Ингаляционные глюкокортикостероиды при бронхиальной астме. Ингаляционные глюкокортикостероиды (игкс) - основа противовоспалительной терапии бронхиальной астмы

Эти средства профилактического действия, предназначенные для лечения основы болезни - хронического персистирующего воспаления в дыхательных путях. Терапевтический эффект их регулярного применения развивается спустя 2 недели или даже месяц и больше. Это диктует необходимость их длительного приема при персистирующих формах астмы, что и должно быть объяснено пациентам. К средствам базисной терапии БА относят негормональные (стабилизаторы мембран тучных клеток и антилейкотриеновые) и гормональные (ГКС) препараты. Последние, в свою очередь, подразделяют на ингаляционные (ИГКС) и системные ГКС (для перорального и парентерального введения).

Стабилизаторы мембран тучных клеток представлены кромогликатом натрия и недокромилом натрия. Механизм действия препаратов связан с блокадой дегрануляции тучных клеток. Из тучных клеток происходит высвобождение определенных биологически активных веществ, которые участвуют в воспалительной реакции бронхов. Стабилизаторы мембран тучных клеток ингибируют высвобождение данных биологически активных веществ. При длительном, локальном применении на уровне бронхиального дерева данные препараты оказывают специфическое противовоспалительное действие, что приводит к уменьшению гиперреактивности бронхов и клинических проявлений БА. Важным преимуществом кромонов является безопасность при их длительном применении, а недостатком - не всегда достаточная противовоспалительная эффективность в сравнении с ингаляционными глюкокортикостероидами. Также кромоны неэффективны при лечении обострений бронхиальной астмы. Данные препараты применяются при легком эпизодическом течении бронхиальной астмы, перед физической нагрузкой или предстоящем воздействием аллергена. Одной из загадок применения этих препаратов является отсутствие достаточной предсказуемости в результатах. При наличии очевидных показаний к применению, препарат может оказаться неэффективным, а в других случаях оказывает существенное действие, несмотря на менее убедительные предпосылки к использованию. В связи с этим целесообразно проведение 4-6-недельного курса лечения с оценкой эффективности через 2-3 недели. В случае недостаточной эффективности возможна либо взаимозамена этих препаратов, либо подключение ИГКС.

Антигистаминный препарат кетотифен также является стабилизатором мембран тучных клеток. Кетотифен обладает двояким механизмом действия: является Н1-гистаминоблокатором и блокатором дегрануляции тучных клеток. С последним связано его применение для профилактики приступов БА, особенно аллергической природы. Показанием для преимущественного применения является сочетание БА с внелегочными признаками аллергии. Терапевтический эффект препарата развивается медленно, в течение 1-2 мес., и является сравнительно слабым. В связи с этим кетотифен применяется обычно в составе комплексной терапии БА, т.к. позволяет снизить потребность в бронхолитиках и, в ряде случаев, дозировку базисных препаратов. Основным побочным действием, ограничивающим его применение, является седативный эффект (сонливость, легкое головокружение, замедление психических реакций), который обычно исчезает или уменьшается через 5-6 дней начала лечения. Седативный эффект может оказаться полезным у пациентов с нервно-психическим компонентом БА.

Антилейкотриеновые препараты представлены зафирлукастом и монтерлукастом, сходными по клинической эффективности. Показанием для их преимущественного применения является аспириновая БА. Эффективны также при астме физического усилия. Являются важным дополнением к доступной в настоящее время базисной антиастматической терапии. По механизму действия являются конкурентными, высокоселективными и высокоактивными антагонистами пептидных медиаторов воспаления - лейкотриенов. Применяются для профилактики приступов и в качестве поддерживающей терапии при БА а также как препараты первой линии при неэффективности бета -2-агонистов. Преимуществом препаратов этой группы является их пероральный прием (для пациентов, испытывающих трудности с применением ингаляторов), хорошая переносимость, редкие побочные эффекты, в т.ч. отсутствие седативного эффекта. Монотерапия антилейкотриеновыми препаратами возможна только при БА легкого течения. При более тяжелом течении - только в составе комплексной противовоспалительной терапии. При этом в ряде случаев возможно постепенное снижение дозировок ингаляционных и/или системных ГКС.

В настоящее время целесообразность использования глюкокортикостероидов (ГКС) в лечении больных бронхиальной астмой (БА) не вызывает сомнений и базируется на доказательствах эффективного подавления основных патогенетических механизмов воспалительного процесса в дыхательных путях (ДП), лежащих в основе астмы .

Т.А. Перцева, Т.С. Онищенко, кафедра факультетской терапиии и эндокринологии Днепропетровской государственной медицинской академии

Первые сообщения о результатах применения ГКС при БА появились в начале 50-х годов прошлого столетия. Так, в 1952 г. McCombs сообщал о значительном влиянии системной терапии ГКС на резистентную астму. Он писал: «Несомненно, в пяти описываемых случаях кортикотропин и кортизон приводили к таким изменениям, которые не наблюдались при использовании любого другого известного доныне метода лечения» . С тех пор в течение почти 20 лет системные ГКС оставались стандартом в лечении и профилактике астмы. Большинство ранних публикаций были посвящены тактике назначения кортикостероидной терапии у больных БА, но в них не находила отражения проблема развития тяжелых побочных эффектов на фоне ежедневного приема системных ГКС .

Решением этого вопроса стало создание и внедрение в клиническую практику ингаляционных ГКС (ИГКС). Первые аэрозоли водорастворимого гидрокортизона и преднизолона оказались малоэффективными в связи со слабым противовоспалительным и выраженным системным действием, сравнимым с эффектом таблетированных ГКС . Позднее, в начале 70-х годов, были синтезированы липофильные ГКС для ингаляционного применения со свойственной им высокой местной противовоспалительной активностью при сравнительно незначительных системных побочных действиях. Brown и соавт. (1972) сообщали о возможности перевода стероидозависимых пациентов с пероральной терапии на ингаляционную . Результаты исследования (1975), организованного Британским торакальным обществом, показали, что контроль над течением астмы средней степени тяжести должен осуществляться с помощью ИГКС . Несмотря на эти рекомендации, врачи и пациенты медленно адаптировались к использованию ингаляционной терапии, по-видимому, из-за более отсроченных влияний ГКС на ДП по сравнению с бронходилататорами . В сравнительном исследовании Haahtela и соавт. у пациентов с впервые выявленной БА были установлены большая эффективность длительной терапии и преимущество раннего назначения ИГКС по сравнению с β 2 -агонистом . Результаты этих испытаний послужили толчком к более широкому использованию ИГКС при астме . Дальнейшие клинические исследования предоставили убедительные доказательства большей эффективности противовоспалительной терапии по сравнению с бронхолитической в установлении долгосрочного контроля симптомов БА, улучшении легочной функции и снижении гиперреактивности ДП .

В современной медицинской практике при выборе индивидуального лечения для конкретного больного врач руководствуется рекомендательными документами, составленными на основании доказательной медицины.

