Противопоказания к назначению нитратов. Нитраты и нитратоподобные средства

Нитровазодилататоры объединяют препараты, эффекты которых связаны с образованием окиси азота (NO): глицеринатринитрат, изосорбида ди- и мононитрат, сиднонимины. В 1879 г. нитроглицерин впервые применили при стенокардии. С тех пор нитраты остаются важным лекарственным средством в лечении ИБС. В 1998 г. R.F. Furchgott, L.J. Ignarro, F. Murad была присуждена Нобелевская премия за выяснение роли NO как физиологического эндотелий-зависимого фактора релаксации, определяющего сосудистый тонус. Дефицит NO играет значимую роль в патогенезе ИБС, артериальной гипертонии, сердечной недостаточности, сахарного диабета II типа, что позволяет рассматривать нитраты в качестве препаратов заместительной терапии.

Ключевые слова: глицерила тринитрат, изосорбида динитрат, изосорбида 5-мононитрат, сиднонимины, толерантность, фармакокинетика, побочные эффекты.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ НИТРОВАЗОДИЛАТАТОРОВ

Механизм действия нитратов на уровне клетки идентичен эффекту эндотелиального фактора релаксации. При наличии эндотелиальной дисфункции возникает формирование дисбаланса между релаксирующими и сократительными факторами, вырабатываемыми эндотелием при дефиците (за исключением септического шока) образования эндогенной окиси азота. Нитропрепараты выступают в роли экзогенных донаторов окиси азота. NO стимулирует растворимую гуанилатциклазу при содействии свободных ионов кальция и кальмодулина. В присутствии гуанилатциклазы из гуанозинтрифосфата образуется циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ), стимулируется транспортирующая кальций-АТФаза саркоплазматического ретикулума, увеличивается поступления кальция в саркоплазматический ретикулум и снижается его концентрации в цитозоле. Следствием снижения внутриклеточной концентрации кальция является релаксация мышечной клетки. Таким образом, экзогенные органические нитраты замещают дефицит собственного эндогенного NO.

Основными эффектами нитратов являются релаксация гладкой мускулатуры сосудистой стенки, желудочно-кишечного тракта и других органов. Вазодилататорный эффект органических нитратов приводит к существенному снижению пред- и постнагрузки желудочков и, как следствие, к значительному уменьшению работы сердца и потреблению миокардом кислорода.

Больша я тропность нитратов к венозной стенке, чем к артериальной, определяет наиболее выраженное воздействие нитратов на венозные емкостные сосуды, особенно в висцеральных областях и конечностях. У пациентов с хорошим антиишемическим эффектом нитратов отмечается уменьшение конечного диастолического объема левого желудочка в покое в среднем на 25% и при нагрузке - на 19%. Эти изменения объемов полостей сердца способствуют возрастанию фракции выброса (ФВ) левого желудочка в покое (с 50% до 60%) и при нагрузке (с 36% до 48%) после приема сублингвального НТГ и однократного приема 80 мг ИСДН в формы с замедленным высвобождением (с 52% до 64%).

В результате уменьшения преднагрузки и наполнения камер сердца снижается напряжение их стенок, улучшается кровообращение в субэндокардиальных и интрамуральных областях миокарда во

время диастолы, усиливается кровоснабжение ишемизированных зон миокарда. Дополнительный противоишемический эффект нитратов обеспечивается дозозависимой коронарной вазодилатацией. Нитраты расширяют коронарные коллатеральные сосуды и увеличивают коронарный кровоток, при этом отсутствует синдром коронарного обкрадывания.

Нитраты расширяют просвет субэпикардиальных коронарных артерий в местах эксцентрических стенозов при частично сохраненной гладкой мускулатуре сосудов; не оказывают существенного вазодилатирующего влияния на стенозирующие участки, обусловленные концентрически расположенными атеросклеротическими бляшками. При сублингвальном приеме НТГ площадь поперечного сечения нормальных коронарных артерий увеличивается на 20%, а при его внутрикоронарном введении - примерно на 40%. В умеренно стенозированных сегментах (в среднем на 68%) внутрикоронарный нитроглицерин увеличивал площадь поперечного сечения сосуда на 40%, при выраженных стенозах (85%) - на 36%. Хороший вазодилатирующий эффект ИСДН в сравнении с НТГ дополняется его большей эффективностью в постстенотических участках коронарных артерий и большей продолжительностью действия.

Имеются данные о возможности восстановления функции эндотелия после введения небольших доз нитратов, не способных оказать самостоятельное гемодинамическое действие.

Для нитратов показан антитромбоцитарный эффект за счет влияния на внутриклеточную гуанилатциклазу.

Продуцируемая неповрежденным эндотелием окись азота (NO) создает над участком эндотелия антитромботический барьер. При повреждении эндотелия изменяется характер реакции сосудов на вазодилатирующие вещества. Гистамин, ацетилхолин и 5-дигид- рокситриптомин усиливают коронароспазм, вызывая парадоксальную вазоконстрикцию. Над участком с поврежденным эндотелием изменяется характер тока крови, способствуя адгезии и агрегации тромбоцитов.

Роль нитратов состоит в донации свободных NO-групп, увеличивающих синтез циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). ЦГМФ блокирует медленные кальциевые каналы, препятствуя входу ионов кальция в клетки (тромбоциты) из внеклеточной среды, оказывая антиагрегационное воздействие, обусловленное ингибированием рецепторозависимого повышения уровня внутриклеточного

кальция, что может проявляться редуцированием первичного тромбоза независимо от гипотензивного эффекта, оказывая системный эффект на агрегацию.

Более того, инфузия НТГ редуцировала ретромбозы после тромболизиса. Y.Y. Chirkov и соавт. отмечают, что антитромбоцитарный эффект НТГ in vitro проявляется при низких, клинически достигаемых концентрациях. Однако у больных стенокардией чувствительность тромбоцитов к источникам NO in vivo снижена в сотни раз по причине меньшей способности тромбоцитов отвечать даже на повышенные уровни цГМФ и их повышенной способности к агрегации. Антиагрегационный эффект обнаружен для всех групп нитратов:

НТГ, ИСДН, ИС5МН.

Одно из возможных объяснений антитромбоцитарного эффекта нитратов - это синергизм с простациклином в местах его локальной продукции. Известно, что простациклин, являясь активатором аденилатциклазы, повышает уровень циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Повышение концентрации цАМФ в тромбоцитах вызывает блокирование рецепторозависимого увеличения концентрации кальция, что также препятствует их адгезии и агрегации.

Химическая структура сиднониминов существенно отличается от структуры органических нитратов. Наличие в молекуле молсидомина нескольких атомов азота, схожесть механизма действия дали повод объединить его с нитратами в одну группу, называемую нитровазодилататорами («похожим на нитраты» - nitrate-like препаратом).

Меньший риск развития толерантности к молсидомину по сравнению с нитратами при регулярном применении свидетельствует о некоторых преимуществах перед органическими нитратами.

Молисидомин является представителем сиднониминов.

Лекарственные формы препарата - таблетки для приема сублингвально, внутрь, ампулы для внутривенного введения.

Сиднонимины относятся к группе нитровазодилататоров благодаря сходному химическому строению (присутствию нескольких атомов азота) и гемодинамическим (вазодилатирующим) эффектам

ПРЕВРАЩЕНИЕ НИТРОВАЗОДИЛАТАТОРОВ В ОКИСЬ АЗОТА

Нитраты выступают в роли заместителя эндотелийзависимого расслабляющего фактора при эндотелиальной дисфункции. Эндотелийзависимый расслабляющий фактор (EDRF) был открыт в 1980 г. R.F. Furchgott, который заметил, что изолированные сегменты сосудов расслаблялись под воздействием ацетилхолина только при сохраненном эндотелии. Была выявлена роль тромбина, серотонина, брадикинина в вазодилатации. Оказалось, что она опосредована высвобождением EDRF. Ключ к структуре EDRF был найден через сходство между активностью EDRF и расширением сосудов нитратами.

EDRF, как и ГТН и нитропруссид натрия (НП), стимулируют растворимую гуанилатциклазу (ГЦ), что приводит к увеличению выделения клетками цГМФ. В этом состоит идентичность молекулярного механизма действия EDRF и органических нитратов.

Нитраты денитрируются в гладкомышечних клетках сосудистой стенки с образованием NO или близкородственной нитрозотиоловой разновидности.

В физиологических условиях в эндотелиальной клетке фермент NO-синтетаза в реакции N-гидроксилирования высвобождает окись азота из водорастворимой части молекулы L-аргенина, превращая NO, в случае его образования в достаточном количестве, в нитрозотиол, являющийся формой хранения NO и обладающий в 100 раз большей активностью, чем NO в отношении активации гуанилатциклазы.

Для того чтобы стать фармакологически активными, органические нитраты должны подвергнуться превращению в нитриты.

Существуют два пути образования NO из органических нитратов: энзиматический и неэнзиматический. При энзиматическом пути эта реакция катализируется глутатион-редуктазой органических нитратов. Эта же реакция может протекать без энзимов в присутствии тиолов, в частности, цистеина, а также тиосалициловой кислоты и глютатиона. Нитраты находятся в равновесии с азотистой кислотой, которая реагирует с другими тиолами и образует нитрозотиолы. Скорость этой реакции мала при рН 7,4 и увеличивается при низких значениях рН. Нитрозотиолы, а также NO стимулируют гуанилатциклазу, вызывая таким образом релаксацию гладкомышечной клетки.

Завершающим этапом участия цГМФ в уменьшении напряжения гладкомышечной стенки, по-видимому, является фосфорилирование белка и вмешательство в обмен кальция на мембране сарколеммы.

Нитраты - пролекарства, которые внутри гладкомышечной клетки сосуда денитрируются до активной формы - окиси азота. NO идентичено EDRF индуцирует в а з о д и л атацию, ингибирует агрегацию тромбоцитов, уменьшает адгезию тромбоцитов, оказывает антикоагулянтный и фибринолитический эффект.

Путь превращения сиднониминов схож с нитропрепатарами. В конечном этапе превращения сиднониминов образуется окись азота. Для превращения сиднониминов не требуется наличия сульфгидрильных групп, необходимых для такого же превращения органических нитратов, что исключает дефицит сульфгидрильных групп как один из путей развития толерантности к препарату при длительном регулярном применении.

ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ НИТРАТОВ

Органические нитраты представлены тремя фармакологически активными веществами: глицерила тринитратом, или нитроглицрином (НТГ), изосорбида динитратом (ИСДН) и активным метаболитом изосорбида динитрата - изосорбид-5-мононитратом (ИС5МН).

Существуют парентеральные, аэрозольные, трансдермальные, буккальные и пероральные формы НТГ и ИСДН. Два активных денитрированных метаболита ИСДН - изосорбид-2-мононитрат (ИС2МН) и изосорбид-5-мононитрат (ИС5МН) - сравнимы по эффективности с ИСДН и используются как в неотложной кардиологии (парентеральные растворы ИС2МН, ИС5МН), так и в профилактике приступов стенокардии (пероральные лекарственные формы обычного и замедленного высвобождения ИС5МН). Обоснованность применения нитратов при лечении пациентов с ИБС определяется их высокой эффективностью в купировании приступов стенокардии и предупреждении эпизодов безболевой ишемии миокарда. Выявлено достоверное снижение количества приступов стенокардии, уменьшение депрессии 5Г-сегмента на фоне болей и безболевых эпизодов

ишемии при применении сублингвальной, парентеральной и трансдермальной форм НТГ, парентеральном введении ИСДН, ИС5МН, формах обычного и замедленного высвобождения.

Лекарственные формы НТГ и ИСДН используются для профилактики и купирования ангинозных болей; лекарственные формы ИС-5-МН используются только для предупреждения приступов.

В настоящее время существуют три лекарственные формы НТГ, обеспечивающие пролонгирование его действия:

1) пероральная микрокапсулированная;

2) аппликационная (на слизистую оболочку или кожу);

3) инъекционная (раствор для внутривенного введения). ИСДН является нитратом средней продолжительности действия.

Гемодинамический и антиангинальный эффекты ИСДН связаны с действием его метаболитов (ИС2МН и ИС5МН). Лекарственные формы ИСДН представлены инфузионными растворами, пероральными формами обычного и замедленного высвобождения (таблетками и капсулами с замедленным высвобождением). Имеются трансдермальные терапевтические системы ИСДН (пластыри, диски), обеспечивающие контролируемое высвобождение и поступление лекарственного вещества через кожные покровы.

