда считалось, что для полного и окончательного уничтожения ВИЧ в организме потребуется самое большее три года лечения антиретровирусными средствами в терапевтических дозах.

Уничтожение — вот волшебное слово тех времен. Однако изначально отведенный на него срок увеличивался с каждой следующей конференцией. Предсказывать природные явления не так уж просто, и данные новых исследований заставили всех протрезветь: оказалось, что ВИЧ даже после длительного подавления сохраняется в латентном состоянии в клетках. До сих пор никто не знает, как долго могут прожить эти зараженные клетки и достаточно ли нескольких таких клеток, чтобы без лечения инфекция вспыхнула вновь. Наконец, на Всемирной конференции по СПИДу в Барселоне специалисты согласились с безрадостным фактом: освободить организм от ВИЧ невозможно. По последним данным, для этого ВИЧ-положительному потребовалось бы принимать антиретровирусные препараты 50-70 лет. Точно пока можно сказать лишь одно: в ближайшие 10 лет ВИЧ- инфекция излечимой не станет.

Пожизненное лечение ВИЧ-инфекции

Сегодня более здравой представляется мысль не об уничтожении ВИЧ, а о возможности длительного, пожизненного лечения ВИЧ-инфекции — такого же, как при любой хронической болезни, скажем, сахарном диабете. Однако это означает, что больным придется долгие годы принимать препараты, соблюдая жесточайшую дисциплину. Любой, кто знаком с лечением сахарного диабета, поймет, какие трудности встают перед врачами и больными, и насколько важно в ближайшие годы усовершенствовать комбинации антиретровирусных средств. Далеко не каждый ВИЧ-положительный обладает такой самодисциплиной и такими душевными и физическими силами, чтобы десять, двадцать, а то и тридцать лет подряд ни на шаг не отступать от режима лечения и принимать препараты по нескольку раз в день в одно и то же время. К счастью, по-видимому, это и не понадобится. Схемы антиретровирусной терапии совершенствуются и обновляются. На подходе схемы, при которых препараты потребуется принимать раз в день, а может быть даже всего два раза в неделю.

Поскольку за последние три года сведений о неблагоприятных последствиях антиретровирусной терапии стало больше, многие практические врачи существенно изменили подход к ней. К 2000 году многие жесткие рекомендации прежних лет были пересмотрены. Сегодня чаще услышишь не «Бить ВИЧ раньше и сильнее!», а «Бить как можно сильнее, но только при необходимости» (Harrington and Carpenter, 2000). Теперь основным предметом долгих обсуждений стал простой вопрос: «Когда начинать лечение?» Ответ на него нередко требует крайней осторожности.

Что бы ни говорили скептики, о возможностях ВААРТ нельзя забывать. Она способна на чудеса! Благодаря ВААРТ криптоспоридиоз и саркома Капоши излечиваются полностью, даже с прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией удается справиться, а потребность в профилактике цитомегаловирусной инфекции отпадает. Но главная заслуга ВААРТ — существенное улучшение самочувствия больных, хотя некоторые общественные деятели и консультанты по вопросам СПИДа признавать этого не желают.

Скептическое отношение к ВААРТ отчасти связано с тем, что многие молодые западные врачи, которые начали заниматься лечением ВИЧ-инфекции лишь в конце 1990-х годов, просто не знают, что такое СПИД. Для них СПИД — редкость, тяжелый случай, развитие которого можно остановить. Они не застали «каменный век» борьбы со СПИДом.

Принцип доказательной медицины

Пожалуй, врачам, занимающимся лечением ВИЧ-инфекции, как никаким другим следует, оставаясь открытыми для новых методов, помнить о «каменном веке» своей специальности. Тот, кто категорически против прерывания терапии и упорно придерживается жестких схем, не только остается в стороне от современных реалий, но и теряет чутье. Тот, кто не утруждает себя приобретением новых знаний и не посещает по нескольку раз в год специальные конференции, не сможет правильно лечить своих пациентов, ведь подходы к лечению ВИЧ-инфекции меняются по крайней мере каждые два-три года.

Тот, кто неукоснительно следует принципам доказательной медицины и в своей практике ни на шаг не отступает от официальных рекомендаций, быстро отстает от жизни. ВИЧ-медицина постоянно развивается. Рекомендации остаются всего лишь рекомендациями. Многие из них уже в момент выхода устарели. В этой области нет непреложных правил. В то же время и тот, кто принимает за свободу случайность выбора, либо полагает, что данные фундаментальных исследований можно не принимать во внимание, тоже ошибается. Индивидуальный подход к лечению не означает, что лечить можно, как придется. Кроме того, следует запомнить раз и навсегда: ответственность за плохую соблюдаемость режима лечения с больным разделяет врач. И еще. Даже многие опытные врачи пренебрегают важным правилом: каждый больной имеет право знать, почему ему назначено или не назначено то или иное лечение.

Лечение ВИЧ / СПИДа

Лечение ВИЧ / СПИДа, как правило, включает в себя использование нескольких антиретровирусных препаратов с целью контролировать ВИЧ-инфекцию. Существует несколько классов антиретровирусных препаратов, которые применяют на разных стадиях жизненного цикла ВИЧ. Использование нескольких лекарственных препаратов, которые воздействуют на различные вирусные мишени, принято называть высокоактивной антиретровирусной терапией (ВААРТ). ВААРТ снижает общую нагрузку у пациента с ВИЧ, поддерживая функцию иммунной системы и предотвращая оппортунистические инфекции, которые часто приводят к смерти . Лечение ВИЧ-инфекции оказалось настолько успешными, что во многих частях мира ВИЧ стал хроническим состоянием, при котором его прогрессирование до стадии СПИДа стало всё более редким. Энтони Фоки, глава Национального института аллергии и инфекционных болезнь написал, что «совместными усилиями и решительными действиями на данный момент с учётом неизменной приверженности в течение следующих лет, достижение свободного от СПИДа поколения находится в пределах досягаемости». В той работе он отмечает, что приблизительно 700000 жизней было спасено только в 2010 года за счёт применения антиретровирусной терапии . В другом комментарии, опубликованном в издании The Lancet, отмечается, что «вместо того, чтобы иметь дело с острыми и потенциально угрожающими жизни осложнениями, теперь врачи всё чаще сталкиваются с лечением хронического заболевания, которое, в случае отсутствия полноценного излечения, будет сохраняться в течение многих десятилетий». Министерство здравоохранения и социальных служб США, а также другие организации рекомендуют предлагать антиретровирусную терапию всем пациентам в ВИЧ. Из-за сложности выбора и соблюдения режима, выраженных побочных эффектов и важности регулярного употребления препаратов для предотвращения вирусной устойчивости, такие организации подчёркивают важность вовлечения пациентов в выбор терапии, а также рекомендуют анализировать риски и потенциальный благотворный эффект.

История

Первая эффективная терапия против ВИЧ базировалась на нуклеозидном ингибиторе обратной транскриптазы (НИОТ) зидовудине (AZT). В 1987 году она была одобрена USFDA . Впоследствии были разработаны несколько новых НИОТ, однако даже в случае комбинированного использования препаратов, они не могли подавлять вирус в течение долгого периода времени, и пациенты по-прежнему умирали. Для того чтобы дифференцировать понятия от ранней антиретровирусной терапии (АРТ), был введения термин высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ). В 1996 году в ходе последовательных публикаций в The New England Journal of Medicine, авторами которых выступили Хаммер и его коллеги, а также Гулик и другие исследователи, была продемонстрирована существенная польза комбинирования 2 НИОТ с новым классом антиретровирусных препаратов, а именно ингибиторами протеаз, таких как индинавир. Эта концепция терапии из 3 препаратов была быстро включена в клиническую практику, показав впечатлительное влияние на снижение на 60-80% темпов проявления СПИДа, смертности и госпитализации .

Классы препаратов

Существует пять классов препаратов, которые обычно используются комбинированно, для лечения ВИЧ-инфекции. Комбинированное использование этих препаратов может называться антиретровирусной терапией (АРТ), комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) или высокоактивной антиретровирусной терапией (ВААРТ). Антиретровирусные (АРВ) препараты широко классифицируются по фазе жизненного цикла ретровирусов, который ингибирует препарат. Типичные комбинации включают 2 НИОТ в качестве «опоры» наряду с 1 ННИОТ, ИП или INSTRI в качестве «базы».

Ингибиторы протеазы блокируют вирусный фермент протеазы, которые необходим для выработки зрелых вирионов в момент формирования принимающей мембраны. В частности, эти препараты предотвращают расщепление белков-предшественников gag и gag/pol. Вирусные частицы, вырабатываемые в присутствии ингибиторов протеазы, являются дефективными и, в основном, неинфекционными. Примерами ингибиторов протеазы ВИЧ являются Лопинавир, Индинавир, Нелфинавир, Ампренавир и Ритонавир. Дарунавир и атазанавир рекомендуются при терапии первой линии. Ингибиторы созревания имеют подобные эффекты за счёт связывания с gag, однако развитие двух двух экспериментальных препаратов этого класса Бевиримата и Вивекона в 2010 году было прекращено. Устойчивость к некоторым ингибиторам протеазы является высокой. Препараты второго поколения были разработаны, и они являются эффективными против устойчивых вариантов ВИЧ-инфекции.

Комбинированная терапия

Жизненный цикл ВИЧ может составлять около 1,5 дней с момента вирусного попадания в клетку, после чего следует репликация, скопление и выпуск дополнительных вирусов для заражения других клеток . ВИЧ не обладает коррекционными ферментами для исправления ошибок, совершаемых при преобразовании РНК в ДНК за счёт обратной транскрипции. Его короткий жизненный цикл и высокий показатель ошибок вызывает очень быструю мутацию вируса, что приводит к высокой генетической изменчивости ВИЧ. Большинство мутаций или уступают материнскому вирусу (часто вообще отсутствует возможность воспроизводства), или не оказывают никакого благотворного влияния, однако некоторые из них имеют преимущество в рамках естественного отбора, такое как возможность обойти защитные механизмы, включая иммунную систему человека и антиретровирусные препараты. Чем более активны копии вируса, тем больше возможность того, что одна из них будет устойчива к антиретровирусным препаратам. Когда антиретровирусные препараты используются неправильно, штаммы, устойчивые к нескольким препаратам, очень быстро становятся преобладающими генотипами. В эпоху до того, как несколько классов препаратов стало доступно (до 1997 года), практиковалось серийной использование ингибиторов обратной транскриптазы зидовудина, дидинозина, зальцитабина, ставудина и ламивудина, которые приводили к развитию мутаций, устойчивых к применению нескольких препаратов. Антиретровирусная комбинированная терапия защищает против устойчивости за счёт подавления репликации ВИЧ, насколько это возможно, тем самым уменьшая потенциальный спонтанных мутаций устойчивости. Комбинации антиретровирусных препаратов создают несколько препятствий для репликации ВИЧ для сохранения числа «потомков», снизив возможность мутаций. Если возникает мутация, которая ведёт к резистентности к одному из препаратов, то другие препараты будут продолжать подавлять размножение этой мутации. За редкими исключениями, не было выявлено случаев, чтобы при использовании одиночного антиретровирусного препарата отмечалось подавление ВИЧ-инфекции в течение длительного времени; такие препараты необходимо принимать комбинированного для того, чтобы продлить эффект. В итоге, стандартная методика включает использование комбинаций антиретровирусных препаратов. Комбинации обычно состоят из трёх препаратов, где, по крайней мере, два принадлежат к различным классам. Комбинации из трёх препаратов обычно называют тройным коктейлем. Комбинации антиретровирусных препаратов являются субъектом положительной и отрицательной синергии, что ограничивает количество полезных комбинаций. В последние годы, фармацевтические компании работали сообща для того, чтобы превратить сложные комбинации в более простые формулы, которые обозначили в качестве комбинации с фиксированной дозировкой. Например, в настоящее время существует несколько вариантов препаратов, которые сочетают в себе 3 лекарства в одной таблетке, которую принимают один раз в день . Это значительно увеличивает простоту их употребления, что, в свою очередь, увеличивает соблюдения режима приёма (приверженность), и, таким образом, обеспечивается эффективность в долгосрочной перспективе. Нерегулярное употребление антиретровирусных препаратов является причиной выработки устойчивости у людей, которые ранее принимали эти препараты. У пациентов, которые употребляют препараты регулярно по одной схеме, не будет выработана устойчивость. Это значительно увеличивает продолжительность жизни и оставляет гораздо больше лекарств, к которым сохраняется чувствительность, если в них возникнет необходимость.

Начало антиретровирусной терапии

С течением времени, принципы антиретровирусной терапии изменились. До 1987 года не существовало антиретровирусных препаратов, и лечение состояло в лечении осложнений от оппортунистических инфекций и злокачественных новообразований. Затем появились антиретровирусные препараты, большинство врачей согласились, что ВИЧ-положительные с низким числом CD4 должны лечиться, однако не был достигнут консенсус относительно того, нужно ли подобное лечение пациентам с высоким числом CD4. В апреле 1995 года компания Merck и Национальный Институт аллергии и инфекционных заболеваний начали набор пациентов для испытаний по изучению последствий комбинации трёх препаратов, включающих один ингибитор протеазы индинавир и два НИОТ. Было выявлено значительное благотворное влияние от комбинации двух НИОТ с новым классом антиретровирусных препаратов, а именно ингибиторов протеазы (индинавир). В том же году Дэвид Хо стал сторонником этого подхода («бей сильно, бей рано»), который базируется на агрессивном лечении несколькими антиретровирусными препаратами как можно раньше с момента заражения . Дальнейшие обзоры, проведённые в конце 1990-х и начале 2000-х, показали, что подход «бей сильно, бей рано» сопровождался значительными побочными эффектами и выработкой устойчивости к нескольким препаратами, поэтому от этой методики отказались. Консенсус был выработан только в отношении лечения пациентов с выраженной иммуносупрессией (CD4 менее 350 на мкл). Лечение антиретровирусными препаратами было дорогим в тот период, составляя от $10000 до $15000 в год. Сроки начала терапии также подверглись спорам в медицинском сообществе. Совсем недавно, исследование NA-ACCORD показало, что пациенты, которые начали антиретровирусную терапию или при количестве CD4 менее 500, или менее 350, имели разные результаты: у пациентов, которые начали антиретровирусную терапию с более низким количеством CD4, были подвержены на 69% большему риску смерти. Другие аргументы в пользу начала терапии заключаются в том, что те, кто начинают терапию позже, имеют меньший показатель восстанавливаемости иммунной системы, а также более высокие показатели CD4 связаны с меньшим риском развития рака .

