Не вызывает реакции отторжения в. Отторжение трансплантата

Трансплантация — это акт передачи клеток, тканей или органов из одного организма в другой. Неправильное функционирование системы органов может быть исправлено путем трансплантации органа (например, почки, печени, легких или поджелудочной железы) от донора. Тем не менее, иммунная система остается самым страшным барьером для трансплантации в качестве обычного лечения. Иммунная система разработала сложные и эффективные механизмы борьбы с иностранными агентами. Эти механизмы также участвуют в отказе от трансплантированных органов, которые признаны чужеродными иммунной системой реципиента.

Степень иммунного ответа на трансплантат частично зависит от степени генетической неадекватности между привитым органом и хозяином. Ксенотрансплантаты, которые являются трансплантатами между членами разных видов, имеют наибольшее расхождение и вызывают максимальный иммунный ответ. Автотрансплантаты, которые являются трансплантатами из одной части тела в другую (например, кожные трансплантаты), не являются чужеродными тканями и поэтому не вызывают отторжения. Изотрансплантаты, которые являются трансплантатами между генетически идентичными особями (монозиготными близнецами), также не подлежат отторжению.

Аллотрансплантаты являются трансплантатами между членами одного и того же вида, которые отличаются генетически. Это наиболее распространенная форма трансплантации. Степень, в которой аллотрансплантаты проходят ответ на отторжение трансплантата, зависит, в частности, от степени сходства или гистосовместимости между донором и реципиентом.

Степень и тип ответа также варьируются в зависимости от типа трансплантата. Некоторые органы, такие как глаз и мозг, являются иммунологически привилегированными (то есть, они имеют минимальные или отсутствующие клетки иммунной системы и могут переносить даже несоответствующие имплантаты). Кожные трансплантаты изначально не васкуляризированы, поэтому нет отказа, пока не будет развиваться кровоснабжение. Сердце, почки и печень являются сильными сосудистыми органами и приводят к интенсивному опосредованному клеточным ответом у хозяина.

Антигены, ответственные за отказ от генетически несоответствующих тканей, называются гистосовместимыми антигенами. Они являются продуктами генов гистосовместимости. Гистоконъюгатные антигены кодируются в более чем 40 локусах, но локусы, ответственные за самые сильные реакции отторжения аллотрансплантата, обнаруживаются на основном комплексе гистосовместимости.

У людей основной комплекс гистосовместимости называется системой антигена лейкоцитов человека. Другие антигены вызывают только более слабые реакции, но комбинации нескольких небольших антигенов могут вызывать сильные реакции отторжения. Основные молекулы комплекса гистосовместимости делятся на 2 класса. Молекулы класса I обычно экспрессируются на всех ядерных клетках, тогда как молекулы класса II экспрессируются только на специальных антигенпредставляющих клетках, таких как дендритные клетки, активированные макрофаги и В-клетки. Физиологическая функция молекул основной гистосовместимости состоит в том, чтобы представить антигенные Т-клеточные пептиды, поскольку Т-лимфоциты распознают только антиген, если они представлены в комплексе с основным комплексом гистосовместимости, Молекулы класса I ответственны за представление антигенных пептидов из клетки (например, антигенов из внутриклеточных вирусов, опухолевых антигенов, аутоантигенов) в CD8 T-клетки. Молекулы класса II содержат внеклеточные антигены в качестве внеклеточных бактерий для CD4-T-клеток.

Иммунный ответ на трансплантированный орган состоит из клеточных (опосредованных лимфоцитами) и механизмов, опосредованных гуморальными антителами. Хотя также включены другие типы клеток, Т-клетки являются центральными для реакции отторжения трансплантата. Реакция отбраковки состоит из стадии сенсибилизации и эффекторной стадии.

На стадии сенсибилизации Т-клетки CD4 и CD8 по своим Т-клеточным рецепторам распознают аллогенную экспрессию на чужеродных трансплантационных клетках. Для идентификации антигена необходимы два сигнала. Первый из них обеспечивается взаимодействием Т-клеточного рецептора с антигеном, представленным молекулами комплекса гистосовместимости, а второй — взаимодействием костимулирующего рецептора / лиганда на поверхности Т-клеток.

На стадии сенсибилизации существуют так называемые прямые и косвенные пути, каждый из которых приводит к генерации различных комплексов всех специфических клонов Т-клеток.

В прямом пути Т-клетки хозяина распознают интактные алломолекулы основного комплекса гистосовместимости на поверхности донорной или стимулирующей клетки. Т-клетки хозяина распознают донорскую ткань как чужую. На этот раз, вероятно, доминирующий путь, участвующий в раннем аллоиммунном ответе.

Косвенным способом Т-клетки распознают обработанный аллоантиген, представленный в виде пептидов из отдельных антигенпрезентативных клеток. Вторичные ответы, такие как те, которые происходят при хроническом или позднем острой отторжении, связаны с пролиферативными ответами Т-клеток, включая пептиды, которые ранее были иммунологически молчаливыми. Такое изменение структуры ответов Т-клеток называется переходом или пролиферацией эпитопов.

Алоантиген-зависимые и независимые факторы способствуют эффекторным механизмам на стадии эффектора. Первоначально неиммунологические «реакции на повреждение» вызывают неспецифический воспалительный ответ. Поэтому антигенное представление Т-клеток увеличивается, поскольку экспрессия молекул адгезии, класса II основного комплекса гистосовместимости, хемокинов и цитокинов увеличивается. Это также способствует освобождению неизменных растворимых молекул основного комплекса гистосовместимости. После активации CD4-положительные Т-клетки инициируют реакции гиперчувствительности замедленного типа, опосредованные макрофагами, и обеспечивают В-клетки для продуцирования антител.