Изосорбид-5-мононитрат является активным метаболитом ИСДН, образующимся в результате пресистемного метаболизма ИСДН. Соотношение значений уровня ИСДН и его метаболитов - ИС2МН и ИС5МН - в плазме крови через короткое время составляет 1:4:18, соответственно. ИС2МН является «короткоживущим» метаболитом ИСДН. ИС5МН имеет удлиненную продолжительность действия, что и дает пролонгацию антиангинального и антиишемического эффектов. Препараты ИС5МН представлены пероральными лекарственными формами обычного высвобождения и замедленного высвобождения (матриксные таблетки, капсулы с микрогранулами вещества), обеспечивающими пролонгированное действие, а также растворами для внутривенного введения.

ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОКИНЕТИКИ

НИТРОВАЗОДИЛАТАТОРОВ

Препараты нитратов: глицерила тринитрат (нитроглицерин) изосорбида динитрат и его основной длительнодействующий метаболит

Изосорбида-5-мононитрат - наиболее часто используются в клинической практике, отличаются друг от друга по фармакокинетическим параметрам (табл. 12.1).

Таблица 12.1

Сравнительная фармакокинетическая характеристика нитратов

Нитраты при сублингвальном или буккальном (надесневом) применении хорошо абсорбируются через слизистые оболочки полости рта, практически не подвергаясь метаболизму при первом прохождении через печень, быстро проникают в большой круг кровообращения и коронарные сосуды.

При приеме внутрь нитраты хорошо абсорбируются через слизистую оболочку кишечника, проникают в воротную систему печени, однако затем подвергаются быстрому и интенсивному метаболизму при первом прохождении через печень. В организме они денитрируются либо в мононитраты, либо в глицерилы и затем образуют коньюгаты с глюкуроновой кислотой, которые и экскретируются из организма.

Фармакокинетика НТГ. При приеме 0,5 мг под язык НТГ определяется в крови через 5 с, максимальная концентрация достигается через 5 мин и составляет 3 нг/мл, а через 7,5 мин равна 1,4 нг/мл.

Биодоступность сублингвальной формы НТГ составляет 50%. НТГ имеет большой объем распределения, подвержен пресистемному метаболизму, быстро метаболизируется в печени путем денитрации глютатионредуктазой, находящейся в печеночных клетках и эритроцитах. В результате образуется глицерилдинитрат, обладающий вазодилатирующей активностью, и мононитрат, которые в дальнейшем деградируют до глицерила и в виде глюкуронидов элиминируются с мочой. Общий клиренс НТГ составляет 25-30 л/мин, период полувыведения (Т1/2) составляет 2-5 мин.

Трансдермальные формы (ТТС НТГ), применяемые в дозе 0,5 кв. см/кг, поддерживают эффективную концентрацию лекарственного вещества в плазме крови, равную 0,5-1,0 нг/мл.

Продолжительность действия НТГ короткая (10-30 мин), наблюдается хорошая корреляция между концентрацией препарата в крови и ЧСС, систолическим АД, функцией левого желудочка.

Важное место в лечении неотложных состояний в кардиологии принадлежит лекарственной форме для внутривенных инфузий, позволяющей быстро добиться контролируемого клинического эффекта и при необходимости быстро уменьшить или прекратить действие препарата.

Внутривеннаяинфузиянитроглицеринаначинаетсяс 10мкг/мин и увеличивается на 5-10 мкг/мин каждые 5-10 мин до получения желаемого гемодинамического эффекта. Клинический эффект может быть отсрочен. Скорость инфузии 30-40 мкг/мин в основном вызывает венодилатацию, 150-500 мкг/мин - приводит к расширению артериол. Рекомендаций по максимально возможной дозе нитроглицерина нет, однако она обычно не превышает 200 мкг/мин.

Фармакокинетика ИСДН. Изосорбида динитрат быстро и полностью абсорбируется как при сублингвальном приеме, так и в желудочно-кишечном тракте после приема внутрь и при накожном применении. При пероральном приеме лекарственное вещество выявляется в крови через 15-20 мин, достигая максимальной концентрации через час. Разовый прием 10 мг препарата создает концентрацию ИСДН в крови 6,7 нг/мл; при длительном приеме концентрация препарата в крови повышается. При приеме внутрь ИСДН подвергается быстрому и интенсивному метаболизму при первом прохождении через печень. В биофазе действуют три вещества с различной кинетикой и, как следствие, различным сосудорасширяющим эффектом.

Биодоступность ИСДН при сублингвальномном приеме составляет 59%, при приеме внутрь - 22% (1-75%), при применении ТТС - 93%. При применении ТТС с ИСДН в дозе 0,5-1,0 см 2 /кг концентрация ИСДН в плазме крови составляет 3-5 нг/мл.

ИСДН характеризуется высокой вариабельностью значений концентраций в сыворотке крови, поэтому наблюдается плохая корреляция между введенной дозой, концентрацией в сыворотке крови и фармакологическим эффектом. Выявляется большая площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) при постоянном приеме препарата. Объем распределения составляет 600 л, около 30% ИСДН связано с белком.

Период полувыведения после однократного введения составляет 30-60 мин, после многократного введения - около 7 ч, поэтому наблюдается нелинейная кинетика вследствие ингибирования продукта образующимися метаболитами. Продолжительность действия при сублингвальном применении составляет 36-60 мин, при приеме внутрь - 180-360 мин.

Фармакокинетика ИС5МН. ИС5МН в таблетках обычного высвобождения быстро и полно всасывается в желудочно-кишечном тракте и выявляется в крови через 15-20 мин, достигая максимальной концентрации через час (436 нг/мл). Эффективная терапевтическая концентрация в плазме (свыше 100 нг/мл) сохраняется 10-13 ч. Отсутствие эффекта «первого прохождения» обеспечивает 100% биодоступность после приема внутрь. В биофазе действует только одно активное вещество с определенной кинетикой. Для ИС5МН характерны относительно невысокие коэффициенты вариабельности концентрации в сыворотке крови, поэтому наблюдается хорошая корреляция между введенной дозой, достигнутой концентрацией в сыворотке крови и фармакологическим эффектом. Площадь под кривой «концентрация - время» при постоянном приеме ИС5МН в дозе 2 х 20 мг составляет 5843 нг/мл х час.

После денитрирования или коньюгации в печени ИС5МН выводится с мочой преимущественно в виде изосорбида (37%), Д-сорбида (7%), ИС5Н-глюкуранида (25%), около 2% выводится через почки в неизмененном виде и около 1% выводится с калом. Т1/2 после однократного и многократного введения не изменяется (составляет 4-5 ч), поэтому наблюдается строго линейная и соответствующая дозе кинетика (отсутствие ингибирования продукта).

Использование фармакокинетических преимуществ ИС5МН сделало возможным разработать препараты с замедленным высвобождением вещества (ретардные формы), что позволяет принимать их 1 раз в день и наиболее полно отвечает требованиям, предъявляемым к лекарственным средствам для лечения ИБС.

Благодаря высокой биодоступности и характерной динамике концентраций в плазме крови, поддерживающей терапевтический уровень активного вещества в активный период суток при соблюдении подпорогового уровня в ночные часы (колеблющаяся динамика концентрации в плазме крови), ретардные формы ИС5МН отвечают следующим важнейшим требованиям терапии:

Быстрому наступлению действия лекарственного вещества, дозозависимый эффект;

Надежной длительной защите пациента в течение активной части суток;

Повышению комплаентности больного к лечению при ежедневном одноразовом приеме препарата (соблюдении больным режима и схемы лечения).

Фармакокинетические характеристики ретардных форм ИС5МН с большой степенью вероятности гарантируют отсутствие развития толерантности к препарату.

Трансдермальные терапевтические системы нитратов (ТТС). Наряду с пероральными пролонгированными формами антиангинальных препаратов были созданы ТТС - аппликационные лекарственные формы для длительного непрерывного введения лекарственного вещества в кровоток через неповрежденную кожу с контролируемым высвобождением действующего начала по заранее заданной кинетической программе. Обеспечение ТТС достижения и поддержания концентрации лекарственного вещества в крови на постоянном, близком к минимальному терапевтическому уровню в течение всего срока аппликации позволяет осуществить эффективную поддерживающую терапию и профилактику хронических заболеваний. Следует учитывать, что изменение регионарного кровотока в месте прикрепления пластыря влияет на скорость поступления активного вещества из резервуара ТТС в системную циркуляцию. Использование ТТС для подачи в кровоток быстрометаболизируемых лекарственных веществ, таких как нитроглицерин, позволяет заменить частый прием таблеток и повышает надежность предупреждения приступов стенокардии. ТТС представлены в виде мазей,

пластырей и дисков, имеющих различные технологические характеристики.

Недостатком накожного применения нитратов (мазевые формы, диски, пластыри) является то, что их использование сопровождается нестабильной биодоступностью препарата.

При длительном употреблении лекарственных форм нитратов пролонгированного действия велика вероятность развития толерантности.

Молсидомин способен всасываться из полости рта. После приема внутрь быстро и полностью всасывается в кишечнике. Биодоступность после приема внутрь составляет 60-70%. Около 30% препарата превращается в различные метаболиты (большинство фармакологически активные) при первом прохождении через печень. Начало действия препарата после приема внутрь - через 15-20 мин. Прием пищи замедляет начало действия, не влияя на суммарную биодоступность. Пик концентрации препарата достигается через 30-60 мин и составляет от 10 до 15 нг/мл. При заболеваниях печени максимальные концентрации препарата в крови могут значительно увеличиваться. Через 6 ч после приема внутрь таблетки обычного высвобождения в крови определяются лишь остаточными концентрациями вещества. Продолжительность антиангинального действия после приема 2-4 мг препарата внутрь составляет в среднем 3-4 ч, может значительно отличаться у различных больных (от 1 до 6 ч). Эффективные дозы составляют у 30-40% больных - 2 мг, у 40-50% больных - 4 мг, у 10-20% больных для достижения эффекта требуются разовые дозы в 6-8 мг, а иногда и более. Рекомендуется начинать лечение с 2 мг молсидомина, при хорошей переносимости возможно повышение разовой дозы до эффективной (до 6-8 мг). Критерием эффективной дозы для конкретного больного на практике может служить снижение уровня систолического АД на 15-20 (а иногда и на 25) мм рт.ст. через 1-1,5 ч после приема препарата. Для препарата возможна абсолютная толерантность, назначение его таким больным бесперспективно.

По выраженности антиангинального действия 2 мг молсидомина соответствует примерно 10 мг ИСДН.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ НИТРОВАЗОДИЛАТАТОРОВ

Нитровазодилататоры эффективны при ишемии миокарда, купировании неотложных состояний, связанных с артериальной гипертонией, сердечной недостаточностью (включая митральную или аортальную регургитацию).

Основными показаниями для применения инфузионных форм нитроглицерина являются:

Нестабильная стенокардия, рефрактерная к лечению β-адреноблокатарами;

Некупирующийся ангинозный приступ;

Инфаркт миокарда;

Острая левожелудочковая недостаточность;

Необходимость управляемой гипотонии во время хирургических вмешательств;

Контролирование АД при периоперационной гипертензии, возникшей во время интубации, анестезии, проведения операции, экстракорпорального кровообращения.

При длительном применении нитровазодилататоры являются средствами симптоматического лечения купировании и предупреждения ангинозных приступов и ишемии миокарда.

Показаниями к применению нитратов являются:

Нитроглицерин под язык или спрей для немедленного купирования или облегчения приступа стенокардии;

Нитраты длительного действия в качестве средств первого выбора для уменьшения симптомов стенокардии в случае, когда противопоказаны блокаторы бета-адренорецепторов или антагонисты калия;

Нитраты длительного действия в сочетании с бета-адреноблокаторами или антагонистами кальция, если монотерапия бетаадреноблокаторами или антагонистами кальция недостаточно эффективна;

Нитраты длительного действия в качестве замены бета-адреноблокаторов или антагонистов кальция, если применение бетаадреноблокаторов или антагонистов кальция сопровождается неприемлемыми побочными эффектами;

Нитраты длительного действия предпочтительнее при дисфункции синусового узла и выраженных нарушениях атриовентрикулярной проводимости.