Основанная в 1993 г. Глобальная инициатива по астме (Global Initiative for Asthma, GINA) и впервые опубликованная в 1995 г. «Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы» приобрели неоспоримый авторитет и лежат в основе национальных программ различных стран мира. Исполнительный комитет, руководящий программой GINA, принял решение о создании Научного комитета, в обязанности которого входит ежегодный пересмотр документа с внесением данных о новых научных достижениях. В начале 90-х годов была предложена рейтинговая система оценки клинических исследований и введено понятие «уровень доказательности». В документах GINA используются четыре уровня доказательности (А, В, С, D). Для уровня А (высокая достоверность) источником служат результаты хорошо разработанных крупных рандомизированных контролируемых исследований и данные их метаанализа; для уровня В (умеренная достоверность) – результаты небольших рандомизированных контролируемых исследований и данные метаанализа нескольких таких испытаний. Сведения нерандомизированных или неконтролируемых клинических исследований и заключения экспертных групп или консенсусов специалистов принято относить соответственно к уровням доказательности С (ограниченная достоверность) и D (неопределенная достоверность) .

В соответствии с рекомендациями GINA последнего пересмотра (2005), медикаментозная терапия БА включает две стратегические группы – препараты контроля и средства неотложной помощи. Препараты контроля относятся к средствам одновременно профилактической и поддерживающей длительной терапии, включающей противовоспалительные агенты и β 2 -агонисты длительного действия (ДД). Препараты неотложной помощи – средства, быстрое действие которых направлено на устранение бронхоконстрикции и связанных с ней острых симптомов (β 2 -агонисты и теофиллин короткого действия, антихолинергические препараты, системные ГКС) .

ИГКС признаны сегодня наиболее эффективными препаратами контроля. Результаты лечения ИГКС, по данным многих исследований, демонстрируют значительное уменьшение патологических признаков воспаления в ДП , улучшение легочной функции, снижение гиперреактивности ДП, уменьшение симптомов, частоты и тяжести обострений, улучшение качества жизни пациентов (уровень доказательности А) . При лечении больных персистирующей БА всех степеней тяжести рекомендуется отдавать предпочтение ИГКС .

Современные ИГКС выпускаются в виде дозированных аэрозольных ингаляторов (MDI), содержащих хлорофторуглероды (CFC) или гидрофторалканы (НFА), сухих порошковых ингаляторов (DPI) и растворов для небулизации (Neb). Отличия в молекулярной структуре ИГКС обусловливают различия в фармакокинетике и фармакодинамике препаратов. Содержание НFА в ингаляторе способствует увеличению легочной фракции лекарственного вещества, что может быть причиной как большей эффективности препарата, так и высокой вероятности развития побочных системных эффектов . Все это необходимо учитывать при выборе эффективной дозы и особенно при замене доставочных устройств . Использование спейсера улучшает доставку лекарственного средства в ДП, уменьшает его депозицию на слизистой оболочке полости рта и вероятность развития кандидоза (уровень доказательности А) , а также снижает системную биодоступность ИГКС и риск возникновения побочных эффектов (уровень доказательности В) .

В настоящее время в клинической практике рекомендуется использовать низкие, средние и высокие суточные дозы ИГКС (табл. 1).

Согласно рекомендациям GINA, программа лечения больного БА должна строиться в соответствии с тяжестью заболевания. Ступенчатый терапевтический подход предусматривает повышение дозы и частоты приема препаратов по мере утяжеления течения астмы (табл. 2).

Большинство пациентов, страдающих интермиттирующей БА , не нуждаются в ежедневной терапии противовоспалительными препаратами. Им рекомендуется использовать ингаляционные β 2 -агонисты короткого действия по требованию для облегчения симптомов заболевания (уровень доказательности А) .

Для больных легкой персистирующей БА более предпочтительно лечение ИГКС (уровень доказательности А). Рекомендуемая начальная доза ИГКС – 200-500 мкг/сут беклометазона или будесонида (100-250 мкг/сут флутиказона или эквивалентные им дозы других ИГКС) в 1-2 приема (уровень доказательности В). Альтернативные препараты контроля (теофиллин ДД, кромоны и антагонисты лейкотриеновых рецепторов) менее эффективны, чем ИГКС (уровень доказательности А), или эффективны лишь у некоторых пациентов, что не подтверждается рандомизированными клиническими исследованиями .

При лечении больных персистирующей БА средней степени тяжести наиболее эффективна и предпочтительна комбинированная терапия ИГКС (200-1000 мкг/сут беклометазона; 400-1000 мкг/сут будесонида; 250-500 мкг/сут флутиказона или эквивалентные дозы) и ингаляционным #946;2-агонистом ДД 2 раза в сутки (уровень доказательности А). Если начальный прием ИГКС в дозе до 500 мкг/сут в пересчете на беклометазон не позволяет контролировать течение астмы, постоянную терапию необходимо дополнить ингаляционным β 2 -агонистом ДД. При неэффективности этого лечения рекомендуется повышать дозу ИГКС .

На начальном этапе лечения больных тяжелой персистирующей БА рекомендуется комбинация высоких доз ИГКС (1000 мкг/сут беклометазона или эквивалентные дозы других препаратов) и ингаляционного β 2 -агониста ДД 2 раза в день (уровень доказательности А). Иногда лучший контроль над течением астмы может быть установлен при приеме ИГКС 4 раза в сутки (уровень доказательности А). На данный момент отсутствуют результаты контролируемых исследований, позволяющие рекомендовать небулайзерную терапию ИГКС у взрослых пациентов со стабильной астмой. Если существует необходимость использования длительной пероральной гормональной терапии у больных тяжелой персистирующей БА, ГКС следует назначать в минимальных дозах однократно утром .

Доза 500 мкг/сут беклометазона (или эквивалентные ей) у большинства пациентов позволяет контролировать течение астмы . Данные о дозозависимых влияниях ИГКС противоречивы. Известно, что дозозависимая кривая ИГКС, относительно горизонтальная для некоторых результирующих параметров при БА (симптомов, показателей легочной функции, чувствительности ДП), и стремление к увеличению дозы ИГКС обеспечивают небольшие преимущества в сроках установления контроля над течением заболевания, однако повышают риск развития побочных эффектов . В метаанализе восьми клинических исследований, включавших 2324 пациента, установлено, что дозозависимая кривая при приеме флутиказона начинает приближаться к плато при дозе 100-200 мкг/сут и достигает пика при 500 мкг/сут. Положительное влияние этих доз соответствовало 90% эффективности 1000 мкг/сут флутиказона . G.P. Currie и соавт. в результате метаанализа 25 исследований обнаружили, что при приеме высоких доз ИГКС (1000 мкг/сут) наблюдается максимальное снижение бронхиальной гиперреактивности по сравнению с терапией низкими дозами . S.J. Szefler и соавт. показали, что низкие дозы флутиказона (88 мкг/сут) и средние дозы беклометазона (672 мкг/сут) вызывали увеличение объема форсированного выдоха на 1-й секунде (ОФВ 1) и снижение гиперреактивности ДП, высокие дозы ИГКС (704 мкг/сут флутиказона или 1344 мкг/сут беклометазона) не влияли на ОФВ 1 и результаты провокационного теста с метахолином, но и не повышали частоту развития системных побочных эффектов . В то же время Martin и соавт., сравнивая системные влияния шести ИГКС, установили дозозависимую супрессию кортизола .

