Миорелаксанты. Минимальная альвеолярная концентрация

2.2.2. Ингаляционные анестетики и их свойства

Идеальный ингаляционный анестетик должен обладать следующими свойствами: быстрым поступлением и выведением, хорошей управляемостью, достаточной аналгезией и мышечной релаксацией без токсических побочных действий. К сожалению, известные на настоящий момент ингаляционные анестетики не отвечают всем перечисленным требованиям. При любой ингаляционной анестезии в условиях проведения оперативного вмешательства могут возникнуть кардиопульмональные осложнения различной выраженности. Чем выше применяемая доза ингаляционного анестетика, тем выраженнее эти осложнения. Рассмотрим в общих чертах основные свойства ингаляционных анестетиков, применяемых в ветеринарной медицине, и дадим их сравнительную характеристику.

Характеристика распределения анестетиков в крови

Коэффициент распределения анестетиков в крови – это мера растворимости ингаляционного анестетика. Чем выше растворимость газа, тем по большей площади он распространяется, и чем больше этого вещества поступило в организм, тем выше его парциальное давление в крови. Чем выше растворимость ингаляционного анестетика, тем медленнее этап введения в анестезию, соответственно анестезия при этом хорошо управляема и изменения ее глубины незначительны. С практической точки зрения важно, что фторотан или метоксифлуран в противоположность изофлурану, севофлурану или дезфлурану обладают большей растворимостью в крови. Это свойство определяет медленное введение в сон, так как из-за быстрой растворимости в крови парциальное давление анестетика в альвеолах долго остается на низком уровне. Чтобы наступил необходимый для сна уровень равновесия анестетика между парциальным давлением в альвеолах и его напряжением в крови, требуется большее время. По этой причине у метоксифлурана и фторотана этап введения в анестезию более длительный. Растворимость применяемых в настоящее время ингаляционных анестетиков находится в следующей последовательности:

Характеристика распределения анестетиков в тканях

Коэффициенты масло/газ и масло/кровь являются мерой растворимости анестетика в жирах. С их помощью можно определить концентрацию анестетика в жировой ткани, соответственно и в головном мозге по достижении равновесия в распределении. Чем лучше растворимость ингаляционного анестетика в жирах (т. е. чем выше коэффициент распределения масло/газ), тем меньше концентрация анестетика, необходимая для поддержания анестезии.

Минимальная альвеолярная концентрация

Значение минимальной альвеолярной концентрации (МАС) – есть экспериментальная величина, которая для каждого животного должна определяться заново. Она отражает ту концентрацию ингаляционного анестетика в альвеолах (в конце выдоха), при которой 50 % пациентов не реагируют на разрез кожи двигательной реакцией. Чем ниже МАС ингаляционного анестетика, тем выше сила его действия. Независимо от вида животного, по величине МАС анестетики принято располагать в следующем порядке:

Таким образом, при распределении равновесия для поддержания анестезии у животного требуется больше изофлурана, чем фторотана или метоксифлурана. Величина МАС снижается (т. е. пациенту требуется меньше ингаляционного анестетика) при одновременном использовании закиси азота, транквилизаторов или седативных средств, анальгетиков, у старых животных и с ухудшенным общим состоянием, уменьшенным объемом крови или с выраженной гипотонией, а также со сниженной температурой тела. Величина МАС повышается при использовании медикаментов, стимулирующих ЦНС, при гипертермии, при стрессе или боли, предшествующих операции.

Для современного обезболивания широкое применение в ветеринарии нашли легкоиспаряющиеся галоген-, хлор-, фтор- и бромсодержащие анестетики. Поиски «идеального» ингаляционного анестетика идут по пути усовершенствования именно этих препаратов. Сравнительная характеристика севофлурана, изофлурана и фторотана представлена в табл. 9.

Таблица 9

Сравнительная характеристика севофлурана, изофлурана и фторотана

Свойства закиси азота N 2 O (веселящего газа)

Как ингаляционный анестетик закись азота имеет ряд преимуществ. Посредством своего анальгетического действия снижает величину МАС ингаляционного анестетика (т. е. требуется меньший расход анестетика); обладает низкая растворимость в крови. Практически отсутствует побочное действие на сердечно-сосудистую систему. Ускоряет введение в анестезию посредством двойного газового и вентиляционного эффекта (объяснение см. ниже). Отсутствует тормозящее действие на моторику желудочно-кишечного тракта.

К недостаткам относятся: распространение закиси азота в воздушное пространство. В фазе выведения наступает диффузионная гипоксия, т. е. при диффузии в альвеолах закись азота вытесняет остальной воздух, что приводит к дефициту кислорода. При входе уменьшается фракция О 2 .

Применение закиси азота противопоказано в следующих случаях:

– пневмоторакс;

– расширение/заворот желудка, подозрение на кишечную непроходимость;

– состояние гипоксии у пациента (например, при диафрагмальной грыже);

– выраженная анемия у пациента;

– несоблюдение пациентом голодной диеты.

Закись азота применяется в концентрации до 60 %. В начале анестезии имеется большая разница концентрации N 2 O в крови и альвеолярном воздухе. Благодаря низкой растворимости закиси азота в крови, нарастает ее парциальное давление в альвеолах и достигается быстрое введение в анестезию (двойной газовый эффект). Другие присутствующие в смеси ингаляционные анестетики «захватываются» закисью азота и концентрируются в альвеолярном воздухе.