Профилактическая терапия

Отдельным аргументом для начала антиретровирусной терапии, которая получила больше внимания, является её влияние на передачу ВИЧ-инфекцию. АРТ снижает количество вируса в крови и выделениях половых органов . Это, как было выявлено, приводит к резкому снижению вероятности передачи ВИЧ, когда один партнёр с подавленной вирусной нагрузкой (менее 50 копий на мл) занимается сексом с ВИЧ-отрицательным партнёром. В рамках клинического испытания HPTN 052, 1763 серодискордантных гетеросексуальных пар в различных 9 странах наблюдались, по крайней мере, 10 лет; в его ходе обе группы получали знания о передаче ВИЧ-инфекции и презервативах, однако только одна из групп находилась на АРТ. Исследование прекратили досрочно по этическим причинам, когда стало ясно, что антивирусное лечение оказывало значительный защитный эффект. Из 28 перекрёстных заражений все кроме одного произошли в контрольной группе, причём во второй группе, находившейся на АРТ, отмечается снижение вероятности заражения на 96%. Понятие «профилактической терапии» было использовано в качестве концепта лечения пациентов с ВИЧ для того, чтобы помочь предотвратить распространение ВИЧ. В 2011 году журнал Science наградил эту «профилактическую терапию» званием «Прорыв года». В целом, указания ВОЗ по лечению ВОЗ постановили, что «схема лечения с помощью АРВ доступна даже в самых бедных странах, являясь более безопасной, простой, эффективной и доступно, чем когда-либо прежде». Существует общее мнение среди экспертов относительного того, что, если антиретровирусная терапия началась, она не должна прекращаться. Всё потому, что селекционное давление неполного подавления вирусной репликации в присутствии лекарственной терапии вызывает селективное ингибирование большего числа чувствительных к препаратам штаммов. Это позволяет устойчивым к препаратам штаммам стать доминирующими. Это, в свою очередь, способствует затруднениям при терапии человека, а также в отношении тех, кого он заразит. Одно исследование, где АРТ периодически прекращалась, показало повышенный уровень оппортунистических инфекций, раковых заболеваний, сердечных приступов и смертей пациентов, которые прервали АРТ .

Источники руководящих указаний

В развитых странах (то есть в странах с доступом ко всем или почти всем методам лечения и лабораторным тестированиям) существует несколько руководящих указаний для заражённых ВИЧ-1 взрослых людей. В США существуют как руководящие указания Международного общества СПИДА (IAS-USA), так и Министерства здравоохранения и социальных служб США. В Европе существуют руководящие указания европейского Клинического Общества СПИДа. Для ограниченных ресурсах стран, большинство руководящих указаний сходится с указаниями Всемирной Организации Здравоохранения .

Текущие руководящие указания

Текущие руководящие указания используют новые критерии для начала ВААРТ. Тем не менее, остаются различные мнения по этому вопросу, и решение о начале лечение ложится на пациента и врача. Текущие руководящие указания американского Министерства здравоохранения и медицинских услуг (от 8 апреля 2015 года) заключаются в следующем:

Пациенты, начинающие АРТ, должны быть готовыми и способными взять на себя обязательства по лечению и пониманию положительных эффектов и рисков терапии, а также важность её соблюдения. Пациенты могут отложить терапию, а прописавшие (организовавшие) её лица, с учётом индивидуальных особенностей пациента, могут отложить терапию на основе клинических и / или психологических факторов.

Кроме того, руководящие указания от Всемирной Организации Здравоохранения (от 30 июня 2013 года) гласят:

Начинать АРТ необходимо, если количество клеток CD4 меньше либо равно 500 на мл (в качестве приоритета, АРТ необходимо начинать в отношении всех людей, у которых отмечается тяжёлое проявление ВИЧ (3 или 4 стадия, согласно ВОЗ), количество CD4 меньше или равно 350 клеткам на мл).

Начинать АРТ необходимо вне зависимости от клинической стадии (по классификации ВОЗ) или количества клеток CD4, если отмечаются:

Активная форма туберкулёза;

Коинфекция ВГВ с тяжёлой хронической болезнью печени;

Беременность или лактация женщинами с ВИЧ;

ВИЧ-инфицированных человек в серодискордантном партнёрстве (для снижения риска передачи ВИЧ-инфекции).

Исходная резистентность

Исходная резистентность представляет собой наличие резистентных мутаций у пациентов, которые до этого никогда не лечились от ВИЧ. В странах с высоким уровнем исходной резистентности рекомендуется проведение тестирования на резистентность до начала лечения; или, если начало лечения является сложным, необходимо эмпирически выбрать режим лечения, который затем можно модифицировать на базе тестирования на резистентность. В Великобритании, в 11,8% случаях отмечается средний до высокого уровень исходной резистентности к комбинации эфавиренза + зидовудина + ламивудина, и в 6,4% случаях была выявлена средняя до высокой исходная резистентность к ставудину + ламивудину + невирапину. В США, по состоянию на 2005 год, 10,8% одной когорты пациенты никогда не были на АРТ до проявления, по крайней мере, одной резистентной мутации . Различные исследования в различных частях мира показали увеличение стабильных показателей исходной резистентности в эру эффективной терапии ВИЧ. При тестировании исходной резистентности, комбинация эффективных антиретровирусных препаратов может быть подобрана в индивидуальном порядке.

Схемы

Большинство современных схем ВААРТ состоят из трёх препаратов: 2 НИОТ («опора») + ИП / ННИОТ / INSTI («база»). В начальных схемах используются препараты «первой лини» с высокой эффективностью и низким профилем побочных эффектов. Министерство здравоохранения и социальных служб США, по состоянию на апрель 2015 года, установило следующие начальные схемы для подростков и взрослых:

тенофовир / эмтрицитабин и ралтегравир (ингибитор интегразы);

тенофовир / эмтрицитабин и долутегравир (ингибитор интегразы);

абакавир / ламивудин (два НИОТ) и долутегравир для пациентов, которые были негативно протестированы в отношении аллели гена HLA-B * 5701;

тенофовир / эмтрицитабин, элвитегравир (ингибитор интегразы) и кобицистат (ингибирует метаболизм предыдущего) для пациентов с хорошей функцией почек (СКФ> 70);

тенофовир / эмтрицитабин, ритонавир и дарунавир (два последних являются ингибиторами протеазы).

В случае схемы, базирующейся на ингибиторах протеазы, ритонавир используется в низких дозировках для ингибирования ферментов цитохрома р450, ускоряя уровни других ингибиторов протеазы, но не для оказания прямого противовирусного эффекта. Этот усиливающий эффект позволяет принимать препараты реже в течение дня. Кобицистат используется вместе эвитегравиром для достижения аналогичного эффекта, однако сам по себе он не проявляет прямого противовирусного эффекта . ВОЗ предпочла следующую первоначальную схему для подростков и взрослых (от 30 июня 2013 года):

тенофовир + ламивудин (или эмтрицитабин) + эфавиренз.

Особые группы

Острая инфекция

В первые 6 месяцев после заражения ВИЧ, вирусная нагрузка, как правило, повышена, и люди проявляют специфические симптомы чаще, чем в случае скрытых стадий ВИЧ. Отмечаются положительные эффекты от начала антиретровирусной терапии в самом начале острой стадии, включая снижение вирусных показателей или исходной вирусной нагрузки, уменьшение показателя мутаций вируса, а также уменьшение размера резервуара вируса (сморите ниже информацию о резервуарах вируса). Исследование SPARTAC сравнило 48-недельную и 12-недельную АРТ, а также отсутствие лечения в острой стадии ВИЧ-инфекции; выяснилось, что 48-недельное лечение отсрочило время снижения количества CD4 до показателя, не превышающего 350 клеток на мл до 65 недель, сохранив вирусную нагрузку на значительно низком уровне даже после прекращения лечения. Так как вирусные нагрузки находятся на очень высоком уровне во время проявления острой инфекции, то в этот период риск передачи увеличивается в 26 раз. За счёт лечения пациентов с острой фазой ВИЧ, считается, что это может оказать значительное влияние на снижение общих показателей передачи ВИЧ, так как более низкая вирусная нагрузка связана с более низким риском передачи (смотрите раздел «Профилактическая терапия»). Тем не менее, общее благотворное влияние не было доказано, и оно балансирует с рисками лечения ВИЧ. Терапия во время острой инфекции относится к классу рекомендаций BII Министерства здравоохранения и социальных служб США.

Дети

ВИЧ может быть особенно опасным для младенцев и детей; одно исследование, проведённое в Африке, показало, что около 52% детей, родившихся с ВИЧ и не лечившихся от ВИЧ, умерли до 2 лет. В пять лет, риск заболевания и смерти от ВИЧ начинает приближаться до уровня молодых взрослых людей. ВОЗ рекомендует лечить всех детей до 5 лет, а также детей старше 5 лет с 3 или 4 стадией болезни или при CD4 менее 500 клеток на мл. Указания Министерства здравоохранения и социальных служб США являются более сложными, рекомендуя лечение всех детей в возрасте до 12 месяцев и детей любого возраста с проявлением симптомов . В отношении использования антиретровирусных препаратов, этот процесс осложнён фактом, что многие дети, рождённые матерями с ВИЧ, приняли лишь одну дозировку невирапина (ННИОТ) в момент рождения для того, чтобы предотвратить передачу. Если этот процесс обернулся негативным результатов, то может выработаться устойчивость в ННИОТ. Кроме того, в рамках объёмного исследования, проведённого в Африке и Индии, выяснилось, что схемы на базе ИП превалировали над ННИОТ у детей до 3 лет, которые никогда не употребляли ННИОТ ранее. Таким образом, ВОЗ рекомендует схемы на ИП для детей до 3 лет. ВОЗ рекомендует детям до 3 лет следующую схему:

абакавир (или зидовудин) + ламивудин + лопинивир + ритонивир.

Для детей от 3 до 10 лет и подростков с массой тела, не превышающей 35 килограммов, рекомендуется следующая схема:

абакавир + ламивудин + эфавиренц.

Беременные женщины

Цели лечения беременных женщин включают то же благотворное влияние в отношении матери, что и для остальных взрослых, а также предотвращение передачи инфекции ребёнку. Риск передачи от матери к ребёнку пропорционален плазменной вирусной нагрузке матери. Матери, не подвергающиеся лечению, с вирусной нагрузкой более 100000 копий на мл имеют риск передачи более 50%. При вирусной нагрузке менее 1000 копий на мл риск передачи составляет менее 1%. АРТ в отношении матери до и во время родов, а также в отношении матери и новорождённого после родов рекомендуются для существенного снижения риска передачи. Метод, выбранный для родов, также важен, так как при запланированном кесаревом сечении отмечается более низкий риск, чем при естественных родах или экстренной кесаревом сечении . ВИЧ может обнаруживаться в грудном молоке инфицированной матери, передаваясь в ходе кормления. ВОЗ в отношении грудного вскармливания балансирует между низким риском передачи в ходе грудного вскармливания женщинами на АРТ и благотворным влияние кормления против диареи, пневмонии и недоедании. Также настоятельно рекомендуется, чтобы младенцы на грудном вскармливании получали профилактическую АРТ. В США, Министерство здравоохранения и социальных служб выступает против грудного вскармливания ВИЧ-инфицированными женщинами.

Пожилые люди

На фоне улучшений при терапии ВИЧ, ряд исследований в настоящее время показал, что пациенты, лечившиеся в странах с высоким уровнем доходов, могут рассчитывать на нормальную продолжительность жизни . Это означает, что высокая доля людей, живущих с ВИЧ, в настоящее время являются пожилыми, и на данный момент продолжаются уникальные исследования на пожилых людях в отношении изучения аспектов ВИЧ-инфекции у людей пожилого возраста. Существуют данные, что пожилые люди с ВИЧ имеют ослабленную реакцию в отношении увеличения количества CD4, однако у них отмечается более высокая склонность к достижению крайне низких уровней вируса. Тем не менее, не все исследования выявили какие-то особенности реакции на терапию. Текущие указания не выделяют отдельные рекомендации для пожилых людей, однако важно учитывать тот факт, что пожилые пациенты также гораздо чаще употребляют другие препараты, не связанные с ВИЧ, и необходимо учитывать их взаимодействие с любыми потенциальными препаратами от ВИЧ. Существует также повышенный уровень связанных с ВИЧ состояний, не являющихся СПИД-индикаторными (HANA), таких как сердечно-сосудистые заболевания, заболевания печени и деменция, которые представляют собой мультифакторные осложнения от ВИЧ, связанное с ними поведение, а также коинфекции, включая гепатит В, гепатит С и вирус папилломы человека в ходе лечения ВИЧ .

Опасения

Существует несколько опасений в отношении антиретровирусной терапии, которые необходимо разрешить до её начала:

Реакция на терапию

Вирусологическая реакция

Первичной целью АРТ является подавление вирусной нагрузки до неопределяемых уровней (меньше 50 копий на мл). Это должно произойти через 24 недель после начала комбинированной терапии. Мониторинг вирусной нагрузки является наиболее важным предиктором реакции на лечение с помощью АРТ. Уровни, превышающие 200 копий на мл, принято считать вирусологической недостаточностью, и в таком случае необходимо проводить дальнейшие тестирования в отношении потенциальной вирусной устойчивости. Отсутствие подавления вирусной нагрузки при АРТ определяется в качестве вирусологической недостаточности.

Иммунологическая реакция

Количество клеток CD4 является ещё одним ключевым показателей иммунного состояния и эффективности АРТ. Число CD4 должно расти на 50-100 клеток на мл в первый год терапии. Могут отмечаться существенные колебания числа клеток CD4 вплоть до 25% в зависимости от времени суток или сопутствующих инфекций . В одном долгосрочном исследовании, наибольшее увеличение числа клеток CD4 произошло в первые два года после начала АРТ с последующим небольшим ростом. Это исследование также показало, что пациенты, которые начали АРТ при более низком количестве CD4, и через определённый период имели более низкое число CD4, чем те, кто начал терапию при более высоких уровнях CD4. Когда достигается вирусное подавление при АРТ, но без увеличения числа CD4, это состояние можно определить в качестве иммунологического отсутствия реакции или иммунологической недостаточности. Когда подобный исход предполагается, врачами не было выработано общего мнения в отношении того, как изменить терапию таким образом, чтобы исключить иммунологическую недостаточность, и будет ли такая терапия оказывать благотворное влияние. Указания Министерства здравоохранения и социальных служб США не рекомендует в таких случаях применять подавляющие схемы .