После трансплантации активируются различные Т-клетки и цитокины, такие как IL-2 и IFN-γ. Затем были выражены L-хемокины, IP-10 и MCP-1, что способствует интенсивной инфильтрации макрофагов аллотрансплантата. IL-6, TNF-α, индуцибельная синтаза оксида азота и факторы роста также играют определенную роль в этом процессе. Факторы роста, включая TGF-β и эндотелин, вызывают пролиферацию гладких мышц, интимное утолщение, интерстициальный фиброз и трансплантацию почек и гломерулосклероз.

Эндотелиальные клетки, активированные цитокинами и макрофагами, полученными из Т-клеток, экспрессируют класс II основного комплекса гистосовместимости, молекул адгезии и костимулирующих молекул. Они могут представлять собой антиген и, таким образом, набирать больше Т-клеток, усиливая процесс отторжения. CD8-положительные Т-клетки опосредуют клеточно-опосредованные ответы цитотоксичности либо «летальным ударом», либо, наоборот, индукцией апоптоза.

Реакция отторжения трансплантата классифицируется как гиперакустическая, острая и хроническая.

При гиперострой реакции отторжения трансплантата, пересаженные ткани отклоняются в течение нескольких минут до нескольких часов, так как васкуляризация быстро разрушаются. Автоматическое гуморальное отторжение опосредуется и происходит потому, что получатель имеет предварительно существующие антитела против трансплантата, которые могут быть вызваны предыдущим переливанием крови, множественной беременностью, предыдущей трансплантацией или ксенотрансплантатами против людей уже есть антитела. Комплекс антиген-антитело активирует комплементарную систему, вызывая массивный тромбоз в капиллярах, который предотвращает васкуляризацию трансплантата, почки наиболее подвержены чрезмерному отторжению. Печень относительно устойчива, вероятно, из-за двойного кровоснабжения, но, скорее всего, из-за неполных иммунологических свойств.

Острая реакция отторжения трансплантата опосредуется лимфоцитами, которые активируются против донорных антигенов, главным образом в лимфоидных тканях реципиента. Донорные дендритные клетки (также называемые другими лейкоцитами) поступают в кровоток и функционируют как антигенпредставляющие клетки.

Отсроченный ответ на отторжение трансплантата развивается от нескольких месяцев до нескольких лет после того, как эпизоды острого отторжения уменьшились. Оба антитела и клетки опосредованы. Хроническое отторжение происходит как фиброз и рубцевание во всех трансплантированных органах, но конкретный гистопатологический рисунок зависит от трансплантированного органа. При сердечных трансплантатах хроническое отторжение происходит как ускоренный атеросклероз коронарной артерии. Пересаженные легкие появляются как бронхиолит. При трансплантации печени хроническое отторжение характеризуется исчезновением синдрома желчных протоков. У получателей почек хроническое отторжение (называемое хронической аллотрансплантационной нефропатией) происходит как фиброз и гломерулопатия.

Гистологические изменения реакции отторжения трансплантата происходят в несколько этапов:

• Ранняя стадия — воспалительная инфильтрация в трансплантации вокруг капилляров и венулей лимфоцитов, макрофагов и плазматических клеток. Тромбоз развивается в сосудах трансплантата, что приводит к ишемии тканей и началу ее разрушения.
• На 2-3-й день периваскулярный воспалительный инфильтрат увеличивается в количестве в результате инвазии новых клеток и пролиферации существующих клеток. Здесь доминируют лимфоциты, плазматические клетки и пирофильные клетки. Фиброноидный некроз, который вызывает тромбоз в новых сосудах, часто развивается в стенках сосуда.
• Конечная стадия — лейкоциты и макрофаги появляются в воспалительном инфильтрате. Повреждение мембраны трансплантата происходит в трансплантации из-за ферментов, высвобождаемых из активированной мембраны лимфоцитов. Это приводит к нарушению калийно-натриевого насоса целевой клетки с последующим набуханием и дезинтеграцией. Распад клеточных и тканевых компонентов трансплантата приводит к обнаружению его антигенных структур, которые индуцируют иммунный ответ, превращая иммунный ответ в порочный круг.
• Отказ трансплантата — термин для аллогенного отторжения трансплантата составляет 7-14 дней.

(РОТ) – иммунологический процесс, направленный против чужеродных для организма тканей, пересаженных в ходе операции трансплантации. Сопровождается комплексом местных (отек, воспаление) и общих (явления интоксикации, повышение температуры, слабость) проявлений, выраженность и скорость развития которых зависят от варианта реакции. Диагностика производится посредством изучения клинической картины, гистологического исследования пересаженных тканей, ряда лабораторных и инструментальных методов в зависимости от типа трансплантата. Лечение сводится к проведению иммуносупрессивной терапии, использованию цитотоксических средств, некоторые препараты назначают пожизненно.

Общие сведения

Иммунологические реакции отторжения трансплантата возникают при использовании аллогенных (пересаженных от человека человеку) или ксеногенных (от животных человеку) тканей и органов. Аутотрансплантаты, например кожа, пересаженная с бедра на лицо, имеют такую же антигенную структуру, как и другие ткани организма, поэтому реакции не вызывают. Отторжение крайне редко возникает при пересадке бессосудистых структур – роговицы, некоторых хрящей – поскольку в этом случае отсутствует контакт чужеродных тканей с иммунокомпетентными клетками. Состояние было самым распространенным осложнением на заре трансплантологии, но в последние годы встречается все реже, несмотря на увеличение количества хирургических операций такого типа. Это связано с успехами в определении гистосовместимости тканей донора и реципиента, разработкой более действенных методов иммуносупрессивной терапии.

Причины реакции отторжения трансплантата

Антигенная совместимость тканей обусловлена сочетанием ряда антигенов – в первую очередь, главного комплекса гистосовместимости (шесть главных антигенов и ряд второстепенных или минорных). Кроме того, влияние могут оказывать и другие белковые антигенные комплексы (АВ0, белки соединительных тканей). Во многом реакции отторжения аналогичны обычному иммунному ответу при попадании в организм чужеродных антигенов или (в некоторых случаях) реакциям гиперчувствительности 2-го и 3-го типов. В их развитии принимают участие гуморальные и клеточные механизмы иммунитета. Скорость возникновения патологических изменений трансплантата зависит от вида реакции, активности иммунитета реципиента, величины антигенного различия тканей.