Таблица 12.2

Нитраты и нитратоподобные препараты

Примечание. Оригинальный препарат выделен жирным шрифтом, * - разовая доза

Предложенные Российскими рекомендациями (Комитетом экспертов ВНОК, 2004 г.) антиангинальные дозы и кратность приема нитратов и нитратоподобных препаратов у больных стабильной стенокардией и эквивалентные суточные дозы представлены в табл. 12.2.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ НИТРОВАЗОДИЛАТАТОРОВ

Противопоказаниями к применению нитровазодилататоров являются:

Систолическое АД ниже 90 мм рт.ст.;

ЧСС менее 50 уд/мин;

Выраженная тахикардия;

Выраженная сократительная дисфункция правого желудочка, когда его выброс зависит от преднагрузки;

Применение силденафила в интервале менее 24 ч применения нитрата.

При тяжелом аортальном стенозе высок риск выраженного снижения АД и потери сознания на фоне применения нитратов. Возможно усугубление обструкции и митральной регургитации при гипертрофической обструктивной кардиомиопатии.

ТОЛЕРАНТНОСТЬ К НИТРОПРЕПАРАТАМ

Снижение эффективности нитровазодилататоров по выраженности и/или продолжительности антиангинального, антиишемического, антиагрегантного, гипотензивного действия при повторном применении стандартной дозы называется толерантностью. Быстрота возникновения толерантности зависит от дозы и длительности лечения, становится значимой после 24-часовой непрерывной внутривенной инфузии препарата.

Механизм развития толерантности к нитропрепаратам является мультифакторным, включая молекулярные биохимические изменения, физиологическую компенсацию и, возможно, рецепторную регуляцию.

Существует понятие внесосудистой толерантности, включающей нарушения нейрогормональной регуляции и перегрузку сосудов объемом (так называемая ложная толерантность), и толерантности, основанной на уменьшении способности сосудистых гладкомышечных клеток превращать нитраты в окись азота (истинная сосудистая толерантность).

Снижение АД на фоне приема нитропрепаратов сопровождается стимуляцией барорефлекса, приводя к активации нейрогуморальных эффектов, включающих повышение уровня катехоламинов и скорости их высвобождения, уровня вазопрессина, повышение активности ренина плазмы и концентрации альдостерона, при этом степень нейрогормональной стимуляции определяется дозой нитрата. Следствием таких механизмов является значительное возрастание внутрисосудистого объема, вызванного транскапиллярным движением жидкости за счет изменения сил Старлинга и снижения натрийуреза и диуреза в условиях повышения уровня альдостерона (табл. 12.3).

Таблица 12.3

Компоненты механизмов развития внесосудистой толерантности к нитратам

К механизмам внутрисосудистой толерантности относятся нарушения биотрансформации органических нитратов в результате возможного внутриклеточного истощения сульфгидрильных групп, дисентизации гуанилатциклазы, повышения активности фосфодиэстеразы, приводящее к усиленному распаду цГМФ. Гипотеза «истощения SH-групп» заключается в снижении степени сродства конфиругационно измененных длительным приемом нитропрепаратов нитратных рецепторов в результате взаимодействия с SH-группами и образования дисульфидных мостиков, уменьшающих степень взаимодействия рецепторов с нитратами.

Снижение чувствительности гуанилатциклазы, выполняющей роль мишени для действия образующегося в результате метаболизма

нитратов NO при длительном применении нитропрепаратов, было подвергнуто Boesgaard и соавт. экспериментальной проверке, и оказалось, что более высокие концентрации нитратов скорее активируют, чем снижают активность ГЦ, и маловероятно, что растворимая ГЦ гладкомышечных клеток ответственна за снижение вазодилатирующих эффектов нитратов.

К новым концепциям механизмов истинной толерантности к нитратам относится роль окислительного стресса в развитии толерантности к нитратам на основании повышенных уровней перекисей в толерантных сосудах в сравнении с контролем. Развитие толерантности можно полностью избежать при ограничении окислительного стресса применением препаратов липосомальной супероксиддисмутазы. НАД(Ф)-регилируемые оксидазы являются кофакторами для выработки супероксида сосудистыми тканями через митохондриальные ферменты, нитроксид синтетазу и ксантин оксидазу. Отмечается трехкратное повышение активности НАД-оксидаз в толерантных к нитратам тканях, при этом инфузия ангиотензина II также повышает выработку супероксида посредством активации НАД-связанной оксидазы, что подтверждает толерантогенную роль нейрогуморальной стимуляции.

Определенную роль повышенной вазоконстрикции при развитии толерантности играет активация протеин киназы С. Выявлена повышенная вазоконстрикторная чувствительность толерантных сосудов к адреналину, серотонину, ангиотензину II, хлориду калия, что подтверждает неспецифичность повышенной агонистической чувствительности, может объясняться активацией протеин киназы С и включать общий внутриклеточный сигнальный процесс. Применение антогонистов протеин киназы С предотвращало развитие гиперчувствительности к вазоконстрикторам (фенилэфрин, тромбоксан) и развитие толерантности, при этом сокращения, вызванные эндотелином 1, классическим активатором протеин киназы С, парадоксально снижены при толерантности к нитратам.

Повышение уровня циркулирующего ангиотензина II в гладкомышечных клетках сосудов активирует мембран-связанные регулируемые НАД(Ф) оксидазы, являющиеся основными источниками супероксидов, и вызывает образование м-РНК пре-эндотелина через стимуляцию АТ1 -рецепторов и участие протеинкиназы С, что играет основную роль в инициации процессов на клеточном уровне и в дальнейшем может привести к снижению вазодилатирующих эффектов нитратов при их длительном применении.

Роль ингибиторов АПФ и блокаторов АТ 1 -рецепторов в предотвращении развития толерантности определяется блокированием индуцируемого ангиотензином II супероксида. Толерантность может быть предотвращена выработкой эндотелина антиоксидантами, блокаторами рецепторов к эндотелину-1 или антагонистами протеинкиназы С.

Существенным фактором, от которого может зависеть развитие толерантности (ТН), следует считать дозировку, кратность и регулярность приема препарата, что в итоге определяет связь между постоянством уровня концентрации активного вещества в крови и вероятностью развития ТН. Показано, что развитие ТН обусловлено наличием стабильно высоких концентраций нитрата в крови, в то время как при перепадах концентраций активного вещества в течение суток и уменьшении концентрации до подпороговых значений эффект препарата сохраняется.

Для уменьшения риска развития толерантности к нитратам является соблюдение 8-12-часового «безнитратного» интервала в течение суток при регулярном применении нитровазодилататора. Поэтому рекомендуется прием нитропрепаратов осуществлять не чаще 2 раз в день, обеспечивая тем самым колебания уровней концентраций в сыворотке крови в течение суток со снижением на минимуме ниже терапевтически эффективного.

ВОЗМОЖНЫЕ СПОСОБЫ ПРЕОДОЛЕНИЯ

ТОЛЕРАНТНОСТИ К НИТРОПРЕПАРАТАМ

Известные на сегодняшний день способы преодоления толерантности включают:

1) обеспечение прерывистого приема препарата в течение суток так, чтобы свободный период от поступления нитрата в кровь составил 10-12 ч. Было показано, что асимметричный прием невысоких доз ИС5МН с 17-часовым перерывом в течение суток не позволяет развиться толерантности и не вызывает синдрома «нулевого часа». Однако С.Ю. Марцевич указывает, что подобный режим приема нитратов может приводить к синдрому «рикошета» с появлением не только ангинозных приступов, но и эпизодов безболевой ишемии миокарда;

2) чередование в течение суток приема нитропрепаратов и антагонистов кальция. Это обосновано не только потребностью обеспечения перерыва в приеме нитропрепаратов, но и данными исследований, в которых действие нитратов объясняют опосредованным влиянием через цГМФ на вход и выход ионов кальция из цитоплазмы миоцитов;

3) введение донаторов SH-групп. Одним из наиболее эффективных донаторов SH-групп по способности превращать НТГ в NO является N-ацетилцистеин, благоприятный эффект которого зависит от его влияния на венозное русло кровообращения. В роли донаторов SH-групп может выступать ингибитор АПФ, содержащий SH-группу, - каптоприл, не обладающий самостоятельным антиангинальным эффектом по причине недостаточного освобождения эндотелийзависимого расслабляющего фактора атеросклерозированными сегментами коронарных сосудов;

4) комбинирование нитратов с ингибиторами АПФ без SH-груп- пы. Предполагают, что потенцирующее действие ингибиторов АПФ, не содержащих SH-группу при комбинированной терапии с нитратами, обусловлено в основном воздействием на продукцию контррегулирующих нейрогуморальных факторов, а также способностью стимулировать в эндотелии сосудов эндогенный синтез окиси азота и простациклина, благодаря вызываемому ингибиторами АПФ местному накоплению «эндогенного брадикинина, происходящего из эндотелия»;

5) сочетанную терапию нитратами и антагонистами кальция и/или блокаторами бета-адренергических рецепторов, используя дополнительное опосредованное воздействие добавляемых к лечению препаратов на цГМФ или нейрогуморальную регуляцию.

Альтернативные подходы:

1) применение молсидомина, активный метаболит которого SIN-1 опосредует антиангинальный эффект через активацию гуанилатциклазы. Выявлена значимая гемодинамическая активность молсидомина при уже развившейся толерантности к нитратам;

2) применение никорандила, оказывающего мощную вазодилатацию коронарных артерий без воздействия на предили постнагрузку, препарат дилатирует артериальные сегменты различного диаметра как малого, так и большого, увеличивает длительность нагрузки, время до возникновения ишемии, провоцируемой нагрузкой, умень-

шает число ангинозных болей и потребность в дополнительном приеме сублингвального НТГ. Никорандил обладает антитромбоцитарным эффектом, который обусловлен внутритромбоцитарным повышением уровни цГМФ, препарат ингибирует связывание фибриногена на поверхности тромбоцитов;

3) использование нового вазодилататора, сочетающего эффекты регулятора Na-каналов - KRN2391.

Синтезирован новый класс толерантно-резистентных нитратов - фуроксаны - вазодилататоры с большей тропностью к изолированным сегментам артерий и меньшей - для вен. Эффект препаратов коррелирован со способностью к освобождению окиси азота, которая оценивалась по степени активности цГМФ методом электроннорезонансной спектроскопии, что позволило выдвинуть гипотезу о стимулирующем влиянии фуроксана на растворимую гуанилатциклазу в гладкомышечной стенке сосуда к спонтанному освобождению NO. Добавление N-ацетилцистеина не увеличивало релаксации сегментов сосуда, что говорит о тиолнезависимости расслабления. Присутствие ингибитора К-Са-каналов (тетрабутиламмония) достоверно увеличивало дилатирующий эффект. Предварительная обработка сосудистых сегментов ингибитором цитохрома Р450 (SKF525a) также уменьшала индуцированную фуроксаном релаксацию. Эти данные позволили предположить механизм вазодилатирующего эффекта фуроксана - как спонтанное высвобождение NO за счет ускоренной его биотрансформации в стенке сосуда и регулируемое взаимодействием с К-Са-каналами гладкомышечных клеток. Более того, предварительная экспозиция венозных сегментов в растворе глицерил-3-нитрата не изменяла вазодилатирующего эффекта фуроксана, что позволило предполагать отсутствие развития толерантности к препарату.

Очевидна толерантогенность самих нитратов. Контроль уровня концентрации активного вещества нитропрепарата в сыворотке пациента в течение суток с сохранением периода подпороговых концентраций привели к созданию ретардированных форм препаратов, обеспечивающих наименьшую вероятность развития толерантности.

Таким образом, нитраты могут быть более чем вазодилататорами, уменьшая ишемию и влияя на течение атеросклероза, они выступают в роли заместителя физиологической окиси азота эндотелия сосудов. Эти эффекты ослабляются при длительной терапии нитратами. Хотя

основа феномена толерантности к нитратам полностью не ясна, истощение SH-групп, нейрогуморальная активность, повышение объема плазмы в результате венодилатации могут играть при этом определенную роль.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

НИТРОВАЗОДИЛАТАТОРОВ

Таблица 12.4

Лекарственные взаимодействия

Нитраты уже более 100 лет открывают список препаратов для устранения ангинозных болей, возникающих при и инфаркте миокарда, и занимают одно из лидирующих мест в кардиологической практике. Изучение этих лекарственных средств остается актуальным и сейчас, так как из года в год количество больных с ишемической болезнью сердца постоянно возрастает.

