Синдром Кушинга (гиперкортицизм): причины, симптомы, лечение. Что такое синдром гиперкортицизма

Синдром и болезнь Иценко–Кушинга (гиперкортицизм) – это симптомокомплекс, развивающийся при избыточной продукции надпочечниками кортикостероидных гормонов. Если заболевание возникает в результате нарушений в гипоталамо-гипофизарной системе, которые приводят к увеличению выработки АКТГ (адренокортикотропного гормона) и, как следствие, кортизола, то говорят собственно о болезни Иценко–Кушинга. Если появление симптомов заболевания не связано с функционированием гипоталамо-гипофизарной системы, то речь идет о синдроме Иценко–Кушинга.

Причины гиперкортицизма

В ряде случаев причиной гиперкортицизма является аденома гипофиза.

Экзогенный или медикаментозный гиперкортицизм может быть вызван длительным приемом препаратов, содержащих глюкокортикоидные гормоны (преднизолон, дексаметазон и др.) при лечении каких-либо заболеваний, например бронхиальной астмы, системной красной волчанки, и др. В таких случаях необходимо снижение дозы препаратов до поддерживающей (минимальной допустимой) для контроля данного заболевания.
Эктопическая продукция АКТГ – состояние, при котором опухоли различного генеза за пределами гипофиза вырабатывают адренокортикотропный гормон, например , вилочковой, или .
Опухоли надпочечников, причем чаще всего избыточная продукция кортизола возникает при доброкачественных опухолях этих желез (аденома).
Семейная форма синдрома Иценко–Кушинга. В большинстве случаев это заболевание не наследуется, однако существует наследственный синдром множественной эндокринной неоплазии, при котором у человека повышена вероятность развития опухолей, в том числе надпочечников.
– доброкачественная опухоль гипофиза, приводящая к гиперпродукции АКТГ и, как следствие, избыточной выработке кортизола корой надпочечников. Гиперкортицизм, возникший в результате поражения гипофиза, и называют собственно болезнью Иценко–Кушинга. По статистике, это заболевание в пять раз чаще встречается у женщин, причем нередко одновременно обнаруживаются опухоли и других желез внутренней секреции.

Симптомы гиперкортицизма

Синдром Иценко–Кушинга имеет достаточно выраженные внешние признаки, по которым врач может заподозрить это заболевание.

У подавляющего количества больных наблюдается характерное для гиперкортицизма ожирение. Распределение жира происходит по диспластическому (кушингоидному) типу: избыточное количество жировой клетчатки определяется на спине, животе, груди, лице (лунообразное лицо).

Атрофия мышц, уменьшение объема мышечной массы, снижение мышечного тонуса и силы, особенно заметно нарушение тонуса ягодичных мышц. «Скошенные ягодицы» – один из типичных признаков заболевания. Атрофия мышц передней брюшной стенки может со временем привести к возникновению грыж белой линии живота.

Изменения кожи. У больных кожа истончается, она имеет мраморный оттенок, склонна к сухости, шелушится, при этом имеются участки повышенной потливости. Под истонченной кожей виден сосудистый рисунок. Появляются стрии – растяжки багрово-фиолетового цвета, возникающие чаще всего на коже живота, бедер, молочных желез, плеч. Ширина их может достигать нескольких сантиметров. Кроме того, на коже обнаруживается множество различных высыпаний типа акне и сосудистых звездочек. В некоторых случаях при болезни Иценко–Кушинга наблюдается гиперпигментация – на коже появляются темные и светлые пятна, выделяющиеся цветом.

Одно из тяжелых осложнений синдрома Иценко–Кушинга – , связанный с истончением костной ткани, в результате чего возникают переломы и деформации костей, со временем у больных развивается сколиоз.

Нарушение работы сердца выражается в виде развития кардиомиопатии. Возникают нарушения ритма сердца, артериальная гипертензия, со временем у больных развивается сердечная недостаточность.

У 10–20 % больных выявляется стероидный сахарный диабет, при этом может не быть поражения поджелудочной железы и существенных изменений концентрации инсулина в крови.

Избыточная выработка надпочечниковых андрогенов приводит к возникновению гирсутизма у женщин – оволосение по мужскому типу. Кроме того, у больных женщин возникают нарушения менструального цикла вплоть до аменореи.

Диагностика и лечение синдрома Иценко–Кушинга

В моче при данной патологии обнаруживается повышенный уровень гормона кортизола.

Обследование начинается со скрининговых тестов: анализ мочи для определения уровня суточной экскреции свободного кортизола, пробы с дексаметазоном (глюкокортикостероидный препарат), которые помогают выявить гиперкортицизм, а также провести предварительную дифференциальную диагностику синдрома и болезни Иценко–Кушинга. Дальнейшие исследования необходимы для выявления аденомы гипофиза, опухоли надпочечников или других органов и осложнений заболевания (ультразвуковая диагностика, рентгенография, компьютерная и магнитно-резонансная томография и др.).

Лечение заболевания зависит от результатов обследования, т. е. от того в какой именно области выявлен патологический процесс, приведший к возникновению гиперкортицизма.

На сегодняшний день единственным действительно эффективным методом лечения болезни Иценко–Кушинга, возникшей в результате аденомы гипофиза, является хирургический (селективная транссфеноидальная аденомэктомия). Эта нейрохирургическая операция показана при выявлении аденомы гипофиза с четкой локализацией, установленной при обследовании. Обычно эта операция дает положительные результаты у подавляющего большинства больных, восстановление нормального функционирования гипоталамо-гипофизарной системы происходит достаточно быстро, и в 70–80 % случаев наступает стойкая ремиссия заболевания. Однако у 10–20 % пациентов может возникнуть рецидив.

Хирургическое лечение болезни Иценко–Кушинга обычно сочетается с лучевой терапией, а также методом деструкции гиперплазированных надпочечников (т. к. масса желез увеличивается в результате длительного гормонального сбоя).

При наличии противопоказаний к хирургическому лечению аденомы гипофиза (тяжелое состояние больного, наличие тяжелых сопутствующих заболеваний и др.) проводится медикаментозное лечение. Применяются препараты, подавляющие секрецию адренокортикотропного гормона (АКТГ), повышение уровня которого и приводит к гиперкортицизму. На фоне такого лечения при необходимости обязательно проводится и симптоматическая терапия гипотензивными, сахароснижающими препаратами, антидепрессантами, лечение и профилактика остеопороза и др.

Если причиной возникновения гиперкортицизма стали опухоли надпочечников или других органов, то необходимо их удаление. При удалении пораженной надпочечниковой железы с целью профилактики гипокортицизма в дальнейшем больным будет необходима длительная заместительная гормональная терапия под постоянным контролем врача.

Адреналэктомия (удаление одного или двух надпочечников) используется в последнее редко, только при невозможности лечения гиперкортицизма другими способами. Эта манипуляция приводит к хронической надпочечниковой недостаточности, требующей пожизненной заместительной гормональной терапии.

Все пациенты, которым было проведено или проводится лечение этого заболевания, нуждаются в постоянном наблюдении эндокринолога, а при необходимости и других специалистов.

К какому врачу обратиться

При появлении перечисленных симптомов необходимо обратиться к эндокринологу. Если после обследования будет выявлена аденома гипофиза, лечением больного занимается невролог или нейрохирург. При развитии осложнений гиперкортицизма показано лечение у травматолога (при переломах), кардиолога (при повышении давления и нарушениях ритма), гинеколога (при нарушениях со стороны половой системы).

Синдром Кушинга (гиперкортицизм) - клинический синдром, обусловленный эндогенной гиперпродукцией или длительным экзогенным приемом кортикостероидов. Впервые клиническая картина эндогенного гиперкортицизма была описана в 1912 г. Гарвеем Кушингом (1864-1939).