Терапия спасения

У пациентов с обнаруживаемой вирусной нагрузкой при АРТ необходимо проводить тестирования для выявления наличия лекарственной устойчивости. Чаще всего, генотип сравнивается с базами данных других вирусных генотипов ВИЧ и профилями устойчивости для предсказания реакции на терапию. Если отмечается выраженная резистентность, необходимо провести фенотипическое тестирование вируса пациента в отношении диапазона концентраций препаратов, однако оно является дорогим и длится несколько недель, поэтому вариант с тестированием генотипов является предпочтительным. Использование информации о генотипах или фенотипах позволит выработать схему из 3 препаратов, где будут использоваться, по крайней мере, 2 класса препаратов, что позволит в наибольшей степени подавить вирус. Если схема не может быть разработана на базе препаратов первой линии, то такая терапия называется терапией спасения, и когда необходимо использование 6 или более препаратов, то такая терапия будет называться мега-ВААРТ .

Структурированные перерывы в лечении

Лекарственные каникулы (или «структурированные перерывы в лечении») представляют собой преднамеренные перерывы в антиретровирусной терапии. Как уже упоминалось ранее, рандомизированные контролируемые исследования структурированных перерывов в лечении показали увеличение частоты проявления оппортунистический инфекций, раковых заболеваний, сердечных приступов и смерти у пациентов. За исключением постконтактной профилактики, текущие указания по лечению не требуют прерывания лекарственной терапии после того, как пациент начал её.

Побочные эффекты

Каждый класс и, в отдельности, каждый антиретровирусный препарат обладают своими рисками проявления побочных эффектов.

НИОТ

НИОТ могут мешать синтезу митохондриальных ДНК, приводя к высоким уровням лактата и лактоацидоза, стеатозу печени, периферической невропатии, миопатии и липоатрофии. Текущие НИОТ первой линии, такие как ламивудин / эмтриктабин, тенофовир и абакавир реже вызывают митохондриальную дисфункцию .

ННИОТ

ННИОТ, как правило, безопасны и хорошо переносятся. Основной причиной прекращения употребления эфавиренца являются нервно-психические отклонения, включая суицидальные мысли. Невирапин может вызвать серьёзную гепатотоксичность, особенно у женщин с большим числом CD4.

Ингибиторы протеазы

Ингибиторы протеазы (ИП) часто употребляются вместе с ритонавиром, сильным ингибитором фермента цитохрома Р450, что приводит к многочисленным лекарственным взаимодействиям. Они также связаны с липодистрофией, повышением уровня триглицеридов и повышенным риском сердечного приступа .

Ингибиторы интегразы

Ингибиторы интегразы (INSTI) являются одними из наиболее хорошо переносимых антиретровирусных препаратов с отличными краткосрочными и среднесрочными результатами. Учитывая их относительно недавнее открытие, пока что существует недостаточно данных о безопасности в долгосрочном периоде. Они могут быть связаны с увеличением уровней креатинина киназы и довольно редко с миопатией.

Постконтактная профилактика ВИЧ

Когда люди подвергаются контакту с ВИЧ-положительными заразными выделениями организма или в ходе прокола кожи, контакта со слизистыми оболочками или контактом с повреждённой кожей, они находятся в условиях риска заражения ВИЧ. Объединённые оценки постановили, что риск передачи при проколе кожи составляет 0,3%, а при контакте со слизистой оболочкой он равен 0,63%. Указания, опубликованные в США, постановили, что «фекалии, носовые выделения, слюна, мокрота, пот, слёзы, моча и рвотные массы не считаются потенциально заразными, пока они не являются явно кровавыми». Учитывая редкий характер таких проявлений, конкретное исследование защитных способностей антиретровирусных препаратов является ограниченным, но предполагается, что постконтактный приём антиретровирусных препаратов может помочь предотвратить передачу . Не известно, если приём 3 препаратов эффективнее, чем приём 2 препаратов. Лучше всего как можно скорее начать АРТ после воздействия, однако момент, когда её эффективность уже не проявится, не выявлен; согласно указаниям Департамента общественного здоровья США, рекомендуется начинать профилактику в первую неделю после воздействия. Также рекомендуется лечение в течение 4 недель, об этом свидетельствуют исследования, проведённые на животных. Рекомендуемая схема лечения включает эмтрицитабин + тенофовир + ралтегравир (INSTI). Основание для этой схемы является то, что она «хорошо переносится, эффективна и легко употребляема; она минимально взаимодействует с другими препаратами». Люди, которые подверглись воздействию ВИЧ, должны пройти тестирования на ВИЧ через 6, 12 и 24 недели.

Планирование беременности

ВИЧ-инфицированные женщины, как выяснилось, обладают пониженной фертильностью, что может затрагивать доступные репродуктивные возможности. В случае, когда женщина ВИЧ-отрицательная, а мужчина является ВИЧ-положительным, необходимо применение первичных вспомогательных репродуктивных технологий для предотвращений передачи ВИЧ, которые заключаются в очищении спермы и последующей внутриматочной инсеминации (ВМИ) или экстракорпоральным оплодотворением (ЭКО). Предпочтительно, чтобы до этого мужчина добился неопределяемого уровня вирусной нагрузки в плазме . В прошлом были зарегистрированы случаи передачи ВИЧ в отношении ВИЧ-отрицательного человека через искусственное осеменение, однако большое современное исследование, проведённое на базе 741 пары, где у мужчины отмечалась стабильная вирусная нагрузка и протестированные на ВИЧ-1 образцы спермы, не выявило ни одного случая передачи ВИЧ. В случаях, когда женщина является ВИЧ-положительной и мужчина ВИЧ-отрицательным, обычно применяется искусственная инсеминация. При соответствующем лечении риск передачи инфекции от матери к ребёнку составляет менее 1%.

Касательно излечения

Люди, живущие с ВИЧ, могут рассчитывать на нормальную продолжительность жизни, если у них отмечается подавление вируса в рамках комбинированной антиретровирусной терапии. Тем не менее, для этого требуется пожизненное употребление лекарств, также могут отмечаться более частые проявления сердечно-сосудистых, почечных, печёночных и неврологических заболеваний. Это побудило учёных на дальнейшие исследования в отношении излечения ВИЧ.

Берлинский пациент

До сих пор, только один взрослый человек (так называемый «Берлинский пациент») был потенциально вылечен; уже шесть лет без приёма препаратов у него не обнаруживается вирус . Это было достигнуто в ходе двух трансплантаций костного мозга, что заменило его иммунную систему донорской, у которой не было рецептора клеточной поверхности CCR5, необходимого для проникновения в клетку некоторых вариантов ВИЧ. Трансплантация костного мозга несёт значительные риски, включая вероятность летального исхода; операция была проведена с целью лечения рака крови. Попытки повторить такой результат не увенчались успехом, и, учитывая риски, затраты и редкость доноров с отрицательным CCR5, трансплантация костного мозга не рассматривается в качестве основного варианта. Этот случай вдохновил учёных на исследование других методов с целью блокировки экспрессии CCR5 через генную терапию. Нуклеаза «цинковый палец» использовалась в испытании первой стадии с участием 12 людей; удалось выявить увеличение числа CD4 и снизить вирусную нагрузку в отсутствии антиретровирусной терапии .

Резервуары вирусов

Основным препятствием для проведения антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекции является то, что ВИЧ способен интегрироваться в ДНК клеток-хозяев, оставаясь в латентном состоянии, в то время как антиретровирусные препараты атакуют только активный ВИЧ. Клетки, в которых ВИЧ находится в состоянии покоя, называются резервуарами вирусов, и одним из их основных источников, как считают, является центральная памяти и переходная память CD4+ Т-клеток . Текущие сообщения об излечении ВИЧ у двух младенцев, предположительно, было осуществлено в связи с тем, что лечение началось спустя несколько часов после заражения, предотвратив установление ВИЧ в резервуарах. В настоящее время существуют данные о том, чтобы были проведены действия по попытке активации резервуарных клеток с целью их репликации для того, что вирус вышел из латентного состояния, после чего он станет уязвимым перед антиретровирусными препаратами и иммунной системой. Мишенью также является гистондезацетилаза (ГДАЦ), которая подавляет транскрипцию, и при ингибировании это может привести к увеличению клеточной активации. Ингибиторы ГДАЦ, а именно вальпроевая кислота и вориностат, использовались в рамках испытаний на людях, однако результаты до сих пор являются предварительными .

Иммунная активация

Даже при деактивации всех латентных вирусов, считается, что организму нужна сильная иммунная реакция для того, чтобы очистить все оставшиеся инфицированные клетки. Современные стратегии включают использование цитокинов для восстановления числа клеток CD4+, а также терапевтические вакцины первичных иммунных реакций.

Реферат на тему:

Антиретровирусная терапия ВИЧ/СПИД-инфекции. Характеристика лекарственных средств. Показания, тактика и стратегия лечения.

Введение………………………………………………………………………….2

Цели АРТ…………………………………………………………………………6

Показания к АРТ………………………………………………………………....6

НИОТ…………………………………………………………………………......6

ННИОТ…………………………………………………………………………...8

Ингибиторы протеазы…………………………………………………………..10

Ингибиторы проникновения…………………………………………………...12

Ингибиторы интеграции………………………………………………………..13

Схемы АРТ……………………………………………………………………....13

Заключение……………………………………………………………………....19

Список литературы……………………………………………………………...21

Введение

Антиретровирусная терапия - одно из величайших достижений в истории медицины. Заря антиретровирусной терапии - 1987–1990 годы. Этот период связан с большими надеждами и первыми скромными успехами антиретровирусной монотерапии. Однако вскоре результаты исследования на несколько лет лишили радужных иллюзий и больных, и врачей.

В 1987 году произошла регистрация первого случая ВИЧ-инфекции у гражданина СССР. Первым широко применяемым антиретровирусным препаратом стал зидовудин: в 1985 году он прошел клинические испытания, а с марта 1987 года его начали назначать больным. Вера в него была велика, однако поначалу результаты его применения, мягко говоря, не впечатляли. То же произошло и с другими нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы - зальцитабином, диданозином и ставудином, которые появились в 1991–1994 годах. Других серьезных возможностей лечения ВИЧ-инфекции тогда не было, и несколько лет все споры сводились к обсуждению эффективности имеющихся препаратов и режима их приема. Многие больные, заразившиеся ВИЧ в начале или середине 1980-х годов, начали умирать. Открывались хосписы, появлялись все новые группы поддержки для больных и амбулаторные сестринские службы. СПИД и связанная с ним высокая смертность стали привычны. Некоторые врачи начали всерьез уповать на «всеобъемлющую профилактику». Но в целом вокруг ВИЧ-инфицированных царила безнадежность. С 1989 по 1994 год заболеваемость ВИЧ-инфекцией и смертность от нее выросли чрезвычайно. Однако вскоре - в сентябре 1995 года - внимание медицинской общественности привлекли результаты европейско-австралийского исследования DELTA (Delta, 1995) и американского исследования ACTG 175 (Hammer, 1996). Из них следовало, что сочетание двух нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы эффективнее монотерапии. Действительно, частота двух неблагоприятных клинических исходов (СПИДа и смерти) на фоне двухкомпонентной терапии оказалась значительно ниже. Оба исследования показали, что, судя по всему, крайне важно сразу назначать два препарата, а не использовать их по очереди. Несомненно, в антиретровирусной терапии произошел прорыв. К тому времени уже несколько месяцев шли первые исследования препаратов совершенно нового класса - ингибиторов протеазы. С декабря 1995 года по март 1996 года для лечения ВИЧ-инфекции были одобрены три препарата: саквинавир, ритонавир, индинавир. Но СПИД не исчез. Больные все так же умирали: лишь немногие из них участвовали в испытаниях ингибиторов протеазы, а тех, кто получал действительно эффективную терапию, было еще меньше. Сомнения оставались. В феврале 1996 года на третьей Конференции по ретровирусным и оппортунистическим инфекциям в Вашингтоне участников вечернего заседания заставил затаить дыхание доклад Билла Камерона о первых результатах исследования препарата ABT-247. Аудитория замерла. Потрясенные слушатели узнали, что простое дополнение терапии раствором ритонавира для приема внутрь привело к сокращению смертности среди больных СПИДом с 38% до 22%. К сожалению, комбинированная антиретровирусная терапия для многих больных появилась слишком поздно: широко применять ее стали с 1996 года. Кому-то из тяжелых больных удалось устоять перед СПИДом, но даже в 1996 году он погубил многих. Тогда как в крупных центрах лечения ВИЧ-инфекции в 1996 году смертность от СПИДа сократилась вдвое по сравнению с 1992 годом, в центрах поменьше от него все еще умирал каждый пятый больной. Как бы то ни было, возможности новых лекарственных средств постепенно становились все более очевидными, и в июне 1996 года Всемирная конференция по СПИДу в Ванкувере превратилась в настоящее торжество во славу ингибиторов протеазы. Даже обычные новостные программы в подробностях рассказывали о «коктейлях против СПИДа». Безудержно распространялся удивительно ненаучный термин «высокоактивная антиретровирусная терапия» (ВААРТ).

К июню 1996 года был зарегистрирован первый ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы невирапин, и в практику вошел новый класс антиретровирусных препаратов. Появился еще один ингибитор протеазы - нелфинавир. Число случаев СПИДа резко сократилось. В 1996 и 1997 годах послышались первые жалобы больных на неуемный аппетит и прибавку в весе. Но разве это плохо после стольких-то лет истощения и парентерального питания? Да и в состав ингибиторов протеазы входят лактоза с желатином, а в результате низкой виремии энергозатраты падают. Кроме того,специалисты сочли, что повышенный аппетит для больных вполне естественен, раз уж и состояние иммунитета, и самочувствие в целом у них улучшились. Пожалуй, единственное, что несколько смущало специалистов - худые лица располневших больных. Тем временем росло недовольство пациентов необходимостью принимать таблетки горстями. В июне 1997 года Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств(FDA) впервые сообщило о повышенном риске сахарного диабета на фоне приема ингибиторов протеазы. В феврале 1998 года Конференция по ретровирусным и оппортунистическим инфекциям в Чикаго окончательно убедила врачей, что ингибиторы протеазы действуют не так уж избирательно, как долгое время считалось. И вот в начале 1998 года появилось новое понятие - липодистрофия. Оказывается хорошие препараты дают побочные эффекты. Тем временем, истинная причина липодистрофии оставалась совершенно не ясной. Но уже в начале 1999 года в Нидерландах возникло предположение, что липодистрофия обусловлена токсическим действием препаратов на митохондрии. Подобно многим другим надеждам, надежда на полное искоренение (и излечение) ВИЧ-инфекции, которая поначалу казалась такой осуществимой, тоже развеялась. Конечно, математические модели не способны дать точных прогнозов. Но в 1997 году на них полагались: тогда считалось, что для полного и окончательного уничтожения ВИЧ в организме потребуется самое большее три года лечения антиретровирусными средствами в терапевтических дозах. Уничтожение - вот волшебное слово тех времен. Однако изначально отведенный на него срок увеличивался с каждой следующей конференцией. Предсказывать природные явления не так уж просто, и данные новых исследований заставили всех протрезветь: оказалось, что ВИЧ даже после длительного подавления сохраняется в латентном состоянии в клетках.