В этой статье мы ознакомим вас с основными препаратами из группы органических нитратов, их классификацией, механизмом действия, формами выпуска, особенностями применения, показаниями, побочными эффектами и противопоказаниями. Эта информация поможет вам составить представление о лекарственных средствах, часто применяющихся для лечения заболеваний сердца, и вы сможете задать возникшие у вас вопросы своему лечащему кардиологу.

Немного истории

Нитроглицерин применяется для купирования приступов стенокардии еще с конца XIX века.

Впервые органические нитраты стали использоваться для устранения болей при стенокардии еще в 1879 году. Доктор Мюррелл опубликовал в журнале «Ланцет» результаты воздействия 1% спиртового раствора нитроглицерина (глицерола тринитрата). Этот препарат он сначала «опробовал» на себе, а затем и на своих пациентах. Результаты антиангинозного воздействия были положительными.

В 1925 году в практику кардиологов вошли капсулы с Нитроглицерином, а несколько позднее появился жидкий спиртовой раствор и таблетки для приема под язык. Однако кардиологов не устраивал краткосрочный эффект от этого препарата, и фармакологические исследования, направленные на поиск подобных веществ пролонгированного действия, продолжались. После 70-х годов был создан первый такой препарат на основе изосорбида динитрата, а несколько позднее появилось новое нитратсодержащее средство – изосорбида мононитрат.

У всех этих активных компонентов одинаковый механизм действия, он складывается из сосудорасширяющего и антиангинального компонента. Благодаря воздействию органических нитратов происходит расслабление гладких мышц сосудов, расширение коронарных сосудов, и к миокарду доставляется большее количество крови и кислорода. В результате сокращается гемодинамическая нагрузка на сердце и потребность сердечной мышцы в кислороде.

Классификация

Органические нитраты разделяют по длительности действия:

короткого действия – предназначены для купирования приступов ангинозных болей при стенокардии или ;
длительного (или пролонгированного) действия – назначаются для профилактики стенокардических приступов.

Препараты нитроглицерина

Нитроглицерин является эталонным препаратом среди нитратсодержащих средств и назначается как для купирования, так и для предотвращения стенокардических приступов. Он может применяться в виде внутривенных инфузий при инфаркте миокарда и .

Активным компонентом этих средств является глицерола тринитрат. Они бывают:

короткого действия – Нитроглицерин;
длительного действия – Нитронг, Сустонит, Сустак форте, Нитродерм, Тринитронг и др.

Обычный Нитроглицерин начинает воздействовать уже через 1-2 минуты и сохраняет свою активность примерно на протяжении 30 минут. Этот препарат короткого действия используется для купирования уже возникшего приступа.

Для предупреждения ангинозных болей назначаются пролонгированные средства на основе нитроглицерина. После приема они начинают действовать через 10-20 минут, а терапевтический эффект сохраняется примерно на протяжении 6 часов.

Нитроглицерин обладает рядом побочных действий, которые нередко негативно сказываются на общем самочувствии. Со временем они становятся менее выраженными.

Длительный прием препаратов на основе нитроглицерина способен вызвать привыкание, которое проявляется в уменьшении выраженности терапевтического эффекта и продолжительности действия. Предполагается, что такая толерантность провоцируется истощением тиоловых соединений, участвующих в метаболизме действующего компонента. Для их полного восстановления необходим свободный интервал в 10-12 часов между приемами Нитроглицерина.

Резкое прекращение приема этого и других нитратсодержащих средств может вызывать синдром отмены, выражающийся в возникновении приступа стенокардии. Именно поэтому при отмене органических нитратов доза должна снижаться постепенно.

Препараты изосорбида динитрата

Изосорбида динитрат по своему строению схож с нитроглицерином. При сублингвальном введении он начинает воздействовать через 2-5 минут, а при введении внутрь – через 15-40 минут.

Активным компонентом этих средств является изосорбита тринитрат. Они бывают:

короткого действия – Изо мак, Изокет, Нитросорбит, Изодинит и др.;
длительного действия – Изо мак ретард, Изокет ретард, Кардикс, Кардикет и др.

Продолжительность действия зависит от вида и формы выпуска препарата и может составлять от 2 до 12 часов.

Препараты изосорбида мононитрата

Некоторые нитраты выпускают в форме спрея. Это очень удобно пациентам и обеспечивает скорейшее начало действия лекарственного средства.

Изосорбида мононитрат относится к основным метаболитам изосорбида динитрата. Это вещество обладает большей биодоступностью и воздействует дольше – до 12 и более часов.

Активным компонентом этих средств является изосорбида мононитрат. Они бывают:

короткого действия – Моночинкве, Моно мак, Оликард, Изомонат и др.;
длительного действия – Моно мак депо, Моночинкве ретард, Оликард ретард, Эфокс лонг и др.

Побочные действия средств на основе изосорбита мононитрата и динитрата выражены слабее, чем у Нитроглицерина. При их длительном применении также может развиваться привыкание, а резкая отмена способна спровоцировать синдром отмены.

Нитроподобные препараты

Их механизм действия схож с нитратсодержащими средствами, и они так же способны расширять сосуды при стенокардии и других патологиях сердца. Кроме этого, к таким препаратам привыкание развивается в гораздо меньшей степени, чем к органическим нитратам.

К нитратоподобным средствам относят:

Нитропруссид натрия;
Корватон (Сиднофарм, Молсидомин);
Никорандил (Кординик).

Механизм действия

Терапевтические эффекты органических нитратов выражаются в расширении:

коронарных сосудов – этот процесс вызывает усиление кровообращения по коллатералям и улучшение питания ишемических участков миокарда;
артерий – такая вазодилатация снижает нагрузку на сердце за счет уменьшения периферического сопротивления;
вен – этот процесс уменьшает венозный кровоток, снижает нагрузку на стенки сердечных желудочков, способствует улучшению коронарного кровотока.

После поступления в организм от молекулы нитратов отщепляется группа NO, которая активирует гуанилатциклазу и тем самым вызывает повышение уровня циклического гуанозинмонофосфата. Накопление этого вещества приводит к расслаблению гладких мышц стенок коронарных сосудов (попутно происходит расширение и сосудов мочевыделительной, пищеварительной и дыхательной системы). Воздействуя на головной мозг, органические нитраты вызывают блокирование центральных звеньев коронаросуживающих рефлексов и ослабляют симпатический контроль над сосудами и сердцем.

Антиангинальный эффект обеспечивается не только расширением коронарных сосудов, но и тем фактом, что под воздействием происходящих в организме процессов наступает гемодинамическая разгрузка миокарда, вызывающая ослабление нагрузки на сердце и снижение его потребностей в кислороде. Расширение артерий приводит к уменьшению их сопротивления сердечному выбросу, а дилатация венозных сосудов ограничивает возврат венозной крови к сердцу.

Помимо этих эффектов нитраты положительно воздействуют на питание миокарда, электролитный баланс, активность дыхательных ферментов. Они благотворно влияют на электрическую способность сердечной мышцы, предупреждая развитие , и понижают давление в малом круге кровообращения, устраняя левожелудочковую недостаточность.

Характеристики лекарственных форм органических нитратов

Препараты нитратов выпускаются в разных лекарственных формах:

таблетки и гранулы для приема под язык;
таблетки для приема внутрь;
раствор для внутривенного вливания;
аэрозоли для приема под язык;
пластыри, мази и диски для трансдермального применения;
буккальные (защечные) пластинки или таблетки.

Таблетки, капсулы, гранулы или аэрозоли для приема под язык являются препаратами короткого действия и предназначены для купирования приступов стенокардии. Остальные формы этих лекарственных средств могут назначаться для предупреждения приступов, лечения и .

Особенное внимание уделяется приему гранул Нитроглицерина. Больным следует помнить о том, что после открытия флакона они примерно через 60-70 дней теряют свою эффективность. Именно поэтому рекомендуется всегда следить за сроком годности используемого препарата или носить с собой новый еще нераспечатанный флакон.

Как показывает практика, аэрозольные формы нитратов не имеют особого преимущества перед сублингвальными таблетками. Кроме этого, их применение в настоящее время сдерживается из-за присутствия в баллончике фреона – экологически опасного вещества.

При приеме под язык действие нитроглицерина начинается через 1-2 минуты и достигает своего максимума на 4-6 минуте. Спустя 20-30 минут действие препарата прекращается, потому при отсутствии купирования боли после приема первой таблетки рекомендуется дополнительный прием еще одной дозы через 3-5 минут.

Прием нитратов в виде внутривенных инфузионных растворов обычно назначается больным с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда. Вливание раствора начинают со скоростью 5-25 мкг/мин. Далее скорость введения начинают увеличивать до снижения показателей систолического давления на 10-20 % (но не менее 90 мм рт. ст.). Купирование боли при таком применении препарата обычно происходит через 2-5 минут.

У больных с острым инфарктом поддерживающую инфузию продолжают примерно на протяжении 10 часов. К таким органическим нитратам относят следующие препараты:

Нитроглицерин;
Перлинганит;
Изокет.

Нитратосодержащие таблетки на основе нитроглицерина, изосорбида динитрата и изосорбида мононитрата для приема внутрь являются пролонгированными препаратами (ретардными). Часть введенной дозы всасывается из желудка и начинает свое действие в первые 10 минут после приема, а другая – поступает в кровь более медленно и обеспечивает продление терапевтического эффекта еще на 4-6 часов. Такие лекарственные формы применяются только для профилактики приступов стенокардии.

Ретардные таблетки выпускаются в следующих дозах: 20, 40, 60 и 120 мг. Кроме этого, существуют комбинированные нитратсодержащие препараты – Нитродурат, содержащий изосорбит динитрат, и Глицеролтринитрат. Дозировка и кратность приема таких лекарств подбирается для каждого пациента индивидуально и зависит от степени тяжести стенокардии.

Трансдермальные пластыри (или мази, диски) с нитратами используются для профилактики стенокардических приступов. Они начинают действовать через 30-60 минут, а продолжительность их воздействия составляет от 12 до 24 часов. Сейчас такая форма выпуска органических нитратов стала менее популярной, т. к. выяснилось, что эти средства способны оказывать местнораздражающее действие и не обладают стабильной биодоступностью и эффективностью. Кроме этого, они могут вызывать не просто привыкание, а быстрое привыкание. К таким формам нитратов относятся следующие препараты:

Минитрон;
Нитро-дерм;
Диафузор;
Нитродур;
Нитро-лор;
Нитромазь и др.

Еще одним недостатком этих средств является их дороговизна.

Буккальные пластинки и таблетки наносятся в виде аппликаций на слизистую десны верхней челюсти. Они выпускаются в дозах 1, 2 или 4 мг и предназначены для купирования стенокардических болей. Кроме этого, эти формы выпуска могут использоваться для предупреждения повторных приступов на протяжении последующих 3-5 часов. Буккальные формы обладают самой высокой биодоступностью. К таким органическим нитратам относят следующие препараты:

Нитрогард;
Тринитролонг;
Сусадрин;
Нитробукал;
Сустабукал;
Сускард.

В отличие от этих средств Динитросорбилонг выпускается в буккальных пластинах по 40 мг и обеспечивает терапевтический эффект на протяжении 10 часов и более.

Показания к назначению

Наиболее часто нитраты применяют с целью купирования приступов стенокардии и профилактики их развития.

Основными показаниями для назначения органических нитратов являются следующие состояния:

обострения ИБС – для устранения ишемии миокарда, левожелудочковой недостаточности и снижения артериального давления;
сильные проявления ИБС – используются для устранения и предупреждения стенокардических приступов и ишемии миокарда;
острая сердечная недостаточность – назначаются для устранения застоя в легких, а также и ишемии миокарда;
хроническая сердечная недостаточность – используются иногда для сокращения нагрузки на сердце;
артериальная гипертензия – могут применяться для неотложного снижения давления.