Гипофизарный АКТГ-зависимый синдром Кушинга обозначается термином болезнь Кушинга.

В основе патогенеза патологических изменений, которые развиваются при синдроме Кушинга со стороны большинства органов и систем, лежит в первую очередь гиперпродукция кортизола. Кортизол в нефизиологических концентрациях оказывает катаболическое действие на белковые структуры и матрицы большинства тканей и структур (кости, мышцы, в том числе гладкие и миокард, кожа, внутренние органы и т.п.), в которых постепенно развиваются выраженные дистрофические и атрофические изменения. Нарушения углеводного обмена заключаются в стойкой стимуляции глюконеогенеза и гликолиза в мышцах и печени, что приводит к гипергликемии (стероидный диабет). На жировой обмен избыток кортизола оказывает комплексное действие: на одних участках тела происходит избыточное отложение, а на других - атрофия жировой клетчатки, что объясняется разной чувствительностью отдельных жировых отделов к глюкокортикоидам. Важным компонентом патогенеза синдрома Кушинга являются электролитные расстройства (гипокалиемия, гипернатриемия), которые обусловлены влиянием избытка кортизола на почки. Прямым следствием этих электролитных сдвигов является артериальная гипертензия и усугубление миопатии, в первую очередь кардиомиопатии, которая приводит к развитию сердечной недостаточности и аритмиям. Иммуносупрессивное действие глюкокортикоидов обуславливает склонность к инфекциям.

Наиболее частым вариантом синдрома Кушинга, с которым сталкиваются врачи большинства специальностей, является экзогенный синдром Кушинга, который развивается на фоне терапии глюкокортикоидами. Болеют в основном лица в возрасте 20-40 лет.

Симптомы синдрома Кушинга

Данные физикального обследования больного (осмотр) имеют решающее значение в диагностике синдрома Кушинга.

Ожирение наблюдается у 90 % больных. Жир откладывается диспластично (кушингоидный тип ожирения): на животе, груди, шее, лице (лунообразное лицо багрово-красного цвета, иногда с цианотичным оттенком - «матронизм») и спины («климактерический горбик») На тыльной стороне кисти жировая клетчатка икожа заметно истончаются, при других формах ожирения этого не наблюдается. Даже при отсутствии ожирения у крайне тяжелых больных имеется перераспределение подкожной жировой клетчатки.

Атрофия мышц особенно выражена и заметна на плечевом поясе и ногах. Типична атрофия ягодичных и бедренных мышц («скошенные ягодицы»). При попытке больного присесть и встать оба эти движения будут значительно затруднены, особенно вставание. Атрофия мышц передней брюшной стенки («лягушачий живот») приводит к появлению грыжевых выпячиваний по белой линии живота.

Кожа истончена, имеет мраморный вид с подчеркнутым сосудистым рисунком, сухая, с участками региональной потливости, шелушится. Сочетание прогрессирующего ожирения и распада коллагена кожи объясняет появление полос растяжения - стрий. Стрии имеют багрово-красный или фиолетовый цвет, располагаются на коже живота, внутренней поверхности бедер, молочных желез, плеч, и ширина их может достигать нескольких сантиметров. На коже нередко определяются высыпания типа акне, многочисленные мелкие подкожные кровоизлияния. Гиперпигментация в отдельных случаях может наблюдаться при болезни Кушинга и эктопированном АКТГ-синдроме. В последнем случае меланодермия может быть особенно резко выражена, при этом ожирение весьма умеренно, а в ряде случаев вообще отсутствует, как и характерное перераспределение жира.

Остеопороз является тяжелейшим осложнением гиперкортицизма, которое развивается у 90 % пациентов. Наиболее выражены изменения в грудном и поясничном отделах позвоночника, сопровождающиеся снижением высоты тел позвонков и компрессионными переломами. На рентгенограмме на фоне выделяющихся концевых пластинок тело позвонка может полностью просвечиваться («стеклянные позвонки»). Переломы очень часто сопровождаются сильными болями, иногда симптомами сдавления корешков спинного мозга. Сочетаясь с атрофией мышц спины, такие изменения часто приводят к сколиозу и кифосколиозу. Если болезнь начинается в детском возрасте, отмечается значительное отставание ребенка вроете в связи с торможением под влиянием избытка глюкокортикоидов развития эпифизарных хрящей.

Кардиомиопатия при синдроме Кушинга имеет смешанный генез. Ее развитию способствуют катаболические эффекты стероидов на миокард, электролитные сдвиги и артериальная гипертензия. Клинически она проявляется нарушениями ритма сердца (фибрилляция предсердий, экстрасистолия) и сердечной недостаточностью, которая в большинстве случаев является непосредственной причиной смерти пациентов.

Нервная система . Симптоматика варьирует от заторможенности и депрессии до эйфории и стероидных психозов. Часто обнаруживается несоответствие скудных жалоб тяжести состояния.

Стероидный сахарный диабет встречается у 10-20 % пациентов; для него характерно легкое течение и компенсация на фоне диетотерапии и назначения таблетированных сахаропонижающих препаратов.

Половая система . Избыток секреции надпочечниковых андрогенов обусловливает у женщин развитие гирсутизма (избыточный рост волос по мужскому типу). Нарушение под влиянием избытка андрогенов циклического выделения гонадолиберина вызывает развитие аменореи.

Диагностика

Определение базального уровня кортизола и АКТГ имеет низкое диагностическое значение в диагностике синдрома Кушинга. В качестве скринингового теста более информативно определение суточной экскреции свободного кортизола с мочой, но это исследование уступает по чувствительности и специфичности малой дексаметазоновой пробе.

При наличии у пациента симптомов или проявлений синдрома Кушинга в первую очередь необходимо доказать или отвергнуть эндогенную гиперпродукцию кортизола при помощи малой дексаметазоновой пробы. В соответствии с наиболее распространенным протоколом в 1-й день в 8-9 часов утра у пациента определяется уровень кортизола в сыворотке крови. В 24 часа этого же дня (ночью) пациент принимает внутрь 1 мг дексаметазона. В 8-9 часов утра следующего дня у пациента опять определяется уровень кортизола сыворотки. В норме и при состояниях, не сопровождающихся эндогенным гиперкортицизмом, после назначения дексаметазона уровень кортизола снижается более чем в 2 раза. При любом варианте синдрома Кушинга продукция кортизола адекватно не подавляется.

В том случае, если в малой дексаметазоновой пробе не произошло должного подавления уровня кортизола, необходимо проведение дифференциальной диагностики между патогенетическими вариантами синдрома Кушинга, как правило, между болезнью Кушинга и кортикостеромой надпочечника. С этой целью проводят большую дексаметазоновую пробу. Ее протокол отличается от малой дексаметазоновой пробе только дозой препарата: пациенту назначается 8 мг дексаметазона. При болезни Кушинга после приема дексаметазона происходит снижение уровня кортизола более чем на 50 % от исходного; при кортикостероме и эктопированном АКТГ-синдроме указанного снижения уровня кортизола не происходит.

Топическая диагностика при болезни Кушинга подразумевает проведение МРТ с целью выявления аденомы гипофиза. Кроме того, проводится КТ или МРТ надпочечников , при которых в случае болезни Кушинга выявляется двусторонняя гиперплазия. Эти же методы используются для визуализации кортикостеромы.

Диагностика осложнений синдрома Кушинга подразумевает проведение рентгенографии позвоночника для выявления компрессионных переломов позвоночника, биохимическое исследование с целью диагностики электролитных нарушений и стероидного сахарного диабета и прочее.

Лечение

Ингибиторы стероидогенеза (хлодитан, аминоглютетимид) после постановки диагноза назначают большинству пациентов с эндогенным гиперкортицизмом.

Удаление кортитропиномы гипофиза является методом выбора при болезни Кушинга в ситуации, когда при МРТ удается четко визуализировать аденому. Ремиссия развивается у 90 % прооперированных пациентов.