До сих пор никто не знает, как долго могут прожить эти зараженные клетки и достаточно ли нескольких таких клеток, чтобы без лечения инфекция вспыхнула вновь. Наконец, на Всемирной конференции по СПИДу в Барселоне специалисты согласились с безрадостным фактом: освободить организм от ВИЧ невозможно. По последним данным, для этого ВИЧ-инфицированному потребовалось бы принимать антиретровирусные препараты 50–70 лет. Точно пока можно сказать лишь одно: в ближайшие 10 лет ВИЧ-инфекция излечимой не станет.

Сегодня более здравой представляется мысль не об уничтожении ВИЧ, а о возможности длительного,пожизненного лечения ВИЧ-инфекции - такого же, как при любой хронической болезни, например, сахарном диабете. Однако это означает, что больным придется долгие годы принимать препараты, соблюдая жесточайшую дисциплину. Любой, кто знаком с лечением сахарного диабета, поймет, какие трудности встают перед врачами и больными, и насколько важно в ближайшие годы усовершенствовать комбинации антиретровирусных средств. Далеко не каждый ВИЧ-инфицированный обладает такой самодисциплиной и такими душевными и физическими силами, чтобы десять, двадцать, а то и тридцать лет подряд ни на шаг не отступать от режима лечения и принимать препараты по нескольку раз в день в одно и то же время. К счастью, по-видимому, это и не понадобится. Схемы антиретровирусной терапии совершенствуются и обновляются. На подходе схемы, при которых препараты потребуется принимать раз в день, а может быть даже всего два раза в неделю. Поскольку за последнее время сведений о неблагоприятных последствиях антиретровирусной терапии стало больше, многие практические врачи существенно изменили подход к ней, многие жесткие рекомендации прежних лет были пересмотрены.

Цели антиретровирусной терапии :

Клинические (увеличение продолжительности и качества жизни больных);

Вирусологические (снижение вирусной нагрузки до неопределенного уровня и удерживание на максимальный срок);

Иммунологические (восстановление функции иммунной системы);

Эпидемиологические (снижение летальных исходов, обусловленных ВИЧ-инфекцией).

Показания к антиретровирусной терапии :

Абсолютные:

Наличие ВИЧ-оппортунистических заболеваний;

Вирусная нагрузка более ста тысяч копий в 1 мкл;

Количество СD 4 менее 200 в 1 мкл;

Высокая приверженность пациента к лечению (не зависит от стадии).

Относительные:

Количество СD 4 от200 до 350 в 1 мкл.

В настоящее время для лечения ВИЧ-инфекции доступны пять групп антиретровирусных препаратов: нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ), ингибиторы протеазы (ИП), ингибиторы слияния, и ингибиторы интегразы.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)

(Абакавир, Зидовудин, Зальцитабин, Диданозин, Ставудин, Эмтрицитабин, Ламивудин, Тенофовир)

Действие НИОТ направлено на обратную транскриптазу - фермент ВИЧ. НИОТ выступают в качестве «подложного строительного материала», конкурируя с естественными нуклеозидами, аналогами которых они являются и от которых отличаются лишь небольшим изменением в молекуле рибозы. Из-за этого изменения аналоги нуклеозидов не способны образовывать фосфодиэфирную связь, которая необходима для построения и стабилизации двойной цепи ДНК, так что когда они встраиваются в формирующуюся ДНК, ее синтез останавливается. Чтобы начать действовать, НИОТ должен сначала попасть в клетку, а затем подвергнуться внутриклеточному фосфорилированию и превратиться в активный метаболит - трифосфат. Зидовудин и ставудин - это аналоги тимидина, а зальцитабин, эмтрицитабин и ламивудин - аналоги цитидина. Соответственно, комбинировать зидовудин со ставудином, зальцитабин с ламивудином или эмтрицитабин с ламивудином бессмысленно, ведь в таких комбинациях препарата будут конкурировать с одним и тем же нуклеозидом. Диданозин является аналогом инозина и превращается в дидезоксиаденозинтрифосфат.

Абакавир - аналог гуанозина. Устойчивость к НИОТ очень часто бывает перекрестной. НИОТ просты в применении, большинство из них достаточно принимать раз в сутки. Переносятся они в целом хорошо. В первые недели лечения нередко наблюдаются слабость, головная боль и желудочнокишечные нарушения. Последние разнообразны - от легких неприятных ощущений в животе до тошноты, рвоты и диареи - и хорошо поддаются симптоматической терапии.

В то же время НИОТ дают множество отдаленных побочных эффектов, в числе которых угнетение кроветворения, лактацидоз, интерстициальный нефрит, полинейропатия и панкреатит. Если ранее липодистрофию связывали исключительно с применением ИП, теперь известно, что и НИОТ способны вызвать различные нарушения липидного обмена (прежде всего липоатрофию). Отдаленные побочные эффекты НИОТ обусловлены токсическим действием на митохондрии. Дело в том, что митохондриям тоже требуются нуклеозиды. Когда вместо настоящих нуклеозидов они получают подложные, в них нарушается метаболизм и они дегенерируют. Судя по последним клиническим и научным данным, НИОТ существенно отличаются друг от друга по выраженности токсического действия на митохондрии. Так, ставудин вредит митохондриям сильнее абакавира.

Выведение НИОТ осуществляется в основном за счет почечной экскреции, поэтому они не взаимодействуют с препаратами, которые метаболизируются в печени. В связи с этим в лекарственные взаимодействия НИОТ вступают не так уж часто. Однако некоторые препараты (в частности, рибавирин), которые тоже активируются путем внутриклеточного фосфорилирования, способны взаимодействовать с НИОТ зидовудином, ставудином и диданозином.

Зидовудин- первый антиретровирусный препарат. Сегодня зидовудин применяют в низких - стандартных - дозах, но следить за составом крови на фоне лечения им следует обязательно. Длительный прием зидовудина почти всегда приводит к макроцитозу, который отчасти служит косвенным показателем соблюдаемости режима лечения. Поначалу зидовудин нередко вызывает желудочно-кишечные нарушения, но обычно они быстро проходят. Миопатия и даже кардиомиопатия - достаточно редкие побочные эффекты зидовудина. В целом же он дает не много отдаленных побочных эффектов. Главные и очень важные преимущества этого препарата, который и поныне остается основой многих схем ВААРТ и антиретровирусной профилактики, - отсутствие нейротоксичности и способность проникать в ЦНС. Зидовудин входит в состав комбинированных препаратов Комбивир и Тризивир. В них его разовая доза чуть выше стандартной (не 250 мг, а 300 мг), в связи с чем на фоне их приема угнетение кроветворения и, следовательно, анемия, развиваются несколько чаще.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)

(Невирапин, Эфавиренз, Делавирдин)

Действие ННИОТ, как и НИОТ, направлено на обратную транскриптазу ВИЧ. В отличие от НИОТ, средства этой группы не выступают в качестве подложного строительного материала, а напрямую неконкурентно связываются с обратной транскриптазой в непосредственной близости от участка присоединения к ней нуклеозидов. Образовавшийся комплекс

блокирует участок связывания обратной транскриптазы, в результате фермент связывается с меньшим числом нуклеозидов, и процесс полимеризации существенно замедляется. В отличие от НИОТ, ННИОТ не нуждаются во внутриклеточной активации.

Три имеющихся на сегодня ННИОТ - невирапин, делавирдин и эфавиренз - появились в 1996–1998 годах.

Риск перекрестной лекарственной устойчивости на фоне приема ННИОТ очень высок, и развиться она может очень быстро - одной точечной мутации в положении 103 (K103N) гидрофобного участка связывания достаточно, чтобы исключить из арсенала терапии целую группу антиретровирусных средств! Описаны случаи лекарственной устойчивости даже у женщин, принимавших невирапин однократно во время родов с целью профилактики передачи ВИЧ ребенку. И это не редкость. По данным двух крупных исследований, частота мутаций устойчивости к ННИОТ после перинатальной профилактики невирапином достигает от 14 до 32%. Схемы, в которые входят ННИОТ, весьма уязвимы, и при недостаточно подавленной вирусной нагрузке промедление с заменой препарата почти наверняка приведет к устойчивости ко всем ННИОТ. Отмена же ННИОТ не сопровождается никакими иммунологическими или вирусологическими изменениями. Объясняется это тем, что мутации устойчивости к ННИОТ не сокращают способность ВИЧ к репродукции настолько, насколько мутации устойчивости к ИП или НИОТ. ННИОТ в сочетании с двумя НИОТ чрезвычайно эффективны. По способности восстанавливать иммунную систему и подавлять вирусную нагрузку у нелеченных пациентов ННИОТ по крайней мере не уступают ИП. Тем не менее, простой режим приема и в целом хорошая переносимость позволили невирапину и эфавирензу занять видное место в схемах ВААРТ - их применяют даже чаще, чем ИП. Во многих рандомизированных исследованиях последних лет удалось показать, что при уже достигнутом хорошем вирусологическом эффекте ИП в схеме ВААРТ можно безболезненно заменить на ННИОТ. Более того, сдерживать вирусную нагрузку при переходе на ННИОТ иногда получалось даже лучше, чем при продолжении лечения прежней схемой с ИП. Побочные эффекты ННИОТ связаны с лекарственными взаимодействиями, часто развивается сыпь.

Невирапин- первый разрешенный к применению ННИОТ. Успешно применяется для профилактики передачи ВИЧ от матери ребенку. Как и для других ННИОТ, единичной мутации достаточно, чтобы к препарату возникла выраженная устойчивость. Невирапин позволяет упростить схемы ВААРТ, не потеряв при этом их эффективности. Для профилактики аллергических реакций, обязательно начинать лечение с вводной схемы.

Он подолгу хорошо переносится и не вызывает выраженных нарушений липидного профиля. Основной недостаток, помимо развития устойчивости, - это гепатотоксичность в первые месяцы лечения. Невирапин в сочетании с комбинацией зидовудин + диданозин - пожалуй, самая древняя схема ВААРТ, когда было доказано преимущество перед монотерапией и схемами из двух антиретровирусных средств у пациентов с глубоким иммунодефицитом. Эти преимущества проявлялись как в отношении выживаемости, так и клинического прогрессирования ВИЧ- инфекции. Невирапин провоцирует повышение активности печеночных ферментов у 16% пациентов; изредка нарушение функции печени бывает тяжелым. В связи с этим подбор дозы препарата следует всегда проводить под контролем биохимических показателей функции печени. У 15–20% больных невирапин вызывает сыпь. На липидный обмен невирапин воздействует положительно. Невирапин можно назначать раз в сутки в дозе 400 мг.

Ингибиторы протеазы (ИП)

(Ампренавир, Атазанавир, Фосампренавир, Индинавир, Лопинавир/ритонавир (Калетра), Нелфинавир (Вирасепт), Ритонавир (Норвир), Саквинавир (Инвираза, Фортоваза)).

Протеаза ВИЧ расщепляет полипротеин Gag-Pol на отдельные белки. При ее подавлении нарушается сплайсинг и созревание вирусной мРНК, в результате чего образуются вирусные частицы, не способные заражать новые клетки. Первые ИП появились в начале 1990-х годов, когда стало известно строение протеазы ВИЧ. Ученые разработали препарат, структура которого позволила ему встраиваться точно в активный участок протеазы ВИЧ.

В последние годы ИП часто критикуют за обилие таблеток на прием и побочные эффекты, но тем не менее они продолжают играть важнейшую роль в ВААРТ, особенно у больных, которые уже получали антиретровирусную терапию.

Различия между разными средствами не так уж велики, чтобы полностью дискредитировать какое-либо одно средство этой группы. Отметить стоит два исключения: саквинавир-ТЖК (твердые желатиновые капсулы) и ритонавир в чистом виде. Усиленные ИП заведомо более эффективны.

Помимо того, что все ИП оказывают побочное действие на ЖКТ и требуют приема большого числа таблеток, при длительном применении они способны вызывать липодистрофию и дислипопротеидемию. Ритонавир вызывает более выраженную гиперлипопртотеидемию, чем саквинавир или нелфинавир.Кроме того, ритонавир и усиленные ИП нередко вступают в выраженные лекарственные взаимодействия. Сообщается также, что ИП способны привести к нарушениям половой функции. Имеет место повышенный риск перекрестной лекарственной устойчивости к ИП, остеопороз, остеодистрофия, мочекаменная болезнь. Гиперлипидемия - частый побочный эффект антиретровирусной терапии, особенно при лечении схемами, включающими ингибиторы протеазы.

Саквинавир - первый ингибитор протеазы, лицензированный для лечения ВИЧ-инфекции в 1995 г. Обычно он хорошо переносится, за исключением желудочно-кишечных нарушений, и не вызывает тяжелых ранних побочных эффектов. Почти всегда он используется с низкими дозами ритонавира. В 2005 г. были одобрены покрытые оболочкой таблетки по 500 мг, благодаря этому число таблеток удалось снизить с 10 до 2 таблеток 2 раза в сутки вместе со 100 мг ритонавира.Побочные эффекты:преобладают желудочно-кишечные нарушения: диарея, тошнота, неприятные ощущения в животе, диспепсия; лабораторные нарушения: изолированное повышение активности КФК, снижение или повышение уровня глюкозы, повышение активности аминотрансфераз, нейтропения. Как и другие ИП, при длительном лечении саквинавир может вызывать липодистрофию, дислипидемию и нарушение толерантности к глюкозе.

Ингибиторы проникновения (Энфувиртид)

Процесс проникновения ВИЧ в клетку-мишень, то есть в лимфоцит CD4, состоит из трех основных этапов:

1. прикрепление ВИЧ к мембранному рецептору - молекуле CD4 (мишень для ингибиторов прикрепления),

2. взаимодействие ВИЧ с корецепторами (мишень для блокаторов корецепторов),

3. слияние ВИЧ с лимфоцитом (мишень для ингибиторов слияния).

Теоретически, на каждый этап проникновения можно воздействовать и заблокировать его. Существующие на сегодня три класса лекарственных средств - ингибиторы прикрепления, блокаторы корецепто-

ров и ингибиторы слияния - объединены в группу ингибиторов проникновения.

