Агонисты серотонина растительный. Антисеротониновые средства
Антисеротониновые средства — лекарственные средства, предотвращающие или устраняющие физиологические эффекты серотонина в организме. В качестве А. с. применяются в основном средства, блокирующие чувствительные к серотонину рецепторы разных типов — S1, S2, S3 (см. Рецепторы). Блокада серотониновых рецепторов в тканях устраняет спазмогенное действие эндогенного или экзогенного серотонина на гладкую мускулатуру сосудов, бронхов, кишечника, его влияние на агрегацию тромбоцитов, проницаемость сосудов и др. Антагонистическим действием в отношении вызванных серотонином реакций обладает также ипразохром.
По показаниям к применению выделяют А. с. преимущественно с антимигренозной активностью (метисегрид, суматриптан, лизурид, пизотифен, ципрогептадин), с антимигренозной и антигеморрагической активностью (ипразохром), с антигеморрагической активностью (кетансерин), с противорвотным действием (гранисетрон, ондансетрон, трописетрон). Спектр физиологических эффектов ряда А. с. расширен за счет присущего им влияния на другие медиаторные процессы. Так, лизурид обладает дофаминергическим действием, пизотифен — антихолинергическим и антигистаминным, кетансерин имеет свойства a-адреноблокатора, выраженное антигистаминное действие оказывает ципрогептадин (см. Блокаторы гистаминовых рецепторов).
А. с. с антимигренозной активностью используют в основном для лечения и предупреждения приступов вазопаралитической формы мигрени.
При применении большинства этих препаратов возможны побочные действия в виде диспептических расстройств, сонливости, слабости, утомляемости, головной боли, артериальной гипотензии. Препараты с противорвотной активностью (селективные антагонисты S3-рецепторов) применяются для профилактики и лечения тошноты и рвоты, в частности, на фоне терапии цитостатиками и лучевой терапии; при их применении возможны головная боль, повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови, запор. Общими противопоказаниями для всех А. с. являются беременность и период кормления ребенка грудью.
Форма выпуска и применение основных А. с. приводятся ниже.
Гранисетрон (китрил) — таблетки по 1 мг; 1% раствор для внутривенного введения в ампулах по 3 мл. Для профилактики рвоты взрослым внутрь назначают по 1 мг 2 раза в день (максимальная суточная доза 9 мг); для купирования рвоты внутривенно вводят 3 мл 1% р-ра, разведенных в 20—50 мл изотонического раствора натрия хлорида.
Ипразохром (диваскан) — таблетки по 0,25 мг. Применяют для профилактики мигрени с вегетативными нарушениями, а также для лечения геморрагического диатеза в связи с воздействием васкулярных и тромбоцитарных повреждающих факторов, лечения плазматических нарушений свертывания крови гемофильного типа и фибринолитических кровотечений. Препарат применяется также для лечения диабетической ретинопатии. Назначают взрослым по 1—3 таблетки 3 раза в день.
Кетансерин (суфрокзал) — таблетки по 20 и 40 мг; 0,5% р-р в ампулах по 2 и 10 мл. оказывает блокирующее действие на S2 и a-адренорецепторы. Препарат вызывает расширение кровеносных сосудов и оказывает антигипертензивное действие. Больным гипертонической болезнью и при спазмах периферических сосудов назначают внутрь по 20—40 мг 2 раза в день. Для купирования гипертензивных кризов вводят 2—6 мл 0,5% р-ра внутривенно или внутримышечно.
Лизурид (лизенил) — таблетки 0,025 и 0,2 мг (лизенил форте). Применяют для профилактики мигрени и других вазомоторных цефалгий, начиная с 0,0125 мг в день, при хорошей переносимости дозу увеличивают до 0,025 мг 2—3 раза в день; при аргентаффиноме начинают с 0,0125 мг 2 раза в день, доводя дозу до 0,05 мг 3 раза в день; при демпинг-синдроме 0,025 мг 3 раза в день при необходимости доводят до 0,05 мг 4 раза в сутки. В связи с дофаминергическим действием и способностью подавлять секрецию гормона роста и пролактина применяется при паркинсонизме, акромегалии и для прекращения лактации. В последнем случае используют лизенил форте по 0,2 мг 3 раза в день, при пролактиномах — до 4 мг в день. При акромегалии начинают с дозы 0,1 мг в сутки, повышая ее ежедневно по специальной схеме с достижением через 24 дня суточной дозы 2—2,4 мг (по 0,6 мг 4 раза в день). При паркинсонизме терапевтическая доза составляет 2,6—2,8 мг в день (в 4 приема). Для лечения депрессий применяют в суточной дозе 0,6—3 мг. Могут наблюдаться побочные эффекты в виде ортостатической гипотензии, психических расстройств. Противопоказаниями являются желудочно-кишечные кровотечения, язвенная болезнь в анамнезе, психозы.
Метисегрид (дезерил) — таблетки по 2 мг. Для профилактики приступов мигрени назначают по 2 мг 2—4 раза в день. Побочные эффекты: бессонница, эйфория, воспалительный фиброз в разных органах.
Ондансетрон (зофран) — таблетки по 4 и 8 мг; 1% и 0,5% р-ры в ампулах по 2 и 4 мл. Применяют для предупреждения рвоты при проведении эметогенной химио- и лучевой терапии. Взрослым за 2 часа до терапевтического сеанса вводят 8 мг препарата внутривенно, в последующем назначают внутрь в дозе 8 мг каждые 12 часов; детям однократно внутривенно вводят в дозе 5 мг/м2 непосредственно перед проведением химиотерапии, затем назначают внутрь по 4 мг 2 раза в сутки. Курс лечения в течение 5 дней.
Пизотифен (сандомигран) — таблетки по 0,5 мг. Дополнительно обладает антигистаминными свойствами и слабым антихолинергическим действием; может стимулировать аппетит и вызывать прибавку в весе, усиливает действие транквилизаторов, седативных средств, антидепрессантов, алкоголя. Для профилактики приступов мигрени назначают 0,5 мг 3 раза в день. Противопоказан при закрытоугольной глаукоме, затрудненном мочеиспускании, а также лицам, выполняющим работу, требующую концентрации внимания и быстрых психофизических реакций.
Суматриптан (имигран, менатриптон) — таблетки по 100 мг; 1,2% раствор для подкожного введения в ампулах по 1 мл. Для купирования приступа мигрени и мигрени Хортона подкожно вводят 6 мг препарата (0,5 мл 1,2% р-ра) либо применяют внутрь в дозе 100 мг; повторное применение препарата возможно не ранее, чем через 2 ч. Максимальная суточная доза парентерально 12 мг, внутрь — 300 мг. Возможны кратковременная артериальная гипертензия, изменение функциональных проб печени. Противопоказания: возраст до 14 и старше 65 лет, стенокардия, гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, нарушение функции печени, почек.
Трописетрон (навобан) — капсулы по 5 мг; 0,5% р-р для внутривенного введения в ампулах по 5 мл. Для профилактики рвоты при проведении химиотерапии взрослым в первый день вводят внутривенно 5 мл 0,5% р-ра, разведенного в 100 мл раствора Рингера или 5% р-ра глюкозы либо изотонического раствора натрия хлорида, в последующие дни препарат назначают внутрь по 5 мг 1 раз в сутки перед завтраком. Детям при массе тела менее 25 кг назначают в дозе 0,2 мг/кг. Курс лечения 6 дней.
Мигрень - заболевание, характеризующееся периодически повторяющимися приступами интенсивной головной боли пульсирующего характера. Боль чаще бывает односторонней, локализуется преимущественно в глазнично-лобно-височной области, сопровождается в большинстве случаев тошнотой, иногда рвотой, плохой переносимостью яркого света и громких звуков (фото- и фонофобия), сонливостью, вялостью после завершения приступа. Заболевание начинается в молодом возрасте и носит наследственный характер . На современном этапе активно проводятся патофизиологические и биохимические исследования в области патогенеза мигрени, а также поиски действенных методов ее лечения .