2.2.3. Мышечные релаксанты

Для мышечной релаксации, обеспечивающей иммобилизацию животных при оперативных вмешательствах, длительное время применяли препараты, основным фармакологическим действием которых был гипнотический (эфир, барбитураты, фторотан), анальгетический (кетамин, буторфанол) или нейроплегический (седативные, производные бензодиазепинов) эффекты. Хорошая миорелаксация достигается введением больших доз этих препаратов, что ведет к неуправляемости компонентами общей анестезии (угнетению дыхания, саливации, другим побочным эффектам) и к осложнениям в послеоперационный период.

Мышечные релаксанты периферического действия

Классическая миорелаксация обеспечивается миорелаксантами периферического действия. Они обеспечивают управляемость только одним компонентом – расслаблением мышц. Мышечные релаксанты периферического действия препятствуют нервно-мышечной передаче в скелетной мускулатуре. Применение миорелаксантов периферического действия сопровождается параличом диафрагмы и вспомогательной дыхательной мускулатуры, поэтому всегда необходимо проведение искусственной вентиляции легких. Блокада после введения недеполяризующих миорелаксантов периферического действия достигается посредством прекращения выработки антихолинэстеразы. Перед применением антихолинэстеразных препаратов необходимо всегда давать антихолинэргические средства. Это позволит избежать мускариноподобных побочных эффектов неостигмина, таких как брадикардия, гипотензия или саливация.

В любом случае мышечные релаксанты могут применяться у животных только при выключенном сознании.

Согласно механизму действия различают две группы периферических миорелаксантов:

Антидеполяризующие (недеполяризующие, конкурентные) мышечные релаксанты действуют путем блокады никотиноподобных холинорецепторов на двигательном окончании, деполяризации постсинаптической мембраны посредством ацетилхолина и никотина. В ветеринарной анестезиологии применяются такие препараты этой группы, как атракуриум, векурониум, панкурониум. Сравнительная характеристика свойств этих трех медикаментов приведена в табл. 10.

Таблица 10

Сравнительная характеристика свойств недеполяризующих мышечных релаксантов периферического действия

Применяя любой миорелаксант периферического действия, необходимо осознавать, что релаксированное животное должно находиться под ИВЛ и при этом непросто оценить действительную глубину анестезии у животного. Чтобы иметь возможность оценить глубину анестезии, необходимо регулярно проводить измерение ЧСС и АД. Нельзя забывать, что мышечные релаксанты не вызывают ни аналгезии, ни потери сознания. При использовании миорелаксантов без анестетиков животные находятся в полном сознании и чувствительны к боли, но при этом не могут двигаться. Для выполнения условий, гарантирующих адекватную глубину анестезии, применение миорелаксантов у животного целесообразно в следующих ситуациях.

Если характер операции (например, диафрагмальная грыжа) требует проведения ИВЛ и животное дышит вопреки работе дыхательного аппарата, то асинхронное аппарату движение грудной клетки неприятно для хирурга и создает большую нагрузку на кровообращение животного.

При переломах, репозиция при которых вследствие мышечной контрактуры затруднена, применение миорелаксантов обеспечивает полную миорелаксацию всех мышц и облегчает репозицию.

Внутриглазные операции требуют центрального, полностью спокойного положения глазного яблока. Это достигается только применением миорелаксантов периферического действия.

В ситуациях, когда надо быть полностью уверенным в релаксации пациента, в сосудистой хирургии и микрохирургии, когда защитное движение пациента в ходе операции может иметь роковые последствия.

Деполяризующие релаксанты вызывают более продолжительную и стойкую деполяризацию, чем ацетилхолин. К этой группе препаратов относится сукцинилхолин (дитилин, листенон), который оказывает быстрое и кратковременное действие, кумулятивным эффектом не обладает.

После внутривенного введения в среднем через 10 – 20 с у животных отмечается последовательная фибрилляция мимической мускулатуры шеи, конечностей, туловища, межреберных мышц и диафрагмы. У животных с хорошо развитой мускулатурой эти фибрилляции проявляются в виде судорожных движений. Еще через 20 – 40 с фибрилляция прекращается, наступает полное расслабление скелетной мускулатуры и выключение дыхания – апноэ. Полное расслабление (релаксация) мышц длится 3 – 7 мин. Затем быстро в течение 60 – 90 с восстанавливается мышечный тонус и восстанавливается самостоятельное дыхание.

Мышечные релаксанты центрального действия

Мышечные релаксанты центрального действия приводят к расслаблению скелетной мускулатуры. Они отличаются от миорелаксантов периферического действия тем, что действуют на рецепторы в ЦНС, а не на двигательные окончания. Местом воздействия препаратов данной группы являются центры, ответственные за регуляцию мышечного тонуса. Характерным для мышечных релаксантов центрального действия является то, что они прежде всего подавляют полисинаптические рефлексы. Кроме того, они ведут к зависимой от дозы седации. Дыхание не угнетается (или угнетается в очень незначительной степени) и, как правило, можно обойтись без ИВЛ. Часто применяемыми в ветеринарной медицине миорелаксантами центрального действия являются гуаифенезин и бензодиазепины.

Гуаифенезин комбинируется у лошадей и жвачных с кетамином или барбитуратами ультракороткого действия, часто применяется на этапе введения в общую анестезию. Это позволяет уменьшить потребность в анестетиках без выраженных побочных действий на сердечно-сосудистую и дыхательную систему. Очень благоприятной является комбинация кетамина и гуаифенезина. При использовании гуаифенезина в концентрации выше 5 % возникает опасность гемолиза. Введение гуаифенезина чаще приводит к развитию тромбофлебита, чем применение всех других седативных анестетиков.