Причиной молниеносных разновидностей отторжения трансплантата служит сенсибилизация организма реципиента, в результате которой при пересадке возникают процессы, аналогичные реакциям непереносимости с образованием иммунных комплексов и активацией системы комплемента. Более распространенные острые виды иммунологической реакции на пересаженные ткани обычно развиваются из-за несовместимости по антигенам ГКГС, в патогенезе участвует преимущественно клеточный иммунный ответ. Хронические формы РОТ обусловлены как клеточными, так и гуморальными реакциями, их причиной часто становится некорректная иммуносупрессивная терапия, назначенная после операции.

Патогенез

Процессы патогенеза реакции отторжения трансплантата отличаются при разных формах этого состояния. Сверхострые или молниеносные реакции обусловлены сенсибилизацией организма к антигенам пересаженного органа, поэтому протекают по типу непереносимости или аллергии. При контакте тканей аллотрансплантата с кровью реципиента стимулируется образование иммунокомплексов, оседающих на внутренней поверхности сосудов. Они провоцируют активацию системы комплемента, сильно повреждая эндометрий сосудистой сети трансплантата, из-за чего происходит образование множественных микротромбов и эмболизация сосудов. Это ведет к ишемии пересаженных тканей, их отеку, а при отсутствии терапевтических мер – к некрозу. Скорость развития патологических процессов составляет всего несколько часов или суток.

В основе острых и хронических видов РОТ лежат процессы клеточного иммунного ответа, поэтому такие реакции развиваются несколько медленнее – на протяжении нескольких недель. При антигенной несовместимости тканей трансплантата и реципиента на фоне адекватной или повышенной активности иммунитета происходит распознавание чужеродных клеток макрофагами и Т-лимфоцитами (хелперами или индукторами). Последние активируют Т-киллеры, которые выделяют протеолитические ферменты, разрушающие клеточные мембраны структур аллотрансплантата. Итогом является развитие воспалительной реакции в пересаженном органе, выраженность которой зависит от уровня активности иммунной системы. При длительно протекающем процессе возможно подключение гуморальных факторов иммунитета с синтезом специфических антител, направленных против антигенов трансплантата.

Классификация

Выделяют несколько форм реакции отторжения, различающихся между собой по скорости развития и ряду клинических проявлений. Причиной такой разницы являются разные виды РОТ, обладающие неодинаковой скоростью возникновения, а также преимущественным поражением тех или иных структур трансплантата. Зная примерные сроки формирования того или иного типа иммунного ответа, специалист может определить его характер и назначить оптимальное лечение. Всего существует три основных клинических формы реакций непереносимости тканей трансплантата:

• Молниеносная или сверхострая. Возникает в первые минуты или часы после «подключения» пересаженного органа к системному кровотоку реципиента, обусловлена сенсибилизацией организма последнего к антигенам трансплантата. Характеризуется массивными микроциркуляторными нарушениями с ишемическими явлениями в аллотрансплантате и развитием некроза, воспаление при этом имеет вторичный характер.
• Острая. Регистрируется в течение первых трех недель после пересадки, патогенез основан на клеточном иммунном ответе при несовместимости донора и реципиента. Основным проявлением становится развитие воспалительных процессов в пересаженных тканях, их выраженность зависит от активности иммунитета.
• Хроническая. Возникает через несколько месяцев после трансплантации, может иметь рецидивирующий характер, сильно зависит от режима иммуносупрессивной терапии. Развивается посредством как клеточных, так и гуморальных механизмов иммунного ответа.

Симптомы реакции отторжения трансплантата

Все проявления отторжения аллотрансплантата разделяют на системные, зависящие только от патогенеза процесса и реактивности иммунитета, и локальные, связанные непосредственно с трансплантированным органом или тканью. Среди общих симптомов всегда наблюдается повышение температуры, озноб, лихорадка большей или меньшей степени выраженности. Регистрируются проявления общей интоксикации – головная боль, тошнота, рвота, снижение артериального давления. Симптомы интоксикации организма резко усиливаются при развитии процессов некроза в трансплантате, в тяжелых случаях на этом фоне возможно возникновение токсигенного шока.

Локальные проявления РОТ связаны с пересаженным органом, поэтому могут различаться у разных больных. При трансплантации целого органа на первый план выступают симптомы, обусловленные нарушением его функции – например, кардиалгии, аритмии , сердечная недостаточность при пересадке сердца. Острая почечная недостаточность может быть связана с реакцией отторжения трансплантированной почки, печеночная – печени. При аллотрансплантации кожного лоскута возникает его отек, покраснение вплоть до багрового оттенка, возможно присоединение вторичной бактериальной инфекции. Сроки появления местных и общих симптомов отторжения зависят от его формы – молниеносный тип характеризуется тяжелой реакцией уже через 2-3 часа после трансплантации, тогда как острые и хронические виды могут проявляться через несколько недель или даже месяцев.

Осложнения

Наиболее ранним и тяжелым осложнением реакции отторжения пересаженных тканей является развитие шока, связанного с иммунологическими процессами или обусловленного интоксикацией организма. Некроз и поражение тканей трансплантированного органа, работа которого является жизненно важной для организма (например, сердца), часто приводит к летальному исходу. К осложнениям РОТ некоторые специалисты относят и инфекционные болезни, вызванные усиленной иммуносупрессивной терапией. В отдаленной перспективе на фоне искусственного понижения активности клеточного иммунитета возможно развитие онкологических заболеваний.

