Задержка полового развития схемы диагностики и лечения. Причины и признаки

Классификация
Функциональная задержка пубертата:
- конституциональная задержка роста и пубертата;
- задержка роста и пубертата при хронических системных заболеваниях;
- задержка роста и пубертата при недостаточном питании и неадекватных энергозатратах.

Гипогонадотропный гипогонадизм:
- врожденные формы гипогонадотропного гипогонадизма;
- синдром Кальмана;
- изолированный гипогонадотропный гипогонадизм;
- дефект GPR.

54;
- дефект рецептора лютропин-релизинг-гормона;
- множественный врожденный дефицит тропных гормонов гипофиза;
- врожденная гипоплазия надпочечников и гипого-надотропный гипогонадизм у мальчиков (дефекты гена DAX1);
- мутации гена лептина и гена рецептора лептина;
- врожденные множественные сочетанные дефекты развития (синдром Прадсра-Вилли, синдром Лоуренса-Муна-Барде-Бидля);
- приобретенные формы гипогонадотропного гипогонадизма;
- опухоли гипоталамо-гипофизарной области (краниофарингиомы, аденомы гипофиза, супраселлярные глиомы);
- инфекционные поражения центральной нервной системы (менингит, энцефалит);
- облучение центральной неравной системы.

Гипергонадотропный гипогонадизм:
- врожденные формы гипергонадотропного гипогонадизма:
- хромосомные аномалии (синдром Шерешевского-Тернера,
-синдром Кляйнфельтера);
- анорхизм;
- дисгенезия гонад;
- дефект рецептора лютропина (вызывает синдром резистентных яичников у девочек и аплазию клеток Лейдига у мальчиков);
- нарушения стероидогенеза в гонадах (дефект StAR-протеина и ферментов 20, 22-десмолазы, 17-а-гидроксилазы вызывают клинику гипогонадизма у девочек и гермафродитизма/гипогонадизма у мальчиков); приобретенные формы гипергонадотропного гипогонадизма:
- инфекции (эпидемический паротит, краснуха);
- травма, перекрут яичка и яичника;
- облучение, противоопухолевая терапия;
- аутоиммунный процесс.

Задержка полового развития, в отличие от гипогонадизма, является вариантом нормального полового развития, реализующегося в более позднем возрасте. В основе задержки пубертата лежат функциональные нарушения центральных механизмов, активирующих импульсную секрецию лютропин-релизинг-гормона - ключевого звена в инициации пубертата. Вторичный, или гипогонадотропный гипогонадизм, развивается вследствие снижения способности гипоталамуса секретировать лютропинн-релизинг-гормон или гипофиза секретировать лютропина, фолликулостимулирующего гормона. Первичный, или гипергонадотропный гипогонадизм, обусловлен патологией гонад и сопровождается значительным повышением уровня гонадотропных гормонов вследствие отсутствия негативного подавляющего влияния половых гормонов на гипоталамо-гипофизарные структуры (принцип отрицательной обратной связи).

Диагностика
Антропометрия
При осмотре прежде всего необходимо оценить характер роста пациента. Для подростков с конституциональной задержкой роста и полового созревания характерно снижение скорости роста в период, непосредственно предшествующий возрасту пубертата 9-10 лет. У большинства этих детей кривая роста до 8-10 лет соответствует 10-25 перцентили, однако после этого возраста скорость роста снижается, и ростовая кривая начинает соответствовать 3 перцентили или даже несколько ниже. Однако следует помнить, что слишком резкое падение скорости роста или даже его полная остановка могут свидетельствовать о сопутствующем СТГ-дефиците в результате новообразований гипоталамо-гипофизарной области. Пропорции тела у мальчиков с конституциональной задержкой пубертата не нарушены, и соотношение верхнего и нижнего сегментов соответствует норме для достигнутого костного возраста, в то время как у пациентов с изолированными формами гипогонадотропного гипогонадизма соотношение верхнего и нижнего сегментов снижается, формируются евнухоидные пропорции.

Рентгенография кистей
У подростков с конституционной задержкой роста и пубертатного периода дифференцировка костей скелета задержана, обычно не превышает 10-11 лет и соответствует росту пациента. У подростков с гипогонадизмом костный возраст спонтанно достигает пубертатной границы (13-14 лет для мальчиков и 11,5-12 лет для девочек) и только после этого отмечается задержка костного созревания.