Впервые предположение о связи между мигренью и нарушением обмена эндогенного серотонина было высказано H.Wolff . Серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-НТ) - биогенный амин с выраженными вазоконстрикторными свойствами. У человека 90% 5-НТ содержится в энтерохромаффинных клетках слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Остальной серотонин находится в тромбоцитах. Роль, которую выполняет серотонин в сосудистом русле, — предмет интенсивных исследований в течение последнего десятилетия . Тот факт, что при распаде, агрегации тромбоцитов (ТР) из них высвобождается серотонин, позволяет рассматривать ТР как периферическую модель серотонинергических нейронов. Предполагают, что в первой фазе приступа мигрени из тромбоцитов высвобождается серотонин, а тучные клетки выделяют гистамин и протеолитические ферменты. Повышение уровня серотонина ведет к вазоконстрикции . Характерная для этого этапа приступа мигрени (фаза ауры) очаговая неврологическая симптоматика обусловлена вазоконстрикцией церебральных сосудов и снижением кровотока в отдельных участках мозга . Серотонин и гистамин увеличивают проницаемость капилляров, что способствует транссудации плазмокининов. Сочетанное действие плазмокининов и серотонина на рецепторы стенок артерий снижает порог их чувствительности к боли . В фазе головной боли наблюдается увеличение экскреции серотонина и его метаболитов с мочой и последующее снижение его содержания в плазме и центральной нервной системе. Это приводит к гипотонии церебральных сосудов, их избыточному растяжению, периваскулярному отеку, раздражению болевых рецепторов . Таким образом, развитию цефалгии способствуют снижение порога чувствительности к боли и расширение сосудов головы .
Серотонинергическая нейрональная система представлена многочисленными нейронами ядер центрального серого вещества, шва ствола среднего мозга и широкой сетью аксонов, проецирующихся в различные структуры головного и спинного мозга. Эти структуры ЦНС традиционно рассматриваются как одно из главных звеньев эндогенной антиноцицептивной системы. Известно, что серотонинергические нейроны шва среднего мозга иннервируют церебральные сосуды, а их активность влияет на интенсивность мозгового кровотока .
Интересную теорию сформулировал F. Sicuteri . Болевая импульсация подвергается контролю на разных уровнях ЦНС. В стволе мозга имеются нейрональные центры, которые оказывают тормозящее действие на боль. Это так называемая антиноцицептивная система, в которой освобождаются специальные противоболевые медиаторы — эндорфин и энкефалин . Была предложена «серотониновая» теория мигрени , согласно которой при мигрени имеется генетически обусловленный дефект перемены серотонина в зрительном бугре. Он проявляется периодически под влиянием различных нагрузок приступами мигрени. Снижение уровня 5-НТ в ЦНС приводит к дисфункции эндогенной серотонинергической антиноцицептивной системы, нарушению центральной регуляции болевой чувствительности. Эти данные позволили предположить, что возникновение приступа мигрени находится в тесной связи с нарушением обмена серотонина .
Результаты исследований G.D. D’Andrea, L. Has-selmark, M. Alecci et al. показывают, что функции тромбоцитов значительно различаются между двумя клиническими группами больных - мигрень с аурой и мигрень без ауры. Уменьшение выделения серотонина из альфа-гранул ТР в ответ на коллагеновую стимуляцию было обнаружено только у больных мигренью с аурой. Возможно, это обусловлено вовлечением аномального С-мостика протеинкиназы, связанной с коллаген-индуцированной секрецией, что приводит к аномалиям в трансформации клеточного сигнала . G.D. D’Andrea, S. Nagel-Leiby, S. Grunfeld et al. определили уровни тромбоцитарных катехоламинов (дофамина, эпинефрина, нор-эпинефрина (НЭ)). Было установлено, что уровень тромбоцитарного НЭ у больных мигренью без ауры выше, чем у больных мигренью с аурой. Уровни тромбоцитарного эпинефрина и дофамина были одинаковыми. Высказано предположение, что различия в клинике между этими группами обусловлены различием в метаболическом балансе между НЭ и серотонином .
Результаты исследований A. Pradalier, J.M. Launay, N. Cauet et al. показали наличие двух типов высвобождающихся плазматических факторов: гистамин рилизинг-фактор присутствует в крови больных с мигренью без криза и во время него; катехоламин-серотониновый рилизинг-фактор - только во время криза в обедненной тромбоцитами плазме этих больных . Обсуждаются два возможных механизма действия 5-НТ при мигрени: 1) периферическое действие на серотониновые рецепторы церебральных и экстрацеребральных сосудов; 2) центральное действие в качестве нейротрансмиттера, участвующего в проведении болевого импульса .
Современная классификация серотониновых рецепторов, предложенная в 1993 г., выделяет семь их популяций. Открыты специфические подтипы 5-НТ1-рецепторов, локализованные в церебральных сосудах и сенсорном ядре тройничного нерва. В патогенезе мигрени и механизмах действия антимигренозных средств принимают участие лишь некоторые из типов серотониновых рецепторов. Так, агонисты 5-НТ1-рецепторов эффективно купируют приступ, а средства профилактики мигрени являются антагонистами 5-НТ2-рецепторов или модулируют активность серотонинергических нейронов . Как полагают, среди рецепторов для серотонина, входящих в семейство 5-НТ1, активация 5-НТ1В - и 5-НТ1D-рецепторов служит ключевым моментом в механизме действия этих препаратов . Почти все неблагоприятные эффекты серотонина в отношении сосудистой системы опосредуются рецепторами 5-НТ2-подтипа. В сосудистом русле 5-НТ2-рецепторы обнаружены в гладкомышечных клетках средней оболочки кровеносных сосудов и в тромбоцитах циркулирующей крови. Стимуляция этих рецепторов приводит к выраженной вазоконстрикции .
Основной целью профилактического, т.е. межприступного, лечения является снижение частоты и тяжести приступов . Превентивную терапию мигрени следует проводить в том случае, если у больного отмечаются по крайней мере два тяжелых приступа на протяжении месяца. Лечение должно проводиться в течение 6 — 12 мес . Проявления побочных эффектов должны быть сведены к минимуму . До сих пор широко применяемые в профилактике мигрени дигидроэрготамин, вазобрал в последнее время подвергаются критике, поскольку они могут вызвать «немые» очаги ишемии головного мозга. Особую осторожность следует соблюдать у пациентов старше 60 лет .
В последние годы за рубежом широкое распространение в превентивной терапии мигрени получили антагонисты 5-НТ2-рецепторов, обладающие антисеротониновым действием . Метисергид (дизерил, сансерт) —самый эффективный противомигренозный препарат из этой группы. Снимая эффект серотонина, дизерил сам вызывает постоянную констрикцию сосудов, повышает тонус венозных сосудов, способствуя улучшению венозного оттока и снижению внутричерепной гипертензии. Возможно, дизерил действует не только через периферическую вазомоторную регуляцию, но и через центральные вегетативные структуры, где серотонин является одним из медиаторов . Некоторые авторы рекомендуют ограничить применение метисергида, так как он вызывает частые побочные явления: крампи, бессонницу, тошноту, атаксию, депрессию. Самое тяжелое осложнение — забрюшинный фиброз, приводящий к нарушению проходимости мочеточников и уремии. Фиброз может затронуть плевру, сердечные клапаны и другие органы. Для предупреждения подобных ситуаций рекомендуется прием 4 — 6 мг препарата в сутки в течение 2 мес, а затем, после перерыва в 1 мес, повторный прием 2 мес. Продолжительность терапии метисергидом - 6 мес. Отменять препарат следует постепенно, в течение 6 — 8 недель .
Пизотифен (сандомигран, ВС-105) считается одним из лучших противомигренозных средств, поскольку он обладает высокой эффективностью и слабым побочным действием. Назначается перорально в дозе 3 мг в сутки. Продолжительность терапии - 12 мес. Препарат вызывает сильный противосеротониновый и антигистаминный эффект. Кроме того, он действует антагонистически по отношению к триптамину и ацетилхолину и в то же время не обладает противобрадикининовыми свойствами, т.е. является противоаминным препаратом. Побочные реакции выражаются в повышении аппетита и прибавке массы тела. Реже наблюдается сонливость, которая исчезает в процессе лечения. Благодаря сходству с трициклическими тимолептическими средствами пизотифен оказывает антидепрессивное влияние, стабилизирует вазомоторные реакции .
Ципрогептадин (перитол, периактин) обладает антигистаминной активностью, является сильным противосеротониновым веществом, имеет сходный с метисергидом и пизотифеном механизм действия. Назначается в дозе 4 — 16 мг в сутки. Длительность терапии - 6 — 12 мес. Побочные явления: сонливость, ощущение сухости во рту, тошнота, шум в ушах, иногда локомоторная атаксия .
Лисенил - производное лизергиновой кислоты, по действию схож с метисергидом.
Диваскан обладает противосеротониновым, антигистаминным и противобрадикининовым эффектами.
Диметотиазин (мигрестен) - производное фенотиазина, обладает противосеротониновым, антигистаминным и легким адренолитическим действием .
