Консолидация ремиссии. Правила индукции ремиссии при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ) Консолидация ремиссии
Страница 16 из 93
После получения полной клинико-гематологической ремиссии проводят консолидацию ремиссии, добиваясь максимального уничтожения лейкозных клеток, преимущественно экстрамедуллярной локализации. Обычно один дополнительный курс терапии осуществляется теми цитостатическими препаратами, с помощью которых была получена ремиссия. Применение другого комплекса химиопрепаратов в связи с возможной первичной резистентностью бывает неэффективным. Выбор программы консолидации ремиссии зависит от варианта острого лейкоза. При остром лимфобластном лейкозе могут применяться более мягкие схемы лечения (8-10-дневные схемы ВАМП, L-аспарагиназа). При тяжелом течении острого лимфобластного лейкоза, а также при остром миелобластном лейкозе показаны жесткие программы химиотерапии: ЦАМП, ЦВАМП, ПОМП, ЦОАП, схемы с рубомицином. В период консолидации ремиссии проводят профилактику нейролейкоза.
Сразу после одного курса, закрепляющего ремиссию, начинают непрерывную поддерживающую терапию ремиссии. Прекращение химиотерапии после достижения ремиссии через 2-6 мес. приводит к рецидиву заболевания, так же как и длительные перерывы в поддерживающей терапии. Наиболее важными факторами, определяющими длительность ремиссии, являются продолжительность и интенсивность цитостатической поддерживающей терапии. Следовательно, поддерживающая терапия должна проводиться непрерывно на протяжении ряда лет. Интенсивность химиотерапии, то есть выбор комбинации химиопрепаратов, определяется агрессивностью и формой острого лейкоза. При относительно благоприятном течении острого лимфобластного лейкоза поддерживающую терапию можно проводить 6-меркаптопурином и метотрексатом по схеме: 6-мер каптопурин в суточной дозе 50 мг/м2 внутрь, ежедневно; метотрексат в суточной дозе 20 мг/м2 внутрь, 1 раз в неделю (7-й день недели).
Поскольку большинство лейкозных клеток находится в фазе «покоя» Go, оптимальным является введение в схему поддерживающей терапии циклофосфана: 6-меркаптопурин в суточной дозе 50 мг/м2 внутрь, ежедневно; метотрексат - 20 мг/м2 внутрь, 1 раз в неделю (6-й день неде ли); циклофосфан - 200 мг/м2 внутривенно, 1 раз в неделю (7-й день недели). Перерывы в поддерживающей терапии делают только в связи с проведением реиндукции ремиссии. На первом году ремиссии реиндукция проводится через каждые 2-3 мес, в последующие годы - 1 раз в квартал. Реиндукционная терапия является коротким, интенсивным цитостатическим воздействием на лейкемический процесс. Курсы реиндукции осуществляются по тем же программам, что и индукция, и консолидация ремиссии.
При тяжелом течении острого лимфобластного лейкоза, а также при остром миелобластном лейкозе поддерживающая терапия в период ремиссии должна быть более жесткой. Может быть использована комбинация: 6-меркаптопурин, метотрексат, циклофосфан с курсами реиндукции по программе ЦВАМП, ЦОАП, ПОМП, «7 + 3». Ряд авторов рекомендуют проводить поддерживающую терапию, продолжая цикличную полихимиотерапию по тем программам, с помощью которых была достигнута ремиссия, только с удлиненным интервалом между циклами до 2-3 нед.
Имеются данные об эффективности многокомпонентных интермиттирующих программ L-2 и L-6. Программу L-2 применяют для индукции и поддерживающей терапии острого лимфобластного лейкоза, программу L-6 - при остром миелобластном лейкозе. В частности, для поддерживающей терапии используют последовательную смену курсов из 8 цитостатических препаратов (тиогуанин, циклофосфан, метотрексат, бисхлорэтилнитрозомочевина, гидроксимочевина, рубомицин, цитозар и винкристин).
Во время поддерживающей терапии периода ремиссии необходим постоянный гематологический контроль. Обязательным условием является еженедельный амбулаторный анализ крови, включая количество тромбоцитов. Исследование костномозгового пунктата проводят 1 раз в 1 - 1,5 мес. на первом году ремиссии, в дальнейшем - 1 раз в квартал. Контрольные спинномозговые пункции с введением цитостатических препаратов осуществляют 1 раз в квартал в течение каждого курса реиндукции (В. И. Курмашов, 1985).
При уровне лейкоцитов не ниже 2 X 10 9 /л поддерживающую терапию проводят в полных дозах. Если уровень лейкоцитов находится в пределах 1 X 10 9 /л - 2Х 10 9 /л, дозы препаратов уменьшают вдвое и отменяют при количестве лейкоцитов 1 X 10 9 /л и ниже. При повышении уровня лейкоцитов до 3 X 10 9 /л возвращаются к первоначальным дозам.
Лечение рецидива острого лейкоза. Развитие рецидива острого лейкоза любой локализации (костномозговой или экстрамедуллярный) требует немедленной отмены поддерживающей терапии и начала активного цитостатического воздействия. Если позволяет состояние гемоцитопоэза, лечение начинают с жестких программ, ранее не применявшихся. Как правило, повторные ремиссии удается получить только при остром лимфобластном лейкозе и в значительно меньшем проценте, чем в первично-активной фазе. Эффект могут дать программы с рубомицином, циклофосфаном, L-аспарагиназой. При невозможности жесткой цитостатической тактики, направленной на подавление лейкозного процесса, используют тактику ограничения патологического процесса. В этих целях применяют только преднизолон или в сочетании с винкристином или 6-меркаптопурином.