Гормональное исследование
Определение базального уровня гонадотропных и половых гормонов имеет ценность только для диагностики гипергонадотропного гипогонадизма, когда определяются высокие показатели лютропина и фолликулостимулирующего гормона, значительно превышающие верхние границы нормы. Снижение концентрации лютропина, фолликулостимулирующего гормона и половых стероидов характерно как для функциональной задержки пубертата, так и для гипогонадотропного гипогонадизма. Для дифференциальной диагностики этих двух состояний проводится проба с введением пролонгированных аналогов лютропин-резизинг-гормона. После однократного введения аналога уровни лютропина и фолликулостимулирующего гормона определяют через 1 и 4 часа. У 95% подростков с функциональной задержкой пубертата уровень ответа лютропина достигает пубертатных значений (>10 ед/л). У подростков с гипофизарными формами гипогонадизма ответ на стимуляцию отсутствует. При гипоталамических формах гипогонадизма (синдром Кальмана) может наблюдаться подъем лютропина, однако его уровень не превышает пубертатных значений (
При подозрении на множественный дефицит тропных гормонов гипофиза необходимо проводить исследования тиреоидных гормонов, кортизола, пролактина. Следует считать обязательным проведение функциональных проб, характеризующих секрецию гормона роста, дефицит которого выявляется при всех формах множественного гипофизарно¬го дефицита врожденного и приобретенного характера.

Магнитно-резонансная томография и компьютерная томография головного мозга
Эти исследования помогают выявить объемные образования головного мозга при приобретенном гипогонадотропном гипогонадизме. Для врожденных аномалий гипоталамо-гипофизарной системы, сопровождающихся множественным дефицитом тропных гормонов гипофиза, характерны гипоплазия гипофиза, эктопия нейрогипофиза, гипоплазия или аплазия ножки гипофиза.

Базальные концентрации гонадотропных гормонов и половых гормонов низкие и не превышают допубертатных значений. Однако проведение функциональных тестов позволяет определить наличие начинающейся активации гипоталамической секреции лютропин-резизинг-гормона. Задержка роста на фоне хронических заболеваний
Хронические инфекционные и системные заболевания, как правило, сопровождаются задержкой роста и полового созревания. Ведущее место среди них занимают заболевания желудочно-кишечного тракта, сопровождающиеся нарушением кишечного всасывания (целиакия, хронические панкреатиты, гепатиты). Задержкой роста и пубертата сопровождаются также хроническая почечная недостаточность, тяжелые пороки сердца, хронические бронхолегочные заболевания. Задержкой роста и пубертата сопровождаются и многие некомпенсированные эндокринные заболевания: гипотиреоз, сахарный диабет, болезнь Иценко-Кушинга. При изолированном СТГ-дефиците спонтанный пубертат начинается поздно, после 14-15 лет. Длительная терапия глюкокортикоидпыми гормонами соматических заболеваний либо неадекватное повышение дозы заместительной терапии при гипокортицизме и врожденной дисфункции коры надпочечников приводит к выраженной задержке роста и задержке полового созревания. К задержке роста и пубертата могут приводить неблагоприятные экзогенные и эндогенные факторы: патология беременности и родов, низкие ростовые и весовые показатели при рождении, неблагоприятная социальная обстановка, сопровождающая рост и развитие ребенка, алкоголизм родителей. Задержка роста и пубертата могут наблюдаться как при резком дефиците массы тела (нервная анорексия, попытка похудеть на низкокалорийных диетах), так и при избыточном весе, конституционально-экзогенном ожирении у подростков. Нефизиологическое превышение энергозатрат (спортивная гимнастика, профессиональный балет и др.) также часто сопровождаются задержкой роста и полового созревания.

Синдром Кальмана - объединяет ряд наследственных заболеваний, характеризующихся гипогонадотропным гипогонадизмом и аносмией. Данный синдром имеет три варианта наследования: аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный и Х-сцепленный. Помимо симптомов гипогонадизма и аносмии при синдроме Кальмана могут встречаться множество других аномалий, обусловленных в первую очередь дефектами формирования центральной нервной системы: спастические параплегии, глухота, горизонтальный нистагм, нарушения цветного зрения, незарашение неба и верхней губы, задержка умственного развития. Возможны также симптомы, связанные с пороком развития мочеполовой системы (агенезия почек, подковообразная почка). Степень клинических проявлений при синдроме Кальмана варьирует от полной аносмии до гипоосмии, выявляемой на тестах, в 10% случаев гипогонадотропный гипогонадизм носит парциальный характер.