Противопоказания

Прием нитратсодержащих препаратов может быть противопоказан в следующих случаях:

коллапс (АД менее 90 мм рт. ст.) или шок;
приступ инфаркта миокарда, сопровождающийся или шоком;
недавно перенесенная черепно-мозговая травма;
повышенное внутричерепное давление;
закрытоугольная глаукома;
токсический отек легких;
тяжелые формы ;
гиперчувствительность, проявляющаяся сильными , тахикардией и гипотонией.

Нитраты с осторожностью назначаются больным с выраженными проявлениями .

Применение органических нитратов во время беременности и лактации допустимо только при наличии строгих показаний, а их прием может осуществляться исключительно под врачебным наблюдением. Грудное вскармливание на период приема должно прекращаться, так как активные компоненты препаратов проникают в молоко и вызывают у ребенка метгемоглобинемию и гемодинамические нарушения. По итогам экспериментов на овцах Нитропруссид натрия не должен назначаться во время беременности, т. к. этот препарат способен вызывать внутриутробную гибель плода.

Побочные эффекты

Прием органических нитратов может сопровождаться следующими побочными эффектами:

головная боль или пульсация в голове;
артериальная гипотензия;
ортостатический коллапс (чаще после приема Нитроглицерина);
тахикардия;
(при внутривенной инфузии Нитроглицерина);
покраснение лица;
привыкание;
синдром отмены.

Нитропруссид натрия кроме рассмотренных выше побочных действий способен вызывать появление беспокойства, тошноты, рвоты, болей за грудиной и накопление цианидов, приводящее к наступлению опасной для здоровья и жизни гипоксии.

В более редких случаях при приеме органических нитратов наблюдаются следующие нежелательные эффекты:

повышение внутриглазного давления;
метгемоглобинемия;
диспепсия (изжога, тошнота, диарея).

Как избежать привыкания к нитратам

Пока механизм снижения толерантности к органическим нитратам не изучен до конца, и специалисты выдвигают только предположительные причины возникновения такого побочного эффекта. Кроме этого, развитие привыкания вариабельно у разных больных. Например, прием изосорбида динитрата на протяжении месяца сопровождается полной утратой антиангинального эффекта примерно у 10-15 % пациентов, у 60-70 % этот эффект значительно снижается, а у 10-15 % остается прежним. По наблюдениям специалистов чаще снижение толерантности к нитратсодержащим средствам происходит при использовании трансдермальных форм, и значительно реже при применении буккальных таблеток и пластинок.

Для снижения или устранения эффекта привыкания рекомендуется принимать органические нитраты с обязательным соблюдением свободного от приема этих препаратов периода. По мнению специалистов для этого достаточно соблюдать 8-12-часовой «безнитратный» интервал.

Кроме этого, при возможности следует делать перерывы в приеме нитратсодержащих средств. Такой интервал может составлять 1-2 недели. При невозможности полной отмены нитратов во время этого периода привычный препарат может заменяться Коринфаром или Сиднофармом (Корватоном).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Прием органических нитратов с некоторыми лекарственными средствами может приводить к развитию более выраженной артериальной гипотонии. К таким препаратам относят:

ингибиторы ФДЭ (Силденафил, Виагра и др.);
барбитураты;
наркотические анальгетики;
трициклические антидепрессанты;
алкоголь.

При приеме нитратов с некоторыми препаратами возможно снижение их сосудорасширяющих свойств. К таким средствам относят:

Посмотрите популярные статьи

К нитратам относят три препарата: нитроглицерин, изосорбида динитрат, изосорбид-5-мононитрат. Иногда в эту же группу включают молсидомин. Хотя по структуре он и не является нитратом, механизм его действия также опосредуется через оксид азота и расширение сосудов.

По длительности действия эти лекарства делят на:

короткодействующие (до 1 часа);
умеренно пролонгированные (действуют 1-6 часов);
значительно пролонгированные (от 6 до 24 часов).

В зависимости от путей поступления лекарства в организм различают формы нитратов:

вводимые в полость рта (оральные): таблетки, аэрозоли, пластинки;
принимаемые внутрь (пероральные): таблетки и капсулы;
инъекционные: растворы для длительного медленного внутривенного введения.

В аптеках можно найти такие препараты нитратов:

нитроглицерин: Нитро и Нитро Поль Инфуз (для в/в инфузий), Нитроглицерин, Нитрогранулонг, Нитрокор, Нитролонг, Нитроминт, Нитронг Форте, Нитроспрей, Нитроспринт, Перлинганит, Сустак Форте, пленки Тринитролонг;
изосорбида динитрат: Динисорб, Изакардин, Изокет, Кардикет, Нитросорбид;
изосорбида-5-мононитрат: Монизол, Моно Мак, Моно Ром Ретард, Монолонг, Моносан, Моночникве и Моночинкве ретард, Оликард 60 Ретард, Пектрол, Эфокс 20, Эфокс Лонг.

Названия с указаниями «лонг», «форте», «ретард» относятся к препаратам продленного действия.

Молсидомин продается под названиями Корватон, Сиднофарм и Диласидом.

Механизм действия

Нитраты вызывают расширение артерий сердца. Это увеличивает приток крови к миокарду и снабжение его кислородом. В результате боль или дискомфорт за грудиной проходят.

Кроме того, нитраты расширяют вены во всем организме. При этом они начинают вмещать больше крови. Это снижает количество крови, возвращающееся к сердцу, тем самым уменьшая нагрузку на него.

Такой эффект обусловлен высвобождением из этих соединений оксида азота, прямо расслабляющего сосудистую стенку.

Еще одно свойство этих лекарств – способность снижать склеивание (агрегацию) тромбоцитов и улучшение текучести крови. В результате такого комплексного действия сердце гораздо лучше переносит нагрузку, а ишемия миокарда возникает при более значительном усилии.

В среднем антиангинальное (противоболевое) действие нитратов сильнее, чем препаратов других групп. Однако у разных больных эффективность и длительность такого влияния существенно различаются. Так, одна и та же дозировка препарата у одного пациента действует в течение 8 часов, а у другого – лишь одного часа. Поэтому важен постепенный медленный подбор необходимой больному дозировки и режима приема лекарства.

Особенности применения нитратов с разной длительностью действия

Для снятия приступа стенокардии самое популярное средство – таблетки нитроглицерина, которые принимают под язык. При стенокардии они помогают в течение 1-3 минут. Если после приема нитроглицерина боль длится полчаса и больше, то это, скорее всего, кардиалгия или торакалгия (за исключением случаев инфаркта миокарда).

Если после приема 1-й таблетки боль за грудиной не прошла, через 5 минут нужно принять еще одну таблетку, а при отсутствии эффекта еще через 5 минут принять третью. Если это не помогло, нужно срочно вызвать «Скорую помощь».

Для снятия приступов удобнее, чем таблетки, применять аэрозоли Нитроспрей, Нитроминт. Во-первых, в баллончиках нитроглицерин не выдыхается и не теряет эффективность. Во-вторых, так он удобнее в применении. Наконец, мельчайшие капли аэрозоля быстрее всасываются в кровь, чем частички таблетки.

Пластинки Тринитролонг могут не только прекратить приступ, но и предотвратить его появление на срок до 5 часов. Поэтому их можно наклеивать на десну за 15 минут перед предполагаемой нагрузкой, например, походом в магазин.

Удобны пластыри с нитроглицерином:

они обеспечивают равномерное поступление препарата в кровь в течение всего дня;
нитроглицерин всасывается в кровь, не попадая в печень;
на ночь пластырь можно убрать, что обеспечивает «безнитратное окно», в течение которого чувствительность клеток к нитроглицерину восстанавливается.

Существуют накожные формы изосорбида динитрата в форме аэрозоля. Его распыляют на кожу 1-2 раза в день, причем его эффект сохраняется до суток. Недостатком этой формы является быстрое «привыкание» и снижение эффективности. Поэтому такие накожные аэрозоли могут применяться лишь при нестабильной стенокардии в первые несколько дней болезни.

Пластинки изосорбида динитрата по 20 мг нужно помещать на десну трижды в день, а по 40 мг – два раза в сутки. Их действие более мягкое и постепенное, чем у таблеток.

Из таблетированных препаратов изосорбида динитрата наиболее распространен нитросорбид, а также формы продленного действия (Кардикет-ретард).

Изосорбид-5-мононитрат действует дольше, чем динитрат, но его эффект слабее. Поэтому необходима большая дозировка. Используются ретардные формы 1 раз в день в дозировке как минимум 50 мг.

Толерантность и синдром отмены

При постоянном уровне нитратов в организме коронарные артерии постепенно перестают на них реагировать, и эффект лекарств исчезает. Основной способ преодоления толерантности к нитратам – создание «безнитратного окна», то есть промежутка, когда в крови нет этого препарата. Например, обычные таблетки для этого назначают не 4 раза в день, а 2-3 раза. Важным способом профилактики толерантности является использование пролонгированных форм изосорбида-5-мононитрата.

В клинике часто используют «спорадическое» применение нитратов, когда их назначают перед планируемой физической нагрузкой.

Основной опасностью, связанной с прерывистым режимом приема, является синдром отмены. Он возникает при резком прекращении поступления нитратов. Например, после завершения внутривенного введения или отклеивания кожного пластыря возможно учащение и усиление приступов боли за грудиной.

Для профилактики синдрома отмены желательно использовать пролонгированные формы, прием которых можно назначать 1 раз в день.

Учитывая высокую эффективность этой группы лекарств, а с другой стороны – феномены привыкания и отмены, нитраты при ИБС назначают только тем больным, которые не могут без них обойтись.

Нитраты при ИБС

При стабильной стенокардии каждый больной легко предсказывает, сможет ли он перенести какую-то нагрузку, или она вызовет боль. Поэтому при I-II функциональных классах стенокардии нитраты назначаются только перед нагрузкой для предотвращения приступа. При этом используется обычный нитросорбид, назначать продленные формы нет необходимости.

При частых приступах, соответствующих III-IV функциональным классам, лучше назначить продленный изосорбида динитрат (например, Кардикет-ретард) 2 раза в день.

При ночных симптомах показано назначение изосорбида-5-мононитрата в доземг 1-2 раза в день.

При инфаркте миокарда или нестабильном течении назначается длительная медленная внутривенная инфузия нитроглицерина. При этом необходимо каждый час контролировать уровень АД, и при его снижении до 110 мм рт. ст. и ниже уменьшать скорость введения или на время приостанавливать инфузию.

Активность нитратов усиливается при их одновременном применении с антагонистами кальция (верапамил, дилтиазем), бета-блокаторами, ингибиторами АПФ.

Побочные эффекты и противопоказания

Вероятные побочные эффекты:

развитие толерантности;
головная боль, головокружение;
покраснение лица;
учащение сердцебиения;
снижение давления, обморок.

Нитраты увеличивают риск обморока у больных с гипертрофической кардиомиопатией и тяжелым аортальным стенозом. Они противопоказаны при таких сопутствующих заболеваниях:

любые формы шока и коллапса со снижением систолического давления менее 100 мм Hg, диастолического – менее 60 мм Hg;
инфаркт миокарда со снижением АД;
констриктивный вариант перикардита;
сердечная тампонада;
отек легких, вызванный ядовитыми газами или другими отравляющими веществами;
повышенное внутричерепное давление (геморрагический инсульт, травма мозга);
закрытоугольная глаукома, сопровождающаяся высоким внутриглазным давлением;
индивидуальная непереносимость.

Фармакологическая группа - Нитраты и нитратоподобные средства

Препараты подгрупп исключены. Включить

Описание

Нитраты имеют широкое применение в качестве антиангинальных средств при различных формах ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда и др.). В основе лечебного эффекта нитратов (нитровазодилататоров) лежит способность субстратно увеличивать содержание оксида азота, являющегося эндотелиальным релаксирующим фактором. Этот фактор стимулирует гуанилатциклазу, увеличивает содержание циклического гуанозинмонофосфата внутри клетки и, в итоге, вызывает вазодилатацию. К нитровазодилататорам относят органические нитраты, а также сиднонимины (молсидомин) и другие донаторы оксида азота (амилнитрит). Наиболее распространены в клинической практике органические нитраты (нитроглицерин, изосорбида динитрат, изосорбида мононитрат). В последнее время не только разработаны новые соединения и лекарственные формы органических нитратов, в т.ч. пролонгированного действия, но и уточнены и расширены показания к их применению, в частности, при сердечной недостаточности, разработаны объективные методы оценки их эффективности и способы преодоления толерантности. Лекарственные формы нитратов обеспечивают проникновение действующего вещества в кровоток через слизистую оболочку полости рта (таблетки, пластинки, аэрозоли), после приема внутрь (таблетки, капсулы для приема внутрь), трансдермально, т.е. при аппликации на кожу (мази, пластыри, диски) или используются для инъекций.