Диагностика

Особенностью диагностики реакции отторжения трансплантата является необходимость ее максимально быстрого проведения, позволяющего не только улучшить состояние больного, но и сохранить пересаженный орган. Некоторые исследователи относят к диагностике РОТ ряд иммунологических исследований, выполняемых перед операцией на этапе подбора донора – типирование спектра трансплантационных антигенов, определение биологической совместимости тканей. Качественное выполнение данных анализов позволяет избежать развития сверхострой реакции и значительно снизить вероятность возникновения других форм отторжения. Среди диагностических процедур, выполняемых после трансплантации, наиболее информативными являются следующие:

• Лабораторные исследования. При процессе отторжения в общем анализе крови будут выявляться признаки неспецифического воспаления – лимфоцитоз, увеличение СОЭ. Исследование иммунного статуса позволяет обнаружить иммунные комплексы, увеличение уровня компонентов комплемента (при молниеносных формах), иммуноглобулинов. Под действием иммуносупрессивной терапии результаты анализов могут искажаться, что необходимо учитывать при их интерпретации.
• Инструментальные исследования. Инструментальные методы диагностики (рентгенография , УЗИ, УЗДГ , КТ, МРТ) используют для оценки функциональной активности и структуры трансплантата – почки, печени, сердца, легкого. В общем плане РОТ проявляется отеком органа, нарушением его работы, наличием циркуляторных нарушений (ишемии, инфарктов, некроза). При хронических и рецидивирующих типах реакции в структуре трансплантата могут определяться участки склероза.
• Гистологические исследования. Биопсия тканей аллотрансплантата, их последующее гистологическое и гистохимическое изучение является золотым стандартом в определении РОТ. При молниеносном типе реакции в биоптате выявляются поврежденны е капилляры, периваскулярный отек, признаки ишемии и некроза тканей, биохимические исследования определяют иммунные комплексы на поверхности эндометрия. При хронических или острых типах отторжения обнаруживается лимфоцитарная инфильтрация тканей трансплантата, наличие участков ишемии и склероза.

Подходы к диагностике реакций отторжения могут меняться с учетом конкретного пересаженного органа. Например, при трансплантации почки показаны общий и биохимический анализ мочи, УЗДГ и другие ультразвуковые исследования органа, с осторожностью – экскреторная урография . В случае пересадки сердца необходимо проведение электрокардиографии , ЭхоКГ , коронарной ангиографии .

Лечение реакции отторжения трансплантата

Лечение РОТ заключается в уменьшении активности иммунного ответа, до сих пор продолжается разработка наиболее эффективных методов. Составлением схемы терапии занимается врач-иммунолог в кооперации с трансплантологом . Перспективной техникой считается выработка иммунологической толерантности к антигенам аллотрансплантата, однако ее механизмы довольно сложны и пока недостаточно изучены. Поэтому практически единственным методом лечения и профилактики отторжения является неспецифическая иммуносупрессивная терапия, проводимая несколькими группами лекарственных средств:

• Стероидные препараты. К этой группе относят преднизолон и его производные, дексаметазон и другие средства. Они снижают скорость пролиферации лимфоцитов, являются антагонистами многих факторов воспаления, эффективно уменьшают выраженность иммунного ответа. В ряде случаев курсовое применение этих препаратов после проведения трансплантации назначают пожизненно.
• Аналоги азотистых оснований. Данные препараты способны встраиваться в процесс синтеза нуклеиновых кислот и тормозить его на определенном этапе, снижая скорость образования иммунокомпетентных клеток и выраженность процессов отторжения. В целях профилактики их используют вскоре после пересадки органа.
• Алкилирующие средства. Группа препаратов, способных присоединяться к ДНК клеток и блокировать их деление. Медикаменты применяют при острых формах данного состояния по причине быстрого и надежного цитотоксического эффекта.
• Антагонисты фолиевой кислоты. Витамин В9 участвует в синтезе некоторых азотистых оснований и пролиферации лимфоцитов, его антагонисты замедляют процесс развития иммунного ответа при РОТ. Средства используют при хронических формах реакции в составе комплексной терапии.
• Антибиотики. Отдельные препараты данной группы (циклоспорин, хлорамфеникол) блокируют синтез РНК, тормозя как клеточные, так и гуморальные иммунные реакции. Иногда применяются пожизненно после трансплантации для профилактики отторжения.

По показаниям могут быть назначены и другие медикаменты для улучшения состояния больного – детоксикационные препараты, диуретики, стимуляторы сердечной деятельности, противовоспалительные и жаропонижающие средства. При тяжелых осложнениях (шок, острая сердечная или почечная недостаточность) необходимы реанимационные мероприятия , гемодиализ . При присоединении инфекции на фоне иммуносупрессии требуется своевременное назначение антибиотиков, противогрибковых или противовирусных (с учетом характера возбудителя) средств.

Прогноз и профилактика

Прогноз при молниеносных видах реакции отторжения трансплантата практически в 100% случаев неблагоприятный – требуется операция по удалению пересаженного органа, подбор нового донора и повторная трансплантация. В то же время, риск развития РОТ при вторичной пересадке повышается в несколько раз. Своевременно начатая иммуносупрессия при острых или хронических вариантах состояния нередко позволяет сохранить аллотрансплантат, но повышает риск инфекционных осложнений и вероятность возникновения рака в будущем. Эффективной профилактикой отторжения является тщательный подбор донора для пересадки, проверка совместимости по всем возможным антигенным системам – особенно по ГКГС, совместимы должны быть не менее 4-х из 6-ти главных аллелей. Резко снижает вероятность развития патологии наличие прямой кровной родственной связи между донором и реципиентом.