Протонотерапия на область гипофиза показана пациентам с болезнью Кушинга, у которых не визуализируется аденома гипофиза.

Адреналэктомия является основным методом лечения кортикостеромы надпочечника. В ряде случаев при тяжелом течении болезни Кушинга, когда пациенту показано проведение протонотерапии, производится односторонняя адреналэктомия, которая позволяет несколько уменьшить выраженность гиперкортицизма.

Симптоматическая терапия при гиперкортицизме включает назначение гипотензивных препаратов, калия, сахароснижаюших препаратов, а также препаратов лечения остеопороза.

Симптомы и течение гиперкортицизма

Система	Жалобы	Объективные признаки жалоб (анализ жалоб/осмотр/тесты)
Общие признаки/симптомы	Общая слабость/утомляемость хроническая и приступообразная. Прибавка массы тела. Склонность к рецидивирующим инфекционным заболеваниям (20-50%)	Избыточная масса тела
Характерное изменение лица	-	Круглое/полное/лунообразное лицо (90-100%). Румянец щёк/скул (90-100%). Красное лицо/румяное лицо (плетора) (90-100%). Высыпания на лице (0-20%). Периорбитальный отёк/опухшие веки. Отёчное лицо. Инъекция склер
Кожа, придатки кожи и подкожная жировая клетчатка	Покраснение кожи. Склонность к образованию синяков	Эритема кожи. Потемнение кожи/гиперпигментация. Гирсутизм, гипертрихоз (70- 90%). Истончение кожи, тонкая как пергамент, легко ранимая кожа. Синяки, кровоизлияния (50-70%). Пурпурные/розовые стрии (70-80%). Акнеподобные высыпания (0-20%)
		Центрипетальное накопление жира (90-100%): надключичное отложение жира; «бычий» («климактерический») горбик над VII шейным позвонком (50-70%); абдоминальное ожирение/«пивной живот»; увеличение отношения живот/ бедро
		Отёки на ногах (20-50%). Облысение (0-20%)
Опорно-двигательная система	Потеря мышечной массы. Мышечная слабость (50-70%). Тяжело подниматься по лестнице	Тонкие конечности. Атрофия мышц. Слабость проксимального отдела мышц. Слабость мышц бедра. Остеопения/остеопороз (50-70%)
Органы дыхания	-	-
Сердечнососудистая система	Сердцебиение	Тахикардия. Повышенное АД (70-90%). Диастолическая артериальная гипертензия. Гипокалиемический алкалоз (20-50%)
Система пищеварения	Жажда/полидипсия (если развивается диабет). Снижение/потеря вкусовых ощущений	-
Система мочевыделения	Острые боли в спине (почечная колика)	Симптом Пастернацкого положительный. Нефролитиаз (20-50%)
Репродуктивная и эндокринная системы	Снижение либидо, аноргазмия у мужчин и у женщин (90-100%). Эректильная дисфункция (70-80%)	Двустороннее набухание грудных желёз. Галакторея/лакторея/ пролонгированная лактация
		Нарушение менструальной функции (70-90%): аменорея первичная/вторичная; нерегулярные менструации/ вагинальные кровотечения; олигоменорея/гипоменорея
		Сахарный диабет
Нервная система, органы чувств	Острая/хроническая боль в спине (20-50%). Снижение чувствительности к запахам/ аносмия. Головная боль (20-50%)	-
Психический статус	Бессонница. Возбудимость. Эмоциональная неустойчивость/истерики/вспыльчивость (50-70%). Ранимость/невыдержанность. Агрессивность	Изменение характера, постепенное. Проблемы с адекватным поведением. Психотическое поведение. Странное поведение. Деструктивное поведение. Делирий с возбуждением. Нарушение суждений. Депрессия (50-70%)

Клиническая картина варьирует в зависимости от того, с гиперсекрецией какого гормона или какой их комбинации связано развитие заболевания. Анатомические изменения в коре надпочечников при гиперкортицизме могут быть различными. Чаще всего они заключаются в № перплазии коры, аденоматозном разрастании ее, а иногда гиперкортицизм связан с ростом злокачественной опухоли.

Различают следующие клинические формы гиперкортицизма.

1. Врожденная вирилизирующая гиперплазия коры надпочечников (адреногенитальный синдром). Встречается чаще у женщин; обусловлен синтезом в коре надпочечников большого количества стероидных гормонов, обладающих биологическим действием мужских половых гормонов. Заболевание является врожденным.

Этиология неизвестна. Предполагают, что в клетках коры надпочечников нарушаются ферментные системы, обеспечивающие нормальный синтез гормонов.

Клиническая картина. Определяется в основном андрогенным и метаболическим действием мужских половых гормонов, в избытке поступающих в организм. У отдельных больных к этому присоединяются симптомы недостаточности или избытка других гормонов надпочечника - глюкокортикоидов, минералокортикоидов. В зависимости от особенностей гормональных нарушений различают клинические формы заболевания. Чаще всего встречаются чисто вирильная форма, реже - гипертензивная форма, при которой, помимо признаков вирилизации, имеются симптомы, связанные с избыточным поступлением из коры надпочечников минералокортикоидов. Кроме того, у некоторых больных вирилизация сочетается с отдельными симптомами недостаточной продукции глюкокортикоидов (синдром потери соли) или с повышенным поступлением из надпочечников этиохоланона, сопровождающимся периодической лихорадкой.
Клиническая картина зависит от того, в каком возрасте наступает нарушение гормональной продукции корой надпочечников. Если повышенная продукция андрогенов наступает во внутриутробном периоде, девочки рождаются с различными нарушениями развития наружных половых органов, в той или иной степени напоминающих строение мужских половых органов, при этом внутренние половые органы дифференцируются правильно. При возникновении гормональных нарушений после рождения как у девочек, так и у мальчиков наблюдаются ускоренный рост, хорошее развитие мускулатуры, большая физическая сила и нарушения полового развития: у девочек - раннее появление полового оволосения по мужскому типу, гипертрофия клитора, недоразвитие матки, отсутствие менструаций; у мальчиков-раннее развитие полового члена, раннее появление полового оволосения, задержка развития яичек. У взрослых женщин заболевание проявляется оволосением на лице и теле по мужскому типу, недоразвитием молочных желез и матки, гипертрофией клитора, нарушением менструального цикла (аменорея, гипоолигоменорея), бесплодием. Гипертензивная форма заболевания характеризуется сочетанием вирилизации и стойкой гипертонии. Сочетание вирилизации с синдромом потери соли у взрослых встречается редко.

Диагноз основывается на характерной клинической картине заболевания. Большое диагностическое значение имеет повышенное выделение с мочой 17-кетостероидов, которое может достигать 100 мг в сутки1. Исследование экскреции 17-кетостероидов позволяет отличать заболевание от нередко встречающегося вирильного гипертрихоза наследственного или национального происхождения.

Дифференциальный диагноз от вирилизирующих опухолей яичников основывается на результатах гинекологического исследования и отсутствии при опухолях яичников значительного повышения экскреции 17-кетостероидов. Отличить вирилизирующую гиперплазию коры надпочечников от андрогенопродуцирующей опухоли ее помогает проба Ли-для с уменьшением экскреции 17-кетостероидов под влиянием приема преднизолона или дексаметазона. При опухоли экскреция 17-кетостероидов не уменьшается или уменьшается лишь незначительно. Проба основана на подавлении кортикостероидными препаратами адренокортикотропной функции гипофиза. До пробы дважды определяют суточное выделение с мочой 17-кетостероидов, затем в течение 3 дней ежедневно с интервалами 6 часов дают дексаметазон или преднизолон (по 5 мг). На 3-й день определяют выделение с мочой 17-кетостероидов. При вирилизирующей гиперплазии коры надпочечников оно снижается не менее чем на 50%, у больных с опухолью коры надпочечников существенного снижения не наступает. В сомнительных случаях показано специальное рентгенологическое исследование для исключения опухоли надпочечника.