Выход из состояния нейтропении позволяет сделать новую попытку в нанесении цитостатического удара. Необходимыми компонентами терапии в этот период, как и во время индукции ремиссии, являются борьба с инфекций, симптоматическая терапия, заместительная гемотрансфузионная терапия.
Консолидация ремиссии (6 — 10 дней).
Используются те препараты и их комбинации, которые не применялись в период индукции ремиссии, лечение проводится по одной из следующих схем:
I. L-аспарагиназа 10 000 МЕ/м 2 внутривенно с 1-го по 6-й день.
II. Цитарабин 80 — 100 мг/м 2 внутривенно с 1-го по 3-й или с 1-го по 5-й день. L-аспарагиназа 10 000 МЕ/м 2 внутривенно с 4-го по 7-й или с 6-го по 9-й день.
III. Цитарабин 80 — 100 мг/м 2 внутривенно с 1-го по 3-й или с 1-го по 5-й день. Циклофосфан 400 мг/м 2 внутривенно в 4-й или 6-й день.
IV. Метотрексат 20 мг/м 2 внутривенно в 1, 2, 3-й день. Рубомицин 30 мг/м 2 внутривенно в 4, 5, 6-й день. Циклофосфан 400 мг/м 2 внутривенно в 7, 14, 21-й день.
Для профилактики нейролейкемии в период индукции ремиссии эндолюмбально вводят метотрексат по 12 мг/м 2 (максимальная доза 12 мг) всего 5 раз с интервалом между введениями 5 — 7 дней. После проведения консолидирующего курса цитостатиками осуществляется дистанционная гамма-терапия на область головного мозга (суммарная очаговая доза для детей до 2 лет — 20 гр, старше 2 лет — 24 — 25 гр) в течение 3 нед.
Во время лучевой профилактики нейролейкемии больной получает:
Меркаптопурин 50 мг/м 2 внутрь ежедневно. Преднизолон 20 мг/м 2 внутрь (в 1-ю неделю), затем 10 мг/м 2 (во 2-ю неделю) ежедневно Поддерживающее лечение (в течение 3 — 5 лет) назначают внутрь 2 — 3 препарата по одной из следующих схем.
I. Меркаптопурин 50 мг/м 2 внутрь ежедневно. Метотрексат 20 мг/м 2 внутрь 1 раз в неделю. Циклофосфан 200 мг/м 2 внутривенно 1 раз в неделю.
II. Меркаптопурин 50 мг/м 2 внутрь ежедневно. Метотрексат 20 мг/м 2 внутрь 1 раз в неделю.
Реиндукция ремиссии (в течение 14 дней) осуществляется 1 раз в 2 мес (первые 2 года), затем 1 раз в 3 мес (3-й год) и 1 раз в 4 мес (4 — 5-й год) по схеме:
Преднизолон 40 мг/м 2 внутрь ежедневно. Винкристин 1,5 мг/м 2 внутривенно 2 раза в неделю. Рубомицин 30 мг/м 2 внутривенно 2 раза в неделю.
Для усиления терапии лейкоза в течение первых 3 лет 1 раз в 6 мес реиндукцию ремиссии можно проводить по схемам, которые применялись для ее консолидации.
Лучевая терапия применяется с целью профилактики и лечения экстрамедуллярных очагов патологического кроветворения. Для профилактики (на 2 — 3 мес от начала заболевания) и лечения нейролейкемии проводится дистанционная гамма-терапия на область головного мозга (суммарно 24 — 30 гр). При лейкозной инфильтрации яичек гамма-терапия осуществляется в дозе 10 — 25 гр на пораженную область.
Общие принципы лечения рецидивов
Применяют одну из указанных выше схем лечения (6 нед):
Преднизолон, винкристин и рубомицин или VAMP или CVAMP.
В случаях неэффективности данных схем лечения можно использовать цитарабин, L-аспарагиназу, метотрексат в больших дозах.
«Противоопухолевая химиотерапия»,
Н.И.Переводчикова
Заболеваемость составляет 1,5 случая на 100 тыс. населения и приблизительно соответствует таковой в США и странах Европы. Болеют несколько чаще мужчины, чем женщины в соотношении 1,2/1,0. Пик заболеваемости приходится на детей до 10 лет – возраст, для которого острый лимфобластный лейкоз составляет до 30% всех злокачественных опухолей. Второе небольшое повышение заболеваемости отмечается после 55 лет, однако, в силу естественной убыли населения количество таких пациентов не столь велико. Точных данных по смертности от этого заболевания в нашей стране нет.
Прогресс последних десятилетий в лечении острого лимфобластного лейкоза у детей базируется с одной стороны на открытии еще в 1950-80-х годах ряда эффективных противоопухолевых препаратов, обладающих антилейкемической активностью, а с другой стороны с разработкой риск-адаптированных терапевтических протоколов, регламентирующих оптимальные дозовые и временные режимы их комбинированного использования.