Энфувиртид - прообраз ингибиторов слияния. Это относительно крупный пептид из 36 аминокислот, и поэтому его необходимо вводить подкожно, как инсулин. Он связывается с промежуточной структурой белка внешней оболочки ВИЧ - gp41, который появляется на поверхности вируса, когда он сливается с мембраной клетки-мишени. Следить за эффектом энфувиртида необходимо с самого начала его применения - этого прежде всего требует его высокая цена. Если за 8–12 недель лечения этим средством вирусная нагрузка не снизится хотя бы на 1 log10 (в 10 раз), большей пользы от него ожидать не следует и можно избавить пациента от необходимости делать подкожные инъекции дважды в сутки. Применяется в составе комбинированной антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекции в случаях, когда другие антиретровирусные препараты не могут подавить репликацию ВИЧ. В целом хорошо переносится. Однако почти у всех больных возникает реакция в месте введения препарата: эритема, воспаление, уплотнение, сыпь (следует менять места инъекций). Воспаление может возникать в разных местах. В лицензионных исследованиях примерно 10% больных нуждались в периодическом применении анальгетиков или временами не могли заниматься повседневной деятельностью. Однако прекратили лечение только 3% больных. По некоторым данным, на фоне энфувиртида повышается риск бактериальной пневмонии. Это особенно важно у больных с риском пневмонии (низкое число лимфоцитов CD4, высокая вирусная нагрузка, употребление инъекционных наркотиков, курение, легочные заболевания в анамнезе). Реакции гиперчувствительности, сыпь, лихорадка, тошнота, озноб, артериальная гипотония, повышение активности печеночных аминотрансфераз редко.

Ингибиторы интегразы (ИИ) - это новая группа антиретровирусных препаратов, большая часть из которых проходит на данный момент предклинические и клинические исследования. Препараты этой группы предотвращают встраивание в геном клетки ДНК-копии генома ВИЧ. В настоящее время в России зарегистрирован только один препарат этой группы - ралтегравир.

Схемы ВААРТ первого ряда.

2 НИОТ + ИП.

Преимущества:

Много данных: изучены клинические исходы, применение при тяжелом иммунодефиците;

Изучены отдаленные последствия;

Высокий генетический барьер для лекарственной устойчивости (необходимо несколько мутаций).

Недостатки:

Большое число таблеток (при использовании некоторых старых ИП), иногда жесткий режим;

Частые лекарственные взаимодействия;

При развитии перекрестной устойчивости к некоторым ИП выбор препаратов сужается;

Большинство ИП вызывают отдаленные неблагоприятные последствия, липодистрофию, дислипопротеидемию.

Два НИОТ + лопинавир/ритонавир

Это одна из наиболее распространенных на сегодня схем. Многие рекомендации указывают ее в числе предпочтительных. Она обладает хорошей долгосрочной эффективностью. Устойчивости к ней до сих пор не описано. Чаще всего с лопинавиром/ритонавиром используют базовую комбинацию ставудин + ламивудин. Хорошие результаты дает также сочетание с базовой комбинацией тенофовир + эмтрицитабин.

Два НИОТ + саквинавир/ритонавир

Схема зидовудин + зальцитабин + саквинавир-ТЖК стала первой комбинацией двух НИОТ с ИП, положительное влияние на выживаемость которой было доказано рандомизированным исследованием.

В настоящее время, саквинавир обычно применяют с усиленным ритонавиром и в сочетании с ругими базовыми комбинациями НИОТ. Если саквинавир не усилен ритонавиром, больным приходится принимать слишком много таблеток и биодоступность препарата слишком мала. Переносится саквинавир/ритонавир лучше, чем индинавир/ритонавир, который более не рекомендуется включать в первые схемы ВААРТ. Одобрена к применению комбинация саквинавира (1000 мг) с ритонавиром (100 мг), принимаемая 2 раза в сутки. В настоящее время саквинавир выпускается также в таблетках по 500 мг.

Абакавир + ламивудин+ фосампренавир

Новый комбинированный препарат абакавира с ламивудином Кивекса позволяет принимать эти средства 1 раз в сутки. С базовой комбинацией абакавир + ламивудин лучше всего использовать именно фосампренавир. Хорошо проявил себя в сочетании с комбинацией абакавир + ламивудин также эфавиренз. Однако не следует включать в схемы ВААРТ первого ряда абакавир + ламивудин в сочетании с ННИОТ, поскольку в случае аллергической реакции ее причину установить будет крайне трудно (причиной может являться как абакавир, так и ННИОТ) и, следовательно, выбор средств для дальнейшего лечения сократится.

Два НИОТ + нелфинавир

Схемы с нелфинавиром долгое время входили в число наиболее часто назначаемых. В лицензионных клинических испытаниях нелфинавир в основном использовали с базовой комбинацией зидовудин + ламивудин. Нелфинавир не уступает в эффективности ритонавиру и к тому же значительно лучше переносится.В то же время, при непосредственном сравнении с другими ИП, в частности, с фосампренавиром (с усилением и без) и лопинавиром/ритонавиром, эффективность нелфинавира оказалась не так высока. Схемы, включающие нелфинавир, отличаются большим числом таблеток и провоцируют диарею, использовать их больше не рекомендуется.

Антиретровирусные препараты применяют для терапии и профилактики ВИЧ-инфекции. Существует 3 класса АРВП:

1. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ.

2. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ.

3. Ингибиторы протеазы ВИЧ.

Общие показания к применению АРВП

Лечение инфекции, вызванной ВИЧ-1 и ВИЧ-2 (зидовудин, фосфазид, ставудин, диданозин, зальцитабин, ламивудин, абакавир).

Профилактика перинатальной ВИЧ-инфекции (зидовудин, фосфазид).

Химиопрофилактика ВИЧ-инфекции у новорожденного (зидовудин).

Химиопрофилактика парентерального заражения ВИЧ (зидовудин, фосфазид, ставудин, диданозин, ламивудин, абакавир).

Общая информация для пациентов, принимающих АРВП

Назначенный препарат не излечивает от СПИДа и не предупреждает заражение ВИЧ, однако способствует уменьшению размножения вируса и защищает иммунную систему от повреждения. Это приводит к более медленному развитию проявлений, характерных для СПИДа и ВИЧ-инфекции. Необходимо соблюдать режим лечения, не пропускать дозу и принимать ее через равные промежутки времени, своевременно обращаться к врачу для проведения анализов крови. В случае пропуска дозы принять ее как можно скорее; не принимать, если почти наступило время приема следующей дозы; не удваивать дозу. Сообщайте врачу о всех новых симптомах. Обязательно консультируйтесь с врачом при необходимости применения новых ЛС.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ

К данному классу АРВП относят:

аналоги тимидина -

зидовудин,
фосфазид,
ставудин;

аналог аденина -

диданозин;

аналоги цитидина -

зальцитабин,
ламивудин;

аналог гуанина -

абакавир.

Механизм действия

В основе структуры всех НИОТ лежит один из аналогов природного нуклеозида (тимидин, аденин, цитидин или гуанин), что обусловливает общее свойство метаболитов каждого из препаратов блокировать обратную транскриптазу ВИЧ и избирательно ингибировать репликацию вирусной ДНК. Под действием соответствующих ферментов препараты метаболизируются с образованием трифосфатов, которые и проявляют фармакологическую активность. Способность препаратов этой группы ингибировать обратную транскриптазу ВИЧ в сотни раз выше, чем способность подавлять ДНК-полимеразу человека. НИОТ активны в инфицированных ВИЧ Т-клетках и макрофагах, ингибируют ранние стадии жизненного цикла вируса.

Зидовудин (ZDV)

Является аналогом тимидина. Первый антиретровирусный препарат, зарегистрирован в 1987 г.

Фармакокинетика

Хорошо всасывается в ЖКТ, пища (особенно жирная) несколько уменьшает биодоступность. Время достижения пиковой концентрации в сыворотке - 0,5–1,5 ч, в СМЖ - 1 ч. Связывание с белками плазмы низкое (30–38%). Проникает через ГЭБ, плаценту, в семенную жидкость. Метаболизируется в печени до неактивного метаболита, выводится почками. Период полувыведения - 1,1 ч, клеточный - 3,3 ч.

Нежелательные реакции

ЖКТ: наиболее часто тошнота и рвота, редко нарушения вкуса, боль в животе, диарея, анорексия, метеоризм.

Печень: повышение активности трансаминаз, стеатоз.

Гематологические реакции: анемия, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения.

Нервная система: слабость, повышенная утомляемость, головная боль, бессонница, астенический синдром, сонливость, депрессия, периферические нейропатии, парестезии.

Сердце: боль.

Легкие: кашель.

Другие: редко - лактацидоз, миопатия (обусловлена митохондриальной токсичностью), лихорадка, озноб, учащение мочеиспускания, панкреатит.

Противопоказания

Абсолютные

Гиперчувствительность и зидовудину.

Лейкопения (число нейтрофилов менее 0,75·10 9 /л).

Анемия (уровень гемоглобина менее 70 г/л).

Относительные

Дефицит витамина В 12 или фолиевой кислоты.

Печеночная недостаточность.

Предупреждения

Беременность. Зидовудин проникает через плаценту. Применение препарата беременным, инфицированным ВИЧ, достоверно снижает риск инфицирования ребенка.

Кормление грудью. Препарат проникает в грудное молоко и достигает концентрации, близкой к сывороточному уровню. Матерям с ВИЧ-инфекцией кормление грудью не рекомендуется.

Педиатрия. Зидовудин не применяется для терапии ВИЧ-инфекции у детей до 3 мес.

Нарушение функции почек. При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 20 мл/мин) требуется коррекция дозы.

Нарушение функции печени. Печеночная недостаточность может приводить к кумуляции препарата и повышению риска токсичности, необходимо уменьшение дозы.

Лекарственные взаимодействия

Метадон повышает уровень зидовудина в плазме на 30–40%.

При сочетании зидовудина с парацетамолом увеличивается риск возникновения нейтропении.

Ингибиторы цитохрома Р-450 (циметидин и др.) повышают концентрацию зидовудина в плазме. Препараты, обладающие нефротоксическим действием и подавляющие функцию костного мозга (амфотерицин В, ганцикловир, винкристин, винбластин), увеличивают риск токсического действия зидовудина.

Фосфазид (ФАЗТ)

Оригинальный отечественный препарат, аналог тимидина, является одним из метаболитов зидовудина. Зарегистрирован только в России. Эффективность и безопасность изучена в одном несравнительном многоцентровом исследовании.

Фармакокинетика

Ограниченно всасывается в ЖКТ. Время достижения пиковой концентрации в сыворотке - 2,5–3 ч. Хорошо распределяется. Проходит через ГЭБ, концентрация в СМЖ составляет 15–64% уровня в плазме крови. Проходит через плаценту. Метаболизируется в печени, экскретируется почками. Период полувыведения - 2,5 ч.

Нежелательные реакции

ЖКТ: тошнота, рвота, тяжесть в эпигастрии, диарея, анорексия.

ЦНС: головная боль, бессонница, слабость.

Гематологические реакции: анемия, гранулоцитопения.

Другие: миалгия, кожные высыпания, зуд.

Противопоказания

Абсолютные

Гиперчувствительность к фосфазиду.

Относительные

Беременность.

Кормление грудью.

Выраженная тошнота/рвота.

Уровень гемоглобина ниже 50 г/л.

Повышение активности трансаминаз или уровня креатинина более чем в 5 раз относительно верхней границы нормы.

Нейтропения (менее или равна 0,5·10 9 /л).

Тромбоцитопения (менее 25·10 9 /л).

Предупреждения

Беременность. Фосфазид хорошо проходит через плаценту, вследствие чего концентрация его в крови пуповины сопоставима с таковой в крови матери. ВИЧ-инфицированным женщинам не рекомендуется принимать препарат до 14-й недели беременности.

Кормление грудью. Матерям с ВИЧ–инфекцией кормление грудью не рекомендуется.

Педиатрия. Эффективность и безопасность фосфазида у детей не изучалась.

Нарушения функции почек и печени. Исследований по эффективности и безопасности препарата у данной категории пациентов не проводили. Следует применять с осторожностью.

Лекарственные взаимодействия

Данные о лекарственных взаимодействиях фосфазида отсутствуют.

Ставудин (D 4T)

Как и зидовудин, является аналогом тимидина.

Фармакокинетика

Хорошо всасывается в ЖКТ, биодоступность не зависит от пищи. Время достижения пиковой концентрации в сыворотке - 0,5–1,5 ч, в СМЖ - 1 ч. Связывание с белками плазмы крови низкое (30–38%). Проходит через ГЭБ. Метаболизируется в печени, выводится почками. Период полувыведения - 1,2 ч, клеточный - 3,5 ч.

Нежелательные реакции

ЖКТ: тошнота, рвота, анорексия, боль в животе.

Гематологические реакции: анемия.

Нервная система: нарушение сна, астенический синдром, головная боль, периферические нейропатии, парестезии.

Легкие: кашель.

сыпь, лихорадка и др.

Другие: артралгия, миалгия, панкреатит.

Противопоказания

Абсолютные

Гиперчувствительность к ставудину.

Периферическая нейропатия.

Кормление грудью.

Возраст до 3 мес.

Печеночная недостаточность.

Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 15 мл/мин).

Относительные

Алкоголизм (активный или в анамнезе).

Беременность.

Почечная недостаточность (клиренс креатинина 15–50 мл/мин).

Предупреждения

Беременность. Данные о прохождении ставудина через плаценту и возможности уменьшения риска трансплацентарной передачи вируса отсутствуют. При беременности может применяться только в крайних случаях.

Кормление грудью. Данные о проникновении ставудина в грудное молоко отсутствуют. Матерям с ВИЧ-инфекцией кормление грудью не рекомендуется.

Педиатрия. Ставудин противопоказан детям до 3 мес.

Нарушения функции почек. У пациентов с нарушением функции почек повышается риск токсичности препарата, поэтому требуется коррекция дозы. При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 15 мл/мин) ставудин противопоказан.

Нарушения функции печени. Ставудин может провоцировать обострение имеющихся хронических заболеваний печени.

Лекарственные взаимодействия

При сочетании с хлорамфениколом, цисплатином, диданозином, этамбутолом, этионамидом, гидралазином, изониазидом, препаратами лития, метронидазолом, нитрофуран­тоином, фенитоином, винкристином, зальцитабином повышается риск развития периферической полинейропатии.

Усиление антиретровирусного эффекта при сочетании с диданозином и зальцитабином.

Диданозин (DD I)

Является аналогом аденина.