Трансплантатов отторжение

Отторжение пересаженных органов и тканей может происходить почти немедленно (сверхострое отторжение) или спустя некоторое время (острое отторжение и отсроченное отторжение трансплантата). Иммунный ответ при отторжении трансплантатов совершается при посредничестве как Т-клеток, так и антител. Т-клетки-хелперы (помощники) очень важны при иммунном ответе у пациентов, которые предварительно не были сенсибилизированы, тогда как Т-цитотоксические клетки играют несущественную роль. У пациентов, которые были сенсибилизированы, Т-цитотоксические клетки являются главными эффекторами ответа. Другие клетки, такие как макрофаги, играют вторичную роль; антитела также участвуют в остром и запоздалом отторжении трансплантата.

Острое отторжение – это гиперчувствительность замедленного типа (см. Аллергизация организма). Разрушение трансплантата происходит через несколько дней или месяцев после трансплантации. Вначале кажется, что приживление идёт хорошо, причём органы или ткани начинают функционировать, что от них и ожидается. Однако спустя несколько дней происходит ослабление этих функций, а в случае с кожными трансплантатами кожа становится сначала лиловатой, а затем чёрной. Спустя 11-17 дней трансплантат отторгается.

Отторжение этого типа характеризуется просачиванием в аллотрансплантат нескольких типов клеток иммунной системы, включая макрофаги, лимфоциты и другие клетки плазмы. Иногда возникают кровоточивость и отёки разной степени тяжести, хотя кровеносные сосуды обычно остаются неповреждёнными. Клеточно-опосредованное отторжение может быть обратимым, если использовать усиленную иммуносупрессивную терапию. В этом случае повреждённые участки заживают, на них начинается рубцевание. Такие трансплантаты часто «выживают» и сохраняются долгое время, даже если свести до минимума лечение иммуносупрессорами.

Отсроченное отторжение трансплантата иногда происходит у пациентов, проходящих курс иммуносупрессивной терапии. Считается, что это результат антитело-опосредованного повреждения. Прежде всего в процесс вовлечены оболочки, выстилающие кровеносные сосуды. Со временем происходит закупорка сосудов, кровь перестаёт поступать к трансплантату, что ведёт к его полному разрушению.

Сверхострое отторжение обычно происходит у людей, которые были прежде сенсибилизированы к антигенам человеческой лейкоцитарной группы А, присутствующим в трансплантате. Пресенсибилизация может произойти из-за беременности, переливания крови или предыдущей операции трансплантации. В этих случаях очевидна роль антител по отношению к антителам трансплантации при отторжении трансплантата. Разрушение трансплантата происходит в считанные часы или даже минуты после того, как он был присоединён к кровеносной системе хозяина.

В этом антитело-опосредованном отторжении участвуют компоненты комплемента, фагоциты и макрофаги. Они действуют так быстро, что у трансплантата не остаётся шансов. Трансплантат может налиться кровью, которая может свернуться внутри донорского органа. Иногда это происходит так быстро, что пересаженный орган потребуется удалить буквально в течение нескольких минут. Процесс необратим, не помогут никакие известные методы иммуносупрессивной терапии.

Подобное отторжение, опосредованное антителами, обычно происходит тогда, когда группы крови донора и реципиента не совпадают. Это похоже на реакцию, которая бывает при переливании крови, поскольку участвующие в ней антигены присутствуют во всех клетках организма. Данный факт важно учитывать при оценке пригодности трансплантата.

Медицинские разделы: общие заболевания

Связанные заболевания: аллергизация организма

Выздоравливайте!

Понятие трансплантационного иммунитета Трансплантационный иммунитет- это иммунная реакция на трансплантацию чужеродных тканей, которая обычно завершается их отторжением.

Трансплантационный барьер. Это понятие связано с генетическими различиями между донором и реципиентом. Между организмами одного вида Аллотрансплантация

. . . Но … если ксенотрансплантант предварительно подвергнуть обработке, снижающей его иммуногенность, то исход пересадки может быть и благоприятным. Т. о. человеку можно трансплантировать кожу, кровеносные сосуды, сердечные клапаны свиньи. Но попытки трансплантировать человеку цельные органы оказались полностью безуспешными

Генетически идентичные донор и реципиент, например, однояйцевые близнецы или животные одной инбредной линии Изотрансплантация Отсутствие реакции отторжения

Участие иммунной системы в отторжении чужеродной ткани впервые продемонстрировал английский иммунолог Питер Медавар в 1945 году.

При пересадке кожного лоскута от одного кролика к другому П. Медавар обнаружил у реципиента антитела, специфичные к антигенам донора. Эти первые наблюдения явились отправной точкой в формировании трансплантационной иммунологии

Общая характеристика отторжения При первичной пересадке аллотрансплантата в первые два дня устанавливается общее кровообращение между трансплантатом и реципиентом, края пересаженной кожи срастаются с кожей хозяина. Внешне в течение 4 -5 дней трансплантат кажется прижившимся. Однако именно в этот благополучный период формируются эффекторные механизмы отторжения.

К 6 -7 дню наблюдается отечность трансплантата, прекращается его кровоснабжение, развиваются геморрагии. В зоне локализации трансплантата скапливаются клетки воспалительной реакции, среди которых доминируют лимфоциты. Начинается процесс деструкции трансплантата

На 10 -11 день трансплантат погибает, а его пересадка на исходного донора не приводит к восстановлению жизнеспособности. Такова картина отторжения первичного трансплантата.

При повторной пересадке трансплантата от того же донора реакция отторжения развивается приблизительно в 2 раза быстрее – за 6 -8 дней.

Иммуногенность трансплантата 1. Пептидные фрагменты, происходящие от цитоплазматических белков образуются в протеасоме и доставляются транспортными белками TAP в ЭР, где они связываются с молекулами МНС. белки

2) Узнавание лимфоцитами реципиента пептида, связанного с МНС I , запускает действие клеточного и гуморального иммунитета.

Пептиды, происходящие из других клеточных компартментов, также транспортируются в ЭР, связываются с молекулами МНС I и презентируются на поверхности клетки. Не МНС антигены вызывают гораздо более слабый иммунный ответ и активируют ограниченное число Т-клеточных клонов.