Онкогематология стала той отраслью медицины, где такой подход, как рандомизированное контролируемое исследование показал свое неоспоримое преимущество. В 1940-х годах имелись определенные опасения, что в случае конкретного пациента не смогут оставить “доктрину личного опыта” и принять необходимость рандомизировать различные варианты лечения. Однако уже в самых первых работах было показано, что протокольная терапия в рамках контролируемого исследования несет в себе объективную пользу для пациента по сравнению с непротокольным индивидуализированным лечением. В результате проведения серии последовательных контролируемых исследований в 1990-х годах 5-летняя бессобытийная выживаемость (БСВ) детей с острый лимфобластный лейкоз в развитых странах достигла 70-83% . В России в ходе многоцентровых исследований Москва-Берлин данный показатель для детей достиг 73% .
К сожалению, результаты терапии острый лимфобластный лейкоз у взрослых менее обнадеживающие: выздоравливают менее 40%, даже, несмотря на использование во многих случаях трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) . Плохой прогноз у взрослых с острый лимфобластный лейкоз связывают с большим числом случаев резистентности к цитостатикам, худшей переносимостью терапии и тяжелыми осложнениями. Также не исключается, что взрослые протоколы сами по себе просто менее эффективны по сравнению с педиатрическими, так как имеют ряд различий, которые могут иметь принципиальное значение.
Определение групп риска при остром лимфобластном лейкозе
Современные классификации групп риска базируются на легко определяемых клинических и лабораторных параметрах, характеризующих особенности, как самого пациента, так и непосредственно опухолевых клеток.
Большинство педиатрических групп разделяют пациентов на категории стандартного, высокого (промежуточного или среднего) и очень высокого риска. Детская онкологическая группа (CCG, США) предлагает выделять пациентов с очень низким риском рецидива. Во взрослых протоколах больных обычно разделяют только на группы стандартного и высокого риска.
Клинические прогностические факторы при остром лимфобластном лейкозе
Важными факторами прогноза являются возраст, иммунофенотип и число лейкоцитов на момент дебюта заболевания. Мужской пол часто рассматривается как фактор неблагоприятного прогноза. В исследованиях CCG, с целью нивелирования его негативного значения, пациенты мужского пола получали поддерживающую терапию до 3-х лет общей продолжительности лечения, против 2-х лет у лиц женского. Инициальное поражение ЦНС также рассматривается как предиктор неблагоприятного исхода и предполагает терапию как минимум по группе промежуточного риска.
Генетика опухолевых клеток
Важное прогностическое значение имеют количественные и структурные хромосомные нарушения, выявляемые в лейкемических клетках. Такие изменения, как гипердиплоидность (более 50 хромосом) и транслокация TEL-AML1 t(12;21) имеют место в 50% случаев В–линейных острый лимфобластный лейкоз у детей и в 10% у взрослых и являются маркерами благоприятного прогноза (табл. 3). Случаи трисомии 4, 10 и 17 хромосом имеют также относительно благоприятный прогноз. Гиподиплоидность (менее 45 хромосом) обнаруживается менее чем в 2% случаев, как у детей, так и у взрослых и ассоциируется с очень неблагоприятным прогнозом, который даже хуже, чем в случаях с очень низкой гиподиплоидностью (33-39 хромосом) или близкими к гаплоидному набору хромосом (23-29 хромосом). Крайне плохой прогноз характерен для ситуаций с такими абберациями как MLL-AF4 t(4;11) и BCR-ABL t(9;22) . В случае T-острый лимфобластный лейкоз наличие t(11;19) с транскриптом MLL-ENL и гиперэкспрессией гена HOX11 рассматривается как маркер с благоприятным прогностическим значением. Более половины случаев Т-острый лимфобластный лейкоз имеют мутации гена NOTCH1, но прогностическое значение этой находки пока не ясно.
Фармакокинетика и фармакогенетика
На эффективность терапии могут влиять индивидуальные особенности самого пациента. Установлено, что профиль чувствительности бластных клеток к противоопухолевым препаратам in vitro различаются у детей до 10 и подростков старше 10 лет. Анализ случаев В-линейных острый лимфобластный лейкоз показал, что у подростков в 7 раз чаще встречается резистентность к преднизолону, в 4 раза к дексаметазону, в 13 раз к L-аспарагиназе и 2,6 раза к 6-меркаптопурину.
При одной и той же дозе метотрексата или 6-меркаптопурина, слабое накопление активных метаболитов в опухолевых клетках вследствие его высокого клиренса, инактивации или других механизмов ассоциируется с плохим прогнозом. Сопутствующий прием некоторых противосудорожных препаратов (например, фенобарбитала и карбамазепина) значительно увеличивает системный клиренс противоопухолевых препаратов посредством активации ферментного комплекса цитохрома P-450 и может неблагоприятно влиять на активность цитостатиков. Метаболизм некоторых ключевых препаратов уже у подростков старшего возраста отличается от таковой у детей, что ассоциируется с риском чрезмерной токсичности. В частности в американском исследовании C-10403, в которое было включено 112 молодых людей в возрасте от 16 до 39 лет, отмечалась повышенная частота серьезных нежелательных явлений связанных с применением пегилированной формы L-аспарагиназы: реакции гиперчувствительности (11%), коагулопатии (20%) и панкреатиты (3%) .