Таким образом, несмотря на отсутствие корреляционной связи между дозой ИГКС и уровнем ОФВ 1 , отмечается дозозависимое влияние ИГКС на гиперреактивность ДП, величину дозы системных ГКС, выраженность побочных эффектов . Выявлена четкая взаимосвязь дозы ИГКС и профилактики развития тяжелых обострений БА . У некоторых пациентов с тяжелой астмой длительная терапия высокими дозами ИГКС позволяет уменьшить или даже прекратить пероральный прием ГКС. Безусловно, безопасность высоких доз ингаляционных ГКС существенно выше, чем системных .

Побочные эффекты ИГКС можно разделить на местные и системные. Местные эффекты наблюдаются в виде орофарингеального кандидоза, дисфонии и покашливания вследствие раздражения верхних ДП, для профилактики развития которых рекомендуется использовать спейсер , полоскание полости рта водой или раствором 1:50 амфотерицина В .

Риск развития системных побочных эффектов при лечении ИГКС зависит от дозы и силы препарата, биодоступности, абсорбции в желудочно-кишечном тракте, метаболизма первого прохождения в печени, периода полужизни при легочной и кишечной абсорбции . Сегодня имеются доказательства того, что системные побочные эффекты у взрослых при ингалировании ГКС в дозе 500 мкг/сут и менее в пересчете на беклометазон не являются проблемой, но некоторые пациенты чувствительны и к более низким дозам . Кроме того, системные эффекты отличаются среди различных ИГКС. Соотношение клинической эффективности и системных эффектов принимаемого препарата определяет терапевтический индекс. Чем он выше, тем больше соотношение польза/риск . Результаты сравнительных исследований свидетельствуют о том, что будесонид и флутиказон имеют наиболее благоприятный терапевтический индекс и соответственно менее выраженные системные эффекты, чем беклометазон и триамцинолон .

В контролируемых клинических исследованиях установлено, что длительная терапия высокими дозами ИГКС может вызывать системные эффекты, включающие истончение кожи и легкие кровоизлияния , подавление функции надпочечников и снижение минеральной плотности кости, а также катаракту и глаукому . Пока неизвестно клиническое значение подавления функции надпочечников или снижения остеобластной активности при лечении ИГКС. Трудности в установлении связи этих побочных явлений с проводимой терапией обусловлены проблемой разобщения возможного влияния высоких доз ИГКС и курсов терапии системными ГКС у больных тяжелой БА .

В соответствии с рекомендациями GINA некоторым пациентам для установления и поддержания контроля над течением тяжелой персистирующей БА требуется назначение длительной терапии системными ГКС. Однако использование этой терапии ограничивается высоким риском развития побочных системных эффектов. Следует подчеркнуть, что терапевтический индекс всегда лучше при длительной ингаляционной терапии ГКС, чем при лечении пероральными или парентеральными формами ГКС .

Из системных ГКС предпочтение следует отдавать пероральным препаратам (преднизолону, метилпреднизолону), обладающим минимальной минералокортикоидной активностью, относительно коротким периодом полураспада и ограниченным влиянием на поперечно-полосатую мускулатуру. Пероральные ГКС в течение длительного времени рекомендуется принимать в наименьшей эффективной дозе однократно утром каждый день или через день . Такой режим позволяет контролировать течение астмы и снизить риск побочных эффектов, включающих остеопороз, артериальную гипертензию, диабет, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую супрессию, катаракту, глаукому, ожирение, стрии и кровоизлияния, мышечную слабость .

Таким образом, ГКС являются наиболее эффективными современными препаратами противовоспалительной терапии БА, позволяющими контролировать течение заболевания. При длительном лечении больных астмой следует отдавать предпочтение ингаляционным формам ГКС, обеспечивающим максимальную концентрацию лекарственного средства в ДП и позволяющим минимизировать системные побочные эффекты. Дозу препарата следует подбирать индивидуально в соответствии со степенью тяжести течения БА.

Критерии эффективности проводимой терапии:

• минимальная выраженность или отсутствие хронических симптомов, в том числе ночных;
• редкие обострения минимальной тяжести;
• отсутствие обращений за неотложной помощью;
• минимальная (идеально – отсутствие) необходимость в использовании β 2 -агонистов по требованию;
• отсутствие ограничений физической активности;
• суточные колебания пиковой объемной скорости выдоха (ПОСвыд) менее 20%;
• нормальный уровень (близкий к нему) ПОСвыд;
• минимальные (отсутствие) нежелательные эффекты принимаемых препаратов.

Необходимо помнить, что постоянное наблюдение за больными БА, использующими глюкокортикостероидную терапию, обеспечивает эффективность и безопасность проводимого лечения.