В основе заболевания лежит патология эмбриональной миграции нейронов, секретирующих гонадотропин-рилизинг-гормон, и ольфакторных нейронов. На сегодняшний день известно шесть моногенных вариантов синдрома Кальмана, на которые приходится до 30% описанных случаев.

Изолированный гипогонадотропный гипогонадизм
Среди пациентов с идиопатическим гипогонадотропным гипогонадизмом без аносмии примерно в 5% случаев выявляют мутации в гене рецептора гонадотропин-рилизинг-гормона, локализованного на коротком плече 4-й хромосомы. В зависимости от конкретных мутаций при данном заболевании описан как тотальный гипогонадизм, так и парциальные формы. При мутациях в гене лептина и гене рецептора лептина развивается морбидное ожирение с раннего детского возраста и в пубертатный период выявляется гипогонадотропный гипогонадизм.

Ген GPR54 кодирует белок, относящийся к се-мейству G-протеинсвязанных рецепторов, который является рецептором для белка KISS1. Инактивирующие мутации в гене GPR54 приводят к развитию гипогонадизма, тогда как описан пациент с активирующей мутацией данного гена, приведшей к гонадотропинзависимому преждевременному половому развитию.

Врожденный множественный дефицит тропных гормонов аденогипофиза проявляется в раннем возрасте. В клинической картине на первый план выходит задержка роста, симптомы гипотиреоза и гипокортицизма, и диагноз ставится задолго до пубертатного возраста. На сегодняшний день описано пять форм врожденного дефицита гормонов аденогипофиза, обусловленных мутациями генов, участвующих в эмбриональном развитии гипофиза. Дефект гена PIT1 про-является дефицитом соматропного гормона, тиреотропного гормона и пролактина, секреция адренокортикотронного гормона и гонадотропных гормонов сохранна, дефекты остальных генов приводят к выпадению всех тропных функций аденогипофиза, включая гонадотропную, и сочетаются с другой патологией (LHX3 - укорочение и ограничение ротационной подвижности шеи, HESX1 - септооптическая дисплазия). Врожденная гипоплазия надпочечников и гипогонадотропный гипогонадизм у мальчиков (мутация гена DAX1).

Заболевание имеет Х-сцепленный тип наследования и встречается только у мальчиков. DAX1 играет ключевую роль в эмбриональном развитии надпочечников и гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы. Ведущие клинические симптомы связаны с тяжелыми появлениями глюкокортикоидной недостаточности и синдромом потери соли и манифестируют в постнатальном периоде, хотя имеются сведения о развитии симптомов гипокортицизма в более позднем возрасте.

Синдром Прадера-Вилли характеризуется ожирением, мышечной гипотонией, низким ростом, гипогенитализмом и гипогонадизмом, задержкой умственного развития, сердечно-сосудистыми нарушениями. Заболевание имеет аутосомно-доминантный тип наследования и обусловлено делецией участка проксимального отдела длинного плеча 15-й хромосомы отцовского происхождения или удвоением 15-й хромосомы, возникающей вследствие дефекта расхождения материнской хромосомы. Частота синдрома в популяции невысока и составляет 1:25 000. Новорожден-ные дети с синдромом Прадера-Вилли имеют выраженную мышечную гипотонию, низкие показатели веса и роста. Типичным для синдрома являются маленькие размеры кистей и стоп с укороченными пальцами. По мере роста ребенка мышечная гипотония становится менее выраженной, на первый план выступает булимия, сопровождаемая выраженным ожирением. В подростковом возрасте избыток потребления калорий приводит к развитию алиментарного диабета, значительный избыток веса сопровождается сердечной недостаточностью, которая является причиной ранней смерти пациентов. Нарушения полового развития у мальчиков с синдромом Прадера-Вилли выявляются достаточно рано в виде микропсниса и крипторхизма. Клинические симптомы гипогонадизма у детей обоего пола проявляются к пубертатному возрасту. У большинства пациентов гипогонадизм носит гипогонадотропный характер, однако возможно и сочетанное поражение и гонадной функции. В подобных случаях возможно повышение уровня гонадотропных гормонов.