Для купирования приступа мигрени используется целый ряд препаратов. К препаратам первого ряда (специфическая терапия) относятся селективные агонисты 5-НТ1-рецепторов . Они воздействуют на основные патогенетические механизмы мигрени и поэтому являются наиболее эффективными среди имеющихся противомигренозных средств, обеспечивают купирование приступа даже в развернутой фазе, имеют хорошую биодоступность. Эти препараты избирательно действуют на серотониновые рецепторы сосудов бассейна наружной сонной артерии, блокируют выделение субстанции Р из окончаний тройничного нерва и предотвращают нейрогенное воспаление . К сожалению, отличаются высокой стоимостью , к тому же их с осторожностью следует назначать при артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, другой сопутствующей патологии сердечно-сосудистой системы и сахарном диабете . К побочным эффектам агонистов серотониновых рецепторов относятся чувство покалывания, давления, тяжести в разных частях тела, гиперемия лица, усталость, сонливость, общая слабость. Низкая их эффективность отмечена у лиц старше 50 лет, при возникновении приступа в ночное время, при приеме лекарства позднее 4 часов от начала приступа . Учитывая вышеизложенное, больным следует сообщать не только о преимуществах предложенного лечения, но и о возможном риске его применения, побочных эффектах .
Для повышения эффективности терапии селективными агонистами серотонина необходимо соблюдать следующие правила :
· применять только для купирования приступов, а не для превентивной терапии мигрени;
· препараты желательно принимать в начале болевого приступа (не позднее 1 часа от момента его возникновения);
· в случае недостаточного уменьшения боли и сопутствующих симптомов можно в течение суток принять еще 2 таблетки с интервалом в 3 часа, но не более 3 таблеток в течение 24 часов .
Суматриптан применяется в таблетированной (50, 100 мг) или инъекционной форме по 6 мг для подкожного введения и в виде назального спрея. Эффективность суматриптана при использовании любой лекарственной формы составляет 70 — 80%. Работоспособность пациентов восстанавливается, как правило, через 1 — 2 часа при подкожном применении и через 3 — 4 часа при приеме внутрь, причем независимо от дозы . Наратриптан — таблетки по 2,5 мг. Поскольку у этого препарата период полувыведения равен 5 часам, он может быть эффективен при купировании продолжительных мигренозных атак. «Возврат головной боли» в ближайшие 24 часа наблюдается реже, чем при приеме суматриптана . Золмитриптан — таблетки по 2,5 мг. Эффект наступает через 20—30 минут. Преимуществами золмитриптана перед другими триптанами являются: 1) более высокая клиническая эффективность при пероральном приеме; 2) более быстрое достижение терапевтического уровня препарата в плазме крови; 3) меньшее вазоконстрикторное влияние на коронарные сосуды .
Препараты второго ряда — это традиционно применяемые при мигрени препараты спорыньи, которые обладают неселективным действием в отношении серотониновых рецепторов (чем обусловлена основная масса их побочных эффектов), вызывают выраженный вазоконстрикторный эффект, альфа-адреноблокирующее и дофаминергическое действие, способны ингибировать обратный захват норадреналина, устраняют боль, нормализуют кровоток, уменьшают дилатацию вен, артериовенозное шунтирование, оказывают антиагрегантное влияние . Довольно эффективны комбинации эрготамина с кофеином, амидопирином, барбиталом, анальгетиками, седативными, антигистаминными средствами. В последнее время появились препараты спорыньи в виде назального спрея; эффект от них наступает быстро, побочных явлений меньше . Тем не менее при передозировке или повышенной чувствительности к эрготаминовым препаратам возможны загрудинная боль, парестезии и боли в конечностях, рвота, понос (явления эрготизма) . Поэтому максимальная доза не должна превышать 4 мг/сут. Дозу не следует повторять раньше, чем через 4 дня, и применять не чаще, чем при 6 приступах в месяц. Эрготамин и дигидроэрготамин нецелесообразно принимать пациентам в возрасте более 65 лет .
Препараты эрготамина и селективные агонисты серотониновых рецепторов в настоящее время являются базовыми лекарствами, используемыми для купирования приступов мигрени. Рекомендуется также прием болеутоляющего средства одновременно с противорвотными препаратами (метоклопрамид — таблетки или свечи 10—30 мг; левомепромазин — таблетки 10—50 мг или внутримышечно 12,5—25 мг; домперидон — таблетки 20—30 мг или свечи 30—60 мг), которые ускоряют опорожнение желудка и всасывание анальгетика в тот момент, когда возникает головная боль .
Таким образом, анализ данных литературы свидетельствует о том, что симптомы продромальной фазы мигрени являются следствием дисфункции центральной серотонинергической и дофаминергической систем. Углубленное изучение роли серотонина и 5-НТ-рецепторов в патогенезе мигрени будет способствовать появлению новых эффективных антимигренозных препаратов .
10. Пухальская Т.Г., Колосова О.А., Соловьева А.Д. // Неврол. журнал. —1999.— № 3.— С. 40—42.
11. Садоха К.А. //Мед. новости.—1996.— № 11.— С. 43.
12. Цымбалюк В.И., Лузан Б. Н.// Doctor. — 2003.— № 1.— С. 21—26.
13. D’Andrea G.D., Hasselmark Z., Alecci M. et al. // J. Neurol., Neurosurg., Psychiatry.— 1994.— V. 57, N 5.— P. 557.
14. D’Andrea G.D., Nagel-Leiby S., Grunfeld S. et al. // Cephalgia.— 1989. —V.9, N 1.— P. 3—5.
15. Pradalier A., Launay J.M., Cauet N. et al. // Presse med.— 1990.— V. 19, N11.— P. 501—505.
16. Sicuteri F. Handbuch der experimentellen Pharmacologie. — Berlin: Springer, 1970.
17. Wiernsperger N.F. // J. of Cardiovasc. Pharmacol. — 1994. — V. 23.— Suppl. 3.— Р. 37—43.
18. Wolff H.G. Headache and other headpain. — New York: Oxford University Press, 1963.
Медицинские новости. - 2005. - №4. - С. 40-43.
Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.
Основными классами рецепторов, участвующих в регуляции моторно-эвакуаторной функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), являются холинергические, адренергические, допаминергические, серотониновые, мотилиновые и холецистокининовые. Препараты, применяемые при депрессивных и тревожных расстройствах, панических атаках и других вегетативных дисфункциях, действуют на те же рецепторы, которые отвечают за моторно-эвакуаторную функцию желудочно-кишечной трубки. Регулирование деятельности гладкой мускулатуры и подвижности кишечника происходит на нескольких уровнях. Гормоны и нейротрансмиттеры являются доминирующими компонентами, которые прямо или косвенно воздействуют на гладкомышечные клетки. Постпрандиальный эндокринный ответ включает в себя выработку инсулина, нейротензина, холецистокинина (ХХК), гастрина, глюкагоноподобных пептидов (ГПП-1 и ГПП-2), глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП, ранее известный как желудочный ингибиторный пептид) , данные об эффектах нейромедиаторов и гормонов представлены в табл. 1. Например, ХХК выделяется в проксимальных отделах тонкой кишки и непосредственно влияет на сокращение мышечных клеток желчного пузыря и нейромедиированную релаксацию мышц клеток сфинктера Одди, которая опосредуется через ГИП нервно-мышечные соединения.
В настоящей статье особое внимание уделено серотонинергическим рецепторам, которые являются одними из важных регуляторов кишечной перистальтики. Серотонин, или 5-гидрокситриптамин (5-HT), — моноаминовый нейромедиатор, который является главным посредником в физиологии психологического состояния и настроения человека, а также одним из регуляторов функции сосудов и желудочно-кишечной моторики. 5-HT, как известно, представлен в тромбоцитах, ЖКТ и центральной нервной системе человека и животных . Серотонин вырабатывается в организме человека из поступившей с пищей аминокислоты триптофана — так как именно она нужна для непосредственного синтеза серотонина в синапсах; второй путь выработки серотонина связан с поступлением глюкозы с углеводной пищей, которая стимулирует выброс инсулина в кровь, далее происходит катаболизм белка в тканях, что также приводит к повышению уровня триптофана в крови.