Литература

1. British Thoracic and Tuberculosis Association. Inhaled corticosteroids compared with oral prednisone in patients starting long-term corticosteroid therapy for asthma. Lancet 1975: 469-473.
2. Brokbank W., Brebner H., Pengelly C. Chronic asthma treated with aerosol hydrocortisone. Lancet 1956: 807.
3. Brown P.H., Greening A.P., Crompton G.K. Large volume spacer devices and the influence of high dose beclomethasone dipropionate on hypothalamo-pituitary-adrenal axis function. Thorax 1993; 48: 233-238.
4. Brown H., Storey G., George W. Beclomethasone diproprionate: a new steroid aerosol for the treatment of allergic asthma. BMJ 1972: 585-590.
5. Budesonide delivered by Turbuhaler is effective in a dose-dependent fashion when used in the treatment of adult patients with chronic asthma / Busse W.W., Chervinsky P., Condemi J. et al. J Allergy Clin Immunol 1998; 101: 457-463.
6. Comparison of a beta2-agonist, terbutaline, with an inhaled corticosteroid, budesonide, in newly detected asthma / Haahtela T., Jarvinen M., Kava T. et al. N Engl J Med 1991; 325: 388-392.
7. Chu E.K., Drazen J.M. Asthma. One Hundred Years of Treatment and Onward. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 1202-1208.
8. Currie G.P., Fowler S.J., Lipworth B.J. Dose response of inhaled corticosteroids on bronchial hyperresponsiveness: a meta-analysis. Ann Allergy Asthma Immunol 2003; 90: 194-198.
9. Dolovich M. New delivery systems and propellants. Can Respir J 1999; 6: 290-295.
10. Donohue J.F., Ohar J.A. Effects of Corticosteroids on Lung Function in Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease. The Proceedings of the American Thoracic Society 2004; 1: 152-160.
11. Dose-response relation of inhaled fluticasone propionate in adolescents and adults with asthma: meta-analysis / Holt S., Suder A., Weatherall M. et al. BMJ 2001; 323: 1-8.
12. Early intervention with budesonide in mild persistent asthma: a randomised, double-blind trial / Pauwels R.A., Pedersen S., Busse W.W. et al. Lancet 2003; 361: 1071-1076.
13. Effects of inhaled beclomethasone dipropionate and alternate-day prednisone on pituitary-adrenal function in children with chronic asthma / Wyatt R., Waschek J., Weinberger M., Sherman B. N Engl J Med 1978; 299: 1387-1392.
14. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. Formoterol and Corticosteroids Establishing Therapy (FACET) International Study Group / Pauwels R.A., Lofdahl C.G., Postma D.S. et al. N Engl J Med 1997; 337: 1405-1411.
15. Four-times-a-day dosing frequency is better than a twice-a-day regimen in subjects requiring a high-dose inhaled steroid, budesonide, to control moderate to severe asthma / Malo J.L., Cartier A., Merland N. et al. Am Rev Respir Dis 1989; 140: 624-628.
16. Frequency of voice problems and cough in patients using pressurized aerosol inhaled steroid preparations / Williamson I.J., Matusiewicz S.P., Brown P.H. et al. Eur Respir J 1995; 8: 590-592.
17. Influence of dosing frequency and schedule on the response of chronic asthmatics to the aerosol steroid, budesonide / Toogood J.H., Baskerville J.C., Jennings B. et al. J Allergy Clin Immunol 1982; 70: 288-298.
18. Inhaled beclomethasone dipropionate downregulates airway lymphocyte activation in atopic asthma / Wilson J.W., Djukanovic R., Howarth P.H., Holgate S.T. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149: 86-90.
19. Issues in the use of inhaled glucocorticoids. The Asthma Clinical Research Network / Kamada A.K., Szefler S.J., Martin R.J. et al. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: 1739-1748.
20. Laitinen L.A., Laitinen A., Haahtela T. A comparative study of the effects of an inhaled corticosteroid, budesonide, and a beta2-agonist, terbutaline, on airway inflammation in newly diagnosed asthma: a randomized, double-blind, parallel-group controlled trial. J Allergy Clin Immunol 1992; 90: 32-42.
21. Lipworth B.J. Systemic adverse effects of inhaled corticosteroid therapy: A systematic review and meta-analysis. Arch Intern Med 1999; 159: 941-955.
22. Long-term treatment with inhaled budesonide in persons with mild chronic obstructive pulmonary disease who continue smoking. European Respiratory Society Study on Chronic Obstructive Pulmonary Disease / Pauwels R.A., Lofdahl C.G., Laitinen L.A. et al. N Engl J Med 1999; 340: 1948-1953.
23. Low-dose inhaled corticosteroids and the prevention of death from asthma / Suissa S., Ernst P., Benayoun S. et al. N Engl J Med 2000; 343: 332-336.
24. Mash B., Bheekie A., Jones P.W. Inhaled vs oral steroids for adults with chronic asthma // Cochrane Database Syst Rev. – 2000. – P. 2.
25. McCombs R.P. Serial courses of corticotrophin or cortisone in chronic bronchial asthma. N Eng J Med 1952; 247: 1-6.
26. NHLBI/WHO Workshop Report: Global Strategy for Asthma Management and Prevention. NIH Publication No. 02-3659. Updated 2005 from the 2004 document. – P. 1-186.
27. Oral candidiasis associated with inhaled corticosteroid use: comparison of fluticasone and beclomethasone / Fukushima C., Matsuse H., Tomari S. et al. Ann. Allergy Asthma Immunol 2003; 90 (6): 646-651.
28. Pharmacokinetic differences between chlorofluorocarbon and chlorofluorocarbon-free metered dose inhalers of beclomethasone dipropionate in adult asthmatics / Harrison L.I., Soria I., Cline A.C., Ekholm B.P. J Pharm Pharmacol 1999; 51: 1235-1240.
29. Selroos O., Halme M. Effect of a volumatic spacer and mouth rinsing on systemic absorption of inhaled corticosteroids from a metered dose inhaler and dry powder inhaler. Thorax 1991; 46: 891-894.
30. Significant variability in response to inhaled corticosteroids for persistent asthma / Szefler S.J., Martin R.J., King T.S. et al. J Allergy Clin Immunol 2002; 109 (3): 410-418.
31. Simons F.E. A comparison of beclomethasone, salmeterol, and placebo in children with asthma. Canadian Beclomethasone Dipropionate-Salmeterol Xinafoate Study Group. N Engl J Med 1997; 337: 1659-1665.
32. Steroid-dependent asthma treated with inhaled beclomethasone diproprionate / Davies G., Thomas P., Broder I. et al. Ann Intern Med 1977; 86: 549-553.
33. Systemic effect comparisons of six inhaled corticosteroid preparations / Martin R.J., Szefler S.J., Chinchilli V.M. et al. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 1377-1383.

Первый топический ингаляционный глюкокортикостероид удалось создать лишь через 30 лет после открытия самих глюкокортикостероидов. Этим препаратом стал хорошо известный беклометазона дипропионат. В 1971 году он был успешно применен для лечения аллергического ринита, а в 1972 году - для лечения бронхиальной астмы. В дальнейшем были созданы и другие ингаляционные гормоны. В настоящее время топические глюкокортикостероиды благодаря своему выраженному противовоспалительному противоаллергическому эффекту и малой системной активности стали препаратами первой линии в базисной терапии бронхиальной астмы - основном лечении, направленном на достижение контроля над заболеванием.

Отличаются от системных не только способом введения, но и целым рядом свойств: липофильностью, малым процентом всасывания в кровь, быстротой инактивации, коротким периодом полувыведения из плазмы крови. Высокая эффективность позволяет применять их в очень малых дозах, измеряемых микрограммами, причем всасывается в кровь и обладает системным эффектом лишь малая часть ингаляционной дозы. При этом препарат быстро инактивируется, что еще больше снижает возможность системных осложнений. Благодаря этим свойствам частота и выраженность побочных эффектов даже при длительном лечении топическими глюкокортикостероидами многократно ниже, чем при лечении системными гормонами.

Тем не менее многие пациенты и даже некоторые врачи переносят на ингаляционные гормоны те опасения, которые вызывала у них терапия системными гормонами, а также путают понятия "длительная поддерживающая терапия для контроля заболевания" и "привыкание к лекарственным препаратам". Иногда это ведет к необоснованному отказу от необходимого лечения или к позднему началу адекватной терапии, что может привести к неконтролируемому течению бронхиальной астмы и развитию жизнеугрожающих осложнений, а для их лечения потребуется применение системных гормонов, побочные эффекты которых как раз и внушают обоснованные опасения. Кроме того, исследования показали, что чем раньше начато лечение бронхиальной астмы, тем оно эффективнее, тем меньший объем терапии потребуется для достижения контроля над заболеванием.

Длительное бесконтрольное течение астмы приводит также к развитию склеротических процессов в бронхиальном дереве, что может вызвать присоединение малообратимой бронхиальной обструкции. Чтобы избежать этого, также необходима ранняя терапия ингаляционными гормонами, которые не только снижают активность воспаления в бронхиальном дереве, но и подавляют пролиферацию и активность фибробластов, препятствуя развитию склеротических процессов.

Ингаляционные глюкокортикостероиды для лечения бронхиальной астмы при длительном их применении, нормализуют функцию легких, уменьшают колебания пиковой скорости выдоха, предотвращают снижение чувствительности к бета-2-агонистам, улучшают качество жизни, снижают частоту обострений и госпитализаций, препятствуют развитию необратимой бронхиальной обструкции. Благодаря этому они рассматриваются как препараты первой линии в терапии персистирующей бронхиальной астмы любой степени тяжести начиная с легкой.