Лечение . Назначают глюкокортикоидные препараты (преднизолон или другие кортикостероиды в эквивалентных дозах, которые устанавливают индивидуально под контролем исследования экскреции 17-кетостероидов) с целью угнетения продукции гипофизом АКТГ. Это ведет к нормализации функции коры надпочечников: прекращается выделение избытка андрогенов, экскреция 17-кетостероидов снижается до нормы, устанавливается нормальный овариально-менструальный цикл, рост волос по мужскому типу ограничивается.

Лечение проводят длительно. В случаях резистентности к консервативному лечению возможна операция (субтотальная резекция надпочечников) с последующей заместительной гормонотерапией (преднизолон, дезоксикортикостерона ацетат в индивидуально установленных дозах).

2. Андрогенопродуцирующие опухоли коры надпочечников. Опухоли, вырабатывающие андрогены,- андростеромы - бывают доброкачественными и злокачественными.

По клинической картине заболевание близко к выраженной вирилизирующей гиперплазии коры надпочечников, но, как правило, протекает с более выраженными симптомами, особенно бурно прогрессирующими при злокачественной опухоли. Встречаются в различном возрасте.

Диагноз . Основанием для него служат характерная клиническая картина у лиц, не имевших до этого симптомов вирилизации, а также особенно высокая экскреция с мочой 17-кетостероидов, превышающая у отдельных больных 1000 мг в сутки. Проба с назначением преднизолона, с введением АКТГ характеризуется отсутствием снижения экскреции 17-кетостероидов, что позволяет отличить заболевание от врожденной гиперплазии коры надпочечников.

Рентгенологическое исследование с введением газа или непосредственно в около почечную клетчатку, или забрюшинно путем пресакрального прокола позволяет обнаружить опухоль.

Злокачественные опухоли характеризуются тяжелым течением и прогнозом вследствие раннего метастазированйя в кости, легкие, печень и распада опухолевой ткани.

Лечение хирургическое (удаление пораженного опухолью надпочечника). В послеоперационном периоде при появлении признаков гипокортицизма (вследствие атрофии непораженного надпочечника) - заместительная терапия.

3. Синдром Иценко- Кушинга . Связан с повышенной выработкой гормонов, преимущественно глюкокортикоидов, корой надпочечников вследствие гиперплазии, доброкачественной или злокачественной опухоли (кортикостеромы). Встречается редко, чаще у женщин детородного возраста.

Клиническая картина. Полное, круглое, красное лицо, избыточное развитие клетчатки на туловище при непропорционально тонких конечностях; гипертрихоз (у женщин - по мужскому типу); багровые striae distensae cutis в области тазового и плечевого поясов, внутренней поверхности бедер и плеч; гипертония с высоким систолическим и диастолическим давлением, тахикардия; у женщин - гипотрофия матки и молочных желез, гипертрофия клитора, аменорея, у мужчин - половая слабость, обычно полиглобулия (эритроцитоз), гиперхолестеринемия, гипергликемия, глюкозурия, остеопороз.

Лечение заболевания медленное при доброкачественных небольших и мало прогрессирующих в росте аденомах. При аденокарциноме синдром развивается быстро, заболевание протекает особенно тяжело, осложняясь расстройствами, обусловленными метастазами опухоли чаще всего в печень, легкие, кости.

Диагноз . Дифференциальный диагноз между синдромом Иценко - Кушинга, связанным с первичными изменениями коры надпочечников, и одноименной болезнью гипофизарного происхождения может быть затруднительным. Диагностике способствуют рентгенологические исследования (пневморетроперитонеум, прицельная рентгенограмма турецкого седла). Диагноз опухоли коры надпочечников подтверждается резко повышенным содержанием в суточной моче 17-кетостероидов, достигающим в тяжелых случаях, при больших и злокачественных аденомах, нескольких сотен и даже 1000 мг в сутки, а также повышенное содержание 17-оксикортикостероидов.

Лечение . Своевременное удаление опухоли коры надпочечника при отсутствии метастазов ведет к обратному развитию или смягчению всех симптомов болезни. Однако после операции возможен рецидив. Прогноз при неоперабельной опухоли безнадежный. Смерть может наступить от кровоизлияния в мозг, от присоединившихся септических процессов, пневмонии, метастазов опухоли во внутренние органы (печень, легкие).

Ввиду атрофии второго, непораженного, надпочечника для предупреждения развития после операции острой недостаточности коры надпочечников за 5 дней перед операцией и в первые дни после нее применяют АКТГ-цинк-фосфат по 20 единиц 1 раз в сутки внутримышечно, за сутки до операции назначают, кроме того, гидрокортизон. При резком падении артериального давления после операции показано внутримышечное введение дезоксикортикостерона ацетата.
В случаях, когда операция невозможна, назначают симптоматическое лечение по показаниям: гипотензивные и сердечные средства, инсулин, диабетическая диета с ограничением поваренной соли и увеличенным содержанием солей калия (фрукты, овощи, картофель), хлорид калия.

4. Первичный альдостеронизм (синдром Конна). Вызывается опухолью коры надпочечника (альдостеромой),продуцирующей минерало-кортикоидный гормон - альдостерон. Редкое заболевание, встречающееся в среднем возрасте, чаще у женщин.

Клиническая картина. Больных беспокоят головная боль, приступы общей слабости, жажда, частое мочеиспускание. Наблюдаются парестезии, эпилептиформные судороги, гипертония с особенно повышенным диастолическим давлением. В крови резко снижено содержание калия, в связи с чем наблюдаются характерные изменения ЭКГ (см. Гипокалиемия), содержание натрия повышено, удельный вес мочи низкий.

Диагноз основывается на наличии гипертонии, приступов мышечной слабости, парестезии, судорог, полидипсии, полиурии, гипокалиемии и указанных выше изменений ЭКГ, а также повышенного содержания в моче альдостерона (норма от 1,5 до 5мкг в сутки) и отсутствии в крови ренина. При дифференциальной диагностике необходимо иметь в виду вторичный альдостеронизм, который может наблюдаться при нефрите, циррозе печени и некоторых других заболеваниях, сопровождающихся отеками, а также при гипертонической болезни. Важное диагностическое значение имеют рентгенографические указания на опухоль надпочечника.

Лечение хирургическое. Временный эффект дает прием альдактона или верошпирона, хлорида калия. Ограничивают потребление поваренной соли.

Патогенез симптомов и признаков

На коже при гиперглюкокортицизме у 50-70% больных появляются широкие атрофические (расположенные ниже поверхности непоражённой кожи) стрии, розового или пурпурного цвета. Обычно они локализуются на животе, реже - на грудной клетке, плечах, бёдрах. Яркий постоянный румянец на лице (плетора) связан с атрофией эпидермиса и подлежащей соединительной ткани. Легко образуются синяки, раны плохо заживают. Все эти симптомы обусловлены угнетающим действием повышенного уровня глюкокортикоидов на фибробласты, потерей коллагена и соединительной ткани.

Если гиперкортизолизм вызван гиперсекрецией АКТГ, то развивается гиперпигментация кожи, так как АКТГ обладает меланоцит-стимулирующим действием.

Часто появляется грибковое поражение кожи, ногтей (онихомикоз).

Повышенное отложение и перераспределение подкожной жировой клетчатки - один из наиболее характерных и ранних симптомокомплексов гиперглюкокортицизма. Жир откладывается преимущественно центрипетально - на туловище, животе, лице («лунообразное лицо»), шее, над VII шейным позвонком («буйволов холмик») и в надключичных ямках - при относительно худых конечностях (за счёт потери не только жировой, но и мышечной тканей). Ожирение, несмотря на липолитическое действие глюкокортикоидов, обусловлено отчасти повышением аппетита на фоне гиперглюкокортицизма и гиперинсулинемией.