Бензодиазепины применяются у старых мелких животных с ухудшенным общим состоянием для предоперационной седации. У здоровых животных бензодиазепины могут вызвать противоположную реакцию (например, собаки становятся агрессивными, лошадь не может больше стоять) и в таких случаях не применяются. Бензодиазепины являются средством выбора у животных с эпилепсией или другими болезнями, сопровождающимися судорогами. Когда судороги не удается устранить бензодиазепинами, тогда применяются барбитураты.

Таким образом, применение миорелаксантов допустимо только на фоне седативного и гипнотического средств. После введения мышечных релаксантов должна быть начата искусственная вентиляция легких. Компенсация дыхания должна продолжаться до полного восстановления самостоятельного дыхания.

2.2.4. Лекарственные средства для аналгезии

Аналгезия является ключевым компонентом при оказании анестезиологического обеспечения на всех этапах оперативного вмешательства.

В подготовительный период при медикаментозной подготовке (премедикации) введение анальгетиков снижает порог болевой чувствительности, и, следовательно, уменьшает количество анестетиков и их возможные отрицательные воздействия на животных.

Во время оперативных вмешательств применение аналгезирующих средств в наиболее травматичные моменты операции позволяет осуществлять поверхностную анестезию, сводя к минимуму угнетающее действие общих анестетиков на жизнеобеспечивающие системы организма.

В послеоперационный период использование анальгетиков позволяет раньше активизировать животных и тем самым предупредить развитие дыхательных и гемодинамических осложнений. Наблюдения показали, что, несмотря на общую анестезию, происходит сенсибилизация болепроводящих путей в ЦНС. Это приводит к сильным послеоперационным болям и обозначается как wind up -феномен.

Для получения адекватной аналгезии необходимо учитывать, что защитная реакция организма животного на повреждение (ноцицепцию) носит индивидуальный характер, зависящий от места, степени, времени повреждения тканей, особенности нервной системы, воспитанности пациента, его эмоционального состояния в момент болевого раздражения. Формирование болевого синдрома происходит как на периферическом, так и центральном уровнях нервной системы.

Для того чтобы подобрать подходящий к каждому конкретному случаю вариант обезболивания, необходимо вспомнить основные положения теории возникновения и распространения боли, механизмов ноцицепции и антиноцицепции.

Ноцицепция включает 4 основных физиологических процесса (рис. 3):

– трансдукция - повреждающее воздействие трансформируется в виде электрической активности на окончаниях чувствительных нервов;

– трансмиссия - проведение импульсов по системе чувствительных нервов через спинной мозг в таламокортикальную зону;

– модуляция - модификация ноцицептивных импульсов в структурах спинного мозга;

– перцепция - финальный процесс восприятия передаваемых импульсов конкретным животным с его индивидуальными особенностями и формирование ощущения боли.

Антиноцицепция может быть предпринята на любом этапе распространения и восприятия повреждающих импульсов. Адекватная защита от боли достигается одновременным назначением анальгетиков периферического и центрального действия.

Рис. 3. Механизм ноцицепции

Анальгезирующие средства периферического действия:

1) средства, предупреждающие образование медиаторов воспаления – «малые» анальгетики:

– ненаркотические анальгетики и нестероидные противовоспалительные препараты (анальгин, амидопирин, аспирин, ортофен);

– ингибиторы простагландиногенеза (кетопрофен, кеторолак, диклофенак);

– ингибиторы кининогенеза (трасилол, контрикал);

2) средства для поверхностной (терминальной) местной анестезии:

– лидокаин, дикаин, смесь Гирша, хлорэтил;

3) средства для инфильтрационной анестезии:

– новокаин;

4) средства для регионарной (спинномозговой, эпидуральной, проводниковой – стволовой, плексусной, ганглионарной) анестезии:

– новокаин, лидокаин, тримекаин.

Анальгезирующие средства центрального действия:

1) наркотические опиоидные анальгетики и их синтетические заменители – «большие» анальгетики (морфин, омнопон, промедол, цептазоцин, бупренорфин, буторфанол);

2) стимуляторы (агонисты) центральных α 2 -адренорецепторов – ксилавет, клофелин, детомидин (домоседан), ромифидин (седивет);

3) антагонисты NMDA-рецепторов (кетамин, тилетамин, фенциклидин).

Такое разделение средств для обезболивания достаточно условно, но оправдано, так как знание механизма действия позволяет минимизировать побочные действия аналгезирующих средств и, используя их достоинства, достичь наиболее оптимального обезболивания.

«Малые» и «большие» анальгетики относятся к классическим парентерально применяемым средствам. Анальгетическими свойствами обладают α 2 -агонисты и кетамин. Местные анестетики также очень хорошо приспособлены к прерыванию болевых импульсов, но их применение ограничено из-за сложностей, связанных с целенаправленным воздействием и относительно короткой длительностью действия.

«Малые» и «большие» анальгетики

Для лечения болевого синдрома применяются «малые» и «большие» анальгетики. «Малые» анальгетики (анальгин, ортофен и др.) не устраняют боли средней и сильной интенсивности. При использовании в чистом виде, но в различных комбинациях могут принести животному определенное облегчение. Кроме того, «малые» анальгетики обладают противовоспалительным и жаропонижающим действием, что может иметь значение при симптоматическом лечении в послеоперационном периоде.