© Надежда Княжеская

Особенности : Считаются наиболее эффективными препаратами для базовой поддерживающей терапии бронхиальной астмы. Принимаются ежедневно и длительно. Установлено, что пациенты, регулярно использующие ингаляционные глюкокортикоиды, практически никогда не страдают от астматического статуса, а смертность от бронхиальной астмы на фоне лечения этой группой средств снижается практически до нуля. Главное - применять их постоянно, а не от случая к случаю. При отмене возможно ухудшение течения заболевания.

Наиболее частые побочные эффекты : кандидоз полости рта и глотки, охриплость голоса.

Основные противопоказания: индивидуальная непереносимость, неастматический бронхит.

Важная информация для пациента:

• Препараты предназначены для длительного лечения, а не для снятия приступов.
• Улучшение наступает медленно, начало эффекта отмечается через 5-7 дней, а максимум - через 1-3 месяца от начала регулярного использования.
• Чтобы предупредить побочные эффекты применения препаратов, после каждой ингаляции нужно прополоскать рот и горло кипяченой водой.

Торговое название препарата	Диапазон цен (Россия, руб.)	Особенности препарата, о которых важно знать пациенту
Действующее вещество: Беклометазон
Беклазон Эко (аэрозоль) (Нортон Хэлскэа, Тева) Беклазон Эко Легкое Дыхание (аэрозоль) (Нортон Хэлскэа) Кленил (аэрозоль) (Кьези)
Действующее вещество: Мометазон
Асманекс Твистхейлер (порошок для ингаляций) (Мерк Шарп энд Доум)		Мощный препарат. Может использоваться при неэффективности других ингаляционных средств. Противопоказан у детей до 12 лет. С осторожностью используется при беременности, кормлении грудью, туберкулезе легких, грибковых, бактериальных и вирусных инфекциях, при герпетическом поражении глаз.
Действующее вещество: Будесонид
Буденит Стери-Неб (суспензия для ингаляций через небулайзер) (разные производители) Пульмикорт (суспензия для ингаляций через небулайзер) (АстраЗенека) Пульмикорт Турбухалер (порошок для ингаляций) (АстраЗенека)		Часто использующийся эффективный ингаляционный препарат. По противовоспалительному действию в 2-3 раза сильнее беклометазона. Противопоказан детям до 6 месяцев. В минимальных дозах может применяться при беременности, разрешен при кормлении грудью. С осторожностью используется при туберкулезе легких, грибковых, бактериальных и вирусных инфекциях, циррозе печени.
Действующее вещество: Флутиказон
Фликсотид (аэрозоль) (ГлаксоСмитКляйн)
Действующее вещество: Циклесонид
Альвеско (аэрозоль) (Никомед)		Глюкокортикоид нового поколения для лечения взрослых пациентов и детей старше 6 лет, страдающих бронхиальной астмой. Хорошо накапливается в ткани легких, оказывая лечебное воздействие на уровне не только крупных, но и мелких дыхательных путей. Редко вызывает побочные эффекты. Действует быстрее других ингаляционных глюкокортикоидов. С осторожностью используется при туберкулезе, бактериальных, грибковых и вирусных инфекциях, беременности и кормлении грудью.

Помните, самолечение опасно для жизни, за консультацией по поводу применения любых лекарственных препаратов обращайтесь к врачу.

Княжеская Н.П., Чучалин А.Г.

В настоящее время бронхиальную астму (БА) рассматривают как особое хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей с прогрессирующим течением этого воспаления без специальной терапии. Имеется достаточное количество различных лекарственных препаратов, которые позволяют эффективно бороться с этим воспалением. Основой терапии для длительного контроля воспалительного процесса являются ИГКС, которые следует применять при персистирующей БА любой степени тяжести.

История вопроса

Одним из наиболее значимых достижений медицины ХХ века явилось внедрение в клиническую практику глюкокортикостероидных препаратов (ГКС). Широкое применение эта группа препаратов получила и в пульмонологии.

ГКС были синтезированы в конце 40-х годов прошлого века и вначале существовали исключительно в виде системных препаратов (пероральные и инъекционные формы). Практически сразу началось их применение при лечении тяжелых форм бронхиальной астмы, однако, несмотря на по-ложительный ответ на терапию, их использование ограничивалось выраженными системными побочными эффектами: развитием стероидного васкулита, системного остеопороза, стероид-индуцированного сахарного диабета, синдрома Иценко-Кушинга и т.д. Поэтому врачи и пациенты считали назначение ГКС крайней мерой, "терапией отчаяния". Попытки ингаляционного применения системных ГКС не увенчались успехом, поскольку независимо от способа введения этих препаратов сохранялись их системные осложнения, а терапевтический эффект был минимальным. Таким образом, невозможно даже рассматривать использование системных глюкокортикостероидов через небулайзер.

И хотя практически сразу после создания системных ГКС встал вопрос о разработке топических форм, но на решение этой проблемы потребовалось почти 30 лет. Первая публикация об успешном применении топических стероидов датирована 1971 годом и касалась применения беклометазона дипропионата при аллергическом рините, а в 1972 году этот препарат был успешно применен для лечения бронхиальной астмы.

В настоящее время ИГКС рассматриваются в качестве средств первой линии в терапии бронхиальной астмы. Чем выше тяжесть течения бронхиальной астмы, тем большие дозы ингаляционных стероидов следует применять. По данным ряда исследований, у пациентов, начавших лечение ИГКС не позднее двух лет от начала заболевания, отмечены существенные преимущества в улучшении контроля над симптомами астмы по сравнению с группой, начавшей лечение ИГКС по прошествии более чем 5 лет от дебюта заболевания.

ИГКС являются базисными, то есть основными препаратами в лечении всех патогенетических вариантов бронхиальной астмы (БА) персистирующего течения, начиная с легкой степени тяжести.

Топические формы практически безопасны и не вызывают системных осложнений даже при длительном применении в высоких дозах.

Несвоевременная и неадекватная терапия ИГКС может привести не только к неконтролируемому течению БА, но и к развитию жизнеугрожающих состояний, требующих назначения гораздо более серьезной системной стероидной терапии. В свою очередь, длительная системная стероидная терапия даже небольшими дозами может сформировать ятрогенные болезни. Следует учитывать, что препараты для контроля заболевания (базисная терапия) следует применять ежедневно и длительно. Поэтому основное требование к ним - они должны быть не только эффективными, но и прежде всего безопасными.

Противовоспалительный эффект ИГКС связан с их ингибирующим действием на клетки воспаления и их медиаторы, включая продукцию цитокинов, вмешательство в метаболизм арахидоновой кислоты и синтез лейкотриенов и простагландинов, снижение проницаемости микрососудов, предотвращение прямой миграции и активации клеток воспаления, повышение чувствительности -рецепторов гладкой мускулатуры. ИГКС увеличивают синтез противовоспалительных белков (липокортина-1), увеличивают апоптоз и снижают количество эозинофилов путем ингибирования интерлейкина-5. Таким образом, ИГКС приводят к стабилизации клеточных мембран, уменьшают проницаемость сосудов, улучшают функцию -рецепторов как путем синтеза новых, так и повышая их чувствительность, стимулируют эпителиальные клетки.