Пациенты с наследственным гомозиготным или гетерозиготным дефицитом фермента тиопуринметилтрансферазы, катализирующего S-метилирование (инактивацию) 6-меркаптопурина, имеют высокий риск возникновения гематологической токсичности. В то же время, результаты их лечения лучше по сравнению с пациентами без данного ферментного нарушения вследствие более интенсивного лечения этим препаратом. Амплификация региона энхансера гена тимидилатсинтетазы, одной из главных мишеней метотрексата, связана с усиленной экспрессией данного фермента и высоким риском рецидива.
Лечение острого лимфобластного лейкоза
Появление новых терапевтических режимов часто нивелирует прогностическую значимость отдельных факторов, имевших значение в прошлом. Так, пациенты со зрелым В-клеточным иммунофенотипом (лейкоз Беркитта) имели крайне неблагоприятный прогноз в случае терапии по стандартным протоколам для острый лимфобластный лейкоз, в то время как лечение по протоколам для В-клеточных неходжкинских лимфом (НХЛ) позволяет излечить до 70-80% пациентов. Во многих исследованиях потеряли неблагоприятное прогностическое значение T-клеточный вариант и мужской пол.
Не менее интересным является то, что в ретроспективных исследованиях было показано, что БСВ подростков 15-20 лет, пролеченных по педиатрическим протоколам, значительно выше, чем у пациентов того же возраста, пролеченных по взрослым. Отражают ли эти различия результатов особенности самих терапевтических режимов, комфортность протоколов для пациентов и врачей, большую подготовку педиатров-гематологов к проведению сложной терапии или других факторов неизвестно.
Ответ на терапию
Ранний ответ на терапию отражает генетические особенности бластных клеток, фармакогенетические и фармакодинамические особенности организма пациента и имеет большее прогностическое значение, чем любые другие биологические или клинические признаки, исследованные по отдельности. В этом отношении, измерение минимальной резидуальной болезни (МРБ) с применением проточной цитометрии или полимеразной цепной реакции (ПЦР) с высоким уровнем чувствительности и специфичности, которая не может быть получена с помощью традиционной морфологической диагностики, приобретает особую важность. В частности пациенты с уровнем МРБ 1% и более в конце индукционной терапии или более 0,1% в последующем периоде имеют очень высокий риск рецидива.
L-аспарагиназа является ферментным препаратом, катализирующим биохимическую реакцию, в результате которой аминокислота аспарагин превращается в аспартат и аммиак. В нормальных клетках существует другой фермент – аспарагинсинтетаза, который катализирует реакцию в обратном направлении, восстанавливая уровень L-аспарагина. Чувствительность лимфобластов к L-аспарагиназе обусловлена низкой активностью аспарагинсинтетазы в этих клетках.
Принципы терапии
Осознание того, что острый лимфобластный лейкоз является группой гетерогенных заболеваний, привело к развитию дифференцированного лечения в зависимости от иммунофенотипа, цитогенетических находок и группы риска. В настоящее время лишь лейкоз Беркитта является единственным субтипом острый лимфобластный лейкоз, который лечится по коротким интенсивным программам, применяемым для терапии В-клеточных НХЛ. Для всех других вариантов, специфические терапевтические подходы различаются, но обязательно включают индукцию ремиссии, за которой следует консолидирующая (интенсифицирующая) терапия, а затем длительная поддерживающая терапия, направленная на элиминацию остаточного пула лейкемических клеток.
Профилактика нейролейкемии имеет принципиальное значение. Её начинают с первого дня терапии с интенсивностью и продолжительностью определяемой степенью риска рецидива, объемом системного лечения и от того предполагается использовать краниальное облучение или нет.
Индукция ремиссии при остром лимфобластном лейкозе
Цель индукции ремиссии – эрадикация не менее 99% инициальной массы лейкемических клеток, восстановление нормального гемопоэза и общего соматического статуса пациента. Этот этап терапии почти всегда включает прием глюкокортикостероидов (преднизолон или дексаметазон), введение винкристина и, по крайней мере, еще одного препарата (обычно L-аспарагиназы и/или антрациклина). Дети с высоким или очень высоким риском рецидива и почти всегда все взрослые получают 4 или более препаратов. Современная терапия позволяет получить полные ремиссии у 98% детей и 85% взрослых.
В литературе описаны попытки интенсификации индукционной терапии в надежде, что более быстрая редукция опухолевой массы может предотвратить формирование лекарственной резистентности и улучшить конечную результативность. Как оказалось, интенсивная индукция совершенно не нужна детям со стандартным риском острый лимфобластный лейкоз, в случае если они получаю адекватную постиндукционную терапию. Кроме того, очень агрессивная индукционная терапия может на самом деле привести к увеличению токсической гибели пациентов. Не ясно целесообразно ли добавление циклофосфамида, высокодозного цитарабина или антрациклинов.
Предполагается, что повышенная пенетрация через гематоэнцефалический барьер и больший период полувыведения дексаметазона в случае его применения в индукции и постиндукционной терапии обеспечивает лучший контроль нейролейкемии и системного эффекта, по сравнению с преднизолоном. В ряде педиатрических исследований достоверно показано улучшение БСВ в случае применения дексаметазона вместо преднизолона. Эта позиция не является однозначной. В ходе многоцентрового исследования ALL-MB-91/ALL-BFM-90 в России было показано, что у подростков 10-18 лет чувствительность бластных клеток к дексаметазону хуже, чем к преднизолону, в отличие от детей 1-9 лет, у которых чувствительность к обоим стероидам сходная.