Обычная Т-клеточная реакция на чужеродные белковые антигены Иммунный ответ при трансплантации Антигены процессированы с образованием пептидов, которые презентированы на поверхности АПК реципиента в ассоциации с МНС. Чужеродные молекулы МНС непосредственно активируют Тлимфоциты Антигены МНС

Роль Т – лимфоцитов в отторжении трансплантата Т-клеткам принадлежит ведущая роль в отторжении трансплантата Врожденное отсутствие Тимэктомированные в неонатальный период Взрослые тимэктомированные грызуны Лишены Т-клеток и не отторгают трансплантаты

Молекулярная основа реакции отторжения - это взаимодействие ТСR и МНС С помощью своих ТСR Тлимфоциты распознают пептиды доноров, экспрессированные на клетках трансплантата в ассоциации с антигенами МНС. Т-клетки видят только те антигены, которые ассоциированы с молекулами МНС

Сравнение МНС донора и реципиента Связь с Тклеточным рецептором По структуре различные молекулы МНС почти идентичны, однако различаются по строению пептидсвязывающей области

Аминокислотные остатки, определяющие важные различия между молекулами МНС, находятся большей частью внутри полости, образованной αспиралями. Поэтому для Т-клеточного распознавания основное значение имеют различия в форме и заряде поверхности пептидсвязывающей полости.

На поверхности клеток трансплантата презентирован иной набор пептидов, что определяется отличиями в форме и заряде поверхности пептидсвязывающей полости молекул МНС трансплантата

Различия между донором трансплантируемой ткани и реципиентом по антигенам МНС служат причиной того, что трансплантат экспрессирует чрезвычайно большое число новых чужеродных антигенов, которые могут распознаваться Т-клетками реципиента. Донор Реципиент

Типы реакций отторжения I. Сверхострое отторжение. Происходит чрезвычайно быстро и наблюдается у больных, в сыворотке крови которых уже присутствуют антитела против трансплантата. Антитела к анти- HLA образуются в результате: предшествующих гемотрансфузий множественных беременностей отторжение ранее трансплантированных тканей

Антитела Фиксируют комплемент Сосудистая стенка становится проницаемой для плазмы и клеток, происходит агрегация тромбоцитов и нарушается кровоснабжение трансплантата Повреждение эндотелия кровеносных сосудов

Из-за сверхострого отторжения невозможно трансплантировать больным органы животных, поскольку у человека имеются естественные антитела Ig M и Ig G к клеточным антигенам животных. Способы предотвращения: Удаление антител Истощение комплемента С помощью методов генной инженерии получить таких животных, органы которых менее чувствительны к отторжение

Острое отторжение Проявляется спустя несколько суток или недель и первично обусловлено активацией Т-клеток с последующим запуском различных эффекторных механизмов. Если антигенно идентичный трансплантат повторно пересажен реципиенту, то отторжение развивается очень быстро (secondset phenomenon). Это пример вторичного иммунного ответа.

Хроническое отторжение Опосредованная клетками вялотекущая реакция отторжения Отложение в трансплантированной ткани антител и комплексов антигенантитело с повреждением либо активацией эндотелиальных клеток сосудов и последующей неадекватной регенерацией.

1. Облитерация сосудов (закрытие просвета сосудов трансплантата пролиферирующими гладкомышечными клетками) 2. Интерстициальный фиброз (диффузное образование рубцовой ткани в трансплантате)

Время полужизни трансплантированной почки пока составляет лишь 7 -8 лет, и за последнее десятилетие увеличения этого срока не удалось добиться, несмотря на применение нового препарата – циклоспорина А – для устранения острой реакции отторжения.

Распознавание трансплантационных антигенов происходит либо непосредственно на клетках трансплантата, либо в ближайшей (региональной) лимфоидной ткани, куда поступает отрывающийся от клеточной поверхности антиген.

v АПК донора (лейкоцитыпассажиры) мигрируют и напрямую активируют Тклетки хозяина, которые становятся специфичными к молекулам МНС трансплантата. v Аг трансплантата могут подвергаться фагоцитозу и процессироваться АПК хозяина. v Презентация на МНС реципиента активирует только те Т-клетки, которые не узнают молекулы МНС трансплантата.

q Активированные Т-клетки инфильтруют околососудистые ткани и участки вокруг АПК. Задействована популяция клеток Th 1 - типа. q Высвобождение цитокинов оказывает прямое токсическое действие на окружающие ткани. q Цитокины индуцируют привлечение Т – и В- клеток, макрофагов и гранулоцитов. Активированные эффекторные клетки выделяют прокоагуляционные факторы, кинины и эйкозаноиды. q Под воздействием цитокинов происходит усиление молекул адгезии и МНС в окружающих тканях.

3 этапа реакции отторжения На I этапе происходит распознавание антигенов трансплантата предшественниками цитотоксических Тлимфоцитов и предшественниками хелперных и воспалительных Т-клеток. После распознавания клетки мигрируют в ближайшую (региональную) лимфоидную ткань.

q В периферической лимфоидной ткани развиваются основные события, приводящие к формированию эффекторов реакции отторжения (этап II). q TCD 8 трансформируются в эффекторные зрелые цитотоксические Тклетки (CD 8) q Свободные трансплантационные антигены, поступающие в лимфоидную ткань, захватываются АПК и подключают к ответу как TH 1 , так и TH 2 клетки.

q На этапе III развиваются реакции отторжения чужеродной ткани. Оно реализуется при участии зрелых CD 8 Т-клеток, активированных Ig макрофагов, Ат при участии НК, Ig и активированными цитокинами. q При участии TH 1 в зону отторжения привлекаются макрофаги, обеспечивающие воспалительный компонент реакции отторжения.

Трансплантация – вторая жизнь

«Меня мучили приступы удушья до того страшного, что я не знала, куда деть себя. В легких застаивалась вода, и развилась сильнейшая пневмония, я не знаю, как я выжила. Постоянные приступы рвоты. Мне бесконечно хотелось пить. А пить нельзя, чтобы не увеличивать нагрузку на сердце», — так описывала свое состояние до пересадки сердца Алла Гриднева .