«Большие» анальгетики (промедол, буторфанол и др.) на первых этапах применения могут устранить боли практически любой интенсивности, но при их длительном использовании постепенно развиваются толерантность и привыкание. «Большие» анальгетики, наряду с обезболивающими свойствами, обладают также снотворным и седативным действиями, что дает им определенные преимущества перед другими препаратами и объясняет их применение в клинической практике.

Чтобы достичь идеальной аналгезии, применяется мультимодальное обезболивание, т. е. комбинированное применение различных групп анальгетиков. Таким образом можно воздействовать на различные уровни возникновения и передачи болевых ощущений, что является наиболее благоприятным для пациента.

Современные нестероидные противовоспалительные средства, относящиеся к «малым анальгетикам», оцениваются согласно их способности предупреждать образование медиаторов воспаления (серотонина, циклооксигеназы, брадикинина и др.). По действию на циклооксигеназу (СОХ) выделяют изоэнзим СОХ 1 или СОХ 2 . Теоретически избирательные СОХ 2 -ингибиторы обладают меньшими побочными действиями. Однако клинически это не всегда так происходит. Например, если животное реагирует рвотой или желудочно-кишечным кровотечением на прием какого-либо нестероидного противовоспалительного средства, должны быть проведены испытания с альтернативным препаратом. Часто один пациент переносит какой-то определенный препарат лучше, независимо от его СОХ-избирательности. Нежелательные побочные действия представляют собой проблему прежде всего при длительном применении нестероидных противовоспалительных средств. К таким побочным действиям относятся раздражения и изъязвления в желудочно-кишечном тракте, кровотечения с замедленным свертыванием крови, ухудшение функции почек из-за снижения почечного кровотока (опасно в послеоперационном периоде).

Ниже описаны некоторые нестероидные противовоспалительные средства с их специфическими свойствами для определенного вида животных. В комбинации с опиоидами возможно их пременение перед операцией, что поможет успешно бороться с сильной болью. Первые 4 препарата уже очень давно присутствуют на рынке. Следующий за ними карпрофен относится к новому поколению нестероидных противовоспалительных средств.

Ацетилсалициловая кислота применяется редко. Лошадям (30 – 50 мг/кг перорально 2 раза в день) для торможения агрегации тромбоцитов, например, при остром асептическом пододерматите.

Метамизол (Novaminsulfonsäure) примененяется внутривенно или внутримышечно, прежде всего для лошадей и продуктивных животных; назначается дополнительно к подходящему сильному анальгетическому или жаропонижающему компоненту благодаря хорошему спазмолитическому эффекту. Длительность действия около 4 ч после внутривенного введения. Это идеальное средство для начального обезболивания при коликах у лошадей (20 – 30 мг/кг внутривенно или внутримышечно), хорошо подходит и для других видов животных, опасности, что боли «маскируются», нет. Очень хорошо действует при закупорке пищевода у крупного рогатого скота (КРС) и лошадей. При многократном применении возможно угнетение функции костного мозга.

Фенилбутазон применяется внутривенно или внутримышечно прежде всего для лошадей и продуктивных животных. Вызывает продолжительное необратимое торможение циклооксигеназы в воспалительном экссудате и тем самым обладает очень хорошим жаропонижающим действием. Идеален при острых воспалительных заболеваниях двигательного аппарата у всех видов животных (собакам по 10 мг/кг перорально 3 раза в день, спустя 3 дня доза снижается; лошадям по 4 мг/кг перорально 2 раза в день, спустя 2 дня доза наполовину уменьшается на 1 нед.). Анельгетическое действие препарата и его терапевтический эффект усиливаются при совместном применении с бонхареном (см. Приложение 12). Не применяется кошкам, так как очень маленькая терапевтическая широта. Некоторые породы пони обладают повышенной чувствительностью к препарату.

Флуниксин (Flunixin) применяется внутривенно у всех видов животных. Это очень сильный анальгетик, действующий около8чпри болях, связанных с коликами прежде всего у лошадей (в дозе 1,1 мг/кг – внутривенно). Симптомы могут маскироваться, поэтому назначается только в случаях, если причина колик известна.

Карпрофен (Rimadyl) применяется подкожно, внутривенно и перорально всем видам животных. Это новый противовоспалительный, очень сильный длительно действующий анальгетик (18 – 24 ч, по силе сравнимый с опиоидами); прежде всего используется для собак и кошек (4 мг/кг – подкожно, внутривенно 1 раз в день) с острыми соматическими болями (переломы и так далее), послеоперационные боли снимаются карпрофеном перорально. Дозы лошадям – 0,7 мг/кг внутривенно 1 раз в день, продуктивным животным 1 – 2 мг/кг внутривенно (дорого), возможно также пероральное применение.

Мелоксикам (Metacam) применяется собакам и кошкам перорально или внутривенно сначала 0,2 мг/кг, затем 0,1 мг/кг каждые 24 ч. Является современным противовоспалительным средством (высоко избирательный ингибитор СОХ 2); очень сильный, длительно действующий анальгетик. Очень хорошо приспособлен для длительного применения.

Толфенамид (Tolfedine) применяется собакам и кошкам внутримышечно, подкожно, перорально в дозе 4 мг/кг (не перед операцией), действует в течение 24 ч, но курс только до трех дней, так как препарат относительно токсичен. Идеален в случаях обострения хронического воспалительного процесса. Современное противовоспалительное средство, длительно действующий анальгетик.