Открытие селективного ингибитора тирозинкиназы – иматиниба мезилата (гливек) дает определенные надежды в лечении BCR-ABL позитивного острый лимфобластный лейкоз, особенно у пожилых пациентов. Применение иматиниба в качестве монотерапии или как части комбинированного режима было достаточно успешным, однако, окончательные выводы делать еще рано.
Консолидация ремиссии
После восстановления нормального гемопоэза, больные, достигшие ремиссии получают консолидирующую терапию. Обычно у детей используют 6-меркаптопурин плюс высокие дозы метотрексата или длительную терапию L-аспарагиназой и курсы реиндукционной терапии. Использование одного режима исключает использование другого, а их комбинация используется для больных высокого риска.
Высокие дозы метотрексата улучшают результаты лечения больных с Т-острый лимфобластный лейкоз. Эти находки согласуются с низким накоплением полиглутаматов метотрексата (активные метаболиты) в бластных клетках в случаях Т-острый лимфобластный лейкоз по сравнению с В-острый лимфобластный лейкоз, поэтому более высокие концентрации препарата необходимы для адекватного терапевтического эффекта при Т-острый лимфобластный лейкоз. Бластные клетки с химерными генами TEL-AML1 или E2A-PBX1 хуже накапливают полиглутаматы, чем в случае других генетических поломок, подтверждая, что при данных генотипах целесообразна эскалация дозы метотрексата.
Уровень минимальной резидуальной болезни (МРБ) < 10-4, верифицированный с помощью проточной цитометрии, соответствует расчетному количеству бластных клеток у пациента < 108. Этого порога уже через 2 недели лечения достигают 49% пациентов, в конце индукции (через 6 недель) – еще 26%. Данный уровень МРБ в конце индукции ассоциируется с хорошим прогнозом.
Уникальным препаратом для лечения острый лимфобластный лейкоз является L-аспарагиназа (рис. 2). Интенсивное использование L-аспарагиназы в консолидации дает прекрасные результаты при относительно низкой терапевтической летальности. Применение этого фермента в индукции параллельно с глюкокортикостероидами менее желательно, так как ассоциируется у части больных с тромботическими осложнениями и гипергликемией. Для терапевтических целей доступно несколько форм L-аспарагиназы, каждая с индивидуальным фармакокинетическим профилем и разным дозовым режимом. В отношении контроля лейкоза, дозовая интенсивность и продолжительность терапии L-аспарагиназой более важны, чем тип использованного препарата. В исследовании Dana Farber 91-01 не было выявлено различий в результатах лечения между пациентами, получавшими один из двух форм L-аспарагиназы (E.coli или Erwinia chrysanthemi). В тоже время прогноз ухудшался при сокращении продолжительности лечения L-аспарагиназой менее 26-30 недель.
Реиндукция – повторение индукционной терапии в течение нескольких первых месяцев ремиссии, обязательный компонент ряда протоколов по лечению острый лимфобластный лейкоз.
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) при остром лимфобластном лейкозе
Аллогенная ТГСК необходимая опция лечения. Только 30-40% взрослых с острый лимфобластный лейкоз имеют длительную безрецидивную выживаемость, полученную на стандартной ПХТ, против 45-75% при использовании аллогенной ТГСК. Интерпретация этих результатов осложняется селекцией пациентов для трансплантации и их небольшим числом.
Аллогенная ТГСК эффективна для детей и взрослых с высоким риском рецидива, например, в случае Ph-позитивного острый лимфобластный лейкоз или плохого раннего ответа на лечение. ТГСК, по-видимому, улучшает клинические результаты взрослых с острый лимфобластный лейкоз с транслокацией t(4;11), но полезна ли трансплантация младенцам с таким генотипом, остается неясным. Последние исследования показали, что у взрослых, трансплантация от неродственного донора или стволовых клеток пуповинной крови дает сходные результаты, с таковыми, полученными при родственной трансплантации.
Поддерживающая терапия острого лимфобластного лейкоза
Пациентам с острый лимфобластный лейкоз обычно требуется продолжительная поддерживающая терапия. Попытки сократить её длительность с 18 до 12 мес. или ограничить ее интенсивность показали ухудшение результатов, как у детей, так и у взрослых. Несмотря на то, что, по крайней мере, ? пациентов с острый лимфобластный лейкоз могут быть излечены за 12 мес. лечения, в настоящее время проспективно их идентифицировать невозможно. Таким образом, все пациенты вынуждены получать как минимум 2-х летнюю поддерживающую терапию.
Комбинация метотрексата, вводимого 1 раз в неделю и ежедневный прием 6-меркаптопурина составляют основу большинства режимов поддерживающей терапии. Дозирование метотрексата и 6-меркаптопурина ограничивается гематологической переносимостью препаратов. В большинстве протоколов рекомендуется поддерживать число лейкоцитов периферической крови ниже 3,0х109/л на всем протяжении терапии. Чрезмерное использование 6-меркаптопурина контрпродуктивно, поскольку может приводить к тяжелой нейтропении, перерывам в лечении и снижению общей дозовой интенсивности.