Ей сделали операцию в 2004 году, после этого Анна вернулась к работе журналиста, вышла замуж, родила ребенка.

Трансплантация — самый эффективный способ лечения терминальных состояний. Ее проводят тогда, когда другие методы не могут сохранить человеку жизнь. Можно сказать, что это последняя надежда для многих пациентов.

«Люди с пересаженными сердцами, почками, печенью, легкими живут практически столько же, сколько и те, кого это миновало. Более того, качество жизни этих пациентов вполне достойное: они работают, заводят семьи, рожают детей», — рассказала Марина Минина, руководитель Московского координационного центра органного донорства ГКБ имени С.П. Боткина.

Предотвратить отторжение

Михаил Каабак, заведующий отделением пересадки почки РНЦХ им. Б.В. Петровского РАМН. Фото с сайта pochka.org

Но пересаженный орган, как и весь организм в целом, требуют особой заботы — дисциплины жизни. Иначе пострансплантационые риски превысят первоначальную пользу.

— Как правило, человек после трансплантации органов испытывает прилив здоровья. Но жизнь человека после трансплантации — это балансирование между отторжением пересаженного органа, то есть недостаточным подавлением иммунитета, и избыточной иммуносупрессией, приводящей к инфекциям и онкологическим заболеваниям», — рассказал Милосердию.ru Михаил Каабак, заведующий отделением пересадки почки РНЦХ им. Б.В. Петровского РАМН.

Отторжение наступает потому, что организм распознает новый орган как «чужой», и иммунная система начинает медленно его разрушать. Признаки отторжения донорского сердца, например, — высокая температура, приступы удушья, боль в груди, повышенная утомляемость, скачки давления, симптомы «простуды».

Чтобы предотвратить потерю органа, пациентам назначают препараты, подавляющие иммунитет. В результате у людей может развиваться пневмония, цитомегаловирусная инфекция, кандидозы, лимфомы, меланомы, карциномы.

— Через 10 лет после трансплантации онкологические заболевания встречаются у 10% пациентов. Это намного выше, чем у популяции в среднем, но и безысходности нет, — отмечает Михаил Каабак.

Не допустить ампутации

Майя Сонина, директор Благотворительного фонда «Кислород». Фото: Павел Смертин

Послеоперационный тромбоз может приводить к гангренам различной тяжести. Майя Сонина , директор Благотворительного фонда «Кислород», рассказала «Милосердию.ru» о двух случаях тромбоза после трансплантации легких, которые привели к ампутации конечностей. Одна женщина лишилась обеих ног до коленных суставов. Сейчас она начала ходить на протезах и учится жить заново.

Другая пациентка потеряла ноги до лодыжек и пальцы рук. Затем у нее началось отторжение трансплантата, открылось легочное кровотечение, и она умерла. Второй случай произошел уже через полгода после операции, что не является типичным. Но, по словам Майи Сониной, в мировой практике и такие ситуации возникали.

После трансплантации сердца у 25-30% пациентов через 5-6 лет развивается ишемия миокарда и различные патологии коронарных артерий (ПКА). ПКА может стать причиной смерти, поскольку болевых ощущений при пересаженном сердце не возникает (оно «денервировано»), и человек не замечает серьезности своего состояния.

Сахарный диабет обнаруживается у 35% пациентов через 2-5 лет после пересадки сердца. Около 2-3% людей, перенесших такую операцию, со временем начинают нуждаться в диализе из-за почечной недостаточности. Кроме того, у них может появиться остеопороз, некроз бедра и другие заболевания опорно-двигательного аппарата, а также неврологические нарушения, эпилепсия, говорится на одном из медицинских сайтов в статье под названием «Трансплантация сердца: взгляд терапевта».

Самый сложный орган — легкие

«Средняя продолжительность работы пересаженной почки, полученной от умершего человека, составляет около 8 лет. Такая же почка, полученная от живого человека, работает около 15 лет. Существуют технологии, которые позволяют эти сроки продлить вдвое. То есть почка, полученная от родственника, может работать в среднем 30 лет», — рассказал Михаил Каабак.

«Наиболее сложный орган – легкие, — продолжил он. — Пятилетнее выживание не превышает 50% для пересаженных легких. Сердце и печень имеют одинаковую, 70% выживаемость, причем для печени нет разницы, получена ли она от живого, или от умершего человека. Это связано с тем, что от умершего человека пересаживают целую печень, а от живого — только часть печени, поврежденную хирургическим путем».

«Пересаженный орган не будет работать бесконечно долго, — предупреждает эксперт. — Все зависит от возрастной категории пациента. У детей утрата функций органа значительно чаще, но продолжительность жизни выше. У людей пожилого возраста происходит ровно наоборот: они умирают чаще, чем теряют орган».

Если отказал трансплантированный орган – это не конец. В России проводят и вторичные пересадки. «Независимо от того, по какой причине погиб первый орган, так или иначе произошла сенсибилизация (повышение чувствительности организма к антигенам, где антиген – вещество, которое организм воспринимает как чужеродное) организма, — объяснил Михаил Каабак. — То есть вторичная пересадка сложнее иммунологически.

А с точки зрения хирургии, почку пересадить второй раз ничуть не сложнее, чем в первый, потому что ее можно пересаживать на сторону, где еще не было операции.

Если же речь идет о печени или о сердце, то хирургические сложности встречаются. То же самое и с легкими, поскольку пересаживать орган нужно на то самое место, где он был до этого, соответственно, хирурги сталкиваются с рубцовыми процессами».