На основе биохимических и фармакологических критериев 5-HT-рецепторы подразделяются на семь основных подтипов, пять из которых находятся в кишечных нейронах, энтерохром-аффинных (ЭХ) клетках и в гладкой мускулатуре ЖКТ — это 5-HT 1 , 5-HT 2 , 5-HT 3 , 5-НТ 4 и 5-HT 7 . Около 80% от общего количества 5-НТ-рецепторов находятся в ЭХ-клетках кишечника, где они принимают участие в кишечной перистальтике через несколько подтипов 5-HT-рецепторов . За исключением 5-HT 3 -рецепторов, лиганда закрытого ионного канала, все 5-HT-рецепторы связываются с рецепторами G-белка, которые активируют внутриклеточные реакции второго каскада, стимулируя возбуждающие или тормозные реакции в ЖКТ . Серотонин обладает хорошо изученным воздействием на кишечную моторику, секрецию и сенситивность через центральные и периферические нейромедиаторные пути, что делает его ключевым фармакологическим средством, применяемым в лечении моторных нарушений ЖКТ . Серотонин высвобождается из ЭХ-клеток в ответ на химическое или механическое раздражение слизистой оболочки или в ответ при экспериментальных моделях стресса . Серотонин синтезируется и хранится не только в ЭХ-клетках (90%), но и в нейронах кишечника (10%). Как говорилось выше, 5-HT выделяется в кровь после приема пищи и в ответ на изменения давления в кишечной стенке, а также при воздействии вредных раздражителей , а затем поступает в просвет кишечника и далее в его стенки из базолатерального депо ЭХ-клеток . 5-HT стимулирует круговые и продольные мышцы желудка, двенадцатиперстной кишки и тощей кишки . Важно стратегическое расположение ЭХ-клеток в непосредственной близости от сенсорных нервных окончаний слизистой оболочки кишечника, интерганглионарных нейронов и синапсов двигательных возбуждающих и тормозных нейронов. Серотонин увеличивает сокращение амплитуды мышц желудка, двенадцатиперстной кишки, тощей кишки и подвздошной кишки . В тонкой кишке 5-HT стимулируют круговые сокращения мышц в течение первой манометрической фазы, вызываемые сокращения распространяются, становятся более частыми и активируют быстрые моторные комплексы . В толстой кишке серотонин стимулирует подвижность на протяжении всей длины, вызывая фазовые сокращения, но не гигантские двигательные комплексы . Кишечные гладкомышечные ритмические колебания определяются спонтанной активностью интерстициальных клеток Кахаля, которые работают как кардиостимулятор для клеток в ЖКТ . Кишечная нервная система (КНС) состоит из полуавтономных эффекторных систем, которые связаны с центральной вегетативной системой. При освобождении серотонина из энтерохромаффинных клеток происходит инициация вагусных рефлексов — перистальтических, выделительных, сосудорасширяющих, ноцицептивных. Парасимпатический и симпатический отделы вегетативной нервной системы образуют КНС через афферентные и эфферентные связи. Текущие двунаправленные отношения рефлекторной дуги «мозг-кишка» с участием 5-HT оказывают существенное влияние на эффекторные системы. Нарушенная 5-HT-трансмиссия может привести к возникновению как кишечных, так и внекишечных проявлений синдрома раздраженного кишечника (СРК) .
Степень участия в функциональной перистальтической активности ЖКТ различных 5-HT подразделяется следующим образом — 5-HT 3 — 65%, 5-НТ 4 — 85% и 5-HT 7 — 40%. В сочетании антагонисты этих рецепторов, приведенные в парах, способны уменьшить перистальтическую активность кишечника примерно на 16% (5-HT 3 + 5-HT4), на 70% (5-HT 3 + 5-HT 7) и на 87% (5-HT 4 + 5-HT 7), а одновременное введение всех трех антагонистов неизбежно блокирует всю перистальтическую активности. Таким образом, 5-HT-рецепторы играют ключевую роль в модуляции кишечной перистальтики с одновременной блокадой трех рецепторов и подавляют перистальтическую активность. Среди 5-HT-рецепторов ЖКТ подтип 5-HT 4 наиболее функционально важен для перистальтики, а 5-HT 3 - и 5-HT 7 -рецепторы играют несколько менее активную роль в этом процессе, что отражено в табл. 2 и на рис. 1 .
5-HT 4 -агонисты были доступны с введением в клиническую практику метоклопрамида в 1964 г. Этот препарат является антагонистом дофаминовых D 2 - и 5-HT 3 -рецепторов, а также агонистом 5-HT 4 -рецепторов и до сих пор широко используется во всем мира. Его успех привел к разработке альтернативных молекул, которые не влияют на D 2 -рецепторы, устраняя тем самым такие неблагоприятные события, как акатизия и экстрапирамидные двигательные расстройства.
Серотониновые рецепторы, в частности, 5-HT 3 и 5-НТ 4 , участвуют в сенсорных и рефлекторных реакциях на раздражители при гастроинтестинальных расстройствах, обусловливая такие проявления, как рвота, запор или диарея, нарушения пищевого поведения, боли в животе, измененные сенсомоторные рефлексы . Было высказано предположение, что селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) могут влиять на функцию 5-HT 3 -рецепторов, а также могут улучшить симптоматику СРК и сопутствующей депрессии у пациентов. Согласно ряду исследований и обзоров , трициклические антидепрессанты (амитриптилин, Мелипрамин), антидепрессанты ряда СИОЗС, такие как флуоксетин, пароксетин, циталопрам, кломипрамин, литоксетин, тразодон, и ряда селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН) (дулоксетин) улучшают симптомы СРК. Долгосрочные побочные эффекты данной терапии являются общими для лечения антидепрессантами и связаны с антихолинергическим, серотонинергическим, седативным, антигистаминым и альфа-адренергическим эффектами. Эти эффекты необходимо учитывать при выборе подхода к лечению, поскольку описанные выше препараты влияют на моторику кишечника, функция кишечника пациента также должна учитываться при выборе серотонинергических препаратов (рис. 2) .
Как указывалось ранее, 5-HT 1 -, 5-HT 3 - и 5-НТ 4 -подтипы рецепторов играют важную роль в двигательных, чувствительных и секреторных функциях ЖКТ. Препараты, непосредственно влияющие на 5-HT-рецепторы, в отличие от трициклических антидепрессантов и СИОЗС, модулируют 5-гидрокситриптамин (5-HT) путем связывания с 5-HT-рецепторами, их характеристики отражены в табл. 3. Кишечные функции 5-HT-рецепторов связаны с гладкими мышцами, увеличением количества дефекаций, а также со снижением кишечного транзитного времени . Блокада 5-НТ 3 -рецепторов, в частности противорвотными средствами типа ондансетрона, приводит к запорам . В течение последнего десятилетия были разработаны и испытаны блокаторы 5-НТ 3 -рецепторов — алосетрон и силансетрон при СРК-Д (СРК с диареей). Недавний систематический обзор и метаанализ 11 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) сравнения этих двух 5-НТ 3 -антагонистов с плацебо выявили положительный эффект препаратов . Тем не менее, ряд редких побочных эффектов, включая ишемический колит и тяжелые запоры, привел к тому, что производство алосетрона и исследования по силансетрону были приостановлены . Алосетрон сегодня доступен только по строгим показаниям (в США) для пациенток с тяжелым резистентным СРК с диареей, которые не ответили на первую или вторую линии терапии.
5-HT 4 -агонисты доказали свой терапевтический потенциал для лечения больных с нарушениями моторики ЖКТ. Препараты, у которых отсутствует селективность к 5-HT 4 -рецепторам, имеют ограниченный клинический успех в гастроэнтерологической практике. Например, наряду со сродством к 5-HT 4 -рецепторам, такие препараты, как цизаприд и тегасерод, имеют заметное сродство и к другим рецепторам, каналам или белкам-трансмиттерам. Неблагоприятные кардиоваскулярные события, наблюдаемые при применении этих средств, связаны с их неселективностью и перекрестными эффектами. Систематический обзор и метаанализ показали, что тегасерод превосходит плацебо при лечении запоров, в том числе и при СРК. Большинство исследований, относящихся к тегасероду, проводились с участием женщин, и в результате препарат первоначально был одобрен для лечения СРК-З (СРК с запором) только у женщин. Тем не менее, маркетинг тегасерода был также приостановлен, когда стали сообщаться данные о возможном росте сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий на фоне приема препарата .