6-меркаптопурин более эффективен, при использовании вечером, а не утром, его не следует давать вместе с молоком и молочными продуктами, которые содержат ксантиноксидазу, так как этот фермент разрушает препарат. Идентификация врожденного дефицита тиопуринметилтрансферазы у больных с чрезмерной гематологической токсичностью позволяет редуцировать дозы 6-меркаптопурина селективно, не ограничивая дозы метотрексата. Повышение уровней АЛТ и АСТ в крови, типичная проблема на протяжении поддерживающей терапии связанная с накоплением метилированных метаболитов 6-меркаптопурина. Осложнение быстро разрешается после завершения терапии и коррелирует с благоприятным прогнозом. В случае отсутствия признаков тяжелой печеночной токсичности или активности вирусных гепатитов, обычно нет необходимости редуцировать дозировки препарата.
Профилактика и лечение нейролейкемии
Факторы, ассоциирующиеся с риском нейрорецидива, включают генетические изменения, Т-клеточный иммунофенотип и наличие лейкемических клеток в ликворе (даже вследствие ятрогенного попадания клеток при травматичной люмбальной пункции). Поскольку краниальное облучение может быть причиной острых и отдаленных осложнений, включая вторичные опухоли, отдаленные нейрокогнитивные проблемы и эндокринопатии, оно часто замещается интратекальной и системной химиотерапией. В большинстве протоколов, облучение пока еще рекомендуется для больных высокого риска, в частности в случаях поражения ЦНС или Т-острый лимфобластный лейкоз, особенно в сочетании с инициальным гиперлейкоцитозом более 100 тыс./мкл. В некоторых исследованиях было показано, что СОД может быть снижена до 12 Гр для больных с Т-острый лимфобластный лейкоз и 18 Гр для больных с нейролейкемией, подразумевая, что используется эффективная системная терапия. Тем не менее, используется облучение или нет, необходима оптимальная интратекальная терапия. Следует избегать травматичных люмбальных пункций, особенно при первой пункции, когда у большинства пациентов присутствуют циркулирующие бластные клетки в периферической крови. Пациентам с поражением яичек, как правило, облучение гонад не проводится.
Педиатрическая стратегия лечения острыго лимфобластного лейкоза, апробированная нами у подростков и молодых взрослых оказалась достаточно успешной, что подтверждается высокой частотой ПР (87%), показателями 6-летней общей (73%) и бессобытийной выживаемости (64%), а также относительно благоприятным профилем токсических осложнений.
В 1988 г. американские (CCG) предложили использовать в лечении подростков с острый лимфобластный лейкоз в возрасте от 16 до 21 года модифицированный вариант немецкого протокола ALL-BFM-76/79, которому они дали название «усиленного BFM». По сравнению с оригинальным протоколом на 1-м году лечения было увеличено количество введений винкристина, L-аспарагиназы и суммарных доз кортикостероидов, а также использовалась технология системного введения последовательно увеличивающихся доз метотрексата (до момента появления признаков токсичности) без использования антидота лейковарина. Ретроспективный сравнительный анализ эффективности этого протокола (CCG-1800) с результатами одновременно проведенных в США взрослых исследований CALGB 8811 и 9511 показал неоспоримое преимущество педиатрического режима: 6-летняя БСВ 64% против 38% (p < 0,05) .
Почти одновременно похожие работы были опубликованы Европейскими группами. Во Франции было продемонстрировано преимущество лечения подростков по педиатрическому протоколу FRALLE-93 по сравнению со взрослым LALA-94: 5-летняя БСВ 67% против 41% (p < 0,05) . В Нидерландах 5-летняя БСВ в случае лечения по педиатрическому протоколу DCOG-ALL составила 69% против 34% (p < 0,05) по взрослым NOVON ALL-5 и 18 . Недавно испанские исследователи опубликовали свои данные по использованию для лечения подростков и молодых взрослых с острый лимфобластный лейкоз педиатрического протокола ALL-96: 6-летняя БСВ – 61%; общая – 69% .
Основываясь на успешном опыте применения педиатрических протоколов в лечении подростков и лиц молодого возраста, в последние годы был инициирован ряд соответствующих проспективных исследований. В частности, в онкологическом центре Dana-Farber в протокол DFCI-ALL 00-01 стали включать всех пациентов с Ph-негативным острый лимфобластный лейкоз в возрасте от 1 года до 50 лет, во французском GRAALL 2003 – от 15 до 60 лет.
В настоящей работе впервые в России исследована клиническая эффективность педиатрических протоколов для лечения пациентов с острый лимфобластный лейкоз старше 18 лет, получено научное обоснование рациональности использования данных терапевтических технологий применительно к практике взрослой гематологической службы. Наши результаты согласуются с накопленным международным опытом и подтверждают, что лечение подростков и молодых взрослых с острый лимфобластный лейкоз по педиатрическим протоколам более эффективно, чем по взрослым. Окончательного объяснения этого факта не существует. Предполагается, что полученное преимущество связано с большей интенсивностью и спектром используемых противолейкемических препаратов. Взрослые протоколы ориентированы на оптимальную переносимость лечения для пациентов разного возраста, включая пожилых людей для которых интенсивная химиотерапия потенциально непереносима. Молодые пациенты могут просто «не дополучать» необходимого объема лечения.