Синдром Лоуренса-Муна-Барде-Бидля характеризуется задержкой умственного развития, пигментной ретинопатией, полидактилией, ожирением и гипогонадизмом. С наибольшей частотой заболевание встречается в арабской популяции Кувейта (1:13 000). У 70% выявляются врожденные аномалии почек, среди которых наиболее частой является кистозная дисплазия. У 30% больных развивается сахарный диабет.

Приобретенные формы гипогонадотропного гипогонадизма
Основной причиной приобретенного гипогонадотропного гипогонадизма являются опухоли гипоталамо-гипофизарной системы. Помимо снижения секреции гонадотропных гормонов, опухоли данной локализации приводят к выпадению и других тропных функций гипофиза, в первую очередь нарушению секреции гормона роста, что сопровождается резким снижением скорости роста больного. Поражение опухолью задних отделов гипофиза приводит к развитию несахарного диабета. В большинстве случаев опухоли гипоталамо-гипофизарной системы сопровождаются зрительными нарушениями: сужением полей зрения, атрофией дисков зрительного нерва, обусловленными сдавлением или разрушением оптической хиазмы.

Лучевая терапия краниальной области и тотальная лучевая терапия при злокачественных новообразованиях мозга, лейкемии, пересадках костного мозга может приводить к пангипопитуигаризму, включающему и гипогонадотропный гипогонадизм. Однако достаточно часто в детском возрасте локальное лучевое воздействие на гипоталамическую область приводит к дефициту соматотропного гормона, тиреотропного гормона, адренокортикотронного гормона, но гонадотропная функция активизируется, приводя к клиническим симптомам преждевременного полового развития.

Значительно реже в детском возрасте встречается пролактинома - пролакгинсекретирующая аденома гипофиза. Пролактиномы составляют около 30% от всех аденом гипофиза, около 95% из них являются микропролактиномами. Основным клиническим проявлением микропролактином у взрослых больных является так называемый гиперпролактинемический гипогонадизм, у женщин проявляющийся в виде галактореи и аменореи, у мужчин - снижением потенции и нарушением сперматогенеза. Патогенез гипогонадизма при гиперпролактинемии обус-ловлен прежде всего подавлением импульсной секреции лютропин-релизинг-гормона избытком пролактина. Гипогонадизм при пролактиномах носит функциональный и обратимый характер. Исключением являются только случаи, когда пролактин секретируется гигантскими аденомами, разрушающими гипофиз и уничтожающими гонадотропинсекретирующие клетки. Хирургическое удаление таких опухолей приводит к тотальному гипопитуитаризму.

Гипергонадотропный гипогонадизм
Первичная гонадная недостаточность сопровождается значительным повышением уровня гонадотропных гормонов вследствие отсутствия негативного подавляющего влияния половых гормонов на гипоталамо-гипофизарные структуры (принцип отрицательной обратной связи). Большинство врожденных форм гипергонадотропного гипогонадизма ассоциировано с хромосомными и генетическими аномалиями и часто сопровождается множеством соматических нарушений, описанных в виде синдромов. Наиболее частыми причинами врожденного гипергона-дотропного гипогонадизма у детей являются заболевания, связанные с дефектами половых хромосом: делецией или структурными аномалиями второй Х-хромосомы - синдром Шерешевского-Тернера, и дополнительной Х-хромосомой в мужском кариотиие - синдром Кляйнфельтера. Значительно реже встречаются врожденные формы гипергонадотропного гипогонадизма, ассоциированные с так называемой чистой гонадной агенезией. Полное от-сутствие гонадной дифференцировки в этих случаях не сопровождается хромосомными аномалиями. С некоторыми оговорками к парциальным формам гонадной недостаточности следует относить врожденные аномалии половой дифференцировки, обусловленные как патологией формирования гонады (тестикулярный дисгенез), так и врожденными дефектами биосинтеза половых стероидов или нарушениями их клеточного метаболизма. Приобретенные формы гонадной недостаточности могут быть следствием хирургического или инфекционного воздействия и проявляться только клиническими симптомами гипогонадизма. Аутоиммунный характер повреждения функции гонад может сочетаться с другими аутоиммунными нарушениями эндокринного и неэндокринного характера.