Мышечная слабость развивается у 60% больных гиперглюко-кортицизмом, причём преимущественно проксимальных мышц, что наиболее ярко проявляется на нижних конечностях. Мышечная масса снижается вследствие стимуляции катаболизма белков.

Остеопороз можно обнаружить более чем у половины больных, и клинически в начальной стадии болезни он проявляется болями в спине. В тяжёлых случаях развиваются патологические переломы рёбер и компрессионные переломы тел позвонков (у 20% больных). Механизм развития остеопороза при гиперглюкокортицизме связан с тем, что глюкокортикоиды подавляют всасывание кальция, стимулируют секрецию ПТГ, повышают экскрецию кальция с мочой, что ведёт к отрицательному кальциевому балансу, и нормокальциемия поддерживается лишь за счёт сниженного остеогенеза и резорбции кальция из костей. Образование у 15% больных гиперглюкокортицизмом камней в почках связано с гиперкальциурией.

Гиперглюкокортицизм может сопровождаться повышением АД, поскольку глюкокортикоиды повышают сердечный выброс и тонус периферических сосудов (регулируя экспрессию адре-нергических рецепторов, они усиливают действие катехоламинов), а также влияют на образование ренина в печени (предшественника ангиотензина I).

При длительном лечении глюкокортикоидами и при их на-шачении в высоких дозах риск образования пептических язв повышается, но у больных эндогенным гиперглюкокортицизмом и на фоне коротких курсов лечения глюкокортикоидами он невысок.

Со стороны ЦНС избыток глюкокортикоидов сначала вызывает эйфорию, но при хроническом гиперглюкокортицизме развиваются различные психические нарушения в виде повышенной эмоциональной ранимости, возбудимости, бессонницы и депрессии, а также повышается аппетит, снижаются память, концентрация внимания и либидо. Изредка возникают психозы и маниакальное состояние.

У больных глаукомой гиперглюкокортицизм вызывает повышение внутриглазного давления. На фоне лечения глюкокортикоидами может развиться катаракта.

При стероидном сахарном диабете к описанным выше симптомам присоединяются признаки гипергликемического синдрома. Хотя гиперглюкокортицизм и не приводит к клинически выраженному гипотиреозу, избыток глюкокортикоидов подавляет синтез и секрецию ТТГ и нарушает превращение Т4 в Т3, что сопровождается снижением концентрации Т 3 в крови.

Гиперглюкокортицизм сопровождается подавлением секреции гонадотропинов и снижением функции гонад, что у женщин проявляется подавлением овуляции и аменореей.

Введение глюкокортикоидов повышает в крови число сегментоядерных лимфоцитов и снижает число лимфоцитов, моноцитов и эозинофилов. Подавляя миграцию клеток воспаления к месту повреждения, глюкокортикоиды, с одной стороны, проявляют своё противовоспалительное действие, а с другой - снижают у больных с гиперглюкокортицизмом устойчивость к инфекционным заболеваниям. В повышенных количествах глюкокортикоиды угнетают и гуморальный иммунитет.

Диагностика гиперкортизолизма

Ни один из лабораторных диагностических тестов на гипер-кортизолизм нельзя считать абсолютно надёжным, поэтому часто рекомендуют их повторять и комбинировать. Диагноз гиперкортицизма устанавливают на основании повышенной экскреции свободного кортизола с мочой или нарушенной регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы:

суточная экскреция свободного кортизола повышена;
суточная экскреция 17-гидроксикортикостерона повышена;
суточный биоритм секреции кортизола отсутствует;
содержание кортизола в 23-24 ч повышено.

Исследования в амбулаторных условиях

Свободный кортизол в суточной моче. Доля ложноотрицательных результатов в этом тесте достигает 5-10%, поэтому исследование рекомендуют проводить 2-3 раза. Ложноположительные результаты также провоцируют приём фенофибрата, карбамазепина и дигоксина, а ложноотрицательные результаты возможны при сниженной клубочковой фильтрации (<30 мл/мин).
Ночной дексаметазоновый тест. Ложноотрицательные результаты (т.е. отсутствие снижения кортизола) наблюдаются у 2% здоровых людей и возрастают до 20% у пациентов с ожирением и среди госпитализированных больных.

Если в обоих указанных выше тестах не подтверждается гиперкортизодизм, его наличие у больного маловероятно.

Возможные сопутствующие состояния, болезни и осложнения

Болезнь Кушинга.
Синдром Нельсона/АКТГ-секретирующая опухоль гипофиза.
Множественные эндокринные опухоли, синдром типа 1.
Вторичный гиперальдостеронизм.
Гиперандрогения у женщин.
Снижение секреции гонадотропинов (у женщин).
Гинекомастия.
Первичный гиперпаратиреоз.
Задержка роста у подростков.
Ожирение.
Чёрный акантоз.
Гиперпигментация.
Простые угри.
Кожный кандидоз.
Грибковые инфекции кожи.
Фурункулёз.
Пиодермия.
Кожные инфекции.
Ретикулярное ливедо.
Отёки.
Вторичная стероидная неспецифическая миопатия.
Остеопороз/остеопения.
Синдром мужского остеопороза.
Асептический/аваскулярный некроз кости в области суставов.
Компрессионные патологические переломы позвонковнутривенноертебральный коллапс.
Кифосколиоз.
Переломы генерализованные, повторные патологические.
Эмболия лёгких.
Туберкулёз лёгких.
Вторичная систолическая артериальная гипертензия.
Гиперволемия.
Тромбофлебит вен рук/глубоких вен.
Камни в почках (нефролитиаз).
Гипокалиемическая нефропатия.
Задержка жидкости.
Пептическая язвенная болезнь.
Задняя катаракта.
Вторичная глаукома.
Катаракта.
Депрессия.
Энцефалопатия гипертензионная/метаболическая.
Психоз.
Псевдоопухоль мозга.
Овариальная дисфункция.
Ановуляторные циклы.
Бесплодие (стерильность у мужчин).
Импотенция/эректильная дисфункция.
Лейкоцитоз.
Лимфоцитопения.
Полицитемия.
Гипертриглицеридемия.
Гипокалиемия.
Гипернатриемия.
Гипонатриемия.
Гиперкальциурия.
Гипокальциемия.
Алкалоз гипокалемический, метаболический.
Гипофосфатемия.
Гипомагниемия.
Гиперурикемия.
Гипоурикемия.
Генерализованная бактериальная инфекция.
Подавление клеточного иммунитета.

Болезни и состояния, от которых дифференцируют гиперкортицизм

Адреногенитальный синдром.
Хронический алкоголизм.
Ожирение.
Простые угри.
Фибромиалгия.
Остеомаляция.

Лечение гиперкортицизма

Лечение зависит от этиологии гиперкортизолизма. Оперативное лечение:

гиперсекреция АКТГ гипофизом;
эктопический АКТГ-синдром;
глюкостерома. Консервативное лечение:
ятрогенный гиперкортизолизм;
неоперабельная опухоль (постоянный приём метирапона, аминоглутетимида, митотанар, кетоконазола или мифепристона для устранения симптомов гиперкортизолизма).

Синдром Иценко-Кушинга – патологический симптомокомплекс, возникающий вследствие гиперкортицизма, т. е. повышенного выделения корой надпочечников гормона кортизола либо длительного лечения глюкокортикоидами. Следует отличать синдром Иценко-Кушинга от болезни Иценко-Кушинга, под которой понимают вторичный гиперкортицизм, развивающийся при патологии гипоталамо-гипофизарной системы. Диагностика синдрома Иценко–Кушинга включает исследование уровня кортизола и гипофизарных гормонов, дексаметазоновую пробу, МРТ, КТ и сцинтиграфию надпочечников. Лечение синдрома Иценко–Кушинга зависит от его причины и может заключатся в отмене глюкокортикоидной терапии, назначении ингибиторов стероидогенеза, оперативном удалении опухоли надпочечников.