Важным событием в клинической фармакологии стало открытие селективного лиганда (лиганд, от лат. ligare — связывать, атом, ион или молекула, связанные с неким центром (акцептором), термин применяется в биохимии для обозначения агентов, соединяющихся с биологическими акцепторами — рецепторами, иммуноглобулинами и др.) к 5-HT 4 -рецептору — прукалоприда (prucalopride). Избирательность этого нового препарата значительно отличает его от старших поколений альтернативных препаратов благодаря сведению к минимуму возможностей побочных эффектов. Кроме того, концепция поиска аналогичных лигандов открывает широкие возможности для дальнейшей разработки лекарственных препаратов и создания агонист-специфических эффектов в различных типах клеток, тканей или органов. Селективный агонист 5-HT 4 -рецепторов прукалоприд является инновационным препаратом с привлекательным профилем безопасности для лечения пациентов, страдающих гипомоторными расстройствами ЖКТ . Прукалоприд имеет высокое сродство и избирательность к 5-HT 4 -рецепторам ЖКТ. За время существования препарата прукалоприд было проведено несколько крупных и долгосрочных исследований, которые позволили в полной мере оценить риски и преимущества использования прукалоприда при хронических запорах . В целом прием прукалоприда был связан с последовательным и значительным улучшением удовлетворенности пациентов в их лечении, по оценке опросника качества жизни при запорах (Patient Assessment of Constipation Quality of Life questionnaire — PAC-QOL). Доля участников, получавших прукалоприд в дозе 2 мг в сутки, которые отметили улучшение ≥ 1 пункт по 5-балльной подшкале PAC-QOL, составила 45,3%, по сравнению с 21,3% среди тех больных, кто получал плацебо (р ≤ 0,001), но число ответчиков почти во всех исследованиях было менее 50%. В ходе других испытаний — PRU-США-11 и PRU-США-13 — не было выявлено никакого существенного различия между прукалопридом и плацебо во всех суррогатных точках. Общая частота нежелательных явлений была статистически достоверно чаще у пациентов, получавших прукалоприд (72%), по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (59%) (отношение рисков (ОР) 1,21, 95% доверительный интервал (ДИ): 1,06, 1,38). Неблагоприятные события, которые наиболее часто сообщали пациенты, получавшие прукалоприд, были головная боль (до 30%), тошнота (до 24%), диарея (до 5%), боли в животе и метеоризм (до 23%), головокружение (до 5%) и инфекции верхних дыхательных путей . R. Cinca и соавт. сравнили эффективность, безопасность и влияние на качество жизни макрогола и прукалоприда у 240 женщин с хроническими запорами, которым другие слабительные не обеспечивали адекватную помощь. В этом исследовании макрогол оказался более эффективным для лечения хронического запора, чем прукалоприд, и лучше переносился . В итоге можно сделать вывод, что прукалоприд может назначать врач, имеющий опыт в лечении хронических запоров, женщинам от 18 до 75 лет в том случае, если в их лечении не были эффективны другие слабительные средства.
Важно знать, что не всегда у пациентов бывает дефицит серотонина, в ряде случаев врач может сталкиваться с его избытком. У беспокойных гастроэнтерологических пациентов, которые имеют повышенное содержание серотонина, развивается аэрофагия, что вызывает увеличение воздушного пузыря в желудке и приводит к раздражению рецепторного аппарата . Повышенный уровень серотонина обуславливает частую тошноту и рвоту вследствие активации блуждающего нерва, диарею или спастический запор, гастроинтестинальные панические атаки, головную боль, тремор, гипергидроз, волнение и тревогу, сердцебиение, нестабильное артериальное давление, бессонницу.
Серотонин играет важную роль не только в регуляции моторики и секреции в ЖКТ, усиливая его перистальтику и секреторную активность, но и является фактором роста для некоторых видов симбиотических микроорганизмов, усиливает бактериальный метаболизм в толстой кишке. Сами бактерии толстой кишки также вносят некоторый вклад в секрецию серотонина кишечником, поскольку многие виды симбиотических бактерий обладают способностью декарбоксилировать триптофан. При дисбиозе и ряде других заболеваний толстой кишки продукция серотонина кишечником значительно снижается. Массивное высвобождение серотонина из погибающих клеток слизистой желудка и кишечника при воздействии цитотоксических химиопрепаратов является одной из причин возникновения тошноты и рвоты, а также диареи при химиотерапии злокачественных опухолей .
Трудно переоценить роль серотонина в организме человека. В передней части мозга под воздействием серотонина стимулируются области, ответственные за процесс познавательной активности, а повышение серотонинергической активности создает в коре головного мозга ощущение подъема настроения. Поступающий в спинной мозг серотонин положительно влияет на двигательную активность и тонус мышц, это состояние можно охарактеризовать фразой «горы сверну». Кроме настроения, серотонин «отвечает» за самообладание или эмоциональную устойчивость. Серотонин контролирует восприимчивость мозговых рецепторов к стрессовым гормонам адреналину и норадреналину. У людей с пониженным уровнем серотонина малейшие поводы вызывают обильную стрессовую реакцию. Отдельные исследователи считают, что доминирование особи в социальной иерархии обусловлено именно высоким уровнем серотонина .
Заключение
Когда в организм поступает пища, в том числе содержащая триптофан, увеличивается выработка серотонина, что повышает настроение. Мозг быстро улавливает связь между этими явлениями и, в случае депрессии (серотонинового голодания), незамедлительно «требует» дополнительного поступления пищи с триптофаном или глюкозой. Наиболее богаты триптофаном продукты, которые почти целиком состоят из углеводов, например, хлеб, бананы, шоколад, инжир, курага, финики, изюм, арбузы и т. п. Перечисленные продукты давно известны и как регуляторы кишечной перистальтики. Их дефицит в питании приводит к депрессиям и проблемам ЖКТ, что можно часто наблюдать у людей, соблюдающих строгую низкокалорийную диету. По этой причине прежде чем назначать пациенту лекарственные препараты, повышающие уровень серотонина, необходимо уточнить причину его дефицита. Знание о деталях строения серотониновых рецепторов, несомненно, найдет применение в лечении пациентов некардиотоксичными аналогами серотонина или препаратами, повышающими уровень серотонина, которые будут выполнять свою целебную функцию и окажутся приятны во всех отношениях, например, такие как шоколад . Препараты, повышающие уровень серотонина в синаптической щели и способствующие усилению его эффектов, относятся к группе антидепрессантов. Сегодня они являются одними из самых назначаемых лекарств врачами общей медицинской практики многих стран мира, в том числе Европы и Северной Америки. Своевременное назначение антидепрессантов как в монотерапии, так и в схемах лечения различных заболеваний, позволяет повысить эффективность лечения основного заболевания и улучшить качество жизни пациентов, особенно у пациентов гастроэнтерологического профиля.
Литература
- Medhus A. W., Sandstad O., Naslund E. at al. The influence of the migrating motor complex on the postprandial endocrine response // Scand J Gastroenterol. 1999. 34. Р. 1012-1018.
- Buchheit K. H., Engel G., Mutschler E., Richardson B. Study of the contractile effect of 5-hydroxytryptamine (5-HT) in the isolated longitudinal muscle strip from guinea-pig ileum. Evidence for two distinct release mechanisms // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1985. 329. Р. 36-41.
- Kim D. Y., Camilleri M.
- Woollard D. J., Bornstein J. C., Furness J. B. Characterization of 5-HT receptors mediating contraction and relaxation of the longitudinal muscle of guinea-pig distal colon in vitro // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1994. 349. Р. 455-462.
- Yamano M., Ito H., Miyata K. Species differences in the 5-hydroxytryptamine-induced contraction in the isolated distal ileum // Jpn J Pharmacol. 1997. 74. Р. 267-274.
- De Maeyer J. H., Lefebvre R. A., Schuurkes J. A. 5-HT4 receptor agonists: similar but not the same // Neurogastroenterol Motil. 2008. 20. Р. 99-112.
- Hannon J., Hoyer D.
- Kim D. Y., Camilleri M. Serotonin: a mediator of the brain-gut connection // Am J Gastroenterol. 2000. 95. Р. 2698-2709.
- Berger M., Gray J. A., Roth B. L. The expanded biology of serotonin // Annu Rev Med. 2009. 60. Р. 355-366.
- Hannon J., Hoyer D. Molecular biology of 5-HT receptors // Behav Brain Res. 2008. 195. Р. 198-213.
- Crowell M. D. Role of serotonin in the pathophysiology of the irritable bowel syndrome // Br J Pharmacol. 2004. 141. Р. 1285-1293.
- Gershon M. D. Plasticity in serotonin control mechanisms in the gut // Curr Opin Pharmacol. 2003. 3. Р. 600-607.
- Bearcroft C. P., Perrett D., Farthing M. J. Postprandial plasma 5-hydroxytryptamine in diarrhoea predominant irritable bowel syndrome: a pilot study // Gut. 1998. 42. Р. 42-46.
- Hansen M. B. Small intestinal manometry // Physiol Res. 2002. 51. Р. 541-556.
- Fishlock D. J., Parks A. G., Dewell J. V. Action of 5-hydroxytryptamine on the human stomach, duodenum, and jejunum in vitro // Gut. 1965. 6. Р. 338-342.
- Hopkinson G. B., Hinsdale J., Jaffe B. M. Contraction of canine stomach and small bowel by intravenous administration of serotonin. A physiologic response? // Scand J Gastroenterol. 1989. 24. Р. 923-932.
- Hansen M. B., Gregersen H., Husebye E., Wallin L. Effect of serotonin and ondansetron on upper GI manometry in healthy volunteers // Neurogastroenterol Motil. 2000. 12. Р. 281.