Синдром Шерешевского-Тернера
По данным различных авторов, частота встречаемости синдрома Шерешевского-Тернера колеблется от 1:2 000 до 1:5 000 новорожденных девочек. Причиной заболевания является отсутствие или аномалий одной из Х-хромосом. Чистая 45ХО-моносомия встречается только у 50-60% больных. Вторым по частоте встречаемости является мозаицизм 45ХО/46ХХ, выявляемый у 13% пациентов с синдромом Шерешевского-Тернера. В 5-6% случаев встречаются структурные аномалии Х-хромосомы:
изохромосома X (Xi);
кольцевая Х-хромосома (гХ);
делеция короткого плеча Х-хромосомы (Хр-);
делеция длинного плеча Х-хромосомы (Xq-).

Клинические проявления синдрома Шерешевского-Тернера чрезвычайно разнообразны, и степень их выраженности крайне вариабельна. Ведущими симптомами заболевания, имеющимися у подавляющего большинства детей с синдромом Шерешевского-Тернера, являются нарушения роста и гипергонадотропный гипогонадизм.

Отставание роста происходит уже в период внутриугробного развития, и к моменту рождения дети с синдромом Шерешевского-Тернера имеют снижение вссоростовых показателей в пределах - 1-1,5 SD по отношению к норме. В первые 2-3 года темпы роста относительно стабильны, однако с 3-х лег скорость роста начинает прогрессивно снижаться. В возрасте пубертата ростовой скачок отсутствует, и отставание в росте становится максимальным. Конечный рост девочек с синдромом Шерешевского-Тернера, не получавших какой-либо терапии, колеблется в пределах 140-147 см.

Низкий рост у пациентов с синдромом Шерешевского-Тернера сочетается с общими нарушениями формирования скелета, так называемой костной дисплазией. К наиболее типичным костным аномалиям относятся укорочение четвертой метакарпальной и метатарзальной костей с компенсаторным удлинением проксимальных фаланг, искривление ульнарной и дорзальное удлинение радиальной костей предплечья (деформация Меделунга), деформация головок локтевой и большеберцовой костей, приводящая к вальгусным деформациям, укорочение шейных позвонков (короткая шея, кифозы, сколиозы).

Одним из ведущих симптомов синдрома Шерешевского-Тернера является лимфостаз, проявляющийся в развитии лимфоидного отека голеней, стоп, кистей рук уже в первые дни жизни ребенка, что позволяет заподозрить наличие заболевания у новорожденного. Лимфоидные нарушения приводят к развитию такого типичного для синдрома Шерешевского-Тернера симптома, как крыловидные складки шеи (шея сфинкса). Врожденные пороки развития внутренних органов часто сопровождают синдром Шерешевского-Тернера. Пороки мочевыводящей системы (подковообразная почка, эктопия почек, удвоение мочеточников) могут приводить к инфекциям мочевыводящих путей и артериальной гипертензии. Сердечно-сосудистые нарушения в виде коарктации аорты также ведут к выраженной артериальной гипертензии. Нередко отмечаются дефекты межжелудочковой и межпредсердной перегородки, транспозиция магистральных сосудов сердца.

У 30-45% больных поражения слухового аппарата: аномалии формирования ушных раковин, частые и прогрессирующие средние отиты, сенсорные нарушения слуха. 10-30% пациентов с синдромом Шерешевского-Тернера имеют аутоиммунные поражения шитовидной железы, приводящие к гипотиреозу. Истинный сахарный диабет 1 и 2-го типа достаточно редко развивается при синдроме Шерешевского-Тернера. Однако у них повышен риск развития нарушения толерантности к глюкозе.

У пациентов с синдромом Шерешевского-Тернера не выявлено нарушение фор-мирования яичников до 14-18-й нед гестации, однако в дальнейшем герминативные клетки подвергаются стремительной дегенерации на стадии формирования ооцитов. Ооциты прогрессивно атрезируются, строма яичника фиброзируется, и формируются так называемая стрековая гонада. Спонтанный пубертат встречается у 5-7% девочек с синдромом Шерешевского-Тернера, преимущественно с мозаичным вариантом кариотипа. Спонтанный пубертат при синдроме Шерешевского-Тернера в большинстве случаев не является полным и не приводит к нормальному и длительному функционированию яичников, однако известны случаи спонтанных и повторных беременностей и родов у женщин с синдромом Шерешевского-Тернера.