Ведапрофен (квадрисол) применяется лошадям и собакам перорально или внутривенно в дозе 0,5 – 2 мг/кг 2 раза в день. Современное противовоспалительное средство (высоко избирательный ингибитор СОХ 2).

Кетопрофен (Romefen) применяется собакам, кошкам, лошадям, коровам, свиньям, верблюдам, крысам перорально в дозе 1,1 – 2,2 мг/кг прежде всего при хронических болях и как жаропонижающее. При операциях подкожно собакам и кошкам, внутривенно лошадям или внутримышечно жвачным и свиньям.

Наркотические анальгетики, их антагонисты и синтетические заменители

По анальгетическому действию наркотические анальгетики, включающие морфин и близкие к нему алкалоиды (опиаты) и синтетические соединения, обладающие опиатоподобными свойствами (опиоиды), по избирательности и характеру влияния на опиатные рецепторы разделяются на несколько групп. Одни из них (морфин, промедол, фентанил и др.) являются «чистыми» (полными) агонистами, то есть, воздействуя на рецепторы, оказывают анальгетическое действие. Другие (налоксон) блокируют связывание агонистов или вытесняют их из опиатных рецепторов. В третью группу входят препараты смешанного типа действия – агонист-антагонисты (пентазоцин, буторфанол). Четвертую группу составляют частичные (парциальные) агонисты (бупренорфин). До сих пор выделялись 5 различных опиоидных рецепторов. Их свойства представлены в табл. 11.

Таблица 11

Классификация опиоидных рецепторов

Высокая плотность такого рода рецепторов имеется в лимбической системе, спинном мозге, таламусе, гипоталамусе, полосатом теле и среднем мозге. Они имеются также в желудочно-кишечном тракте, мочевыводящих путях и других органах с гладкой мускулатурой и в суставах.

Опиоиды могут обладать также следующими действиями: вначале рвотным действием, затем противорвотным; повышается тонус сфинктеров мочевого и желчного пузыря; стимуляция блуждающего нерва: периферическая вазодилатация, брадикардия; противокашлевое действие; часто вначале усиленная дефекация, затем запор.

Действие какого-либо опиоида определяется связыванием с различными рецепторами. Принципиально, что опиоидные агонист-антагонисты и частичные агонисты обладают не только наименьшими побочными действиями, но и менее выраженной аналгезией, чем чистые агонисты. Следовательно, при очень болезненных вмешательствах (торакотомия, операции на позвоночнике) целесообразно применять чистые агонисты, для рутинных вмешательств достаточно агонист-антагонистов или частичных агонистов. При выраженном угнетении дыхания, вызванном передозировкой агонистов, можно использовать агонист-антагонисты или частичные агонисты. Благодаря этому дыхание снова нормализуется при сохраняющейся аналгезии.

Различные виды животных могут по-разному реагировать на один и тот же опиоид, что, возможно, связано с различным распределением рецепторов. Прежде чем ветврач применит опиоид, он должен подробно ознакомиться со специфическим действием и побочным действием препарата на тот или иной вид животного.

В большинстве своем опиоиды метаболизируются в печени. У животных с печеночной недостаточностью необходимо применять эти препараты в минимальных дозах. Опиоиды преодолевают плацентарный барьер и выделяются с молоком. При родах они должны применяться только при условии, если новорожденным будет введен налоксон (чистый опиоидный антагонист), иначе наступает угрожающее жизни угнетение дыхания.

Опиоидные агонисты

Морфин (Vendal) - классический эталонный анальгетик. Являясь «чистым» агонистом, он, связываясь с опиатными рецепторами, обладает выраженным анальгетическим действием. Одновременно оказывает седативный эффект, который не всегда постоянен и при повторных применениях может смениться двигательным возбуждением. Это ограничивает возможность его длительного применения. Морфин стимулирует парасимпатическую систему, что проявляется в угнетении сердечных сокращений, в повышении тонуса гладкой мускулатуры и сфинктеров. Этим объясняется замедление эвакуации пищевых масс из желудка, затруднение мочеиспускания. При контроле за анестезией необходимо помнить, что сужение зрачков может зависеть не только от глубины анестезии, но и от действия морфина. Характерным для морфина является угнетение дыхательного центра.

Морфин быстро всасывается как при приеме внутрь, так и при подкожном введении. В организме в основном окисляется в печени (около 90 %), остальные 10 % выделяются из организма через почки и желудочно-кишечный тракт в неизменном виде. Выявлено достоверное повышение свободного морфина у ослабленных, молодых и старых животных. Этим объясняется их высокая чувствительность к препарату.

В комбинации с барбитуратами на этапе введения при общей анестезии возможно серьезное угнетение дыхания. Во время операции морфин можно применять в малых дозах для углубления анестезии, профилактики шока, потенцирования действия местных анестетиков. Для профилактики нарушения дыхания даже при проведении эндотрахеального наркоза с управляемой вентиляцией не рекомендуется вводить морфин позже, чем за 40 – 60 мин до конца операции.

Побочные действия:

– относительно сильное угнетение дыхания;

– у всех видов животных возможен выброс гистамина после внутривенного введения, поэтому его применяют внутримышечно или подкожно;

– возможно возбуждение, действие препарата относительно короткое (около 2 – 4 ч);

– рвота у кошек и собак;

– гипотермия у собак, гипертермия у остальных животных;

– зуд у собак;

– вначале дефекация, сменяющаяся запором;

– проходящее незначительное понижение кровяного давления;

– иногда спазмы желудочно-кишечного тракта.