- Boerckxstaens G. E., Pelckmans P. A., Rampart M. at al. Pharmacological characterization of 5-hydroxytryptamine receptors in the canine terminal ileum and ileocolonic junction // J Pharmacol ExpTher. 1990. 254. Р. 652-658.
- Alberti E., Mikkelsen H. B., Larsen J. O., Jimenez M. Motility patterns and distribution of interstitial cells of Cajal and nitrergic neurons in the proximal, mid- and distal-colon of the rat // Neurogastroenterol Motil. 2005. 17. Р. 133-147.
- Sanders K. M. A case for interstitial cells of Cajal as pacemakers and mediators of neurotransmission in the gastrointestinal tract // Gastroenterology. 1996. 111. Р. 492-515.
- Thomsen L., Robinson T. L., Lee J. C. at al. Interstitial cells of Cajal generate a rhythmic pacemaker current // Nat Med. 1998. 4. Р. 848-851.
- Park S. Y., Je H. D., Shim J. H., Sohn U. D. Characteristics of spontaneous contraction in the circular smooth muscles of cat ileum // Arch Pharm Res. 2010. 33. Р. 159-165.
- Crowell M. D. Role of serotonin in the pathophysiology of the irritable bowel syndrome // Br J Pharmacol. 2004. 141 (8). Р. 1285-1293.
- Balestra B., Vicini R., Pastoris O. at al. 5-HT receptors and control of intestinal motility: expression and hierarchic role // Poster Session, Bologna. 2011.
- Read N. W., Gwee K. A. The importance of 5-hydroxytryptamine receptors in the gut // Pharmacol Ther. 1994. Apr-May; 62 (1-2). Р. 159-173.
- Lucchelli A., Santagostino-Barbone M. G., Barbieri A. at al. The interaction of antidepressant drugs with central and peripheral (enteric) 5-HT3 and 5-HT4 receptors // Br J Pharmacol. 1995. Mar; 114 (5). Р. 1017-1025.
- Ford A. C., Talley N. J., Schoenfeld P. S., Quigley E. M., Moayyedi P. Efficacy of antidepressants and psychological therapies in irritable bowel syndrome: systematic review and meta-analysis // Gut. 2009. Mar; 58 (3). Р. 367-378.
- Friedrich M., Grady S. E., Wall G. C. Effects of antidepressants in patients with irritable bowel syndrome and comorbid depression // Clin Ther. 2010. Jul; 32 (7). Р. 1221-1233.
- Chial H. J., Camilleri M., Burton D. at al. Selective effects of serotonergic psychoactive agents on gastrointestinal functions in health // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2003. 284. G130-G137.
- Turvill J. L., Connor P., Farthing M. J. The inhibition of cholera toxin-induced 5-HT release by the 5-HT (3) receptor antagonist, granisetron, in the rat // Br J Pharmacol. 2000. 130. Р. 1031-1036.
- Ruckebusch Y., Bardon T. Involvement of serotonergic mechanisms in initiation of small intestine cyclic motor events // Dig Dis Sci. 1984. 29. Р. 520-527.
- Haus U., Spath M., Farber L. Spectrum of use and tolerability of 5-HT 3 receptor antagonists // Scand J Rheumatol Suppl. 2004. 119. Р. 12-18.
- Ford A. C., Brandt. L. J., Young C. at al. Efficacy of 5-HT 3 antagonists and 5-HT 4 agonists in irritable bowel syndrome: Systematic review and metaanalysis // Am J Gastroenterol. 2009. 104. Р. 1831-1843.
- US Food and Drug Administration. Glaxo Wellcome withdraws irritable bowel syndrome medication // FDA Consum. 2001. 35. Р. 3.
- Johanson J. F., Drossman D. A., Panas R., Wahle A., Ueno R . Clinical trial: phase 2 study of lubiprostone for irritable bowel syndrome with constipation // Aliment. Pharmacol. 2008. 27. Р. 685-696.
- Camilleri M., Kerstens R., Rykx A., Vandeplassche L. A Placebo-Controlled Trial of Prucalopride for Severe Chronic Constipation // N Engl J Med. 2008. 358. Р. 2344-2354.
- Tack J., van Outryve M., Beyens G., Kerstens R., Vandeplassche L. Prucalopride (Resolor) in the treatment of severe chronic constipation in patients dissatisfied with laxatives // Gut. 2009; 58: 357-565.
- Quigley E. M., Vandeplassche L., Kerstens R., Ausma J. Clinical trial: the efficacy, impact on quality of life, and safety and tolerability of prucalopride in severe chronic constipation a 12-week, randomized, double-blind, placebo-controlled study // Aliment Pharmacol Ther. 2009; 29: 315-328.
- Cinca R., Chera D., Gruss H. J., Halphen M. Randomised clinical trial: macrogol/PEG 3350+electrolytes versus prucalopride in the treatment of chronic constipation — a comparison in a controlled environment // Aliment Pharmacol Ther. 2013. May; 37 (9). Р. 876-886.
- Буров Н. Е. Тошнота и рвота в клинической практике (этиология, патогенез, профилактика и лечение) // Российский медицинский журнал. 2002. № 16. С. 390-395.
- Баринов Э. Ф., Сулаева О. Н. Роль серотонина в физиологии и патологии желудочно-кишечного тракта // РЖГГК. 2012. Т. 21. № 2. С. 4-13.
- Ашмарин И. П., Ещенко Н. Д., Каразеева Е. П. Нейрохимия в таблицах и схемах. М.: «Экзамен», 2007. 143 с.
- Palczewski K., Kiser P. D. As good as chocolate // Science. 2013. 340. Р. 562-563.
Е. Ю. Плотникова 1 ,
О. А. Краснов,
доктор медицинских наук, профессор
ГБОУ ВПО КемГМА МЗ РФ, Кемерово
Хотя метерголин, например, действует преимущественно на 5-НТ2-рецепторы. В настоящее время существуют несколько избирательных блокаторов 5-НТ3-рецепторов, а также 5-НТ2A-и 5-НТ2С-рецепторов. Химические формулы всех этих препаратов самые разные, и никаких структурных особенностей, соответствующих их сродству к тем или иным рецепторам, не выявлено.
Типичный 5-НТ2А-блокатор - это кетансерин. Испытываются несколько 5-НТ3-блокаторов для лечения желудочно-кишечных нарушений. В частности, высокоэффективными при вызванной противоопухолевыми средствами рвоте оказались ондансетрон, доласетрон и гранисетрон (Grunberg and Hesketh, 1993-см.).
Клинические эффекты средств, влияющих на передачу, часто бывают отставленными во времени. Особенно это касается , используемых при аффективных расстройствах - и . Эта особенность привлекла внимание к изменениям плотности и чувствительности серотониновых рецепторов, развивающимся на фоне длительного приема соответствующих препаратов. В эксперименте было показано снижение плотности и чувствительности серотониновых рецепторов, вызванное их стимуляторами. Это типичная для многих медиаторных систем компенсаторная реакция. В то же время у крыс и мышей снижение плотности и чувствительности 5-НТ2С-рецепторов вызывается длительным приемом блокаторов этих рецепторов (Sanders-Bush, 1990). Этот парадоксальный эффект вызвал большой интерес, в том числе потому, что он характерен для многих используемых в клинике препаратов, в частности клозапина, кетансерина и амитриптилина. Все эти препараты и некоторые другие блокаторы 5-НТ2А- и 5-НТ2С-рецепторов снижают конститутивную (не обусловленную связыванием с лигандами) активацию рецепторов в линии клеток, экспрессирующих кДНК 5-НТ2С-рецепторов (Barker et al., 1994). Это не укладывается в классические представления о действии блокаторов, согласно которым эти средства лишь препятствуют влиянию стимуляторов, но сами по себе эффектов не оказывают. Некоторые же блокаторы 5-НТ2A-и 5-НТ2С-рецепторов действуют в соответствии с классической схемой. Пока не известно, имеют ли эти различия какое-либо клиническое значение.
Кетансерин
Структурная формула кетансерина.
Открытие кетансерина (структурная формула приведена ниже) ознаменовало новую эру в фармакологии серотонинергических средств. Этот препарат является мощным 5-НТ2A-блокатором; в отношении 5-НТ2С-рецепторов он менее активен, а на 5-НТ1-, 5-НТ3- и 5-НТ4-рецепторы почти не действует. Важно отметить, что кетансерин обладает также высоким сродством к α-адренорецепторам и к Н1-рецепторам (Janssen, 1983).