Первичная овариальная недостаточность при синдроме Шерешевского-Тернера сопровождается соответствующей реакцией гипоталамогипофизарной системы. С 5-6 лет у девочек с синдромом Шерешевского-Тернера отмечается нарастающее повышение концентраций лютропина и фолликулостимулирующего гормона. Значительное повышение их уровня, десятикратно превышающего норму, отмечается к пубертатному возрасту. Терапия эстрогенами лишь частично способна снизить уровень гонадотропных гормонов - в большей степени лютропина и в меньшей - фолликулостимулирующего гормона, повышенная концентрация которого сохраняется постоянно на фоне полноценной заместительной терапии у взрослых женщин с синдромом Шерешевского-Тернера.

Синдром Нунан - аутосомно-доминантное заболевание, имеющее фенотипические черты синдрома Шерешевского-Тернера и нормальный набор половых хромосом. Частота встречаемости синдрома достигает 1:1000-2500 новорожденных детей обоего пола. Около 50% всех случаев синдрома Нунан обусловлены мутациями в гене PTPN11, локализованном на длинном плече 12-й хромосомы и кодирующем тирозинфосфатазу. Значительно реже (менее чем в 5% случаев) при синдроме Нунан выявлены дефекты генов KRAS, HRAS, SOS1, RAF1 и NF1. Низкорослость типична для данного заболевания, и конечный рост пациентов не достигает 3 перцентили. Половая и репродуктивная функции у женщин страдают незначительно, хотя пубертат, как правило, задержан. У мальчиков часто имеется крипторхизм, гипоплазия тесгикул. В пубертатном возрасте выявляется гипергонадотропный гипогонадизм. У большинства взрослых мужчин фертильность нарушена. Все пациенты с синдромом Нунан имеют выраженные симптомы дисэмбриогенеза. Типичны фациальные аномалии: птоз, низкое расположение глазных яблок, антимонголоидный разрез глаз, низко расположенные большие уши. Возможны и другие тернероподобные аномалии: аномалии грудины, укорочение шеи, птеригиум. Наиболее серьезными проявлениями синдрома Нунан являются кардиоваскулярные нарушения: стеноз легочной артерии, гипертрофия межжелудочковой перегородки, которые выявляются у 80% больных.

Синдром Кляйнфельтера является наиболее частой причиной гипергонадотропного гипогонадизма у мальчиков. Частота данного синдрома соответствует, по данным разных авторов, 1:300-1:1000 новорожденных мальчиков. Заболевание обусловлено хромосомной патологией, представленной в наиболее типичном варианте как 47XXY. Значительно реже встречаются мозаичные формы - 46XY/47XXY. Наличие в мужском кариотипе дополнительной Х-хромосомы не влияет на дифференцировку тестикул и формирование гениталий по мужскому типу. Однако жизнедеятельность герминативных клеток нарушается, сперматогенез отсутствует.

Классическими клиническими симптомами являются гинекомастия, уменьшение размеров гестикул и бесплодие. До пубертатного возраста у мальчиков могут выявляться крипторхизм (чаще двусторонний) и маленькие размеры полового члена. У 50% мальчиков отмечается умеренная задержка умственного развития, сопровождающаяся нарушениями поведения, трудностями контакта со сверстниками. В пубертатном возрасте вторичное оволосение появляется в обычные сроки, отмечается также увеличение полового члена. Однако объем тестикул увеличивается незначительно, не превышая, как правило, 8 мл, яички имеют плотную консистенцию. Пубертатная гинекомастия, часто достаточно ранняя, выявляется у 40-50% мальчиков. В дальнейшем у этих пациентов повышается риск развития карциномы молочных желез. Костное созревание обычно соответствует возрасту к моменту инициации пубертата, однако позже дифференцировка костей скелета задерживается в связи с недостаточностью секреции тестостерона. Линейный рост конечностей продолжается до 18-20 лет, что приводит к формированию евнухоидных пропорций тела, конечный рост больных, как правило, выше роста родителей. Постпубертатная инволюция тестикул приводит к гипогонадизму и потере фертильности. При гистологическом исследовании выявляется гиалиноз семенных канальцев и отсутствие сперматогенеза. Количество клеток Лейдига может быть нормальным, однако с возрастом они подвергаются атрофии.

Помимо симптомов нарушения полового развития у больных с синдромом Кляйнфельтера может выявляться целый ряд врожденных аномалий костной ткани: клинодактилия, деформация грудины, cubitus valgus, coxa valga, гипертелоризм, микрогнатия, готическое небо и др. Нередко заболевание сопровождается врожденными пороками сердечно-сосудистой системы. У больных достаточно часто выявляются злокачественные новообразования, в частности, имеются сведения о высокой частоте герминативно-клеточных опухолей.