Общие сведения

Синдром Иценко-Кушинга – патологический симптомокомплекс, возникающий вследствие гиперкортицизма, т. е. повышенного выделения корой надпочечников гормона кортизола либо длительного лечения глюкокортикоидами. Глюкокортикоидные гормоны участвуют в регуляции всех видов обмена веществ и многих физиологических функций. Работу надпочечников регулирует гипофиз путем секреции АКТГ - адренокортикотропного гормона, активизирующего синтез кортизола и кортикостерона. Деятельностью гипофиза управляют гормоны гипоталамуса - статины и либерины.

Такая многоступенчатая регуляция необходима для обеспечения слаженности функций организма и обменных процессов. Нарушение одного из звеньев этой цепи может вызвать гиперсекрецию глюкокортикоидных гормонов корой надпочечников и привести к развитию синдрома Иценко-Кушинга. У женщин синдром Иценко-Кушинга встречается в 10 раз чаще, чем у мужчин, развиваясь, преимущественно, в возрасте 25-40 лет.

Гиперсекреция кортизола при синдроме Иценко-Кушинга вызывает катаболический эффект - распад белковых структур костей, мышц (в том числе и сердечной), кожи, внутренних органов и т. д., со временем приводя к дистрофии и атрофии тканей. Усиление глюкогенеза и всасывания в кишечнике глюкозы вызывает развитие стероидной формы диабета. Нарушения жирового обмена при синдроме Иценко-Кушинга характеризуется избыточным отложением жира на одних участках тела и атрофией на других ввиду их разной чувствительности к глюкокортикоидам. Влияние избыточного уровня кортизола на почки проявляется электролитными расстройствами – гипокалиемией и гипернатриемией и, как следствие, повышением артериального давления и усугублением дистрофических процессов в мышечной ткани.

В наибольшей степени от гиперкортицизма страдает сердечная мышца, что проявляется в развитии кардиомиопатии , сердечной недостаточности и аритмий . Кортизол оказывает угнетающее действие на иммунитет, вызывая у пациентов с синдромом Иценко-Кушинга склонность к инфекциям. Течение синдрома Иценко-Кушинга может быть легкой, средней и тяжелой формы; прогрессирующим (с развитием всего симптомокомплекса за 6-12 месяцев) или постепенным (с нарастанием в течение 2-10 лет).

Симптомы синдрома Иценко-Кушинга

Наиболее характерным признаком синдрома Иценко-Кушинга служит ожирение , выявляемое у пациентов более чем в 90% случаев. Перераспределение жира носит неравномерный характер, по кушингоидному типу. Жировые отложения наблюдаются на лице, шее, груди, животе, спине при относительно худых конечностях («колосс на глиняных ногах»). Лицо становится лунообразным, красно-багрового цвета с цианотичным оттенком («матронизм»). Отложение жира в области VII шейного позвонка создает, так называемый, «климактерический» или «бизоний» горб. При синдроме Иценко-Кушинга ожирение отличает истонченная, почти прозрачная кожа на тыльных сторонах ладоней.

Со стороны мышечной системы наблюдается атрофия мышц, снижение тонуса и силы мускулатуры, что проявляется мышечной слабостью (миопатией). Типичными признаками, сопровождающими синдром Иценко-Кушинга, являются «скошенные ягодицы» (уменьшение объема бедренных и ягодичных мышц), «лягушачий живот» (гипотрофия мышц живота), грыжи белой линии живота .

Кожа у пациентов с синдромом Иценко-Кушинга имеет характерный «мраморный» оттенок с хорошо заметным сосудистым рисунком, склонна к шелушению, сухости , перемежается с участками потливости. На коже плечевого пояса, молочных желез, живота, ягодиц и бедер образуются полосы растяжения кожи – стрии багровой или цианотичной окраски, длиной от нескольких миллиметров до 8 см и шириной до 2 см. Наблюдаются кожные высыпания (акне), подкожные кровоизлияния, сосудистые звездочки , гиперпигментация отдельных участков кожи.

При гиперкортицизме нередко развивается истончение и повреждение костной ткани - остеопороз , ведущий к сильным болезненным ощущениям, деформации и переломам костей, кифосколиозу и сколиозу, более выраженных в поясничном и грудном отделах позвоночника. За счет компрессии позвонков пациенты становятся сутулыми и меньше ростом. У детей с синдромом Иценко-Кушинга наблюдается отставание в росте, вызванное замедлением развития эпифизарных хрящей.

Нарушения со стороны сердечной мышцы проявляются в развитии кардиомиопатии, сопровождающейся аритмиями (фибрилляцией предсердий, экстрасистолией), артериальной гипертензией и симптомами сердечной недостаточности. Эти грозные осложнения способны привести к гибели пациентов. При синдроме Иценко-Кушинга страдает нервная система, что выражается в ее нестабильной работе: заторможенности, депрессиях, эйфории, стероидных психозах, суицидальных попытках.

В 10-20% случаев в ходе заболевания развивается стероидный сахарный диабет , не связанный с поражениями поджелудочной железы. Протекает такой диабет довольно легко, с длительным нормальным уровнем инсулина в крови, быстро компенсируется индивидуальной диетой и сахароснижающими препаратами. Иногда развиваются поли- и никтурия, периферические отеки.

Гиперандрогения у женщин, сопровождающая синдром Иценко-Кушинга, вызывает развитие вирилизации, гирсутизма , гипертрихоза , нарушений менструального цикла , аменореи , бесплодия . У пациентов-мужчин наблюдаются признаки феминизации, атрофия яичек, снижение потенции и либидо , гинекомастия .

Осложнения синдрома Иценко-Кушинга

Хроническое, прогрессирующее течение синдрома Иценко-Кушинга с нарастающей симптоматикой может приводить к гибели пациентов в результате осложнений, несовместимых с жизнью: декомпенсации сердечной деятельности, инсультов , сепсиса , тяжелого пиелонефрита , хронической почечной недостаточности , остеопороза с множественными переломами позвоночника и ребер.

Неотложным состоянием при синдроме Иценко-Кушинга является адреналовый (надпочечниковый) криз, проявляющийся нарушением сознания , артериальной гипотензией, рвотой, болями в животе, гипогликемией, гипонатриемией, гиперкалиемией и метаболическим ацидозом.

В результате снижения резистентности к инфекциям у пациентов с синдромом Иценко-Кушинга нередко развиваются фурункулез , флегмоны, нагноительные и грибковые заболевания кожи . Развитие мочекаменной болезни связано с остеопорозом костей и выделением с мочой избытка кальция и фосфатов, приводящих к образованию оксалатных и фосфатных камней в почках. Беременность у женщин с гиперкортицизмом часто заканчивается выкидышем или осложненными родами.

Диагностика синдрома Иценко-Кушинга

При подозрении у пациента синдрома Иценко-Кушинга на основании амнестических и физикальных данных и исключении экзогенного источника поступления глюкокортикоидов (в т. ч. ингаляционного и внутрисуставного), в первую очередь выясняется причина гиперкортицизма. Для этого используется скрининговые тесты:

определение экскреции кортизола в суточной моче: повышение кортизола в 3–4 раза и более свидетельствует о достоверности диагноза синдрома или болезни Иценко–Кушинга.
малую дексаметазоновую пробу: в норме прием дексаметазона снижает уровень кортизола более чем в половину, а при синдроме Иценко-Кушинга снижения не происходит.

Дифференциальную диагностику между болезнью и синдромом Иценко-Кушинга позволяет провести большая дексаметазоновая проба. При болезни Иценко-Кушинга прием дексаметазона приводит к снижению концентрации кортизола более чем в 2 раза от исходного; при синдроме снижения кортизола не происходит.