Фармакокинетика

Умеренно всасывается в ЖКТ, пища уменьшает биодоступность. Время достижения пиковой концентрации в сыворотке - 0,5–1,0 ч. Связывание с белками плазмы менее 5%. Хорошо распределяется. Проникает через ГЭБ, уровень в СМЖ достигает 20% концентрации в плазме. Данные о метаболизме точно не установлены. Выводится почками. Период полувыведения - 1,5 ч, клеточный - 8–24 ч.

Нежелательные реакции

ЖКТ: тошнота, рвота, сухость во рту, боль в животе, анорексия, метеоризм, диарея.

Гематологические реакции: анемия, гранулоцитопения, лейкопения, тромбоцитопения.

Нервная система: нарушение сна, астенический синдром, головная боль, тревога, бессонница, эпилептические припадки, периферическая нейропатия, парестезия.

Кожа: сыпь, зуд, алопеция.

Скелетные мышцы: миалгия, рабдомиолиз.

Печень: нарушение функции, стеатоз, гепатит.

Почки: острая почечная недостаточность.

Другие: анафилактоидные реакции, лактацидоз, озноб, артралгия, гипертрофия околоушной слюнной железы, сахарный диабет, панкреатит.

Противопоказания

Абсолютные

Гиперчувствительность к диданозину.

Кормление грудью.

Относительные

Панкреатит (активный и в анамнезе).

Состояния, требующие ограничения поступления натрия в организм: сердечная недостаточность, цирроз печени, периферические отеки и/или застойные явления в малом круге кровообращения, гипернатриемия, артериальная гипертензия, токсикоз беременных.

Алкоголизм.

Гипертриглицеридемия.

Почечная и/или печеночная недостаточность.

Подагрический артрит.

Периферическая полинейропатия.

Фенилкетонурия.

Беременность.

Предупреждения

Беременность. Диданозин проходит через плаценту. Данные об уменьшении риска трансплацентарной передачи вируса отсутствуют. Применяют только по абсолютным показаниям.

Кормление грудью. Данные о проникновении диданозина в грудное молоко отсутствуют. Матерям с ВИЧ-инфекцией кормление грудью не рекомендуется.

Нарушения функции почек. Нарушение функции почек может приводить к усилению токсичности препарата. При клиренсе креатинина менее 50 мл/мин требуется коррекция дозы.

Лекарственные взаимодействия

Одновременный прием алкоголя, азатиоприна, эстрогенов, фуросемида, метилдопы, нитрофурантоина, сульфаниламидов, сулиндака, тетрациклина, тиазидных диуретиков, вальпроевой кислоты повышает риск развития панкреатита.

Одновременный прием хлорамфеникола, цисплатина, этамбутола, этионамида, гидралазина, изониазида, препаратов лития, метронидазола, нитрофурантоина, фенитоина, винкристина, зальцитабина, зидовудина повышает риск развития периферической полинейропатии.

Препараты, всасывание которых зависит от кислотности в желудке (кетоконазол, итраконазол), а также фторхинолоны, тетрациклины (образуют хелатные соединения с магниевыми и алюминиевыми солями буферной системы препаратов диданозина, что резко уменьшает их всасывание) должны приниматься за 2 ч до или через 2 ч после приема диданозина.

Зальцитабин (DD C)

Является аналогом цитидина.

Фармакокинетика

Хорошо всасывается в ЖКТ, биодоступность не зависит от приема пищи. Время достижения пиковой концентрации в крови - 1–2 ч. Связывание с белками плазмы низкое (менее 4%). Хорошо распределяется. Проникает через ГЭБ, уровень в СМЖ достигает 5% концентрации в плазме крови. Не метаболизируется, выводится почками. Период полувыведения - 1–3 ч, клеточный - 2,6–10 ч.

Нежелательные реакции

Опорно-двигательный аппарат: боль в мышцах, суставах, костях, миозит, артрит.

Полость рта: сухость во рту, гингивит, глоссит, стоматит, фарингит.

ЖКТ: боль в животе, потеря аппетита, нарушения вкуса, метеоризм, запор, диарея, дисфагия, отрыжка, тошнота, рвота; увеличение слюнных желез, эзофагит (в том числе язвенный), гастрит, кровотечения, геморрой, язвы прямой кишки.

Гематологические реакции: анемия, эозинофилия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Сердце: тахикардия, кардиомиопатия, застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, сердцебиение, нарушения ритма.

Легкие: кашель, цианоз, одышка.

Нервная система: астенический синдром, общая слабость, тремор, судороги, головная боль, головокружение, нарушение координации движений, паралич Белла, дисфония, мигрень, ступор, шум в ушах, нарушения слуха, нарушения обоняния, периферическая нейропатия, парестезии, похолодание конечностей, невралгия, неврит.

Кожа: сыпь различного характера (угревая, папулезная, буллезная и др.), дерматит, выпадение волос, крапивница, приливы, зуд, потливость.

Глаза: ксерофтальмия, нарушения зрения, боль в глазах.

Почки: отеки, учащение мочеиспускания, полиурия, острая почечная недостаточность, токсическая нефропатия.

Печень: повышение активности трансаминаз и щелочной фосфатазы, печеночная недостаточность, гепатомегалия, желтуха, гепатит.

Поджелудочная железа: повышение активности амилазы, панкреатит.

Метаболические нарушения: гиперурикемия, подагра, лактацидоз.

Другие: уменьшение массы тела, лихорадка, боль в грудной клетке.

Противопоказания

Абсолютные

Гиперчувствительность к зальцитабину.

Беременность.

Кормление грудью.

Возраст до 12 лет.

Относительные

Панкреатит.

Кардиомиопатия.

Сердечная недостаточность.

Язва пищевода.

Периферическая нейропатия.

Алкоголизм.

Исходное число CD4-клеток менее 50/мкл.

Предупреждения

Беременность. Данные о прохождении зальцитабина через плаценту и уменьшении риска трансплацентарной передачи вируса отсутствуют.

Кормление грудью. Данные о проникновении зальцитабина в грудное молоко отсутствуют. Матерям с ВИЧ-инфекцией кормление грудью не рекомендуется.

Педиатрия. Эффективность и безопасность зальцитабина у детей до 12 лет не изучена.

Нарушения функции почек.

Лекарственные взаимодействия

Синергизм при сочетании с зидовудином и альфа-ИФН.

При сочетании с саквинавиром уменьшается частота развития устойчивости вирусов.

Совместное применение хлорамфеникола, цисплатина, диданозина, этамбутола, этионамида, гидралазина, изониазида, препаратов лития, метронидазола, нитрофурантоина, фенитоина, винкристина, зидовудина повышает риск развития периферической полинейропатии.

Одновременный прием алкоголя, азатиоприна, эстрогенов, фуросемида, метилдопы, нирофурантоина, сульфаниламидов, сулиндака, тетрациклина, тиазидных диуретиков, вальпроевой кислоты повышает риск развития панкреатита.

При сочетании с аминогликозидами, амфотерицином В, фоскарнетом или циметидином увеличивается риск развития НР.

Абакавир (АВС)

Является аналогом гуанина.

Фармакокинетика

Хорошо всасывается в ЖКТ, биодоступность не зависит от приема пищи. Время достижения пиковой концентрации в крови - 0,5–1,0 ч. Связывание с белками плазмы 50%. Хорошо распределяется. Проходит через ГЭБ, уровень в СМЖ достигает 27–33% концентрации плазмы крови. Более 80% абакавира метаболизируется в печени, экскретируется почками. Период полувыведения - 1,54 ч, клеточный - 3,3 ч.

Нежелательные реакции

Симптомы гиперчувствительности: сыпь, крапивница и др. Развиваются у 2–3% пациентов. При появлении первых симптомов абакавир немедленно отменяется. Повторное применение недопустимо.

ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, боль в животе.

Нервная система: сонливость, быстрая утомляемость, головная боль, парестезия.

Печень: повышение активности трансаминаз, гепатомегалия, жировая дистрофия (преимущественно у женщин).

Другие: лактацидоз, лихорадка, лимфаденопатия, конъюнктивит, одышка, гипотензия, панкреатит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, миалгия, артралгия.

Противопоказания

Абсолютные

Гиперчувствительность к абакавиру.

Возраст до 3 мес.

Относительные

Беременность.

Кормление грудью.

Патология печени.

Предупреждения

Беременность. Данные о прохождении абакавира через плаценту и уменьшении риска трансплацентарной передачи вируса отсутствуют.

Кормление грудью. Данные о проникновении абакавира в грудное молоко отсутствуют. Матерям с ВИЧ-инфекцией кормление грудью не рекомендуется.

Педиатрия. Эффективность и безопасность абакавира у детей до 3 мес не изучалась.

Нарушения функции почек. При тяжелой почечной недостаточности требуется коррекция дозы или кратности введения в зависимости от клиренса креатинина.

Лекарственные взаимодействия

Алкоголь увеличивает уровень абакавира в плазме на 41%.

Аддитивное действие в комбинации с диданозином, зальцитабином, ламивудином и ставудином.

Информация для пациентов

При появлении первых признаков гиперчувствительности к препарату (лихорадка, появление сыпи на коже, недомогание, слабость, тошнота, рвота, боль в животе и др.) его прием необходимо немедленно прекратить и обратиться к врачу.

Во время лечения не следует употреблять алкогольные напитки.

Ламивудин (3TC)

См. гл. «Препараты расширенного спектра».

Ламивудин / Зидовудин

Комбинация аналогов цитидина и тимидина, оказывающая синергидный эффект.

Фармакокинетика, нежелательные реакции, лекарственные взаимодействия - см. зидовудин и ламивудин.

Противопоказания

Абсолютные

Гиперчувствительность к ламивудину и зидовудину.

Нейтропения (менее 0,75·10 9 /л).

Анемия (уровень гемоглобина менее 75 г/л).

Возраст до 12 лет.

Кормление грудью.

Относительные

Патология печени (гепатомегалия, гепатит, цирроз).

Ожирение.

Предупреждения

При почечной и/или печеночной недостаточности, уровне гемоглобина менее 90 г/л, числе нейтрофилов менее 1·10 9 /л необходим индивидуальный подбор дозы ламивудина и зидовудина, поэтому лучше не применять комбинированный препарат.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ

К группе ННИОТ относятся невирапин и ифавиренц. Они ингибируют ранние стадии жизненного цикла вируса, поэтому активны в отношении остро инфицированных клеток.

Спектр активности

Клиническое значение имеет активность ННИОТ в отношении ВИЧ-1. В то же время, против ВИЧ-2 препараты данной группы неактивны.

Показания

Комбинированная терапия инфекции, вызванной ВИЧ-1 (невирапин, ифавиренц).

Профилактика передачи инфекции, вызванной ВИЧ-1, от матери к новорожденному (невирапин).

Химиопрофилактика парентерального заражения ВИЧ (ифавиренц).

Невирапин (NVP)

Механизм действия

Вызывает разрушение каталитического участка обратной транскриптазы ВИЧ-1. Блокирует активность РНК- и ДНК-зависимой полимеразы. Не ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-2 и человеческой альфа-, бета-, гамма- или сигма-ДНК-полимеразы. При монотерапии быстро и практически всегда развивается устойчивость вирусов. Активен в остро инфицированных ВИЧ Т-клетках, ингибирует ранние стадии жизненного цикла вируса. В комбинации с зидовудином уменьшает число вирусов в сыворотке и увеличивает количество CD4-клеток; замедляет прогрессирование заболевания.

Фармакокинетика

Хорошо всасывается в ЖКТ, биодоступность не зависит от приема пищи. Время достижения пиковой концентрации в крови - 4 ч. Связывание с белками плазмы - 60%. Обладает высокой липофильностью. Хорошо проходит через ГЭБ, уровень в СМЖ достигает 45% концентрации в плазме. Проходит через плаценту, накапливается в грудном молоке. Метаболизируется в печени, выводится преимущественно почками. Период полувыведения - 20–45 ч.

Нежелательные реакции

Симптомы гиперчувствительности: сыпь (у 17% пациентов), лихорадка, артралгия, миалгия. В редких случаях токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса–Джонсона.

ЖКТ: тошнота, стоматит.

ЦНС: головная боль, утомляемость, сонливость.

Гематологические реакции: гранулоцитопения.

Печень: гепатит (чаще у пациентов с хроническим вирусным гепатитом, а также у злоупотребляющих алкоголем).

Противопоказания

Абсолютные

Гиперчувствительность к невирапину.

Относительные

Острый вирусный гепатит.

Хронический активный вирусный гепатит.

Предупреждения

Гиперчувствительность. При развитии умеренных симптомов гиперчувствительности (сыпь или др.) невирапин отменяют и применяют антигистаминные препараты. После исчезновения симптомов препарат применяется в дозе 0,2 г/сут в течение 14 дней, затем 0,4 г/сут. При повторном появлении симптомов невирапин отменяется окончательно. При тяжелых аллергических реакциях или при сочетании аллергических реакций с увеличением активности трансаминаз (более чем в 2 раза по сравнению с верхней границей нормы) препарат отменяют и более не применяют.

Беременность. Невирапин проникает через плаценту. Данные об уменьшении риска трансплацентарной передачи вируса отсутствуют.

Кормление грудью. Невирапин проникает в грудное молоко. Матерям с ВИЧ-инфекцией кормление грудью не рекомендуется.

Педиатрия. Гранулоцитопения у детей встречается чаще, чем у взрослых.

Нарушение функции печени. При повышении активности трансаминаз более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы препарат временно отменяется и применяется вновь, когда уровни активности ферментов снизятся ниже данного порога. Повторно используется в дозе 0,2 г/сут в течение 14 дней, затем 0,4 г/сут.

Лекарственные взаимодействия

Невирапин понижает концентрации в плазме эстрогенсодержащих контрацептивов и кетоконазола.

Индукторы цитохрома Р-450 (рифампицин и др.) могут понижать, а его ингибиторы (циметидин, макролиды) - повышать концентрацию невирапина в плазме.

Информация для пациентов

При появлении симптомов гиперчувствительности (сыпь, лихорадка и др.) прием препарата должен быть немедленно прекращен, необходимо как можно скорее обратиться к врачу.

Ифавиренц (EFV)

Механизм действия

Селективный ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ–1. Подавляет активность ферментов вируса, препятствует транскрипции вирусной РНК на комплементарной цепочке ДНК и встраиванию последней в геном человека с последующей трансляцией ДНК на мессенджере РНК, кодирующем белки ВИЧ. В терапевтических концентрациях не ингибирует клеточные альфа-, бета-, гамма- и сигма-ДНК-полимеразы человека. При монотерапии резистентность вируса развивается в течение нескольких недель. Активен в остро инфицированных ВИЧ Т-клетках, ингибирует ранние стадии жизненного цикла вируса.