Для уменьшения побочных явлений в премедикацию обязательно включать атропин, метацин или другие холинолитики. Для предупреждения дыхательных расстройств необходимо иметь аппаратуру для проведения искусственной вентиляции легких.

Омнопон (пантопон) содержит 48 – 50 % морфина и 29,9 – 34,2 % других алкалоидов. Состав омнопона определяет в два раза меньшую анальгетическую активность, но за счет других алкалоидов препарат оказывает спазмолитическое и успокаивающее действие. Поэтому омнопон в меньшей степени вызывает характерные для морфина побочные действия.

Промедол (тримеперидин) в 5 – 6 раз менее активен, чем морфин при различных способах введения. Обладает сходной с морфином фармакокинетикой, но значительно слабее угнетает дыхание. Отсутствие спазмогенного эффекта уменьшает возможность задержки мочеиспускания и газов в кишечнике в послеоперационном периоде. Широко используется в анестезиологической практике. Для премедикации вводят под кожу или внутримышечно 0,1 – 0,3 мг/кг массы животного вместе с атропином (0,01 мг/кг) за 30 – 40 мин до операции. Для экстренной премедикации препараты вводят в вену. Во время операции введение дробных доз промедола по 3 – 5 мг усиливает аналгезию, позволяет обеспечить более поверхностную анестезию, уменьшая расход общих анестетиков с целью аналгезии и миорелаксантов. В послеоперационном периоде промедол следует вводить только после восстановления у животного самостоятельного дыхания. Препарат вводят подкожно, внутримышечно или внутрь в дозах 0,2 – 0,4 мг/кг.

Промедол можно рассматривать как средство выбора при обезболивании в акушерстве. Он дает некоторый родостимулирующий эффект, благоприятно влияет на кровообращение в матке. Для обезболивания родов вводят подкожно 0,5 – 1 мл 1 % раствора при удовлетворительном состоянии плода.

При работе с промедолом необходимо иметь наготове аппарат для вспомогательного дыхания.

Фентанил (Durogesic) отличается очень высокой болеутоляющей активностью, в 50 – 100 раз превосходящей морфий. При разовом введении аналгезирующее действие развивается быстро (через 3 – 10 мин при внутримышечном введении) и кратковременно (15 – 30 мин), после чего фентанил разрушается (в основном печенью) и выводится с мочой. Сильный быстроразвивающийся, но кратковременный эффект препарата послужил основой нейролептаналгезии. Для нейролептаналгезии фентанил используется в сочетании с нейролептиками – препарат таламонал (дроперидол).

МИОРЕЛАКСАНТЫ (греч. mys, my мышца + лат. relaxare ослаблять, смягчать; син. мышечные релаксанты ) - лекарственные средства, уменьшающие тонус скелетных мышц и вызывающие в связи с этим снижение двигательной активности вплоть до полной обездвиженности.

Различают М. центрального и периферического типов действия.

К М. периферического действия относят курареподобные вещества (см.), к-рые вызывают релаксацию скелетных мышц за счет блокады нервно-мышечной передачи (см. Синапс). В соответствии с характером влияния на нервно-мышечную передачу среди препаратов этой группы выделяют вещества деполяризующего (дитилин и др.), не деполяризующего (тубокурарина диплацин, квалидил и др.) и смешанного (диоксоний и др.) типов действия. Кроме того, к М. периферического действия можно отнести фармакологически активные соединения, оказывающие прямое угнетающее влияние на тонус и сократимость скелетных мышц путем снижения выделения ионов Ca 2+ из саркоплазматического ретикулума мышечной ткани. В отличие от курареподобных средств такие соединения угнетают прямую возбудимость скелетных мышц и не влияют на нервно-мышечную передачу. Т. о., эти вещества можно рассматривать как периферические М. прямого миотропного действия.

К препаратам данной группы относится дантролен (Dantrolene; 1 -[(5-арилфурфурилиден) амино]-гидантоин), к-рый применяется в мед. практике гл. обр. в виде натриевой соли (Dantrolene sodium; син. Dantrium). Наряду с релаксацией мышц дантролен оказывает нек-рое угнетающее влияние на ц. н. с. Однако в отличие от М. центрального типа действия он не влияет на центральные механизмы регуляции мышечного тонуса (см.). Чувствительность различных групп скелетных мышц к дантролену неодинакова (мышцы конечностей более чувствительны к его действию, чём дыхательная мускулатура). Препарат удовлетворительно всасывается при различных путях введения, и в т. ч. из жел.-киш. тракта, медленно метаболизируется в печени и выделяется почками преимущественно в виде неактивных метаболитов и частично в неизмененном виде. Период полувыведения его из организма - ок. 9 час.

К М. центрального действия относят так наз. мианезиноподобные (мефенезиноподобные) вещества, к-рые по своим свойствам и механизму мышечно-расслабляющего действия близки к мианезину (мефенезину) - первому препарату этой группы, внедренному в мед. практику. По хим. структуре М. центрального действия можно разделить на следующие группы: 1) производные пропандиола - мианезин, мепротан (см.), изопротан (см.) и др.; 2) производные оксазолидина - метаксолон, хлорзоаксазон; 3) бензодиазепины - диазепам (см.), хлордиазепоксид (см.) и др.; 4) препараты разного хим. строения - орфенадрин и др. Свойствами М. центрального действия обладает также мидокалм.