«Мне уже два раза почку пересаживали, — рассказал Милосердию.ru Дмитрий Бабарин ,

заместитель председателя Межрегиональной общественной организации инвалидов — нефрологических и трансплантированых пациентов «Новая жизнь». — Вторая трансплантация более нудная получается. Страха такого уже нет, но есть понимание, что эта рутина – восстановление после операции – затянется надолго».

«Чем умнее пациент, тем дольше он проживет»

«Чем умнее пациент, тем дольше он проживет», — заявил ранее в одном из интервью Сергей Готье , директор ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В. И. Шумакова».

«Бывают ситуации, когда люди расслабляются и теряют бдительность, не выполняют назначения врачей, — отметила Майя Сонина. — Они начинают радоваться тому, что после пересадки легких начали дышать самостоятельно, и пускаются, что называется, во все тяжкие. Мы по таким причинам уже теряли пациентов».

«Трансплантация – сложная технология. Когда человек пренебрегает назначениями врача, он нарушает эту технологию, и ресурс, заложенный в пересаженный орган, снижается», — отметил Михаил Каабак.

Как должен вести себя пациент с пересаженной почкой, рассказал Дмитрий Бабарин: «Первое время после трансплантации надо очень сильно ограничивать физическую нагрузку. Строго соблюдать диету. Многие люди начинают «на радостях» есть соленое (продукты, содержащие калий). Но ведь пересаженная почка поддерживается только таблетками, которые не дают организму ее уничтожить, она очень слабая.

Опять же, алкоголь. Тут и свои-то почки не всегда болят, а трансплантат вообще никак не болит, и можно не заметить опасности. Кроме того, после пересадки приходится принимать много лекарств, и идет удар по печени.

В зимний период обязательно надо тепло одеваться. Нельзя много сидеть в поликлиниках, врачи даже советуют носить маску, потому что для трансплантированного пациента любой «чих» опасен из-за иммуносупрессии».

А вот после трансплантации сердца, наоборот, рекомендуются физические нагрузки, чтобы снизить риск набора веса, а в диете главное – сократить употребление продуктов с высоким содержанием жиров.

Однако от пациента зависит далеко не все.

Доступность лекарств снизит риски

«Главная проблема трансплантированных пациентов – доступность лекарств», — отметил Дмитрий Бабарин.

Подбор лекарства – это основа трансплантологии, считает Михаил Каабак. Но реальность такова, что в рамках льготного обеспечения пациенту заменяют один препарат на другой, в зависимости от того, какой имеется в данном регионе. В Москве, например, по словам Майи Сониной, людям с пересаженными легкими зачастую выдают дженерики.

«Даже оригинальные препараты на каждого пациента действуют по-разному, и механически заменять один на другой нельзя. С дженериками все еще сложнее», — подчеркнул Михаил Каабак.

Неслучайно Европейское трансплантологическое общество (ESOT) ранее высказалось за то, чтобы перевод пациента с одного препарата на другой проводился только трансплантологом, так как при замене лекарства необходимо пересматривать все дозировки. В большинстве европейских стран пациенты с пересаженными органами имеют возможность получать одно и то же лекарство пожизненно.

Другая проблема пациентов – неразвитость инфраструктуры. Например, в Москве половину анализов надо делать в одном месте, одну треть анализов — в другом месте, четверть – еще где-нибудь, а одну десятую часть — за свой счет в частных лабораториях. За одним препаратом нужно ехать в одну поликлинику, за другим – в другую, а третий и четвертый искать в аптеках.

«К примеру, пациентам после пересадки почки приходится, помимо клинического и биохимического анализа крови, регулярно сдавать анализы на концентрацию лекарств, антитела, вирусы ПЦР, гепатиты (HBV, HCV), поствакцинальный иммунитет (анти-HBs-антитела, антитела против кори, краснухи, паротита и т.д.), коагулограмму и др. Кроме того, необходимы регулярные анализы мочи и УЗИ трансплантата каждые три месяца.

Для человека, который ведет обычную жизнь, работает, учится, да еще и пробки в Москве, выполнение этих рекомендаций представляет огромную трудность», — отметил Михаил Каабак.

Почему вредно снижать группу инвалидности после пересадки

«Многим пациентам после трансплантации медико-социальная экспертиза пытается снизить группу инвалидности, — рассказал Дмитрий Бабарин. — Они считают, что после пересадки почки человек становится здоровым. Но это не новая почка, человек постоянно пьет таблетки, чтобы трансплантат работал.

А при снижении группы инвалидности урезается и объем медицинской помощи. Например, в случае осложнения человек не сможет ходить. Инвалид первой группы получит бесплатно от государства инвалидную коляску, и ему будет легче передвигаться, а со второй и третьей группой это очень сложно. То же самое и с лекарственным обеспечением.

Даже при вызове скорой инвалидность имеет значение.

Я по себе помню, если при вызове «скорой» просто сказать, что высокая температура, - это одно. А если добавить: «У меня трансплантат, я инвалид первой группы», — то скорая приезжает сразу же».

«Состояние после трансплантации органов и тканей – тяжелое заболевание, которое нуждается, по сути, в паллиативном лечении. Пересадка легких продлевает жизнь, но это не означает, что человек выздоровел», — подчеркнула Майя Сонина.

— Трансплантация – не панацея. Это серьезное, высокотехнологическое лечение, которое улучшает прогноз, продлевает жизнь, но при определенных условиях. Перед ним человек должен просчитать все риски, не стесняясь расспрашивать врачей».

Первую в мире пересадку сердца сделал в 1967 году Кристиан Бернард в ЮАР. В России такую операцию впервые провел в 1987 году Валерий Шумаков. В 2016 году НМИЦ трансплантологии и искусственных органов сделал 132 пересадки сердца, благодаря чему вышел на первое место в мире.

Первая успешная пересадка почки состоялась в 1954 году, печени – в 1956, а легкого – в 1963 году. Сейчас трансплантация органов превратилась в достаточно рутинный и хорошо изученный метод лечения сложных заболеваний. Она спасает сотни жизней взрослых и детей.