При ятрогенной (лекарственной) природе синдрома Иценко-Кушинга необходима постепенная отмена глюкокортикоидов и замена их на другие иммунодепрессанты. При эндогенной природе гиперкортицизма назначаются препараты, подавляющие стероидогенез (аминоглютетимид, митотан).

При наличии опухолевого поражения надпочечников, гипофиза, легких проводится хирургическое удаление новообразований, а при невозможности – одно- или двусторонняя адреналэктомия (удаление надпочечника) или лучевая терапия гипоталамо-гипофизарной области. Лучевую терапию часто проводят в комбинации с хирургическим или медикаментозным лечением для усиления и закрепления эффекта.

Симптоматическое лечение при синдроме Иценко-Кушинга включает применение гипотензивных, мочегонных, сахароснижающих препаратов, сердечных гликозидов, биостимуляторов и иммуномодуляторов, антидепрессантов или седативных средств, витаминотерапию, лекарственную терапию остеопороза. Проводится компенсация белкового, минерального и углеводного обмена. Послеоперационное лечение пациентов с хронической надпочечниковой недостаточностью, перенесших адреналэктомию, состоит в постоянной заместительной гормональной терапии.

Прогноз синдрома Иценко-Кушинга

При игнорировании лечения синдрома Иценко-Кушинга развиваются необратимые изменения, приводящие к летальному исходу у 40-50% пациентов. Если причиной синдрома явилась доброкачественная кортикостерома , прогноз удовлетворительный, хотя функции здорового надпочечника восстанавливаются только у 80% пациентов. При диагностике злокачественных кортикостером прогноз пятилетней выживаемости – 20-25% (в среднем 14 месяцев). При хронической надпочечниковой недостаточности показана пожизненная заместительная терапия минерало- и глюкокортикоидами.

В целом прогноз синдрома Иценко-Кушинга определяется своевременностью диагностики и лечения, причинами, наличием и степенью выраженности осложнений, возможностью и эффективностью оперативного вмешательства. Пациенты с синдромом Иценко-Кушинга находятся на динамическом наблюдении у эндокринолога , им не рекомендуются тяжелые физические нагрузки, ночные смены на производстве.

Cиндром гиперкортицизма (или Кушинг-синдром) − клинический синдром, обусловленный эндогенной гиперпродукцией или длительным экзогенным приемом кортикостероидов.

Классификация и этиология

Патогенез

Основные эффекты избытка глюкокортикоидов:

со стороны сердечно-сосудистой и мочевыделительной систем - повышенная активация ренина в почках, гиперстимуляция синтеза ангиотензина в печени, излишняя задержка воды и натрия, избыточная потеря калия, поражение почечных канальцев, диастолическая АГ, изменение сосудистой реактивности и повышение сосудистого тонуса, потенцирование глюкокортикоидами прессорного эффекта катехоламинов и других биогенных аминов;
со стороны нервной и гипоталамо-гипофизарной систем - вегетативная дистония, подавление секреции гонадотропных гормонов, гормона роста, ТТГ, атрофия головного мозга;
со стороны психоэмоциональной сферы - депрессия, психоз, эйфория в результате неадекватной выработки эндорфинов, апатия;
со стороны обмена белков и состояния соединительной ткани - усиленный катаболизм белков, распад коллагеновых волокон;
со стороны жирового и углеводного обмена - инсулинорезистентность и гиперинсулинемия, гиперглюкагонемия, повышенное накопление гликогена в печени, усиление липолиза, увеличение висцеральной жировой ткани, повышение содержания общего холестерина и триглицеридов, снижение содержания ЛПНП;
со стороны костной системы и минерального обмена - подавление костеобразования, усиление костной резорбции, деградация костного матрикса (уменьшение содержания органических веществ - коллагена и мукополисахаридов), избыточное выведение кальция с мочой, торможение процессов гидроксилирования кальциферола, снижение концентрации активных метаболитов витамина D в крови, снижение абсорбции кальция в кишечнике, подавление продукции остеокальцина;
со стороны иммунной системы и крови - нейтрофилез, лимфоцитопения, тромбоцитоз, иммуносупрессия.

Клиническая картина

Симптомы:

центральное, так называемое кушингоидное, ожирение (имеется у 90% пациентов), развивающееся вследствие специфического влияния глюкокортикоидов на жировую ткань, при этом масса тела увеличивается в основном за счет висцерального жира, хотя объем подкожно-жировой клетчатки уменьшается; отмечают увеличение окружности и покраснение лица - матронизм);
изменения кожных покровов − сухость, истончение и атрофия эпидермиса, подкожные кровоизлияния, акне, гнойничковые и/или грибковые поражения, трофические нарушения;
стрии (у 65%), часто ярко-багрового цвета, обычно более 1 см шириной, появляющиеся вследствие распада коллагена, истончения кожи и ожирения;
гиперпигментация кожи, развивающаяся вследствие избыточной продукции АКТГ (потемнение кожных складок, послеоперационных рубцов, смуглость кожных покровов) или гиперсекреции андрогенов (чаще возникает в местах трения, в области кожных складок);
мышечная атрофия (60%), возникающая преимущественно в поперечно-полосатой мускулатуре и приводящая к мышечной слабости − проксимальной миопатии;
поражения сердечно-сосудистой системы (у 85%) − АГ, миокардиодистрофия, нарушения сердечного кровообращения, цереброваскулярные нарушения, венозный тромбоз, нередко тромбоэмболии;
нарушение толерантности к глюкозе и явный СД (у 80%);
депрессия и другие психологические нарушения;
остеопенический синдром (40%), сопровождающийся болевым синдромом, у половины больных − переломами ребер и других костей скелета; при дебюте гиперкортицизма в подростковом возрасте наблюдают раннюю остановку продольного роста;
нарушения половой функции вследствие подавления физиологических механизмов регуляции секреции гонадотропинов (65%);
нарушения иммунитета, опосредованные иммуносупрессивным действием глюкокортикоидов (вторичный иммунодефицит), проявляющиеся пониженной сопротивляемостью организма к неспецифическим и специфическим инфекциям, малосимптомностью и хронизацией их течения, вялым и длительным заживлением ран (чаще встречается при суточной экскреции свободного кортизола >2000 нмоль/л).

Для установления источника гиперпродукции или дефицита гормонов практически всегда необходимо выполнение динамических проб: либо со стимуляцией при подозрении на недостаточность, либо с подавлением при подозрении на гиперфункцию.

Диагностика

Согласно приведенной выше классификации, наиболее часто (около 70-80%) имеет место гиперкортицизм центрального генеза, обусловленный неконтролируемой избыточной продукцией АКТГ клетками гипофиза. В более редких случаях (около 15-20%) диагностируется первичный гиперкортицизм и еще реже (не более 10%) АКТГ-эктопический синдром. Общим для всех этих состояний является избыток кортизола и связанные с этим эффекты.

Общеклинические исследования

У более чем половины пациентов с избытком уровня кортизола регистрируются нарушения углеводного обмена. Порой достаточно бывает определение тощаковой гликемии с целью верификации специфического типа сахарного диабета. В сомнительных случаях следует провести глюкозо-толерантный тест для выявления нарушения толерантности к глюкозе или нарушения гликемии натощак. Кроме этого следует обратить внимание на умеренное повышения уровня лейкоцитов в периферической крови без каких-либо сдвигов лейкоцитарной формулы. При биохимическом исследовании возможно снижение уровня калия в сыворотке крови.