В допубертатном возрасте показатели лютропина, фолликулостимулирующего гормона и тестостерона у мальчиков с синдромом Кляйнфельтера обычно соответствуют норме. К началу пубертата уровень фолликулостимулирующего гормона повышается и к 14-15 годам уже значительно превышает норму Уровень тестостерона к моменту пубертата обычно повышается, но его концентрация не достигает нормативных показателей. Уровень лютропина в период пубертата соответствует норме, но в последующем по мере снижения уровня тестостерона концентрация лютропина возрастает.

Реакция лютропина и фолликулостимулирующего гормона на введение лютропин-релизинг-гормона обычно носит гиперергический характер уже на ранних стадиях пубертата. Приобретенные формы гипергонадотропного гипогонадизма могут развиваться вследствие травмы или хирургического удаления гонад (перекрут ножки семенного канатика), инфекционного поражения гонад (эпидемический паротит с явлениями орхита, туберкулез), лучевого и химиотерапевтического воздействия, проводимых по поводу злокачественных новообразований. Атрофия тестикул может наблюдаться после оперативного лечения крипторхизма или пластики паховой грыжи.

Аутоиммунный процесс - редкая причина изолированного гипергонадотропного гипогонадизма. Однако при наличии других аутоиммунных эндокринных заболеваний риск развития гипергонадотропного гипогонадизма возрастает. Иммунологическое исследование, проведенное у 3600 пациентов с различными аутоиммунными поражениями эндокринных желез, показало, что антитела к стероидпродуцирующим клеткам гонад выявлялись у 78% больных с болезнью Аддисона. При других аутоиммунных эндокринных заболеваниях антитела выявлялись значительно реже. Длительное наблюдение за пациентами, имевшими антитела к гонадам, позволило выявить развитие гонадной недостаточности у 42% из них через 10 лет от момента первичной диагностики.

Лечение
Заместительная гормональная терапия при гипогонадизме у мальчиков
Для стимуляции развития вторичных половых признаков у подростков как с гипер-, так и с гипогонадотропным гипогонадизмом используются преимущественно пролонгированные препараты эстеров тестостерона: тестостерона энантат, полиэстеры. Лечение следует начинать при достижении костного возраста 13-13,5 лет. В ряде случаев, когда гипогонадизм сопровождается формированием евнухоидных пропорций тела и высокорослостью, лечение можно начинать раньше - при костном возрасте, достигшем 12 лет. Препараты вводятся в/м с интервалом 3-4 нед. Доза препарата составляет 50 мг в первый, 100 мг во второй, 200 мг в третий год лечения и далее - постоянная заместительная терапия. На фоне терапии необходимо контролировать костный возраст, быстрая профессия костного возраста требует снижения дозы препарата. Снижение дозы может потребоваться при выраженных задержке жидкости в организме, явлениях угревой сыпи или возникновении длительных болезненных эрекций. При использовании эстеров тестостерона в первые дни после инъекции отмечается супрафизиологический уровень тестостерона в крови, а к концу 3-4-й нед уровень тестостерона опускается ниже физиологических значений, что несущественно в случае инициации пубертата, но критично для заместительной терапии у юношей и взрослых мужчин.

Для поддерживающей заместительной терапии выпускаются также препараты для накожного применения в виде пластырей или геля. Трансдермальные препараты применяются 1 раз в сут, поддерживающая суточная доза для 1% геля - 50-100 мг, для пластыря - 5-10 мг. Преимуществом данных форм препаратов андрогенов является очень устойчивая концентрация тестостерона, но имеется вероятность кожных реакций в местах нанесения. В случае применения геля существует риск передачи препарата окружающим при контакте с кожей. Тестостероновый гель можно использовать для инициации пубертата, но есть сложности в подборе дозы, поскольку форма выпуска данных препаратов разработана для поддерживающей терапии.