Таким образом, наши данные подтверждают, что педиатрические протоколы Москва-Берлин являются эффективной и переносимой опцией для молодых пациентов, по крайней мере, моложе 40 лет. Продолжение исследований в области возрастной необходимо для накопления данных по биологии острый лимфобластный лейкоз у подростков и молодых взрослых, поиску методов «таргетной» менее токсичной терапии.
Статью подготовил и отредактировал: врач-хирургВ настоящее время используется две основные стратегии постремиссионной терапии – химиотерапия и сочетание химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, причем преимущество имеет аллогенная трансплантация.
Крупное исследование CALGB продемонстрировало преимущество 4 курсов HiDAC (3 г/м 2 каждые 12 часов в 1, 3, 5 дни) в сравнении с промежуточными (400 мг/м 2 1-5 дни в виде продленной инфузии) и стандартных (100 мг/м 2 в/в 1-5 дни) у пациентов с аномалиями CBF гена и, в меньшей степени, у пациентов с нормальным кариотипом. 5-летняя безрецидивная выживаемость в группе пациентов, имеющих аномалии CBF (inv(16); t(8;21) при проведении высокодозной консолидации составила 78% в сравнении с 16% при стандартном лечении. При нормальном кариотипе различия соответственно 40% и 20%. Этой же группой было продемонстрировано преимущество 3-х курсов HiDAC в сравнении с одним курсом у пациентов с аномалиями CBF (от англ. Corebindingfactor). В этой группе пациентов никакие другие вмешательства в виде пролонгирования интенсивной консолидации с 3х до 8ми курсов, добавление других химиотерапевтических агентов и проведение аутологичной или аллогенной трансплантации ГСК не превосходят монотерапию высокими дозами цитозара
Однако, группа CBF неоднородна и при наличии других генетических аномалий, например, мутаций с-kit или EVI1 имеется риск рецидива.
У пациентов без аномалий CBF при наличии совместимого донора оптимальным методом постремиссионной терапии является аллогенная трансплантация ГСК , которая обычно выполняется после первого курса консолидации. При отсутствии донора пациентам проводится химиотерапия, направленная на консолидацию ремиссии. В настоящее время нет единого мнения о том какой режим и какое количество курсов является оптимальным для консолидации у пациентов моложе 45 лет.
Исследование AML 8B доказало, что у пациентов в возрасте 46-60 лет высокодозная консолидация не привела к увеличению 4-х летней выживаемости, составившей 32% в интенсивной группе и 34% в стандартной (р=0,29). В интенсивной группе частота рецидивов была меньше, в сравнении со стандартной (75% vs 55%), но выше летальность, связанная с лечением (22% vs 3%). Именно поэтому снижение частоты рецидивов не привело к увеличению общей выживаемости в группе, где проводилась интенсивная консолидация.
У пациентов молодого возраста, особенно с нормальным кариотипом и без неблагоприятных молекулярно-генетических маркеров, высокодозная консолидация, особенно с применением высоких доз цитозара применяется большинством кооперативных групп, но её результаты остаются неудовлетворительными и высокий риск рецидивов сохраняется.
Результаты протоколов, которые не используют высокие дозы цитарабина, достаточно сопоставимы с исследованиями, где они применяется. По данным японского исследования после четырех курсов стандартной консолидации без поддерживающей терапии 5-летняя общая выживаемость составила 52,4%. В немецком исследовании, где применялась высокодозная консолидация, 5-летняя общая выживаемость составила 44,3% . На результаты исследований влияют не столько дозы и препараты, используемые в консолидации, количество курсов, сколько трансплантационная активность.
В исследовании Финской группы показано, что 5-летняя общая и безрецидивная выживаемость после проведения двух или шести курсов интенсивной консолидации была сопоставима .
Таким образом, у пациентов из группы высокого и промежуточного риска при отсутствии возможности аллогенной трансплантации ГСК выполняется консолидация не менее, чем двумя курсами. В большинстве случаев, за исключением пациентов молодого возраста с нормальным кариотипом и без дополнительных молекулярных маркеров плохого прогноза могут использоваться режимы со стандартными дозами.
Аутологичная трансплантация ГКС может использоваться как элемент консолидации у пациентов из группы промежуточного цитогенетического риска при отсутствии совместимого донора или как «мост к аллогенной трансплантации». При низкой химиочувствительности опухоли (отсутствие ремиссии после завершения индукции) и наличии неблагоприятных цитогенетических аномалий результаты аутологичной трансплантации ГКС не отличаются от стандартной химиотерапии .
Интересные данные получены в исследовании AML96. Выживаемость у пациентов из группы промежуточного риска (post-remissiontreatmentscoregroups) после аутологичной трансплантации составила 62% и значимо превышала не только группу химиотерапии (41%), но и группу пациентов с аллогенной трансплантацией ГСК (44%) .
У пожилых пациентов по данным рандомизированного исследования CancerandLeukemiaGroupB повышение дозы цитозара не улучшает ответ и повышает частоту побочных эффектов, в особенности нейротоксических. В настоящее время отсутствует конценсус по вопросу постремиссионной терапии у пожилых пациентов. Вопрос решается в основном индивидуально в зависимости от общего состояния и коморбидного статуса и выбор может варьировать от аллогенной транспланатации ГСК с кондиционированием пониженной интенсивности до проведения паллиативной терапии или адекватного ухода без специфического лечения.