ИГКС отличаются от системных глюкокортикостероидов своими фармакологическими свойствами: липофильностью, быстротой инактивации, коротким периодом полувыведения из плазмы крови. Важно учитывать, что лечение ИГКС является местным (топическим), что обеспечивает выраженные противовоспалительные эффекты непосредственно в бронхиальном дереве при минимальных системных проявлениях. Количество ИГКС, доставляемое в дыхательные пути, будет зависеть от номинальной дозы препарата, типа ингалятора, наличия или отсутствия пропеллента, а также техники выполнения ингаляции.

К ИГКС относятся беклометазон дипропионат (БДП), будесонид (БУД), флутиказона пропионат (ФП), мометазона фуроат (МФ). Они выпускаются в виде дозированных аэрозолей, сухой пудры, а также в виде растворов для использования в небулайзерах (Пульмикорт).

Особенности будесонида как ингаляционного глюкокортикостероида

Из всех ингаляционных глюкокортикоидов будесонид имеет наиболее благоприятный терапевтический индекс, что связано с его высоким сродством к глюкокортикоидным рецепторам и ускоренным метаболизмом после системной абсорбции в легких и кишечнике. Отличительными особенностями будесонида среди других препаратов этой группы являются: промежуточная липофильность, длительная задержка в ткани благодаря конъюгации с жирными кислотами и высокая активность в отношении кортикостероидного рецептора. Сочетание этих свойств определяет исключительно высокую эффективность и безопасность будесонида в ряду других ИКС. Будесонид отличается несколько меньшей липофильностью в сравнении с другими современными ИКС, такими как флутиказон и мометазон. Меньшая липофильность позволяет будесониду быстрее и более эффективно проникать через слой слизи, покрывающий слизистую оболочку в сравнении с более липофильными препаратами. Эта очень важная особенность данного препарата во многом определяет его клиническую эффективность. Предполагается, что в основе большей эффективности БУД в сравнении с ФП при применении в виде водных суспензий при аллергическом рините лежит именно меньшая липофильность БУД. Попадая внутрь клетки, будесонид образует эфиры (конъюгаты) с длинноцепочечными жирными кислотами, такими как олеиновая и ряд других. Липофильность таких конъюгатов очень высока, благодаря чему БУД может длительное время задерживаться в тканях.

Будесонид является ИГКС, у которого доказана возможность однократного применения. Фактором, способствующим эффективности применения будесонида один раз в сутки, является ретенция будесонида в дыхательных путях посредством формирования внутриклеточного депо благодаря обратимой эстерификации (образованию эфиров жирных кислот). Будесонид способен образовывать внутри клеток конъюгаты (эфиры в 21 положении) с длинноцепочечными жирными кислотами (олеиновой, стеариновой, пальмитиновой, пальмитолеиновой). Эти конъюгаты отличаются исключительно высокой липофильностью, которая значительно превышает таковую у других ИГКС. Было установлено, что интенсивность образования эфиров БУД не одинакова в разных тканях. При внутримышечном введении препарата крысам в мышечной ткани эстерифицируется около 10% препарата, а в легочной - 30-40%. При этом при интратрахеальном ведении эстерифицируется не менее 70% БУД, а в плазме его эфиры не определяются . Таким образом, БУД обладает выраженной селективностью в отношении ткани легких. При снижении концентрации свободного будесонида в клетке активируются внутриклеточные липазы, высвобождающийся из эфиров будесонид вновь связывается с ГК-рецептором. Подобный механизм не свойственен другим глюкокортикоидам и способствует пролонгации противовоспалительного эффекта.

В ряде исследований показано, что внутриклеточное депонирование может оказаться более важным в плане активности препарата, чем сродство к рецептору. Как было показано, БУД задерживается в ткани трахеи и главных бронхов крысы значительно дольше, чем ФП. Необходимо отметить, что конъюгация с длинноцепочечными жирными кислотами является уникальной особенностью БУД, благодаря чему создается внутриклеточное депо препарата и обеспечивается его продолжительное действие (до 24 часов).

Кроме того, БУД отличается высоким сродством к кортикостероидному рецептору и местной кортикостероидной активностью, превышающей показатели "старых" препаратов беклометазона (включая его активный метаболит Б17МП), флунизолида и триамцинолона и сопоставимой с активностью ФП.

Кортикостероидная активность БУД практически не отличается от таковой ФП в широком диапазоне концентраций. Таким образом, БУД сочетает в себе все необходимые свойства ингаляционного кортикостероида, обеспечивающие клиническую эффективность этого класса лекарственных средств: за счет умеренной липофильности быстро проникает в слизистую; за счет конъюгации с жирными кислотами длительно задерживается в ткани легких; при этом препарат обладает исключительно высокой кортикостероидной активностью.

При использовании ингаляционных кортикостероидов возникают определенные беспокойства, связанные с потенциальной способностью этих препаратов оказывать системное действие. В целом системная активность ИКС зависит от их системной биодоступности, липофильности и объема распределения, а также от степени связи препарата с белками крови. Для будесонида характерно уникальное сочетание этих свойств, которые делают этот препарат наиболее безопасным среди известных.

Сведения относительно системного эффекта ИГКС весьма разноречивы. Системная биодоступность складывается из пероральной и легочной. Пероральная доступность зависит от абсорбции в желудочно-кишечном тракте и от выраженности эффекта "первого прохождения" через печень, благодаря чему в системный кровоток поступают уже неактивные метаболиты (за исключением беклометазона 17-монопропионата - активного метаболита беклометазона дипропионата). Легочная биодоступность зависит от процента попадания препарата в легкие (что зависит от типа используемого ингалятора), наличия или отсутствия носителя (лучшие показатели имеют ингаляторы, не содержащие фреон) и от абсорбции препарата в дыхательных путях.

Общая системная биодоступность ИКС определяется той долей препарата, которая попала в системный кровоток с поверхности слизистой бронхов, и частью проглоченной доли, которая не была метаболизирована при первом прохождении через печень (оральная биодоступность). В среднем около 10-50% препарата оказывает свое терапевтическое действие в легких и в последующем попадает в системный кровоток в активном состоянии. Эта фракция полностью зависит от эффективности легочной доставки. 50-90% препарата проглатывается, и конечная системная биодоступность этой фракции определяется интенсивностью последующего метаболизма в печени. БУД входит в число препаратов с наименьшей оральной биодоступностью.

Большинству больных для достижения контроля бронхиальной астмы достаточно использовать низкие или средние дозы ИГКС, поскольку кривая "доза-эф-фект" достаточно плоская для таких показателей, как симптомы заболевания, параметры функции внешнего дыхания, гиперреактивность дыхательных путей. Перевод на высокие и сверхвысокие дозы значительно не улучшает контроль бронхиальной астмы, но увеличивает риск развития побочных эффектов. Однако существует четкая связь между дозой ИГКС и профилактикой тяжелых обострений бронхиальной астмы. Следовательно, у ряда больных с тяжелой астмой предпочтительно длительное назначение высоких доз ИГКС, которые позволяют уменьшить или отменить дозу пероральных ГКС (или избежать их длительного применения). При этом профиль безопасности высоких доз ИГКС явно более благоприятный, чем у пероральных ГКС.