У больных с артериальной гипертонией кетансерин примерно в такой же степени снижает АД, как и . Видимо, он уменьшает тонус как емкостных, так и резистивных сосудов. Эффект этот, очевидно, обусловлен блокадой не 5-НТ2А-рецепторов, а α1-адренорецепторов. Кетансерин подавляет вызванную серотонином агрегацию тромбоцитов, но не оказывает выраженного влияния на действие других стимуляторов агрегации. В США кетансерин пока не выпускается, однако он производится в Италии, Нидерландах, Швейцарии и некоторых других странах. Тяжелых побочных эффектов не описано. Биодоступность при приеме внутрь составляет около 50%, T1/2- 12-25 ч. Главный путь элиминации - печеночный метаболизм.
Некоторые близкие к кетансерину вещества, например ритансерин, более избирательны, так как обладают низким сродством к α-адренорецепторам. В то же время ритансерин, как и большинство других 5-НТ2А-блокаторов, довольно активен и в отношении 5-НТ2с_рецепторов. Физиологические последствия блокады 5-НТ2С-рецепторов пока не ясны. Экспериментальный препарат MDL-100,907 - это первый из нового ряда 5.НТм-блокаторов с высокой избирательностью по отношению именно к этим рецепторам (по сравнению с 5-НТ2С-рецепторами). Первые испытания MDL-100,907 при шизофрении убедительных результатов пока не принесли.
Атипичные нейролептики
Блокатор 5-НТ2А- и 5-НТ2С-рецепторов клозапин - это представитель нового класса нейролептиков. По сравнению с классическими нейролептиками он реже вызывает экстрапирамидные расстройства и более эффективен в отношении негативных симптомов. Кроме того, клозапин обладает высоким сродством к некоторым типам рецепторов.
Один из современных подходов к разработке новых нейролептиков - это получение препаратов, сочетающих свойства 5-НТ2А-блокатора, 5-НТ2С-блокатора и D2-блокатора (Leysen et al., 1993). Так, рисперидон эффективно блокирует и 5-НТм- и D2-рецепторы. Есть данные о том, что в малых дозах рисперидон облегчает негативные симптомы шизофрении и при этом редко вызывает экстрапирамидные расстройства. Впрочем, эти расстройства довольно часто возникают при употреблении доз выше 6мг/сут. Другие атипичные нейролептики - кветиапин и оланзапин - действуют на многие рецепторы, но их нейролептический эффект, видимо, обусловлен блокадой дофаминовых и серотониновых рецепторов.
Метисергид
Метисергид (бутаноламид 1-метиллизергиновой кислоты) по химическому строению близок к метилэргометрину.
Метисергид - это блокатор 5-НТ2A- и 5-НТ2С-рецепторов (в некоторых экспериментальных моделях он, по-видимому, действует как частичный агонист). Он подавляет сосудосуживающее действие серотонина, а также влияния серотонина на другие гладкомышечные органы. Центральные эффекты серотонина могут как блокироваться, так и воспроизводиться метисергидом. Этот препарат не обладает избирательностью, так как действует и на 5-НТрецепторы; в то же время его клинические эффекты обусловлены, видимо, прежде всего блокадой 5-НТ2-рецепторов. Несмотря на то что метисергид - это производное алкалоидов спорыньи, его сосудосуживающее действие и стимулирующий эффект на мускулатуру матки выражены слабо.
Метисергид применяют для профилактики приступов мигрени и других видов головной боли сосудистого происхождения (включая хортоновскую головную боль). При уже развившемся приступе он не эффективен. Защитное действие метисергида длится 1-2 сут. После прекращения лечения это действие сохраняется еще довольно долго-возможно, из-за накопления метаболита метисергида метилэргометрина, более активного, чем исходное вещество. Метисергид используют при поносе и нарушенном всасывании у больных с карциноидным синдромом, а также постгастрорезекционном демпинг-синдроме - в патогенезе обоих состояний играет важную роль серотонин. В то же время на эффекты других биологически активных веществ, секретируемых карциноидами (например, кининов), метисергид не влияет. Поэтому при нарушенном всасывании у больных с карциноидным синдромом предпочитают назначать октреотид, блокирующий выделение карциноидами всех биологически активных веществ.
Побочные эффекты метисергида обычно умеренные и временные, хотя иногда требуют отмены препарата. Чаще всего наблюдаются желудочно-кишечные нарушения (изжога, понос, схваткообразные боли в животе, тошнота и рвота) и ишемические нарушения, связанные со спазмом сосудов (онемение, покалывание и боли в конечностях, боль в пояснице и животе; реже наблюдаются более тяжелые состояния, например обострение ИБС). К центральным побочным эффектам относятся нарушения равновесия, сонливость, слабость, дурнота, нервозность, бессонница, спутанность сознания, возбуждение, галлюцинации и даже развернутый психоз. Серьезное осложнение, наблюдающееся при длительном приеме, - это воспалительный фиброз (забрюшинного пространства, плевропульмональный, коронарных сосудов и эндокарда). Обычно после отмены препарата фиброз проходит, но известны случаи постоянного поражения клапанов сердца. В связи с этим для профилактики приступов мигрени лучше использовать другие препараты - (например, пропранолол), амитриптилин и НПВС. Если же необходим длительный прием метисергида, то его прерывают на 3 нед или больше каждые 6 мес.
Структурная формула ципрогептадина.
Этот препарат сходен с фенотиазиновыми Н1-блокаторами как по химической структуре, так и по выраженному Неблокирующему действию. Кроме того, ципрогептадин подавляет серотонинергическую передачу в гладкомышечных органах, блокируя 5-НТ2А-рецепторы, а также обладает слабым М-холиноблокирующим и антидепрессантным действием.
Свойства и клиническое применение ципрогептадина во многом такие же, как других Н1-блокаторов. Он эффективен при кожных аллергических реакциях (особенно сопровождающихся зудом) и, видимо, при Холодовой крапивнице. Блокирующее действие ципрогептадина на 5-НТ2А-рецепторы при таких состояниях роли не играет - эти рецепторы не участвуют в развитии аллергических реакций у человека. Некоторые специалисты рекомендуют использовать ципрогептадин для устранения побочных влияний на половую функцию ингибиторов обратного захвата серотонина ( , сертралинаидр). Благодаря 5-НТ2А-блокирующему действию ципрогептадин можно применять при постгастрорезекционном демпинг-синдроме, повышенной перистальтике кишечника у бальных с карциноидным синдромом, для профилактики приступов митрени. Впрочем, при всех этих состояниях ципрогептадин не является препаратом выбора.
Побочные эффекты ципрогептадина во многом такие же, как других Н1-блокаторов (например, сонливость). У детей наблюдаются ускорение роста и повышение веса - очевидно, из-за влияния ципрогептадина на регуляцию секреции СТГ.
Перспективы
Разработка новых избирательных серотонинергических средств облегчается благодаря молекулярно-генетическим методам - клонированию кДНК разных подтипов серотониновых рецепторов и избирательных переносчиков серотонина, выведению мышей с инактивированным генами и т. д. Сегодня известно, что для серотониновых рецепторов характерна конститутивная (не обусловленная связыванием с лигандами) активация. Одни блокаторы этих рецепторов просто препятствуют связыванию с ними стимуляторов, а другие - обратные агонисты - кроме этого еще и подавляют конститутивную активацию (то есть стабилизируют рецептор в неактивированной конформации). Данные о возможности такой активации in vivo пока скудны, но тем не менее разрабатываются и изучаются препараты, устраняющие не только последствия чрезмерной секреции серотонина, но и конститутивную активацию серотониновых рецепторов. Появление экспериментальных моделей таких сложных психических расстройств, как тревожность, депрессия, агрессия, навязчивости и т. д., позволило предсказать терапевтические эффекты одновременной блокады нескольких подтипов серотониновых рецепторов. Дальнейшее усовершенствование подобных моделей даст возможность выяснить роль серотониновых рецепторов в механизмах сна, полового и пищевого поведения, эмоций, восприятия, болевой чувствительности, управления движениями, пищеварения и других физиологических процессов. Это позволит более прицельно влиять на серотонинергическую передачу, а следовательно, и более эффективно лечить многие психические и соматические расстройства.
СУМАТРИПТАН (ИМИГРАН) - наиболее эффективное средство терапии острого приступа мигрени. Введение этого селективного агониста рецепторов серотонина 5-HT 1 в медицинскую практику позволило уточнить патогенез мигрени.
Суматриптан обладает наибольшим аффинитетом к рецепторам серотонина 5- HT lD , в 5 раз слабее связывается с рецепторами 5-НТ 1В , в 12 раз слабее - с рецепторами 5-НТ 1А , проявляет очень низкий аффинитет к рецепторам 5-НТ 1Е , не взаимодействует с другими типами рецепторов серотонина, адренорецепторами, рецепторами дофамина, холино-рецепторами, бензодиазепиновыми рецепторами.