Фармакокинетика

Умеренно всасывается в ЖКТ, пища (особенно жирная) уменьшает биодоступность. Время достижения пиковой концентрации в сыворотке - 4 ч. Практически полностью связывается с белками плазмы крови. Плохо проникает через ГЭБ, уровень в СМЖ достигает всего лишь 0,25–1,2% концентрации в плазме. Метаболизируется в печени, выводится с мочой и с калом. Период полувыведения - 40–75 ч.

Нежелательные явления

Кожа: сыпь, зуд, в редких случаях мультиформная эритема, синдром Стивенса–Джонсона, отеки.

Нервная система: головокружение, головная боль, бессонница, сонливость, утомляемость, снижение концентрации внимания, невралгии, парестезия, нейропатия.

Почки: гематурия, образование конкрементов.

ЖКТ: тошнота, диарея.

Печень: гепатит, гипербилирубинемия, повышение активности трансаминаз.

Поджелудочная железа: панкреатит, повышение активности амилазы.

Другие: удушье, гипергликемия.

Противопоказания

Абсолютные

Гиперчувствительность к ифавиренцу.

Беременность.

Кормление грудью.

Относительные

Печеночная и/или почечная недостаточность.

Активный вирусный гепатит.

Алкоголизм.

Наркомания.

Энцефалопатия.

Возраст до 3 лет.

Масса тела менее 13 кг.

Предупреждения

Гиперчувствительность. При развитии умеренных симптомов гиперчувствительности (сыпь или др.) ифавиренц отменяют и применяют антигистаминные препараты. При повторном появлении сыпи препарат отменяется окончательно. При тяжелых аллергических реакциях или при сочетании аллергических реакций с увеличением активности трансаминаз (более чем в 2 раза по сравнению с верхней границей нормы) препарат отменяют и более не применяют.

Беременность. Данные о прохождении ифавиренца через плаценту и уменьшении риска трансплацентарной передачи вируса отсутствуют.

Кормление грудью. Данные о проникновении ифавиренца в грудное молоко отсутствуют. Матерям с ВИЧ-инфекцией кормление грудью не рекомендуется.

Педиатрия. Эффективность и безопасность ифавиренца изучены у детей старше 3 лет и детей массой тела более 13 кг. Кожные высыпания у детей проявляются чаще, чем у взрослых (40 и 28%, соответственно), причем тяжелые формы у детей встречаются в 10 раз чаще, чем у взрослых (7 и 0,7%, соответственно).

Лекарственные взаимодействия

Ифавиренц является индуктором цитохрома Р-450.

При комбинации ифавиренца с индинавиром, саквинавиром или ампренавиром суточная доза последних должна быть увеличена в связи с понижением их концентрации в плазме крови.

При одновременном приеме ифавиренца и кларитромицина уровень последнего в крови понижается на 39%, при этом частота появления аллергической сыпи возрастает до 46%. Следует рассмотреть возможность замены кларитромицина другим АМП.

Ифавиренц уменьшает концентрации в плазме фенобарбитала, фенитоина и карбамазепина. Рифампицин понижает уровень в плазме ифавиренца на 25%, концентрация рифампицина при этом не изменяется.

Рифабутин не влияет на концентрацию в плазме ифавиренца, однако уровень рифабутина при этом уменьшается на 35%.

Информация для пациентов

В связи с тем что ифавиренц нарушает концентрацию внимания, при его приеме может быть затруднено управление транспортными средствами.

Ингибиторы протеазы ВИЧ

К ингибиторам протеазы ВИЧ относятся саквинавир, индинавир, ритонавир, нелфинавир и ампренавир.

Механизм действия

Протеаза ВИЧ - фермент, необходимый для протеолитического расщепления полипротеиновых предшественников вируса на отдельные белки, входящие в состав ВИЧ. Расщепление вирусных полипротеинов крайне важно для созревания вируса, способного к инфицированию. ИП блокируют активный центр фермента и нарушают образование белков вирусного капсида. Препараты этой группы подавляют репликацию ВИЧ, в том числе при резистентности к ингибиторам обратной транскриптазы. В результате угнетения активности ВИЧ-протеазы формируются незрелые вирусные частицы, неспособные к инфицированию других клеток.

Спектр активности

Клиническое значение имеет активность ИП против ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

Показания

Лечение ВИЧ-инфекции в составе комбинированной терапии.

Химиопрофилактика парентерального заражения ВИЧ.

Саквинавир (INV, FTV)

Первый препарат группы ИП, внедренный в клиническую практику в 1995 г. С этого момента началась эра ВААРТ.

Фармакокинетика

Всасывается в ЖКТ на 30%, но биодоступность составляет всего 4% вследствие эффекта «первого прохождения» через печень. Пища (особенно жирная) существенно повышает биодоступность саквинавира. Время достижения пиковой концентрации в крови – 4 ч. Связывание с белками плазмы - 98%. Хорошо распределяется, но практически не проходит через ГЭБ. Метаболизируется в печени, выводится в основном с калом. Период полувыведения - 1–2 ч. При систематическом приеме кумулирует.

Нежелательные реакции

ЖКТ: диарея, боль в животе, тошнота.

Полость рта: изъязвление слизистой оболочки, фарингит.

Гематологические реакции: гемолитическая анемия.

Метаболические нарушения: перераспределение подкожной жировой клетчатки, повышение уровня холестерина (в том числе липопротеидов низкой плотности), триглицеридов, гипергликемия (иногда развивается сахарный диабет 2 типа).

Нервная система: головная боль, спутанность сознания, атаксия, слабость, головокружение, астенический синдром, судороги, периферические нейропатии, онемение конечностей.

Кожа: сыпь, зуд, синдром Стивенса–Джонсона, дерматит.

Опорно-двигательный аппарат: боль в мышцах и суставах, остеопороз.

Другие: аваскулярный некроз (редко).

При сочетании с зальцитабином: парестезии, бессонница, рвота, стоматит, нарушение аппетита.

При сочетании с зидовудином: приливы, изменения пигментации, спутанность сознания, гипермоторика кишечника, сухость во рту, эйфория, бессонница, раздражительность, обесцвечивание кала, глоссит, ларингит, задержка мочеиспускания, анорексия, ксерофтальмия, нейтропения, миелолейкоз (через 2 мес после прекращения лечения).

Противопоказания

Абсолютные

Гиперчувствительность к саквинавиру.

Печеночная недостаточность.

Относительные

Возраст до 16 лет и старше 60 лет.

Беременность.

Кормление грудью.

Почечная недостаточность.

Предупреждения

Беременность. Данные о прохождении саквинавира через плаценту и уменьшении риска трансплацентарной передачи вируса отсутствуют.

Кормление грудью. Данные о проникновении саквинавира в грудное молоко отсутствуют. Матерям с ВИЧ-инфекцией кормление грудью не рекомендуется.

Педиатрия. Эффективность и безопасность саквинавира у детей до 16 лет не изучена.

Гериатрия. Эффективность и безопасность саквинавира у людей старше 60 лет не изучена.

Лекарственные взаимодействия

При одновременном приеме саквинавира и индинавира концентрация первого увеличивается в 4–7 раз, содержание индинавира не изменяется.

При сочетанном применении саквинавира с ритонавиром концентрация саквинавира повышается в 20 раз, содержание ритонавира не изменяется.

При комбинированном применении саквинавира с нелфинавиром концентрация саквинавира повышается в 3–5 раз, нелфинавира - на 20%.

При одновременном приеме саквинавира и ампренавира концентрация саквинавира уменьшается на 19%, ампренавира - на 32%.

Невирапин понижает концентрацию саквинавира на 25%.

Саквинавир может повышать концентрации в плазме многих ЛС, тормозя их метаболизм в печени (нифедипин, верапамил, дилтиазем, клиндамицин, хинидин, препараты спорыньи, циклоспорин, фентанил, алфентанил, алпразолам, триазолам, дизопирамид, ловастатин, симвастатин).

Нельзя сочетать саквинавир с терфенадином, астемизолом или цизапридом вследствие высокого риска развития потенциально фатальной сердечной аритмии.

Кетоконазол, флуконазол и итраконазол увеличивают концентрацию в плазме крови саквинавира.

Индукторы цитохрома Р-450 (рифампицин, рифабутин, фенитоин и др.) уменьшают концентрацию в плазме саквинавира, уменьшая его эффективность.

Индинавир (IDV)

Фармакокинетика

Хорошо всасывается в ЖКТ, пища значительно уменьшает биодоступность. Время достижения пиковой концентрации в сыворотке - 4 ч. Связывание с белками плазмы крови 60%. Умеренно проникает через ГЭБ. Метаболизируется в печени, выводится почками. Период полувыведения - 1,5–2 ч.

Нежелательные реакции

ЖКТ: изжога, метеоризм, редко тошнота, рвота, боль в животе, диарея, нарушение вкуса.

Полость рта: сухость во рту, афтозный стоматит.

Метаболические нарушения:

Нервная система: астенический синдром, повышенная утомляемость, головокружение, головная боль, нарушения чувствительности, сонливость, депрессия, парестезия, тремор, периферическая полинейропатия.

Органы дыхания: кашель, дыхательные расстройства, инфекции ВДП и НДП (включая пневмонию).

Опорно-двигательный аппарат: артралгия, миалгия, судороги или ригидность мышц конечностей, остеопороз.

Печень и желчевыводящие пути: холестатический гепатит, гипербилирубинемия, холецистит (в том числе калькулезный), редко токсический гепатит.

Почки: дизурия, никтурия, образование конкрементов, боль в области почек, гематурия, протеинурия, повышение уровня креатинина. Меры профилактики: обильное питье (не менее 0,5 л жидкости в течение 3 ч после каждого приема препарата).

Кожа: сухость, зуд, дерматит (в том числе контактный, себорейный), паронихия и вросшие ногти на стопах, алопеция, потливость.

Гематологические реакции: гемолитическая анемия, тромбоцитопения, спонтанные кровотечения.

Другие: сухость слизистой оболочки глаз, лимфаденопатия, лихорадка, гриппоподобный синдром, аваскулярный некроз.

Противопоказания

Абсолютные

Гиперчувствительность к индинавиру.

Беременность.

Кормление грудью.

Детский возраст.

Относительные

Мочекаменная болезнь, сопровождающаяся приступами почечной колики.

Предупреждения

Беременность. Данные о прохождении индинавира через плаценту и уменьшении риска трансплацентарной передачи вируса отсутствуют.

Кормление грудью. Данные о проникновении индинавира в грудное молоко отсутствуют. Матерям с ВИЧ-инфекцией кормление грудью не рекомендуется.

Педиатрия. Эффективность и безопасность индинавира у детей не изучена.

Лекарственные взаимодействия

Индинавир усиливает эффект ингибиторов обратной транскриптазы.

При одновременном применении с рифабутином концентрация последнего в плазме увеличивается.

Кетоконазол увеличивает концентрацию индинавира в плазме крови, при этом рекомендуется уменьшать дозу индинавира каждые 8 ч до 0,6 г.

Поскольку рифампицин является сильным индуктором цитохрома P-450 и может значительно снизить концентрацию индинавира в плазме крови, одновременное применение индинавира и рифампицина не рекомендуется.

Индинавир нельзя применять одновременно с терфенадином, астемизолом или цизапридом ввиду высокого риска развития потенциально фатальной сердечной аритмии.

Ритонавир (RTV)

Фармакокинетика

Хорошо всасывается в ЖКТ. Пища повышает биодоступность в случае приема ритонавира в капсулах и, наоборот, уменьшает при приеме препарата в виде раствора. Время достижения пиковой концентрации в сыворотке - 2–4 ч. Почти полностью связывается с белками плазмы. Плохо проходит через ГЭБ. Метаболизируется в печени, выводится преимущественно с калом. Период полувыведения - 3–5 ч, у детей до 14 лет несколько меньше.

Нежелательные явления

ЖКТ: тошнота, рвота, боль в животе, диарея, нарушения вкуса, сухость во рту, отрыжка, метеоризм.

Метаболические нарушения: гипергликемия, перераспределение подкожной жировой клетчатки, повышение уровня холестерина (в том числе липопротеидов низкой плотности), триглицеридов, гипергликемия (иногда сахарный диабет 2 типа), гиперурикемия, гипокалиемия.

Нервная система: чувство страха, бессонница, астенический синдром, головная боль, головокружение, сонливость, парестезия.

Органы дыхания: кашель, фарингит.

Кожа: папулезная сыпь, зуд, потливость.

Опорно-двигательный аппарат: боль в мышцах, остеопороз.

Печень: повышение активности трансаминаз, гепатит.

Гематологические реакции: анемия, уменьшение гематокрита, лейкопения, нейтропения, эозинофилия, увеличение риска развития кровоточивости у больных гемофилией.

Другие: лихорадка, аллергические реакции, уменьшение массы тела, панкреатит, аваскулярный некроз.

Противопоказания

Абсолютные

Гиперчувствительность к ритонавиру.

Возраст до 2 лет.

Относительные

Беременность.

Кормление грудью.

Предупреждения

Беременность. Адекватных исследований безопасности не проводилось.

Кормление грудью. Данные о проникновении ритонавира в грудное молоко отсутствуют. Матерям с ВИЧ-инфекцией кормление грудью не рекомендуется.

Педиатрия. Эффективность и безопасность ритонавира у детей до 2 лет не изучена.

Лекарственные взаимодействия

Ритонавир повышает концентрацию в плазме ЛС, метаболизирующихся с участием цитохрома Р-450 (амиодарон, астемизол, итраконазол, кетоконазол, препараты спорыньи, пироксикам, пропафенон, клонидин, рифабутин, терфенадин).

Совместный прием с бензодиазепинами и золпидемом повышает риск развития нарушений дыхания, астении.

Фенобарбитал, карбамазепин, дексаметазон, фенитоин, рифампицин и рифабутин ослабляют эффект ритонавира.

Ритонавир уменьшает эффективность пероральных контрацептивов, теофиллина.

Информация для пациента

Принимать ритонавир в капсулах необходимо вместе с пищей, а раствор - натощак.

Во время лечения ритонавиром не применять пероральные контрацептивы, использовать другие методы контрацепции.

Нелфинавир (NLF)

Фармакокинетика

Хорошо всасывается в ЖКТ, прием пищи повышает биодоступность. Время достижения пиковой концентрации в сыворотке - 2–4 ч. Практически полностью связывается с белками плазмы крови. Плохо проходит через ГЭБ. Метаболизируется в печени, выводится преимущественно с калом. Период полувыведения - 3,5–5 ч.

Нежелательные реакции

ЖКТ: диарея в 10–30% случаев (меры помощи: прием лоперамида и ферментных препаратов), метеоризм, тошнота, боль в животе.