В эксперименте М. центрального действия уменьшают спонтанную двигательную активность животных и снижают мышечный тонус. В очень высоких дозах они вызывают вялый паралич скелетной мускулатуры и апноэ, обусловленное релаксацией дыхательных мышц. В субпаралитических дозах М. центрального действия устраняют у животных явления децеребрационной ригидности и гиперрефлексии, ослабляют судороги, вызываемые стрихнином и электрическим током. Кроме того, большинство М. центрального действия обладает седативными, а нек-рые препараты (напр., бензодиазепины, мепротан) транквилизирующими свойствами и способностью потенцировать действие снотворных и анальгетических средств.

В отличие от М. периферического действия центральные М. даже в сублетальных дозах практически не влияют на нервно-мышечную передачу или прямую возбудимость скелетных мышц. Механизм мышечнорасслабляющего действия препаратов этой группы обусловлен их угнетающим влиянием на синаптическую передачу возбуждения в ц. н. с. Общим свойством центральных М. является способность подавлять активность вставочных нейронов полисинаптических рефлекторных путей спинного мозга и нек-рых вышележащих отделов ц. н. с. В связи с этим М. центрального действия активно угнетают полисинаптические рефлексы и существенно не влияют на моносинаптические рефлексы. Определенное значение в механизме действия центральных М. имеет также угнетение нисходящих тормозных и облегчающих влияний со стороны ряда надсегментарных структур (ретикулярная формация, подкорковые ядра) на двигательные центры спинного мозга.

М. используют в различных областях мед. практики в целях снижения тонуса скелетной мускулатуры. При этом выбор препаратов для той или иной цели осуществляется с учетом широты их миопаралитического действия. Так, подавляющее большинство курареподобных веществ деполяризующего, не деполяризующего и смешанного типов действия, имеющих малую широту миопаралитического действия, используют в целях тотальной миорелаксации гл. обр. в анестезиологии, а также при лечении столбняка и для профилактики травматических осложнений при проведении электросудорожной терапии.

Центральные М., дантролен и курареподобные средства из числа третичных аминов - мелликтин (см.) и др.- имеют большую широту миопаралитического действия, что позволяет использовать их в целях снижения мышечного тонуса без угнетения или выключения спонтанного дыхания. Такие препараты используют при заболеваниях, сопровождающихся патол, повышением тонуса скелетных мышц. В неврол, практике, напр., их применяют при спастических состояниях различного происхождения (церебральные и спинномозговые параличи, болезнь Литтла, спастическая кривошея и др.). М. центрального действия применяют также при мышечных контрактурах травматического или воспалительного (напр., при ревматических заболеваниях) происхождения. Применение препаратов данной группы при указанной патологии способствует не только уменьшению болевых ощущений в мышцах пораженной области (вследствие снижения тонуса мышц), но и позволяет более эффективно осуществлять реабилитацию больных, т. к. устранение контрактур облегчает проведение леч. физкультуры. В анестезиол, практике М. центрального действия и дантролен используют относительно реже, чем курареподобные вещества, и применяют по иным показаниям.

Побочное влияние М. центрального действия и дантролена проявляется гл. обр. слабостью, сонливостью, головокружением, диспептическими расстройствами. Возможно появление аллергических реакций. Указанные препараты не следует назначать во время работы лицам, профессия к-рых требует точных и быстрых психических и двигательных реакций (водители транспорта и др.).

Применение миорелакеантов в анестезиологии

В анестезиологии для достижения глубокой мышечной релаксации при проведении оперативных вмешательств, нек-рых диагностических процедур и искусственной вентиляции легких используют препараты из группы курареподобных веществ. В зависимости от предполагаемой продолжительности оперативного вмешательства или диагностической процедуры выбор отдельных курареподобных препаратов производят с учетом длительности их действия. Так, для кратковременной (в течение нескольких минут) миорелаксации (при интубации трахеи, вправлении вывихов, репозиции костных отломков, кратковременных операциях и диагностических процедурах) целесообразно использовать курареподобные препараты короткого действия, напр, дитилин (см.), тубокурарин (см.), анатруксоний (см.), павулон и др.; препараты с большой продолжительностью действия применяют гл. обр. для поддержания длительной миорелаксации в течение операций под наркозом с управляемым дыханием, при искусственной вентиляции легких, сложных и продолжительных диагностических процедурах. Дитилин для достижения длительной миорелаксации может быть использован только при условии его введения фракционным способом или методом капельной инфузии. При помощи курареподобных препаратов можно вызвать тотальную или частичную блокаду нервно-мышечной передачи. К тотальной блокаде прибегают во время длительных операций, требующих глубокой миорелаксации и выполняемых, как правило, в условиях эндотрахеальной общей анестезии (см. Ингаляционный наркоз).

В случаях, когда не требуется тотальной миорелаксации. но в ходе операции может понадобиться расслабление мышц определенной части тела (живота, конечностей), осуществляют частичную блокаду скелетной мускулатуры введением малых доз курареподобных препаратов. Наиболее удобны для этой цели препараты не деполяризующего типа действия.

В связи с сохранением спонтанного дыхания оперативные вмешательства в этом случае могут быть выполнены под масочным наркозом при условии тщательного наблюдения за состоянием газообмена и готовности компенсировать ею нарушения вспомогательной или искусственной вентиляцией легких (см. Искусственное дыхание). Методика проведения тотальной миорелаксации при наркозе, проводимом при помощи специальных масок (см. Маска для наркоза) без интубации трахеи, широкого распространения не получила.