При введении под кожу суматриптан создает максимальную концентрацию в крови через 12 мин, после приема внутрь - спустя 2 ч. Его биодоступность составляет соответственно 97 и 14 %. Низкая биодоступность при приеме внутрь обусловлена пресистемной элиминацией. Связь с белками плазмы - 14 - 21 %, период полуэлиминации - 2 ч. Суматриптан подвергается окислительному дезаминированию при участии МАО типа А. Продукты метаболизма (индолуксусная кислота и ее глюкуронид) выводятся с мочой.
Суматриптан назначают внутрь, интраназально и под кожу с помощью аутоинъектора для купирования острого приступа головной боли при мигрени средней тяжести и тяжелой мигрени. Лечебное действие наступает у 70 % больных. Значительное улучшение наблюдается при мигрени без ауры, частых (до 4 - 6 раз в месяц), тяжелых приступах с вегетативными симптомами. Суматриптан менее эффективен при склонности к повышению АД в периоде между приступами, у больных старше 50 лет, мигренозных атаках в ночное время, приеме позже 2 - 4 ч от начала приступа, мигрени с аурой.
Суматриптан оказывает зависимое от дозы преходящее побочное действие у 83 % пациентов. При его введении под кожу появляются жжение в месте инъекции, чувство тяжести в голове, ощущение жара, парестезия, сонливость. 3 - 5 % больных жалуются на дискомфорт в груди. Самые опасные побочные эффекты суматриптана - аритмия и спазм коронарных сосудов (опасность инфаркта миокарда). У 40 % больных мигренозная боль возобновляется через сутки после отмены суматриптана.
Противопоказания к назначению суматриптана - неконтролируемая артериальная гипертензия, вазоспастическая стенокардия или ишемическая болезнь сердца (стенокардия, безболевая ишемия, инфаркт миокарда в анамнезе), аллергические реакции. Недопустимо вливание суматриптана в вену. Его не принимают совместно с алкалоидами спорыньи (интервал между приемами - 24 ч) и ингибиторами МАО (интервал - 14 дней). На период лечения исключают из рациона питания продукты, богатые тирамином. Требуется осторожность при назначении суматриптана детям, людям старше 65 лет, беременным женщинам. При лечении суматриптаном прекращают грудное вскармливание.
Новые селективные агонисты 5-НТ 1В и 5-H Т 1 D рецепторов серотонина отличаются от суматриптана улучшенными фармакокинетическими свойствами и меньшим числом побочных эффектов.
ЗОЛМИТРИПТАН (ЗОМИГ), хорошо проникая через гематоэнцефалический барьер, ослабляет нейрогенное воспаление, блокирует деполяризацию окончаний тройничного нерва, снижает возбудимость структур мозга, участвующих в восприятии боли. Терапевтическая эффективность золмитриптана в четыре раза больше, чем действие суматриптана.
Биодоступность золмитриптана составляет 40%. Максимальная концентрации создается в крови через 2 - 4 ч после приема внутрь. Связь с белками - 25%, период полуэлиминации - 2,5 - 3 ч. Две трети подвергается метаболизму в печени, 1/3 выводится почками в неизмененном виде. На фоне лечения ингибиторами МАО дозу золмитриптана снижают.
Золмитриптан применяют для купирования приступа мигрени любой степени тяжести, протекающей с аурой и без ауры. Он устраняет головную боль, светобоязнь, повышенную чувствительность, тошноту как в начале приступа, так и через 4 ч после его развития. Привыкание к золмитриптану отсутствует.
Побочные эффекты золмитриптана легкие или умеренные. Препарат может вызывать слабость, сухость во рту, головокружение, сонливость, парестезию, ощущение тепла. Только у 1 - 2% больных возникают неприятные ощущения в области сердца. Золмитриптан хорошо переносится пожилыми больными и людьми, страдающими артериальной гипертензией.
НАРАТРИПТАН (НАРАМИГ) иРИЗАТРИПТАН (МАКСАЛТ) в большей степени суживают сонную артерию, чем коронарные сосуды, обладают высокой биодоступностью при приеме внутрь (63 - 74 %), быстро проникают в головной мозг. Связь этих препаратов с белками - 30%, период полуэлиминации - 6 ч.
Лекарственные средства для курсового лечения тяжелой мигрени
Больным мигренью с приступами умеренной или сильной головной боли проводят профилактическую терапию в следующих случаях:
приступы возникают два или более раз в месяц и сопровождаются снижением трудоспособности;
приступы протекают длительно и приводят к тяжелым осложнениям;
можно предсказать время следующего приступа (например, при менструальной мигрени);
терапия при приступах неэффективна или противопоказана.
Препараты с профилактической целью назначают в малых дозах, затем дозы постепенно повышают с учетом индивидуальной переносимости. Оценку результатов лечения проводят через 6 - 12 нед. Оно эффективно у 60 - 70 % пациентов, число приступов должно снизиться вдвое. Длительность каждого курса фармакотерапии - 2 - 6 мес. (табл. 38).
Таблица 38. Лекарственные средства для курсового лечения мигрени
Лекарственные средства |
Механизм действия при мигрени |
Побочные эффекты |
Антидепрессанты - ингибиторы нейронального захвата моноаминов (амитриптилин, доксепин, флуоксетин, сертралин) |
Блокируют нейрональный захват серотонина, снижают возбудимость ядра тройничного нерва и угнетают проведение боли на уровне ядра спинномозгового пути тройничного нерва, ослабляют депрессию, панические атаки и бессонницу, сопровождающие мигрень |
Седативный и антихолинергический эффекты, повышение аппетита (амитриптилин); диспепсия, снижение аппетита, тремор, потливость, половая дисфункция (избирательные блокаторы захвата серотонина) |
Антидепрессанты - ингибиторы МАО (изокарбоксазид, фенелзин) |
Повышают уровень эндогенного серотонина, блокируя его инактивацию |
Бессонница, тошнота, ортостатическая гипотензия |
Нейролептики (сульпирид) |
Сульпирид в малых дозах (200 мг и меньше) повышает освобождение дофамина, блокируя пресинаптические D 2 -рецепторы в мезокортико-лимбической системе; ослабляет сопутствующие симптомы мигрени - головную боль напряжения, тревогу, депрессию, вегетативные расстройства |
Возбуждение, галакторея (у 20% пациентов) |
Противосудорожные средства (вальпроаты, топирамат) |
Изменяют серотонинергическую передачу на уровне дорзального ядра шва, потенцируют эффекты ГАМК, ослабляют действие глутаминовой кислоты |
Головокружение, тремор кистей рук, нарушение координации движений, сонливость, гепатотоксичность (вальпроаты), утомляемость, головокружение, головная боль, затруднение мышления, спутанность сознания, снижение массы тела, мочевые конкременты (топирамат) |
Метисергид (сансерт) |
Синтетический аналог алкалоидов спорыньи, антагонист рецепторов серотонина 5-НТ 2 A применяется при тяжелых формах мигрени |
Тошнота, рвота, диарея, редко - фиброз легких, клапанов сердца и забрюшинного пространства, коронароспазм, почечная недостаточность |
Ненаркотические анальгетики (кислота ацетилсалициловая, ибупрофен, напроксен) |
Тормозят агрегацию тромбоцитов и выделение ими серотонина; кислота ацетилсалициловая (по 500 мг два раза в сутки или 1000 мг на ночь) оказывает лечебный эффект при длительности приступа не более 1 сут., средней тяжести атак, возникновении приступов в ночное время, отсутствии тревожно-ипохондрических и вегетативных расстройств |
Носовые кровотечения, общая слабость, тяжесть и боль в эпигастрии (у 10% пациентов) |
β-Адреноблокаторы (анаприлин, надолол, атенолол, метопролол) |
Повышают выделение серотонина, воздействуя на пресинаптические 5-НТ 1 B / D гетерорецепторы или β 2 -адренорецепторы; являются антагонистами рецепторов5-НТ 2 B ответственных за развитие асептического воспаления в твердой мозговой оболочке; устраняют атонию сосудов головного мозга, оказывают противотревожное действие; являются препаратами выбора при мигрени у пациентов, имеющих тревожные расстройства и высокое АД |
Чувство усталости, угнетение сердца, спазм гладких мышц, потенцирование гипогликемии, синдром отдачи |
Блокаторы кальциевых каналов (верапамил, флунаризин, нимодипин, дилтиазем) |
Блокируют кальциевые каналы, что модулирует эффекты серотонина; вызывают хороший эффект при частых среднетяжелых приступах со зрительной и пролонгированной аурой, мигрени с неврологическими симптомами сосудистой природы, эффективность ниже при артериальной гипотензии, личностной тревоге, головной боли напряжения |
Слабость, умеренная артериальная гипотензия, головокружение, запор, при лечении верапамилом - брадикардия |