Кожа: сыпь.

Опорно-двигательный аппарат: остеопороз, гемартроз у больных гемофилией.

ЦНС: астенический синдром.

Гематологические реакции: нейтропения, лимфоцитоз, гипокоагуляция (возможны кровотечения, спонтанная подкожная гематома).

Метаболические нарушения: перераспределение подкожной жировой клетчатки, повышение уровня холестерина (в том числе липопротеидов низкой плотности), триглицеридов, гипергликемия (иногда сахарный диабет 2 типа), повышение активности трансаминаз и креатинкиназы.

Другие: аваскулярный некроз (редко).

Противопоказания

Абсолютные

Гиперчувствительность к нелфинавиру.

Относительные

Гемофилия.

Печеночная недостаточность.

Беременность.

Кормление грудью.

Возраст до 2 лет.

Предупреждения

Беременность.

Кормление грудью. Данные о проникновении нелфинавира в грудное молоко отсутствуют. Матерям с ВИЧ-инфекцией кормление грудью не рекомендуется.

Педиатрия. Эффективность и безопасность нелфинавира у детей до 2 лет не изучалась.

Нарушение функции печени. Поскольку нелфинавир метаболизируется в печени, необходимо соблюдать осторожность при его использовании у пациентов с нарушением функции печени.

Лекарственные взаимодействия

Ритонавир и индинавир увеличивают концентрацию нелфинавира в плазме крови и удлиняют период его полувыведения.

Нелфинавир значительно повышает концентрцию в плазме саквинавира (безопасность сочетания с индинавиром и саквинавиром не установлена).

Индукторы цитохрома Р-450 (рифампицин, невирапин, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) могут уменьшать концентрацию нелфинавира в плазме крови.

Нелфинавир ослабляет эффективность пероральных контрацептивов.

Информация для пациентов

При развитии диареи можно использовать лоперамид и ферментные препараты.

Во время лечения нелфинавиром не применять пероральные контрацептивы, использовать другие методы контрацепции.

Нелфинавир нельзя запивать соками, имеющими кислую реакцию (апельсиновым, яблочным), так как в кислой среде он инактивируется.

Ампренавир (АРV)

Фармакокинетика

Хорошо всасывается в ЖКТ, пища (особенно жирная) несколько уменьшает биодоступность. Время достижения пиковой концентрации в сыворотке - 1–2 ч. Связывание с белками плазмы - 90%. Плохо проходит через ГЭБ, концентрация в СМЖ составляет менее 1% уровня в плазме крови. Метаболизируется в печени, выводится преимущественно с калом (75%). Период полувыведения - 7–10,5 ч, при нарушении функции печени может увеличивается.

Нежелательные явления

ЖКТ: тошнота, рвота, метеоризм, диарея.

Метаболические нарушения: перераспределение подкожной жировой клетчатки, повышение уровня холестерина (в том числе липопротеидов низкой плотности), триглицеридов, гипергликемия (иногда сахарный диабет 2 типа).

ЦНС: головная боль, утомляемость.

Кожа: сыпь, синдром Стивенса–Джонсона.

Другие: парестезия слизистой оболочки полости рта, остеопороз, редко - аваскулярный некроз, возможна повышенная кровоточивость у пациентов с гемофилией.

Влияние пропиленгликоля (раствор содержит 55%, а капсулы - 5% пропилен­гликоля): эпилептические припадки, ступор, тахикардия, лактацидоз, почечная недостаточность, гемолиз.

Противопоказания

Абсолютные

Гиперчувствительность к ампренавиру.

Возраст до 4 лет.

Относительные

Нарушение функции печени и/или почек.

Беременность.

Кормление грудью.

Предупреждения

Беременность. Адекватных исследований безопасности препарата не проводилось.

Кормление грудью. Данные о проникновении ампренавира в грудное молоко отсутствуют. Матерям с ВИЧ-инфекцией кормление грудью не рекомендуется.

Педиатрия. Эффективность и безопасность ампренавира у детей до 4 лет не изучалась.

Нарушение функции почек. Пациентам с почечной недостаточностью противопоказан ампренавир в виде раствора для приема внутрь.

Нарушение функции печени. Дозу уменьшают в зависимости от выраженности нарушений: при умеренной степени - до 0,45 г (капсулы) или 0,513 г (34 мл раствора) 2 раза в сутки; при выраженной - до 0,3 г (капсулы) или 0,342 г (24 мл р-ра) 2 раза в сутки.

Лекарственные взаимодействия

Синергизм с диданозином, зидовудином, абакавиром и ИП (саквинавиром, индинавиром, ритонавиром и нелфинавиром).

ННИОТ (ифавиренц, невирапин) могут снижать сывороточные концентрации ампренавира.

Ампренавир угнетает метаболизм терфенадина, цизаприда, астемизола и повышает риск развития угрожающих жизни нарушений сердечного ритма.

Рифампицин на 80% уменьшает концентрацию ампренавира в плазме крови, поэтому их одновременный прием не рекомендуется (в случае необходимости их сочетания, доза рифампицина должна быть уменьшена в 2 раза).

Концентарцию ампренавира в плазме снижают также препараты зверобоя (не рекомендуется одновременное применение).

Не следует одновременно использовать раствор ампренавира с дисульфирамом, метронидазолом, а также препаратами, содержащими этиловый спирт или пропиленгликоль. Ампренавир может повышать концентрации в плазме крови эритромицина, итраконазола, бензодиазепинов, антагонистов кальция, статинов, клозапина, карбамазепина, циметидина, лоратадина, пимозида, варфарина и др.

Эффективность гормональных контрацептивов может уменьшаться вследствие возможных метаболических взаимодействий с ампренавиром.

Циметидин и ритонавир могут повышать концентрацию ампренавира в плазме.

Антациды и диданозин нарушают всасывание ампренавира в ЖКТ.

Информация для пациентов

Не следует принимать ампренавир вместе с жирной пищей.

Во время лечения ампренавиром не следует применять пероральные контрацептивы, использовать другие методы контрацепции.

Таблица. Антиретровирусные препараты.
Основные характеристики и особенности применения

МНН	Лекформа ЛС	F (внутрь), %	Т ½ , ч *	Режим дозирования	Особенности ЛС
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ
Зидовудин	Капс. 0,1 г; 0,25 г Р-р д/приема внутрь 10 мг/мл во флак. по 20 мл Р-р д/инф. 10 мг/мл во флак. по 20 мл	65	1,1	Терапия ВИЧ-инфекции Внутрь Взрослые: 0,6 г/сут в 2–3 приема Дети 6 нед–12 лет: 160 мг/м 2 каждые 8 ч (480 мг/м 2/ сут). Профилактика перинатальной ВИЧ-инфекции Беременные, инфицированные ВИЧ: 0,1 г·5 раз в сутки внутрь до начала родов, во время родов - 2 мг/кг в/в в течение первого часа, затем в/в 1 мг/кг/ч до отсечения пуповины. Новорожденные: 2 мг/кг каждые 6 ч в течение первых 6 нед жизни	Жирная пища может уменьшать скорость и объем всасывания препарата
Фосфазид	Табл. 0,2 г; 0,4 г	20	1,1	Внутрь Терапия ВИЧ-инфекции Взрослые: 0,6–1,2 г/сут в 2 приема. Дети: 10–20 мг/кг/сут в 2 приема. При развитии НР суточная доза может быть уменьшена до 0,4 г у взрослых и до 5 мг/кг у детей. Профилактика профессионального заражения ВИЧ Взрослые: 0,6 г каждые 12 ч в течение 4 нед (начинать не позднее чем через 3 сут после возможного инфицирования)	Рекомендуется принимать препарат перед едой и запивать стаканом воды
Ставудин	Капс. 15 мг; 20 мг; 30 мг; 40 мг	86	1,2	Внутрь Взрослые и подростки: масса тела от 60 кг - 20 мг каждые 12 ч; до 60 кг – 15 мг каждые 12 ч. Дети: масса тела от 30 кг - 15 мг каждые 12 ч; до 30 кг - 1 мг/кг каждые 12 ч	Назначается независимо от приема пищи
Диданозин	Табл. раств. 0,025 г; 0,05 г; 0,1 г, 0,15 г Капс. замедл. высв. 0,125 г; 0,2 г; 0,25 г; 0,4 г. Пор. д/сусп. д/приема внутрь 0,1 г, 0,167 г; 0,375 г	42	1,5	Внутрь Взрослые: масса тела до 50 кг - 0,125 г (таблетки) и 0,167 г (порошок); 50–74 кг - 0,2 г и 0,25 г (соотв.); свыше 75 кг - 0,3 г и 0,375 г (соотв.) каждые 12 ч. Капс. - 1 раз в сутки: масса тела от 60 кг – 0,4 г; до 60 кг - 0,25 г Дети: 120 мг/м 2 каждые 12 ч	Прием пищи уменьшает абсорбцию препарата на 55%. Необходимо назначать за 30 мин до приема пищи. Таблетки измельчают, растворяют в 1/4 стакана воды (суспензию можно разбавить 1/4 стакана яблочного сока). Порошок растворяют в стакане воды, хорошо размешивая (не смешивать с жидкостями, имеющими кислую реакцию)
Зальцитабин	Табл. 0,375 мг; 0,75 мг	80	1–3	Внутрь Взрослые и дети старше 12 лет: 0,75 мг каждые 8 ч или 1,125 мг каждые 12 ч	Не рекомендуется сочетать с антацидами (содержащими алюминий и магний) и метоклопрамидом, так как при этом снижается всасывание зальцитабина в ЖКТ. Не применяется у детей до 12 лет
Абакавир	Табл. 0,3 г Сусп. д/приема внутрь 20 мг/мл во флак. по 240 мл	83	1,5	Внутрь Взрослые и подростки старше 16 лет: 0,3 г каждые 12 ч Дети 3 мес–16 лет: 8 мг/кг каждые 12 ч (но не более 0,6 г/сут)	Применяется только в комбинации с другими АРВП
Ламивудин/ зидовудин	Табл. 0,15 г + 0,3 г	85/65	5/ 1,1	Внутрь Взрослые и дети старше 12 лет: 1 табл. каждые 12 ч	Назначается независимо от приема пищи. При необходимости индивидуального подбора дозы рекомендуется принимать ламивудин и зидовудин отдельно
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ
Невирапин	Табл. 0,2 г Сусп. д/приема внутрь 10 мг/мл во флак. по 240 мл	93	25–30	Внутрь Терапия ВИЧ-инфекции Взрослые: 0,2 г/сут в течение 14 дней, далее 0,2 г каждые 12 ч Дети: 2 мес–8 лет - 4 мг/кг/сут в 1 прием в течение 2 нед, далее 7 мг/кг каждые 12 ч; старше 8 лет - 4 мг/кг/сут в 1 прием в течение 2 нед, далее 4 мг/кг каждые 12 ч Максимальная суточная доза в любой возрастной группе - 0,4 г Профилактика передачи ВИЧ от матери к ребенку: однократно матери во время родов 0,2 г, а затем 2 мг/кг новорожденному в течение 3 сут после рождения	Назначается независимо от приема пищи. Для лечения ВИЧ нельзя применять в виде монотерапии, препарат всегда назначают в комбинации с одним или несколькими другими АРВП
Ифавиренц	Капс. 0,05 г; 0,1 г; 0,2 г	40–45	40–55	Внутрь Взрослые: 0,6 г 1 раз в сутки Дети старше 3 лет: масса тела 13–15 кг - 0,2 г/сут; 15–20 кг - 0,25 г/сут; 20–25 кг - 0,3 г/сут; 25–32 кг - 0,35 г/сут; 32–40 кг - 0,4 г/сут	Пища с повышенным содержанием жира на 50% уменьшает биодоступность препарата. Рекомендуется принимать на ночь. Нельзя применять в качестве монотерапии, препарат всегда назначают в комбинации с одним или несколькими другими АРВП
Ингибиторы протеазы ВИЧ
Саквинавир	Капс. тверд. 0,2 г Капс. мягк. 0,2 г	4	1–2	Внутрь Взрослые: капс. тверд. - 0,6 г каждые 8 ч капс. мягк. - 1,2 г каждые 8 ч При сочетании с другими ИП доза может быть уменьшена	Принимать вместе с обильной жирной пищей. При сочетании с ритонавиром влияние пищи минимально. Грейпфрутовый сок повышает концентрацию препарата в плазме. Не применяется у детей до 16 лет и людей старше 60 лет
Индинавир	Капс. 0,4 г	65	1,5–2	Внутрь Взрослые: 0,8 г каждые 8 ч	Принимать за 1 ч до или через 2 ч после еды. При сочетании с ритонавиром влияние пищи минимально. При каждом приеме необходимо употребить не менее 0,5 л жидкости. Не применяется у детей
Ритонавир	Капс. 0,1 г Р-р д/приема внутрь 80 мг/мл	94	3–5	Внутрь Взрослые: 0,6 г каждые 12 ч Чтобы улучшить переносимость сначала применяют 0,3 г каждые 12 ч, затем ежедневно дозу увеличивают на 0,1 г до достижения стандартной дозы. Дети старше 2 лет: 0,4 г/м 2 каждые 12 ч. При плохой переносимости - 0,25 г/м 2 , с последующим увеличением дозы каждые 2–3 дня на 50 мг/м 2 до достижения стандартной дозы	Назначается во время еды. Не применяется у детей до 2 лет
Нелфинавир	Табл. 0,25 г Пор. д/сусп. д/приема внутрь 50 мг/мл	78	3,5–5	Внутрь Взрослые и дети старше 13 лет: 0,75 г каждые 8 ч Дети до 13 лет: 20–30 мг/кг каждые 8 ч	Принимать вместе с пищей. Порошок можно смешивать с водой, молоком, смесями для искусственного вскармливания, в том числе соевыми, соевым молоком, пудингом и т.д. Не рекомендуется смешивать порошок с кислыми средами (апельсиновый или яблочный сок, яблочный соус). Добавлять воду во флаконы с порошком нельзя
Ампренавир	Капс. 0,05 г; 0,15 г Р-р д/приема внутрь 15 мг/мл	89	7,1–10,6	Внутрь Взрослые, подростки старше 13 лет и пациенты массой тела свыше 50 кг: 1,2 г (капс.) или 1,4 г (р-р) каждые 12 ч Дети 4–12 лет и пациенты массой тела до 50 кг: капс. - 20 мг/кг каждые 12 ч или 15 мг/кг каждые 8 ч; р-р - 22,5 мг/кг каждые 12 ч или 17 мг/кг каждые 8 ч	Назначается независимо от приема пищи, жирная пища уменьшает биодоступность