Антиангинальный эффект нитратов обусловлен перестройкой гемодинамики, связанной с общим сосудистым действием препарата, расслаблением под его влиянием гладких мышц периферических сосудов, особенно с его венодилатирующим влиянием. Под влиянием нитроглицерина уменьшается венозный приток крови к сердцу, снижается давление в правом предсердии, в системе легочной артерии, а также уменьшается периферическое сосудистое сопротивление. В результате происходит разгрузка миокарда, уменьшается его напряжение по преодолению сопротивления выброса крови, снижаются энергетические затраты и потребность в кислороде. Происходящее снижение кардиального напряжения и коронаролитическое действие способствуют восстановлению кровотока по мелким сосудам миокарда, улучшению кровотока в эпикардиальных коронарных артериях. Наряду с уменьшением ишемии постепенно исчезает болевая импульсация от ишемического очага и прекращается болевой синдром. Действие нитратов не ограничивается влиянием на коронарные сосуды, они вызывают расширение других кровеносных сосудов (сосудов мозга, периферических сосудов, сосудов брюшной полости). Прием нитратов может модулировать фибринолиз, изменяя соотношение в плазме между двумя основными компонентами этой системы - тканевым активатором плазминогена и его ингибитором, что может быть как следствием изменения гемодинамики, так и результатом ингибирующего влияния NO на агрегацию и адгезию тромбоцитов.

Помимо использования нитратов как препаратов выбора для начального лечения большинства больных стенокардией (купирование и профилактика приступов), обосновано их назначение больным с изменяемым порогом возникновения ишемической боли, так как они предотвращают прерывистую коронарную вазоконстрикцию, при вазоспастической стенокардии. С целью купирования и для профилактики прогнозируемого приступа стенокардии чаще используются лекарственные формы нитратов, всасывающиеся в полости рта. Из препаратов, принимаемых внутрь, наибольшей эффективностью обладают ретардированные формы нитросорбида и его метаболита. Основным показанием для регулярного приема ретардированной формы нитросорбида является часто рецидивирующая в течение суток стенокардия покоя. Эпизодический прием (преимущественно 1 раз в сутки) рекомендуется для профилактики приступов стенокардии или сердечной астмы, возникающих ночью. С этой же целью могут быть использованы трансдермальные формы нитратов. Регулярный прием ретардированных форм нитросорбида и 5-мононитрата показан при сердечной недостаточности с нарушением функции левого желудочка и митральной регургитацией, а также при легочной гипертензии. Инъекционная форма нитратов используется для лечения больных с нестабильной стенокардией, острым инфарктом миокарда, тяжелой сердечной недостаточностью.

Из-за значительной индивидуальной вариабельности эффекта, выражающейся в существенном колебании величин эффективных доз нитратов и продолжительности действия одного и того же препарата у разных больных современные программы лечения нитратами подразумевают обязательное использование объективных методов оценки его эффективности: фармакодинамические исследования с тредмилом, парные велоэргометрии, повторное мониторирование ЭКГ по Холтеру, радиоизотопные методы исследования перфузии миокарда, стресс-эхокардиография. Наиболее часто контроль за лечением нитратами осуществляется по уровню АД, измеряемого на максимуме действия препарата (через 1 ч), и по приросту продолжительности и мощности нагрузки при проведении нагрузочных тестов, исчезновении эпизодов депрессии сегмента ST при мониторировании ЭКГ, а также по субъективной переносимости.

Частыми побочными эффектами нитратов являются головная боль, возникающая обычно в начале лечения, и тахикардия. Уменьшение дозы, изменение пути введения препарата или применение анальгетиков, ментола или валидола в ряде случаев уменьшают выраженность головной боли. Еще один распространенный побочный эффект - постуральная гипотензия, проявляющаяся головокружением, слабостью и даже кратковременной потерей сознания. Метгемоглобинемия, а также тяжелое отравление нитратами встречаются в основном у детей младшего возраста. У части больных ИБС развивается толерантность к нитратам - состояние, при котором требуется увеличение дозы нитратов для достижения антиангинального или гемодинамического эффекта. Толерантность проявляется учащением приступов стенокардии, появлением стенокардии покоя, увеличением потребности в нитроглицерине. При этом извращается или уменьшается эффект от приема различных нитратов, а также укорачивается продолжительность их действия. Толерантность может появляться сразу после приема нескольких доз препарата и в этом случае обозначается как тахифилаксия. Ослабление действия нитратов не связано с усилением метаболизма в печени. Оно обусловлено тем, что при регулярном использовании в крови накапливаются их менее активные метаболиты, которые конкурируют с основным препаратом за участки связывания. Кроме этого развитие толерантности к нитратам может быть связано с окислением сульфгидрильных групп, расположенных в специфических участках гладкой мускулатуры сосудов, с которыми взаимодействуют нитраты, изменением активности гуанилатциклазы и уменьшением синтеза циклического ГМФ. Выраженность толерантности прямо пропорциональна дозе и частоте приема нитратов. При длительном применении лекарственных форм короткого действия ослабления их действия не наблюдается. При регулярном применении пролонгированных форм нитратов и изосорбида динитрата, особенно пластырей и мазей, риск развития толерантности значительно возрастает. Для предупреждения развития толерантности следует найти необходимую минимальную дозу препарата, которая дает гемодинамический эффект определенной выраженности. Предложены способы прерывистого применения нитратов: назначение изосорбида динитрата не 4, а 2 раза в день - утром и днем, чтобы каждые сутки в течение 8–12 ч нитраты отсутствовали в крови. Трансдермальные формы нитроглицерина рекомендуют снимать с тела на ночь, создавая период, свободный от действия препарата. В случае снижения эффективности нитратов при вынужденном регулярном приеме рекомендуется прервать лечение хотя бы на 24 ч, разрешив больному только купировать приступы с помощью короткодействующего нитроглицерина. Однако при этом возможно развитие синдрома отмены, связанного с резким прекращением поступления нитроглицерина в организм. Об этом свидетельствуют приступы стенокардии, часто возникающие при внезапном прекращении внутривенной инфузии нитроглицерина. Рекомендуется также временный переход на лечение молсидомином, назначение препаратов - донаторов сульфгидрильных групп (S-ацетилцистеин, каптоприл), хотя убедительные доказательства возможности профилактики тахифилаксии с помощью каких-либо средств в настоящее время отсутствуют.

Препараты

Аптечка
Интернет-магазин
О компании
Контакты

Контакты издательства:
E-mail:
Адрес: Россия, Москва, ул. 5-я Магистральная, д. 12.

При цитировании информационных материалов, опубликованных на страницах сайта www.rlsnet.ru, ссылка на источник информации обязательна.

Не разрешается коммерческое использование материалов

Информация предназначена для специалистов здравоохранения

Органические нитраты - АТХ-классификация лекарственных препаратов

В данном разделе сайта собрана информация о лекарственных препаратах группы - C01DA Органические нитраты. Каждый лекарственный препарат подробно описан специалистами портала EUROLAB.

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (АТХ) это международная система классификации лекарственных средств. Латинское название - Anatomical Therapeutic Chemical (ATC). Исходя из этой системы все лекарства делятся на группы согласно их основному терапевтическому применению. АТХ-классификация имеет, понятную, иерархическую структуру, что облегчает поиск нужных лекарственных препаратов.

Каждое лекарство имеет свое фармакологическое действие. Правильное определение нужных лекарств - основной шаг для успешного лечения заболеваний. Для того, чтобы избежать нежелательных последствий перед использованием тех или других лекарств проконсультируйтесь с врачем и прочитайте инструкцию по применению. Обратите особое внимание на взадимодействие с другими лекарствами, а также на условия использования при беременности.

ATХ C01DA Органические нитраты:

Лекарства группы: Органические нитраты

Аэросонит (Аэрозоль для местного применения)
Депонит 10 (Пластыри (Emplastra))
Изакардин (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
Изо Мак ретард (Капсула)
Изокет (Спрей)
Изокет (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
Изолонг (Капсула)
Изомонат (Таблетки пероральные)
Кардикет (Таблетки пероральные)
Кардикс (Капсула)
Кардикс Моно (Капсула)
Монизид (Таблетки пероральные)
Монизол (Таблетки пероральные)
Моно Мак (Таблетки пероральные)
Моно Мак 50 Д (Таблетки пероральные)
Моно Мак Депо (Таблетки пероральные)
Моно Ром ретард (Капсула)
Монолонг (Капсула)
Мононит (Таблетки пероральные)
Мононитросид (Таблетки пероральные)
Моносан (Таблетки пероральные)
Моночинкве (Таблетки пероральные)
Моночинкве ретард (Капсула)
Нирмин (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)

Нитрадиск (Трансдермальная терапевтическая проводящая система)
Нитро (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
Нитро Мак (Капсула)
Нитро Мак (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
Нитро ПОЛЬ инфуз (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
Нитро-дур (Трансдермальная терапевтическая система)
Нитро-Ник (Таблетки пероральные)
Нитроглицерин (Капсула)
Нитроглицерин (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
Нитроглицерин (Раствор для внутривенного введения)
Нитроглицерин (Спрей)
Нитроглицерин (Субстанция)
Нитроглицерин (Таблетки подъязычные)
Нитроглицерин (Таблетки пероральные)
Нитроглицерин микрогранулы (Субстанция)
Нитроглицерин Никомед (Таблетки подъязычные)
Нитроглицерин с глюкозой (Субстанция-порошок)
Нитроглицерин с лактозой (Субстанция-порошок)
Нитроглицерин форте (Полуфабрикат-гранулят)
Нитрогранулонг (Таблетки пероральные)
Нитроджект (Раствор для инфузий)
Нитрокор (Капли оральные)
Нитрокор (Капсула)
Нитрокор (Таблетки подъязычные)

Нитролингвал-Аэрозоль (Аэрозоль)
Нитролонг (Капсула)
Нитроминт (Аэрозоль)
Нитронг (Таблетки пероральные)
Нитронг форте (Таблетки пероральные)
Нитроперкутен ТТС (Трансдермальная терапевтическая система)
Нитросорбид (Субстанция-порошок)
Нитросорбид (Таблетки пероральные)
Нитросорбид-Русфар (Таблетки пероральные)
Нитроспрей (Спрей)
Нитроспрей-ICN (Спрей)
Нитроспринт (Спрей)
Пектрол (Таблетки пероральные)
Пентакард-10 (Таблетки пероральные)
Пентакард-20 (Таблетки пероральные)
Пентакард-40 (Таблетки пероральные)
Перлинганит (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
Сорбимон (Таблетки)
Сустак мите (Таблетки)
Сустак форте (Таблетки)
Сустонит (Таблетки)
Эринит (Аэрозоль)
Эфокс 20 (Таблетки пероральные)
Эфокс лонг (Капсула)

Если Вас интересуют еще какие-нибудь лекарственные средства и препараты, их описания и инструкции по применению, синонимы и аналоги, информация о составе и форме выпуска, показания к применению и побочные эффекты, способы применения, дозировки и противопоказания, примечания о лечении лекарством детей, новорожденных и беременных, цена и отзывы о медикаментах или же у Вас есть какие-либо другие вопросы и предложения – напишите нам, мы обязательно постараемся Вам помочь.

Актуальные темы

Лечение геморроя Важно!
Решение проблем вагинального дискомфорта, сухости и зуда Важно!
Комплексное лечение простуды Важно!
Лечение спины, мышц, суставов Важно!
Комплесное лечение заболеваний почек Важно!

Другие сервисы:

Мы в социальных сетях:

Наши партнеры:

АТХ (АТС) - классификация лекарств и медицинских препаратов на портале EUROLAB.

Нитраты: список препаратов, особенности применения

Нитраты уже более 100 лет открывают список препаратов для устранения ангинозных болей, возникающих при стенокардии и инфаркте миокарда, и занимают одно из лидирующих мест в кардиологической практике. Изучение этих лекарственных средств остается актуальным и сейчас, так как из года в год количество больных с ишемической болезнью сердца постоянно возрастает.