Гормональные лабораторные тесты

Определение концентрация в плазме (сыворотке) крови базального уровня кортизола является наиболее простым способом определения избытка данного гормона. Концентрации кортизола в плазме изменяются в течение суток, что соответствует циркадному ритму. Для правильной интерпретации величины содержания кортизола необходимо учитывать такие условия, как время суток и уровень стресса. Ввиду этого проводят определение уровня исследуемого гормона в утренние часы и вечером. Нормальные значения содержания кортизолы в сыворотке крови до 09-00 часов утра составляют 200-700 нмоль/л (70-250 нг/л). В вечернее время (около 20-00 часов) значения кортизола сыворотки крови ниже и составляют около 50-250 нмоль/л (20-90 нг/мл). Уже на этом этапе можно выявить превышение нормативных показателей или нарушение циркадного ритма секреции кортизола. Всегда следует очень критически относится к небольшим превышениям по данным анализа. Это может быть связано с повышенным уровнем стресса, беременностью, ожирением, метаболическим синдромом. С целью нивелирования циркадных колебаний имеет преимущество исследование 24-часовой экскреции свободного кортизола с мочой. Этот тест имеет диагностическое преимущество перед базальным исследованием кортизола в сыворотке крови, хотя и обременителен для пациента. Тем не менее, значения кортизола в суточном анализе мочи от 10 до 125 нмоль/сут (3,5-45 мкг/сут) могут исключить наличие у пациента гиперкортицизма. Кроме указанных тестов в последнее время широко применяется метод определения уровня кортизола в слюне ввиду его простоты и высокой информативности.

Динамические тесты для выявления возможного избытка кортизола

Одним из важнейших методов выявления у пациента гиперкортицизма является ночная супрессионная проба с дексаметазоном или «малая дексаметазоновая проба» . Методика состоит в том, что пациенту утром натощак в 08-00 часов определяют уровень кортизола в сыворотке крови. Затем, в этот же день в 23-00 пациент принимает внутрь 1 мг дексаметазона. При повторном исследовании в 8 ч утра следующего дня концентрация кортизола в плазме у здоровых людей должна быть меньше 50 нмоль/л. Дексаметазон, как наиболее мощный супрессор АКТГ, подавляет обычное утреннее повышение гормонов гипофиза и, следовательно, снижает концентрацию кортизола в сыворотке. При отсутствии достаточной супрессии уровня кортизола на основании «малого дексаметазонового теста» проводят «большой дексаметазоновый тест» для установления источника гиперпродукции кортизола. Существует две модификации данной пробы. В классическом варианте проба длится 48 часов. В течение этого времени пациент принимает по 2 мг дексаметазона каждые 6 часов (суммарная доза 8 мг в сутки). Кровь для определения кортизола берут накануне пробы в 08-00 и на следующее утро после последнего вечернего приема дексаметазона. В сокращенном варианте большая проба аналогична малому тесту, но вместо 1 мг дексаметазона, пациент принимает 8 мг или 16 таблеток по 0,5 мг. Для повышения информативности пробы дополнительно определяют уровень АКТГ до начала теста и после его завершения. Интерпретация большой дексаметазоновой пробы представлена в таблице.

Таблица 2.4.1 - Интерпретация «большой дексаметазоновой пробы»

На основании результатов «большой дексаметазоновой пробы» возможно установление предполагаемого источника гиперпродукции кортизола. Это в дальнейшем позволяет организовать правильное и целенаправленное инструментальное обследование.

Инструментальное обследование

Основными методами визуализации надпочечников являются КТ и МРТ. В диагностике заболеваний надпочечников эти методы имеют примерно одинаковую информативность. Однако преимущество имеет КТ ввиду ее меньшей стоимости и более отчетливого изображения. Верхний полюс надпочечника появляется на томографическом срезе на уровне XI-XII грудного позвонка, чаще всего в виде небольшой полоски позади нижней полой вены. Слева от него лежит правая ножка диафрагмы и внутридиафрагмальный отдел брюшной части аорты. Справа расположена правая доля печени. Левый надпочечник обычно виден в виде буквы «Y» или треугольного образования, расположенного кпереди и медиальнее верхнего полюса левой почки. Корковое и мозговое вещества при КТ и МРТ не дифференцируются. Оба метода позволяют определить размеры надпочечников, выявить патологические образования и оценить их размер, форму, а также оценить плотность, что позволяет в дальнейшем проводить дифференциальный диагноз. Визуализация надпочечников показана при лабораторном подтверждении первичного гиперкортицизма. Метод УЗИ не является адекватным методом визуализации надпочечников. Исключение могут составить крупные опухоли более 2-3 см в диаметре. При лабораторной верификации гипофизарного источника гиперпродукции АКТГ проводится МРТ исследование гипофиза с внутривенным контрастным усилением. Это необходимо не только для окончательного подтверждения диагноза, но и для определения дальнейшей тактики лечения. Наибольшую сложность в топическом определении является поиск источника АКТГ-эктопической секреции гормоноподобной субстанции. Возможен вариант поиска образования с использованием КТ/МРТ по частоте локализации: карциноид бронхов (30%) и мелкоклеточный рак легкого (18%). Более редкие локализации представлены нейроэндокринными опухолями тимуса, кишечного тракта, поджелудочной железы, медуллярным раком щитовидной железы, феохромоцитомой и мезотелиомой. При отсутствии результатов возможно использование сцинтиграфии с помощью аналога соматостатина - октреотида, меченного 111In или метайодбензилгуанидин, меченный 123I либо 131I. Показано, что данная методика обладает очень низким числом ложноположительных результатов (1-5%). Сцинтиграфия с метайодбензилгуанидином является действенной неинвазивной методикой у пациентов не только с биохимически доказанной феохромоцитомой, но и с АКТГ-эктопией. Сцинтиграфия способна визуализировать довольно маленькие бронхиальные карциноиды размерами от 0,6 см, которые не определяются при КТ и МРТ. Внедрение современного метода ПЭТ-томографии позволяет значительно понизить количество ложноположительных результатов. Наиболее чувствительна данная методика в отношении метаболически активных опухолей либо феохромоцитомы при применении флуородезоксиглюкозы.

Из косвенных признаков гиперкортицизма практически в 100% случаев выявляется различной степени выраженности остеопороз. Для диагностики данного проявления применяется метод осевой рентгеновской денситометрии, при которой наибольшие изменения регистрируются в позвонках. При длительно протекающем гиперкортицизме изменения в позвоночнике носят настолько выраженный характер, что для диагностики достаточно выполнение рентгенографии нижне-грудного и поясничного отдела позвоночника с целью исключения патологических компрессионных переломов позвонков.

Лечение

АКТГ-зависимый гиперкортицизм

Болезнь Иценко–Кушинга:

удаление опухоли, избыточно продуцирующей кортиколиберин и/или АКТГ;
в случае невозможности обнаружения или радикального удаления опухоли, являющейся причиной заболевания, показана одно- или двусторонняя адреналэктомия;
симптоматическое лечение, уменьшающее выраженность симптомов гиперкортицизма (антигипертензивная, остеотропная терапия и др.).

АКТГ-независимый гиперкортицизм

Кортикостерома (доброкачественная, злокачественная):

адреналэктомия с опухолью;

Макронодулярная гиперплазия коры надпочечников:

медикаментозная терапия ингибиторами надпочечникового стероидогенеза (в период предоперационной подготовки);
одно- или двусторонняя адреналэктомия
симптоматическое лечение, уменьшающее выраженность симптомов гиперкортицизма.

Микронодулярная гиперплазия коры надпочечников (синдром Карни): одно- или двусторонняя адреналэктомия.

Экзогенный (медикаментозный или ятрогенный) гиперкортицизм: уменьшение дозы или прекращение приема глюкокортикоидов (если это возможно) либо симптоматическое лечение, уменьшающее выраженность проявлений гиперкортицизма.

Функциональный гиперкортицизм (псевдокушингоидные состояния): лечение основного заболевания, приведшего к развитию симптомов гиперкортицизма.

КАТЕГОРИИ