Следующее свойство, определяющее безопасность будесонида - это его промежуточная липофильность и объем распределения. Препараты с высокой липофильностью отличаются большим объемом распределения. Это значит, что большая доля лекарственного средства может оказывать системный эффект, а значит, меньше препарата находится в циркуляции и доступно для превращения в неактивные метаболиты. БУД имеет промежуточную липофильность и относительно небольшой объем распределения в сравнении с БДП и ФП, что, безусловно, влияет на профиль безопасности этого ингаляционного кортикостероида. Липофильность влияет и на потенциальную способность препарата оказывать системное действие. Для более липофильных препаратов характерен значительный объем распределения, что теоретически может сопровождаться несколько большим риском развития системных побочных эффектов. Чем больше объем распределения, тем лучше препарат проникает в ткани и внутрь клеток, он имеет больший период полувыведения. Другими словами, ИГКС с большей липофильностью в целом будут эффективнее (особенно при ингаляционном применении), но при этом могут иметь худший профиль безопасности.

Вне связи с жирными кислотами БУД обладает наименьшей липофильностью среди используемых в настоящее время ИГКС и, следовательно, имеет меньший объем внелегочного распределения. Этому способствует также незначительная эстерификация препарата в мышечной ткани (определяющая значительную долю системного распределения препарата в организме) и отсутствие липофильных эфиров в системной циркуляции . Принимая во внимание то, что доля свободного БУД, не связанного с белками плазмы, как и у многих других ИГКС несколько превышает 10%, а период полувыведения составляет всего 2,8 часа, можно предполагать, что потенциальная системная активность этого препарата будет совсем незначительной. Вероятно, именно этим объясняется меньшее воздействие БУД на синтез кортизола в сравнении с более липофильными препаратами (при применении в высоких дозах). Будесонид является единственным ингаляционным КС, эффективность и безопасность которого были подтверждены в значительном количестве исследований у детей в возрасте от 6 месяцев и старше.

Третья составляющая, обеспечивающая препарату низкую системную активность - это степень связывания с белками плазмы крови. БУД относится к ИГКС, обладающим наибольшей степенью связи, не отличаясь при от БДП, МФ и ФП.

Таким образом, БУД отличается высокой кортикостероидной активностью, длительным действием, что обеспечивает его клиническую эффективность, а также низкой системной биодоступностью и системной активностью, что, в свою очередь, делает этот ингаляционный кортикостероид одним из наиболее безопасных.

Необходимо также отметить, что БУД является единственным препаратом этой группы, у которого нет доказательств риска применения при беременности (уровень доказательности В) и по классификации FDA (Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США).

Как известно, при регистрации любого нового препарата FDA присваивает определенную категорию риска при применении данного препарата у беременных женщин. Определение категории производится на основании данных о результатах исследований тератогенности у животных и информации о предшествующем применении у беременных женщин.

В инструкциях к будесониду (формы для ингаляционного и интраназального введения) под разными торговыми названиями, которые официально зарегистрированы в США, указана одинаковая категория применения при беременности. Кроме того, во всех инструкциях ссылаются на результаты одних и тех же исследований у беременных, проведенных в Швеции, с учетом данных которых будесониду была присвоена категория B.

При проведении исследований учеными из Швеции собиралась информация о течении беременности и ее результате у пациенток, принимавших ингаляционный будесонид. Данные заносились в специальный реестр Swedish Medical Birth Registry, где регистрируются практически все беременности в Швеции.

Таким образом, будесонид обладает следующими свойствами:

эффективность: контроль симптомов астмы у большинства пациентов;

хороший профиль безопасности, отсутствие системных эффектов в терапевтических дозах;

быстрое накопление в слизистых респираторного тракта и быстрое наступление противовоспалительного эффекта;

длительность действия до 24 часов;

не влияет на конечный рост при длительном применении у детей, на минерализацию кости, катаракту, не вызывает ангиопатию;

допускается применение у беременных - не вызывает увеличения числа аномалий плода;

хорошая переносимость; обеспечивает высокий комплайнс.

Бесспорно, пациенты с персистирующей бронхиальной астмой должны использовать адекватные дозы ингаляционных кортикостероидов для достижения противовоспалительного эффекта. Но следует заметить, что для ИГКС точное и правильное выполнение дыхательного маневра является особенно важным (как ни для одного другого ингаляционного препарата), чтобы обеспечить необходимую депозицию препарата в легких.

Ингаляционный путь введения лекарств является основным при бронхиальной астме, поскольку эффективно создает высокие концентрации препарата в дыхательных путях и позволяет свести к минимуму системные нежелательные эффекты. Существуют различные типы систем доставки: дозированные аэрозольные ингаляторы, порошковые ингаляторы, небулайзеры.

Само слово "небулайзер" (от латинского "nebula" - туман, облачко), впервые было употреблено в 1874 году для обозначения устройства, "превращающего жидкое вещество в аэрозоль для медицинских целей". Разумеется, современные небулайзеры отличаются от своих исторических предшественников по своей конструкции, техническим характеристикам, размерам и др., но принцип действия остался прежним: превращение жидкого лекарственного препарата в лечебный аэрозоль с определенными характеристиками.

Абсолютными показаниями для небулайзерной терапии (по данным Muers M.F.) являются: невозможность доставки лекарственного препарата в дыхательные пути никаким другим видом ингаляторов; необходимость доставки препарата в альвеолы; состояние пациента, не позволяющее использовать никакой другой вид ингаляционной терапии. Небулайзеры являются единственным способом доставки некоторых лекарств: для антибиотиков и муколитиков дозированных ингаляторов просто не существует. Ингаляционная терапия детей до 2 лет без использования небулайзеров трудноосуществима.

Таким образом, можно выделить несколько категорий больных, для которых небулайзерная терапия является оптимальным решением:

лица с растройствами интелекта

лица со сниженной реакций

больные в состоянии обострения БА и ХОБЛ

часть пожилых больных

Место Пульмикорт суспензии для небулайзеров в терапии бронхиальной астмы

Базисная терапия в случае неэффективности других форм ингаляционной глюкокортикостероидной терапии или невозможности использования других форм доставки, в том числе базисная терапия детей до 2-х лет.

Су Суспензию Пульмикорта возможно примененять у детей первых лет жизни. Безопасность Пульмикорта для детей складывается из нескольких составляющих: низкая легочная биодоступность, задержка препарата в тканях бронхов в этерифицированной форме и т.д. У взрослых поток воздуха, создаваемый при вдохе, существенно превосходит поток, созданный небулайзером. У подростков дыхательный объем меньше, чем у взрослых, следовательно, поскольку поток небулайзера остается неизменным, дети при ингаляциях получают более концентрированный раствор, чем взрослые. Но при этом после назначения в виде ингаляций в крови взрослых и детей разного возраста Пульмикорт обнаруживается в одинаковых концентрациях, хотя отношение принятой дозы к массе тела у детей 2-3 лет в несколько раз выше, чем у взрослых. Эта уникальная особенность имеется только у Пульмикорта, так как независимо от начальной концентрации большая часть препарата "задерживается" в легких и не поступает в кровь.Таким образом, суспензия Пульмикорта не только безопасна для детей, но даже более безопасна у детей, чем у взрослых.