Немного истории

Классификация

Органические нитраты разделяют по длительности действия:

короткого действия – предназначены для купирования приступов ангинозных болей при стенокардии или инфаркте миокарда;
длительного (или пролонгированного) действия – назначаются для профилактики стенокардических приступов.

Препараты нитроглицерина

Активным компонентом этих средств является глицерола тринитрат. Они бывают:

короткого действия – Нитроглицерин;
длительного действия – Нитронг, Сустонит, Сустак форте, Нитродерм, Тринитронг и др.

Для предупреждения ангинозных болей назначаются пролонгированные средства на основе нитроглицерина. После приема они начинают действовать черезминут, а терапевтический эффект сохраняется примерно на протяжении 6 часов.

Длительный прием препаратов на основе нитроглицерина способен вызвать привыкание, которое проявляется в уменьшении выраженности терапевтического эффекта и продолжительности действия. Предполагается, что такая толерантность провоцируется истощением тиоловых соединений, участвующих в метаболизме действующего компонента. Для их полного восстановления необходим свободный интервал вчасов между приемами Нитроглицерина.

Препараты изосорбида динитрата

Изосорбида динитрат по своему строению схож с нитроглицерином. При сублингвальном введении он начинает воздействовать через 2-5 минут, а при введении внутрь – черезминут.

Активным компонентом этих средств является изосорбита тринитрат. Они бывают:

короткого действия – Изо мак, Изокет, Нитросорбит, Изодинит и др.;
длительного действия – Изо мак ретард, Изокет ретард, Кардикс, Кардикет и др.

Продолжительность действия зависит от вида и формы выпуска препарата и может составлять от 2 до 12 часов.

Препараты изосорбида мононитрата

Активным компонентом этих средств является изосорбида мононитрат. Они бывают:

короткого действия – Моночинкве, Моно мак, Оликард, Изомонат и др.;
длительного действия – Моно мак депо, Моночинкве ретард, Оликард ретард, Эфокс лонг и др.

Нитроподобные препараты

К нитратоподобным средствам относят:

Нитропруссид натрия;
Корватон (Сиднофарм, Молсидомин);
Никорандил (Кординик).

Механизм действия

Терапевтические эффекты органических нитратов выражаются в расширении:

коронарных сосудов – этот процесс вызывает усиление кровообращения по коллатералям и улучшение питания ишемических участков миокарда;
артерий – такая вазодилатация снижает нагрузку на сердце за счет уменьшения периферического сопротивления;
вен – этот процесс уменьшает венозный кровоток, снижает нагрузку на стенки сердечных желудочков, способствует улучшению коронарного кровотока.

Помимо этих эффектов нитраты положительно воздействуют на питание миокарда, электролитный баланс, активность дыхательных ферментов. Они благотворно влияют на электрическую способность сердечной мышцы, предупреждая развитие аритмий, и понижают давление в малом круге кровообращения, устраняя левожелудочковую недостаточность.

Характеристики лекарственных форм органических нитратов

Препараты нитратов выпускаются в разных лекарственных формах:

таблетки и гранулы для приема под язык;
таблетки для приема внутрь;
раствор для внутривенного вливания;
аэрозоли для приема под язык;
пластыри, мази и диски для трансдермального применения;
буккальные (защечные) пластинки или таблетки.

Особенное внимание уделяется приему гранул Нитроглицерина. Больным следует помнить о том, что после открытия флакона они примерно черездней теряют свою эффективность. Именно поэтому рекомендуется всегда следить за сроком годности используемого препарата или носить с собой новый еще нераспечатанный флакон.

При приеме под язык действие нитроглицерина начинается через 1-2 минуты и достигает своего максимума на 4-6 минуте. Спустяминут действие препарата прекращается, потому при отсутствии купирования боли после приема первой таблетки рекомендуется дополнительный прием еще одной дозы через 3-5 минут.

Прием нитратов в виде внутривенных инфузионных растворов обычно назначается больным с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда. Вливание раствора начинают со скоростью 5-25 мкг/мин. Далее скорость введения начинают увеличивать до снижения показателей систолического давления на% (но не менее 90 мм рт. ст.). Купирование боли при таком применении препарата обычно происходит через 2-5 минут.

Трансдермальные пластыри (или мази, диски) с нитратами используются для профилактики стенокардических приступов. Они начинают действовать черезминут, а продолжительность их воздействия составляет от 12 до 24 часов. Сейчас такая форма выпуска органических нитратов стала менее популярной, т. к. выяснилось, что эти средства способны оказывать местнораздражающее действие и не обладают стабильной биодоступностью и эффективностью. Кроме этого, они могут вызывать не просто привыкание, а быстрое привыкание. К таким формам нитратов относятся следующие препараты:

Еще одним недостатком этих средств является их дороговизна.

Показания к назначению

Основными показаниями для назначения органических нитратов являются следующие состояния:

обострения ИБС – для устранения ишемии миокарда, левожелудочковой недостаточности и снижения артериального давления;
сильные проявления ИБС – используются для устранения и предупреждения стенокардических приступов и ишемии миокарда;
острая сердечная недостаточность – назначаются для устранения застоя в легких, отека легких, а также артериальной гипертензии и ишемии миокарда;
хроническая сердечная недостаточность – используются иногда для сокращения нагрузки на сердце;
артериальная гипертензия – могут применяться для неотложного снижения давления.

Противопоказания

Прием нитратсодержащих препаратов может быть противопоказан в следующих случаях:

коллапс (АД менее 90 мм рт. ст.) или шок;
приступ инфаркта миокарда, сопровождающийся артериальной гипотонией или шоком;
недавно перенесенная черепно-мозговая травма;
повышенное внутричерепное давление;
острые расстройства мозгового кровообращения;
закрытоугольная глаукома;
токсический отек легких;
тяжелые формы анемии;
гиперчувствительность, проявляющаяся сильными головными болями, тахикардией и гипотонией.

Нитраты с осторожностью назначаются больным с выраженными проявлениями атеросклероза сосудов головного мозга.

Побочные эффекты

Прием органических нитратов может сопровождаться следующими побочными эффектами:

головная боль или пульсация в голове;
артериальная гипотензия;
ортостатический коллапс (чаще после приема Нитроглицерина);
тахикардия;
брадикардия (при внутривенной инфузии Нитроглицерина);
покраснение лица;
привыкание;
синдром отмены.

В более редких случаях при приеме органических нитратов наблюдаются следующие нежелательные эффекты:

Как избежать привыкания к нитратам

Пока механизм снижения толерантности к органическим нитратам не изучен до конца, и специалисты выдвигают только предположительные причины возникновения такого побочного эффекта. Кроме этого, развитие привыкания вариабельно у разных больных. Например, прием изосорбида динитрата на протяжении месяца сопровождается полной утратой антиангинального эффекта примерно у% пациентов, у% этот эффект значительно снижается, а у% остается прежним. По наблюдениям специалистов чаще снижение толерантности к нитратсодержащим средствам происходит при использовании трансдермальных форм, и значительно реже при применении буккальных таблеток и пластинок.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

гистамин;
ангиотензин;
карбахолин;
фенилэфрин;
норэпилэфрин;
атропин и другие М-холиноблокаторы;
стимуляторы ЦНС;
глюкокортикостероиды.

Совместный прием Фенобарбитала и нитратсодержащего препарата для приема внутрь может приводить к значительному уменьшению биодоступности последнего и снижению его эффективности.

К какому врачу обратиться

Самостоятельное назначение нитратов без рекомендаций врача может привести к ухудшению состояния больного, падению артериального давления, приступу глаукомы и другим неблагоприятным последствиям. Именно поэтому прием нитратов должен осуществляться только по назначению и под контролем терапевта или кардиолога.

Помоги детям

Полезная информация

Обратитесь к специалистам

Телефон службы записи к врачам-специалистам Москвы:

Информация предоставляется с целью ознакомления. Не занимайтесь самолечением. При первых признаках заболевания обратитесь к врачу.

Адрес редакции:, г. Москва, 3-я Фрунзенская ул., 26

17381 0

Первое упоминание об эффективности органических нитратов при стенокардии относится к 1867 г., однако препараты этой группы до сих пор широко применяют в лечении кардиологических больных. Они незаменимы в случаях, когда необходимо быстро устранить ишемию миокарда или острые проявления левожелудочковой сердечной недостаточности.

Классификация

По составу различают пропантриола тринитрат (нитроглицерин), изосорбида динитрат и изосорбида мононитрат.

Существует большое количество лекарственных форм нитратов:

для приёма под язык или использования в виде аэрозоля (нитроглицерин, изосорбида динитрат);
для парентерального введения (нитроглицерин, изосорбида динитрат);
для наклеивания на десну в виде плёнок (нитроглицерин, изосорбида динитрат);
для накожного применения в виде пластырей, мазей (нитроглицерин, изосорбида динитрат);
для приёма внутрь (нитроглицерин, изосорбида динитрат, изосорбида мононитрат).

Механизм действия и фармакологические эффекты

Проникая в гладкомышечные клетки, нитраты служат источником оксида азота (NО), который стимулирует активацию гуанилатциклазы. В результате увеличивается образование цГМФ, что приводит к снижению концентрации кальция внутри гладкомышечных клеток и их расслаблению. Нитраты действуют независимо от способности клеток эндотелия вырабатывать эндогенный оксид азота.

Нитраты способствуют расширению коронарных артерий и артериол достаточно большого диаметра. Это приводит к уменьшению выраженности спастических реакций в коронарных артериях, улучшению кровоснабжения субэндокардиальных слоев миокарда и увеличению коллатерального кровотока. Кроме того, нитраты воздействуют на сосуды большого круга кровообращения, вызывая расширение как периферических венозных сосудов, депонирующих кровь, так и артериол. Под их влиянием улучшается растяжимость крупных артерий. В результате снижается венозный возврат и САД в аорте. Соответственно уменьшаются преднагрузка, постнагрузка и напряжение стенок желудочков сердца, что приводит к снижению потребности миокарда в кислороде. Снижение давления заполнения желудочков способствует улучшению кровоснабжения субэндокардиальных слоев миокарда. Эти механизмы лежат в основе противоишемического действия нитратов и их способности уменьшать тяжесть проявлений левожелудочковой сердечной недостаточности.

Вазодилатирующее действие нитратов проявляется в основном в венозном сосудистом русле (для воздействия на артериолы необходимы достаточно высокие дозы). Расширение артериол большого круга кровообращения, проводящее к снижению АД, может способствовать активации симпатического отдела вегетативной нервной системы с возникновением рефлекторной тахикардии и повышением сократимости миокарда.

Эфиры азотной кислоты (нитраты) - одна из самых старых и наиболее широко применяемых при стенокардии групп лекарственных веществ. Основным механизмом их антиангинального действия является расширение вен, ведущее к снижению венозного возврата, уменьшению давления в желудочках и снижению потребности миокарда в кислороде.

Купирование ангинозного приступа

Обычно осуществляется с помощью быстродействующих форм нитратов, назначаемых под язык или в ингаляциях. Для сублингвального приема используются нитроглицерин (0,5-1 мг) или изосорбидадинитрат (5-10 мг). Если антиангинальный эффект с первой дозы недостаточный, прием препарата повторяют через 5 минут.
Хорошим купирующим эффектом обладают аэрозольные формы нитратов (нитроглицерина или изосорбида ди-нитрата). Например, изокет-аэрозоль - одно нажатие на распылитель высвобождает 1,25 мг изосорбида динитрата. Раствор разбрызгивается в полости рта. Антиангинальный эффект наступает быстрее, чем при приеме таблеток под язык. Для купирования приступа производят 1-3 ингаляции с интервалом в 30 сек. Если в течение 5 минут эффект не достигнут, ингаляции следует повторить. Препараты изосорбида динитрата, как принимаемые под язык, так и ингаляционные формы, в отличие от нитроглицерина, оказывают пролонгированное (до 1,5 часов) действие, поэтому они могут использоваться и для профилактики приступов стенокардии.