Препараты ХГ можно использовать как монотерапию для стимуляции полового созревания только у подростков с парциальными формами гипогонадотропного гипогонадизма. При тяжелых формах, сопровождающихся практически тотальным отсутствием гонадотропинов, терапия препаратами ХГ может оказаться неэффективной. Препараты вводятся в/м 2 раза в неделю. Первоначальная доза составляет 1000-1500 Ед на инъекцию. При недостаточном эффекте через 6 мес терапии доза может быть увеличена до 2000-3000 Ед. Преимуществом терапии ХГ над терапией андрогенами является возможность увеличения объема яичек, а недостатками - частота инъекций, значительно более высокая стоимость и относительно высокий риск развития гинекомастии. Для инициации пубертата у подростков с гипогонадотропным гипогонадизмом можно применять сочетанную терапию препаратами андрогенов и ХГ, чередуя месячную терапию препаратами ХГ и 3-месячные курсы эстеров тестостерона в стандартных дозах. Этим достигаются хорошее развитие вторичных половых признаков, развитие костной и мышечной массы и увеличение объема тестикул. У взрослых пациентов для стимуляции сперматогенеза дополнительно назначают препараты, обладающие сочетанной ЛГ- и ФСГ-активностью.

Импульсное введение аналогов лютропин-резилинг-гормона может быть достаточно эффективным для инициации и поддержания половой функции у пациентов с гипоталамическими формами гипогонадизма (синдром Кальмана). Препарат вводится с помощью специальной помпы-дозатора, обеспечивающей периодическое введение лютропин-релизинг-гормона каждые 90 мин. У подростков с множественным дефицитом гропных гормонов гипофиза индукцию полового созревания начинают позже. Первоначально проводится лечение препаратами гормона роста для максимальной реализации ростовых возможностей. Подросткам с синдромом Кляйнфельтера, несмотря на парциальный андрогеновый дефицит, терапию препаратами тестостерона по стандартной схеме следует назначать с 13-14 лет. Препараты андрогенов значительно улучшают адаптацию и интеллект подростка, предотвращают развитие евнухоидизма. Мальчикам с конституциональной задержкой роста и пубертата при выраженных психологических проблемах, а также с целью профилактики остеопороза возможно на-значение коротких курсов препаратов андрогенов в низких дозах по 50-100 мг 1 раз в 4 нед в течение 3-6 мес.

Заместительная гормональная терапия при гипогонадизме у девочек
Инициация пубертата у девочек как с гипер-, так и с гипогонадотропным гипогонадизмом проводится препаратами эстрогенов. Начинать лечение у девочек, не имеющих сопутствующего дефицита роста, следует в 12 лет при достижении пубертатного костного возраста (11-11,5 лет). Начинают терапию с назначения природных эстрогенов (производные Р-эстрадиола или производные эстрадиола валериата), или с конъюгированных эстрогенов, или этинилэстрадиола. Первоначально доза назначаемых препаратов должна соответствовать 1/6-1/4 дозы заместительной терапии у взрослых пациенток. Затем доза повышается каждые 6-12 мес в течение 2-3 лет.

Поддерживающая доза заместительной терапии составляет для конъюгированных эстрогенов 0,625 мг ежедневно, для природных эстрогенов 2 мг и для этинилэстрадиола 20 мкг ежедневно. Возможно также наружное применение эстрогеновых препаратов в виде гелей. Препарат наносят 1 раз в сутки на кожу нижней части передней стенки живота. Через год монотерапии эстрогенами переходят к циклической заместительной терапии эстроген-прогестагеновыми препаратами. С этой целью достаточно удобно применять комплексные эстро- ген-прогестагеновые препараты, содержащие естественные эстрогены. У девочек с множественным дефицитом тропных гормонов гипофиза эстрогенотерапию следует начинать позже, не ранее 14-15 лет, при достижении пубертатного костного возраста. До этого периода проводится ростстимулирующая терапия препаратами гормона роста.

У девочек с синдромом Шерешевского-Тернера в допубертатном возрасте проводится терапия препаратами гормона роста с целью улучшения ростового прогноза. Терапию гормоном роста начинают с того момента, когда рост пациентки снижается ниже 5 перцентили нормальной ростовой кривой. Начальная доза препарата составляет 0,05 мг/кг/сут (0,15 Ед/кг/сут). Применение эстрогенов для стимуляции полового развития рекомендовано начинать с 14-15 лет, после того, как достигнут рост, близкий к окончательному. До начала эстрогенотерапии необходимо провести исследование уровня гонадотропных гормонов, чтобы убедиться в отсутствии возможного спонтанного пубертата. Высокие показатели гонадотропинов позволяют назначать заместительную терапию эстрогенами.