фективность и безопасность суспензии Пульмикорта подтверждены многочисленными исследованиями, проведеными в самых разных возрастных группах, начиная с периода новорожденности и самого раннего возраста (это большинство исследований) до подросткового и старшего подросткового возраста. Эффективность и безопасность суспензии Пульмикорта для небулайзерной терапии оценивалась в группах детей с персистирующей бронхиальной астмой разной степени тяжести, а также при обострениях заболевания. Таким образом, Пульмикорт, суспензия для небулайзера является одним из наиболее изученных препаратов базисной терапии, применяемых в педиатрии.

Применение суспензии Пульмикорта при помощи небулайзера сопровождалось существенным снижением потребности в препаратах скорой помощи, положительным влиянием на функцию легких и частоту обострений.

Также было установлено, что при терапии суспензией Пульмикорта в сравнении с плацебо значительно меньшему количеству детей было необходимо дополнительное назначение системных кортикостероидов.

Пульмикорт суспензия для небулайзера также хорошо зарекомендовал себя, как средство стартовой терапии у детей с бронхиальной астмой, начиная с возраста 6 мес.

Купирование обострений бронхиальной астмы как альтернатива назначению системных стероидов, а в ряде случаев совместное назначение суспензии Пульмикорта и системных стероидов.

Было установлено, что применение суспензии Пульмикорта в высокой дозе эквивалентно использованию преднизолона при обострениях астмы и ХОБЛ. При этом одинаковые изменения функции легких наблюдались как после 24, так и 48 часов терапии.

В исследованиях также было установлено, что применение ингаляционных кортикостероидов, включая суспензию Пульмикорта, сопровождается достоверно большим показателем ОФВ1 в сравнении с использованием преднизолона уже через 6 часов после начала лечения.

Более того, было показано, что при обострениях ХОБЛ или астмы у взрослых пациентов дополнительное введение системного кортикостероида в терапию суспензией Пульмикорта не сопровождается дополнительным эффектом. При этом монотерапия суспензией Пульмикорта также не отличалась от таковой системным кортикостероидом. В исследованиях было установлено, что применение суспензии Пульмикорта при обострениях ХОБЛ сопровождается достоверным и клинически значимым (более 100 мл) приростом показателя ОФВ1.

При сравнении эффективности суспензии Пульмикорта с преднизолоном у пациентов с обострением ХОБЛ, было установлено, что этот ингаляционный кортикостероид не уступает системным препаратам.

Применение небулайзерной терапии суспензией Пульмикорта у взрослых с обострениями бронхиальной астмы и ХОБЛ не сопровождалось изменениями синтеза кортизола и метаболизма кальция. В то время как использование преднизолона, не отличаясь большей клинической эффективностью, приводит к выраженному снижению синтеза эндогенных кортикостероидов, снижению уровня сывороточного остеокальцина и повышению экскреции кальция с мочой.

Таким образом, применение небулайзерной терапии суспензией Пульмикорта при обострениях БА и ХОБЛ у взрослых сопровождается быстрым и клинически значимым улучшением функции легких, в целом имеет эффективность, сопоставимую с таковой системных кортикостероидов, в отличие от которых не приводит к угнетению функции надпочечников и изменению метаболизма кальция.

Базисная терапия для снижении дозы системных стероидов.

Применение высокодозовой небулайзерной терапии суспензией Пульмикорта дает возможность эффективно отменить системные кортикостероиды у пациентов, чья астма требует их регулярного применения. Было установлено, что на фоне терапии суспензией Пульмикорта в дозе 1 мг дважды в день возможно эффективно снизить дозу системного кортикостероида при сохранении уровня контроля астмы. Высокая эффективность небулайзерной терапии ингаляционным кортикостероидом позволяет уже через 2 месяца применения уменьшить дозу системных глюкокортикостероидов без ухудшения функции легких.

Снижение дозы системного кортикостероида на фоне применения суспензии будесонида сопровождается предотвращением обострений. Было показано, что в сравнении с использованием плацебо пациенты, использовавшие суспензию Пульмикорта, имели вдвое меньший риск развития обострений при снижении дозы системного препарата.

Та Также было установлено, что при отмене системных кортикостероидов на фоне терапии суспензией Пульмикорта в течение 1 года происходит восстановление не только базового синтеза кортизола, но также нормализация функции надпочечников и их способности обеспечивать "стрессовую" системную кортикостероидную активность.

ким образом, применение небулайзерной терапии суспензией Пульмикорта у взрослых позволяет эффективно и быстро снизить дозу системных кортикостероидов при сохранении исходной функции легких, улучшении симптоматики и меньшей частоте обострений в сравнении с плацебо. Этот подход сопровождается также уменьшением частоты побочных эффектов от системных кортикостероидов и восстановлением функции коры надпочечников.

Литература
1. Авдеев С.Н., Жестков А.В., Лещенко И.В. и др. Небулизированный будесонид при тяжелом обострении бронхиальной астмы: сравнение с системными стероидами. Мультицентровое рандомизированное контролируемое исследование // Пульмонология. 2006. № 4. С. 58-67. 2.
2. Овчаренко С.И., Передельская О.А., Морозова Н.В., Маколкин В.И. Небулайзерная терапия бронхолитиками и суспензией пульмикорта в лечении тяжелого обострения бронхиальной астмы // Пульмонология. 2003. № 6. С. 75-83.
3. Цой А.Н., Аржакова Л.С., Архипов В.В. Фармакодинамика и клиническая эффективность ингаляционных глюкокортикостероидов у больных с обострением бронхиальной астмы. Пульмонология 2002;- №3. - С. 88.
4. Цой А.Н. Сравнительная фармакокинетика ингаляционных глюкокортикоидов. Аллергология 1999; 3: 25-33
5. Цой А.Н. Ингаляционные глюкокортикоиды: эффективность и безопасность. РМЖ 2001; 9: 182-185
6. Barnes P.J. Inhaled glucocorticoides for asthma. N. Engl. Med. 1995; 332: 868-75
7. Brattsand R., Miller-Larsson A. The role of intracellular esterification in budesonide once-daily dosing and airway selectivity // Clin Ther. - 2003. - Vol. 25. - P. C28-41.
8. Boorsma M. et al. Assessment of the relative systemic potency of inhaled fluticasone and budesonide // Eur Respir J. - 1996. - Vol. 9(7). - P. 1427-1432. Grimfeld A. et al. Longterm study of nebulised budesonide in young children with moderate to severe asthma // Eur Respir J. - 1994. - Vol. 7. - P. 27S.
9. Code of Federal Regulations - Title 21 - Food and Drugs 21 CFR 201.57(f)(6) http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfCFR/CFRSearch.cfmCrisholm S et al. Once-daily budesonide in mild asthma. Respir Med 1998; 421-5
10. Derom E. et al. Systemic Effects of Inhaled Fluticasone Propionate and Budesonide in Adult Patients with Asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1999. - Vol. 160. - P. 157-161.
11. FDA Pregnancy Labeling Task Force http://www.fda.gov/cder/handbook/categc.htm.