Профилактика приступов

стенокардии При стабильном течении ишемической болезни сердца терапию нитратами целесообразно проводить, ориентируясь на переносимость физических нагрузок. При 1-м функциональном классе стенокардии нитраты можно назначать прерывисто, перед значительными физическими нагрузками. С этой целью используют таблетки нитроглицерина для приема под язык (учитывая, что продолжительность их действия составляет в среднем 15 минут) либо, если предстоящая нагрузка достаточно продолжительна, используют более длительно действующие препараты: нитросорбид 5-10 мг для сублингвального приема или изокет-аэрозоль. Считается, что больные со стенокардией 2-го функционального класса, как правило, тоже не нуждаются в регулярном приеме нитратов. Обычно им достаточно принимать эти препараты лишь перед повышенной физической или эмоциональной активностью, вызывающей появление приступов стенокардии. Это справедливо для пациентов с относительно невысоким уровнем физической активности: администраторов, инженерно-технических работников и т.д. Лицам, работа которых связана со значительными физическими нагрузками (строители, слесари и т.д.), требуется регулярный прием перед началом работы нитропрепаратов с пролонгированным действием. Больных следует предупреждать, что если продолжительность нагрузки больше, чем продолжительность предполагаемого действия препарата, нужно заблаговременно принять препарат повторно. Для прерывистого назначения нитратов у таких больных целесообразно использовать лекарственные формы короткой и средней продолжительности действия (нитроглицерин, нитросорбид, буккальные пластинки нитроглицерина, изокет-аэрозоль, кардикет-20). Неоправданно поголовное назначение лекарственных форм длительного действия.
Больным стенокардией 3-го и 4-го функционального класса часто необходим многократный прием нитратов короткого действия в течение дня. Им целесообразно рекомендовать лекарственные формы длительного действия с целью ограничения кратности приема. Однако, при низком уровне физической активности, и вследствие этого редких приступах стенокардии, прием пролонгированных форм нитратов не является необходимым.
Таким образом, потребность в приеме пролонгированных форм нитратов определяется, скорее, частотой приступов стенокардии, чем функциональным классом.

Нитраты пролонгированного действия

В виде лекарственных форм, применяемых местно и внутрь, наибольшее распространение получили нитроглицерин и изосорбида динитрат. Нитраты, принятые внутрь, полностью адсорбируются в кишечнике и поступают в печень, где частично метаболизируются. Наибольшим препятствием печень является для нитроглицерина (НГ): он практически полностью метаболизируется на ди- и мононитраты, в системный кровоток попадает лишь около 1% тринитроглицерина. Низкая биодоступность НГ и небольшая продолжительность жизни метаболитов, обладающих сосудорасширяющим действием, ограничивает эффективность его лекарственных форм, принимаемых внутрь. Поэтому с целью профилактики ангинозных приступов НГ применяется в клинике, главным образом, в виде форм, наносимых на кожу и слизистые (мази, пленки и пластыри). 2% нитроглицериновая мазь. При нанесении мази на кожу туловища и конечностей обеспечивается пролонгированное (3-6 часов) антиангинальное действие. Дозирование осуществляется по длине выдавливаемого мазевого валика с помощью прилагаемой линейки. Недостатком данной лекарственной формы является то, что индивидуальная скорость абсорбции нитроглицерина с поверхности кожи имеет большую вариабельность. Эти недостатки удалось устранить при создании нитропластыря - трансдермальной системы, обеспечивающей продолжительное поступление НГ с определенной скоростью в кровоток, минуя печеночный барьер. Пластырь наклеивается на чистые участки кожи без выраженного волосяного покрова. Используется у пациентов, не нуждающихся в высоких дозах нитратов. В отличие от мазей пластырь обеспечивает равномерное дозированное, практически не зависящее от свойств кожи, поступление НГ в кровоток. Это было достигнуто замедлением скорости высвобождения лекарства из системы. Например, пластырь депонит высвобождает меньше НГ, чем плохо проницаемая кожа может абсорбировать. Таким образом, кожа всегда абсорбирует столько НГ, сколько пластырь его высвобождает. Дозирование вводимого НГ осуществляется за счет размера поверхно- сти наклеиваемого пластыря. Выпускается препарат в двух дозировках: депонит 5 и депонит 10, высвобождающие в течение суток соответственно 5 и 10 мг НГ. Максимальный эффект развивается через 2-3 часа. Продолжительность отчетливого антиангинального действия 7-8 часов с последующим постепенным на протяжении суток убыванием активности. Нитропластырь расчитан на 24-часовое ношение и наносится на кожу обычно 1 раз в сутки. Если в ночное время и рано утром приступы стенокардии отсутствуют, целесообразно вечером его удалять. Биодоступность изосорбида динитрата (ИСДН) при приеме внутрь в десятки раз выше, чем у нитроглицерина. Выраженное и пролонгированное антиангинальное действие препаратов ИСДН и его метаболита изосорбида-5-мононитрата обусловило наиболее широкое применение их для приема внутрь.

Препараты ИСДН (нитросорбид, кардикет и др.).
20 мг - минимальная эффективная доза при приеме внутрь (5 и 10 мг ИСДН позволяют достигнуть терапевтической концентрации в крови только при сублингвальном приеме). С этой дозы обычно начинают лечение. Антиангинальное действие ИСДН нарастает с увеличением дозы. Поэтому при недостаточном терапевтическом эффекте целесообразно увеличивать разовую дозу ИСДН до 30-40-60 мг (рис.3). Ориентировочная дозировка ИСДН при стенокардии разной выраженности представлена в таблице 1. Хорошо известно, что больные по-разному реагируют на равные дозы одного и того же препарата. Тем не менее, индивидуальная чувствительность игнорируется, и препараты обычно назначаются шаблонно, по 1 таблетке 3-4 раза в день. Следует учитывать, что выбор дозы ИСДН определяется не только тяжестью стенокардии, но и состоянием гемо-динамики. Больные с повышенным давлением наполнения левого желудочка (ДНЛЖ) хорошо переносят нитропрепараты: наращивание дозы нитратов сопровождается снижением периферического сопротивления в большом круге и возрастанием ударного выброса, АД не изменяется. У пациентов же с нормальным или сниженным ДНЛЖ в результате венозной дилатации под воздействием нитратов и ухудшения наполнения левого желудочка снижается ударный выброс, систолическое АД, периферическое сопротивление не меняется или несколько возрастает. Чтобы определить у конкретного больного максимальную эффективную дозу нитратов, рекомендуется, измерив исходное систолическое АД, дать препарат и повторить измерение через 1-2 часа, на пике проявления гемодинамического действия препарата. Если систолическое АД снижается на 10-15 мм.ртст., то эту дозу следует считать максимальной для данного пациента. Дальнейшее ее увеличение обычно не дает прироста антиангинального эффекта, а вероятность проявления побочных эффектов становится высокой. Если снижения не произошло и отсутствуют побочные эффекты, для усиления антиангинального действия разовую дозу следует увеличить.

Таблица 1 Ориентировочная дозировка ИСДН при лечении больных стенокардией

Стенокардия	Препарат	Кратность приема	Продолжительность действия за сутки при однократном приеме
I - Обычная физическая активность не вызывает стенокардии Приступы возникают редко только при нагрузках высокой интенсивности	Нитроглицерин 0,5мг под язык или разбрызгивание 1-2 доз изокета перед нагрузкой аэрозоля в полости рта	При приступе или для его профилактики перед нагрузкой, обычно вызывающей стенокардию	Нитроглицерин-15 мин, изокетаэрозоль - до 15 часов
I I- Болезнь вызывает незначительные ограничения физическойактивности, ангинозные боли возникают при обычных нагрузках	Кардикет ретард 20 Кардикет ретард 40	1-3 раза 1-2 раза	5 часов до7 часов
III - заметное ограничение физической активности,стенокардия возникает при незначительнойфизической нагрузкеВ покое самочувствие хорошее	Кардикет ретард40 Кардикет ретард 60 Кардикет ретард 120	2-3 раза 1-2 раза однократно	6-7 часов 8 часов 14-15 часов
IV - любая физическая нагрузка затруднена из-за ангинозных болей,стенокардия может даже в покое	Кардикет ретард 40 Кардикет ретард 60 Кардикет ретард 120	3-4 раза 2-3 раза однократно	до 6 часов до 8 часов 14-15 часов

Если же выраженность достигнутого антиангинального эффекта удовлетворяет врача и больного, то не обязательно продолжать наращивание дозы, даже если снижения АД не произошло. Признаки левожелудочковой недостаточности (одышка при приступах, ЭКГ признаки перегрузки левого предсердия и желудочка) устраняются более быстро и надежно при приеме 40 и 60 мг ИСДН (см рис). Венозная система максимально расширяется уже после приема 20 мг ИСДН (рис. 4).

Расширение артерий начинается при относительно небольших дозах нитратов и нарастает по мере увеличения дозировки. Прогрессивное уменьшение постнагрузки облегчает выброс крови левым желудочком, ведет к уменьшению застоя и возрастанию скорости циркуляции крови в малом круге кровообращения, увеличению жизненной емкости легких. Лечение больных с небольшой частотой приступов стенокардии (менее 10 в сутки) начинают с разовой дозы ИСДН 20 мг. При недостаточной эффективности разовая доза наращивается: 30, 40, 60 мг.

При большей частоте приступов терапию обычно начинают с разовой дозы 40 мг. У пациентов со стенокардией и признаками ЛЖ недостаточности чаще применяется разовая доза 60 мг.
Кратность приема препарата определяется длительностью его действия и продолжительностью временного интервала, на протяжение которого необходимо обеспечить повышение толерантности к нагрузке. С увеличением дозы ИСДН отмечается нарастание не только выраженности, но и длительности антиангинального действия. Анти-ангинальное действие после однократного приема кардикета 20 отчетливо выражено на протяжении 5 часов. Продолжительность антиангинального действия кардикета 40 составляет в среднем 6,5, а кардикета 60 - 8 часов. Исходя из потребности кратность приема кардикета может составлять от 1 до 5 приемов в сутки. Суточная доза при необходимости может достигать 200-240 мг.
Кардикет-120 представляет собой отличную от кардикета 20,40 и 60 лекарственную форму. Принипиальное отличие препарата в том, что он содержит две фракции: быстро растворимую, обеспечивающую уже через 20 минут достижение терапевтической концентрации в крови, и поддерживающую, замедленное высвобождение которой пролонгирует его действие. Двухфазное высвобождение ИСДН из этой лекарственной формы обеспечивает стабильную концентрацию препарата в крови и антиангинальное действие на протяжение 14-15 часов, постепенно исчезающее к концу суток. По антиангинальному эффекту эквивалентен 3 приемам в течение дня кардикета 20. Препарат очень удобен и хорошо переносится. Кардикет-120 принимается 1 раз в сутки.

Широкое распространение для лечения стабильной стенокардии получил изосорбида-5-мононитрат (ИС-5-МН) - основной метаболит ИСДН. Его преимуществами являются высокая (близкая к 100%) биодоступность и то, что сам мононитрат обладает продолжительным антиангинальным действием. Наиболее известными его представителями являются препараты: эфокс, моночинкве и оликард.
Таблетки, содержащие 20 мг изосорбид-5-мононитрата - монофазный препарат. Пролонгированность эффекта обеспечивается свойствами самого действующего вещества. Предназначен для профилактики приступов стенокардии. Терапевтическая концентрация достигается через 30 минут. Продолжительность антиангинального действия до 8 часов. Применяется согласно потребности обычно 1-2 , реже 3 раза в день. По антиангинальному действию эквивалентен 20 мг ИСДН.

Таблетки, содержащие 50 мг изосорбид-5-мононитрата (эфокс лонг, моночинкве ретард) - лекарственная форма с замедленным высвобождением препарата. Обеспечивает защитное действие в течение всей активной части дня (до 16 часов). Эта форма препарата предназначена для однократного ежедневного приема на протяжение длительного периода времени (годы). По выраженности антиангинального действия эквивалентны 20 мг ИСДН. При выборе между применением ИСДН или ИС-5-МН необходимо учитывать, что пролонгированные формы ИС-5-МН, несмотря на увеличение содержания в них действующего вещества, обеспечивают большую продолжительность антиангинального действия, но неего силу. Таблетки ИС-5-МН, не содержащие медленно растворяющейся фазы, по антиангинальному эффекту эквиваленты равной дозе ИСДН

КАТЕГОРИИ