Начинать лечение химиотерапевтическими препаратами до установления типа (лимфобластный, миелобластный) и варианта острого лейкоза нельзя.
Острый лимфобластный лейкоз
Выделяют группы стандартного и высокого риска ОЛЛ (за исключением варианта В-клеточного ОЛЛ, который лечат по иной программе).
К группе стандартного риска относят больных с общим пре-пре-В-, пре-В-и Т-клеточным ОЛЛ в возрасте от 15 до 35 лет и от 51 до 65 лет, не лечившихся по поводу данного заболевания ранее; с числом лейкоцитов менее 30 109/л; при получении ремиссии в течение 28 дней терапии.
К группе высокого риска относят больных с ранним пре-пре-В-клеточным ОЛЛ, билинейным (лимфобластным и Ph+) острым лимфобластным лейкозом в возрасте от 15 до 50 лет; общим пре-пре-В-, пре-В- и Т-клеточным ОЛЛ в возрасте от 35 до 50 лет; при обнаружении t(9;22), экспрессии миелоидных маркёров на лимфобластах; с числом лейкоцитов более 30 109/л; при отсутствии ремиссии на 28-й день терапии.
Стандартный риск
- Индукция ремиссии.
- Консолидацию (закрепление) ремиссии проводят в течение 5 дней на 13, 17-й и, после проведения реиндукции, на 31, 35-й неделе лечения.
- Реиндукцию ремиссии проводят с 21-й по 26-ю неделю лечения и далее через 3 мес после последнего курса консолидации с интервалом 3 мес в течение 2 лет. Препараты и их дозы аналогичны применяемым при индукции ремиссии.
- Поддерживающую терапию проводят метотрексатом и меркаптопурином внутрь через 3-4 нед после последнего курса консолидации в течение 2 лет.
Высокий риск
Лечение группы высокого риска отличается тем, что после стандартной индукции ремиссии проводят жесткую консолидацию двумя 7-дневными курсами RACOP с интервалом 4-5 нед. После окончания консолидации и оценки результатов в зависимости от получения (А) или отсутствия (В) ремиссии проводят постконсолидационную терапию, включающую:
(А). Протокол лечения стандартного риска, начиная с 6-недельной реиндукции, с последующими двумя курсами поздней консолидации вепезидом и цитарабином, постоянная поддерживающая терапия меркаптопурином и метотрексатом, прерываемая 6-недельными курсами реиндукции, проводимыми с интервалом 3 мес в течение 2 лет.
(В). Ротирующие курсы RACOP, COAP и СОМР. Поддерживающая терапия не проводится.
Полихимиотерапия В-клеточного, пре-В-клеточного, Т-клеточного ОЛЛ и лимфосаркомы отличается тем, что при лечении этих форм используют высокие дозы метотрексата (1500 мг/м2), циклофосфамида (1000 и 1500 мг/м2), L-аспарагиназы (10 000 ME). При Т-клеточном ОЛЛ и лимфосаркоме проводят облучение средостения в суммарной дозе 20 Гр.
Острый миелобластный лейкоз
Программа "7+3" - "золотой стандарт" полихимиотерапии острых миелобластных лейкозов.
- Индукция ремиссии. Проводят два курса.
- Консолидация ремиссии - два курса "7+3".
- Поддерживающая терапия курсами "7+3" с интервалом 6 нед в течение года с заменой рубомицина на тиогуанин в дозе 60 мг/м2 2 раза в день внутрь.
При гиперлейкоцитозе выше 100 109/л перед началом индукционных курсов показана терапия гидроксикарбамидом в дозе 100-150 мг/кг до снижения количества лейкоцитов ниже 50 109/л. Если на фоне гиперлейкоцитоза развиваются спутанность сознания, одышка, на рентгенограмме выявляют усиление сосудистого рисунка лёгких (признак "лейкоцитарных стазов"), необходимо проведение 2-4 сеансов лейкофереза.
Полную ремиссию констатируют при наличии в пунктате костного мозга менее 5% бластных клеток при количестве нейтрофилов в периферической крови не менее 1,5- 109/л и тромбоцитов не менее 100- 109/л. Первую контрольную пункцию проводят на 14-21-й день после первого индукционного курса.
Профилактику нейролепкемии проводят только при острых лимфобластных, миеломонобластном и монобластном лейкозах, а также при всех формах острого миелоидного лейкоза с гиперлейкоцитозом. Она включает периодическое интратекальное введение трёх препаратов (см. выше протокол лечения ОЛЛ) и краниальное облучение в суммарной дозе 2,4 Гр.
Острый промиелобластный лейкоз. Одним из важнейших достижений гематологии в последнее десятилетие стало обнаружение дифференцирующего эффекта дериватов ретиноевой кислоты на бластные клетки острого промиелобластного лейкоза. Появление коммерчески доступного препарата all-транс-ретиноевой кислоты (ATRA) кардинально изменило судьбу больных с этой формой миелобластного лейкоза: из прогностически наименее благоприятного он превратился в наиболее курабельный. ATRA при остром промиелобластном лейкозе применяют только при цитогенетическом обнаружении транслокаций t(15;17) и, в меньшей степени, t(l 1;17). При их отсутствии или других вариантах транслокаций all-транс-ретиноевая кислота не эффективна.