При комбинированном применении курареподобных препаратов следует помнить, что введение обычной дозы недеполяризующих веществ (напр., тубокурарина) после неоднократных инъекций дитилина вызывает более глубокий и продолжительный нервно-мышечный блок, чем в обычных условиях. Многократное введение дитилина после применения недеполяризующих препаратов в обычных дозах вслед за кратковременным антагонизмом приводит к углублению нервно-мышечного блока конкурентного типа и затягиванию периода восстановления мышечного тонуса и дыхания. Для оценки характера нервно-мышечной блокады, вызываемой курареподобными препаратами, может быть использован метод электромиографии (см.). Электромиографически недеполяризационный нервно-мышечный блок характеризуется постепенным снижением амплитуды потенциала действия мышцы без предшествующего облегчения нервно-мышечной передачи и мышечных фасцикуляций, выраженным пессимумом частоты раздражения и феноменом посттетанического облегчения. Для деполяризационного (двухфазного) нервно-мышечного блока характерно преходящее облегчение нервно-мышечной передачи, сопровождающееся мышечными фасцикуляциями, и быстрое последующее развитие нервно-мышечного блока. В первой фазе амплитуда одиночного потенциала действия мышцы снижена, тетанус устойчив, феномен посттетанического облегчения отсутствует. Во второй фазе выявляются более или менее выраженные пессимум частоты раздражения и феномен посттетанического облегчения нервно-мышечной передачи. Электромиографические признаки второй фазы отмечаются уже при первом введении дитилина и диоксония, а с увеличением числа инъекций выраженность и устойчивость этих признаков возрастают.

Применение курареподобных препаратов при миастении представляет особую проблему. Больные миастенией (см.) чрезвычайно чувствительны к препаратам деполяризующего типа. Введение им стандартной дозы дитилина приводит к развитию двухфазного нервно-мышечного блока с ярко выраженными признаками второй фазы, в связи с чем повторные инъекции препарата могут привести к чрезмерно длительной и глубокой миорелаксации, нарушению восстановления дыхания и мышечного тонуса. При оперативном лечении миастении получила распространение методика аутокураризации, заключающаяся в снижении дозы или отмене антихолинэстеразных средств перед операцией, использовании минимальной дозы дитилина при интубации и проведении гипервентиляции во время операции, что позволяет избежать повторных введений этого препарата или ограничиться минимальными его дозами.

Абсолютных противопоказаний к применению курареподобных средств нет, однако при нек-рых заболеваниях могут быть противопоказаны отдельные препараты данной группы. Поэтому большое значение имеет рациональный и обоснованный выбор курареподобных препаратов с учетом характера основного и сопутствующих заболеваний. Так, у больных с почечной недостаточностью, нарушениями водно-электролитного равновесия, ацидозом, гипопротеинемией отмечается повышенная чувствительность к М. из группы курареподобных веществ недеполяризующего типа действия (тубокурарин и др.), а также к курареподобным препаратам смешанного типа действия (диоксонию и др.) в связи с нарушением распределения и элиминации этих препаратов. Частой причиной необычно длительного действия дитилина является снижение активности псевдохолинэстеразы - фермента, осуществляющего гидролиз этого препарата (при генетических дефектах фермента, заболеваниях печени, злокачественных новообразованиях, хрон, нагноительных процессах, кровотечениях, истощении). Нежелательно применять дитилин во время глазных операций и у больных с повышенным внутричерепным давлением в связи с его способностью повышать внутриглазное и внутричерепное давление. Применение дитилина опасно также у лиц с обширными ожогами, параплегией, длительной иммобилизацией.

Осложнения при применении курареподобных средств в значительной степени обусловливаются нерациональным выбором препаратов для данного больного, а также применением препаратов без учета характера их взаимодействия между собой и с препаратами из других групп лекарственных средств. Наиболее частым осложнением при применении курареподобных средств в анестезиологии является продленное апноэ - необычно длительное угнетение дыхания и мышечного тонуса после использования средней дозы препарата. После введения препаратов конкурентного типа, а также диоксония продленное апноэ может развиться у больных с почечной недостаточностью, ацидозом, нарушениями водно-электролитного равновесия, гиповолемией и в результате потенцирующего влияния нек-рых препаратов (общих и местных анестетиков, ганглиоблокаторов, хинидина, дифенина, бета-адреноблокаторов). Неоднократные инъекции дитилина, предшествующие введению тубокурарина, также могут способствовать развитию продленного апноэ. Миопа-ралитическое действие дитилина отчетливо потенцируют антихолинэстеразные средства, пропанидид, аминазин, цитостатики (циклофосфан, сарколизин), трасилол. Кроме того, причиной замедленного восстановления дыхания и мышечного тонуса после применения дитилина могут явиться гиперкапния (см.) и дыхательный ацидоз (см.). Для декураризации широко используют антихолинэстеразные средства (прозерин, галантамин и др.), блокирующие холинэстеразу и способствующие тем самым накоплению ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах, что приводит к облегчению нервно-мышечной передачи, нормализации дыхания и мышечного тонуса. Возможно также применение средств, увеличивающих синтез и выделение ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах (джермин, пимадин и менее эффективные гидрокортизон, пантотенат кальция).

Грозным, хотя и сравнительно редким осложнением, связанным с применением курареподобных веществ, является рекураризация. Под рекураризацией понимают углубление остаточной миорелаксации вплоть до апноэ или резкого угнетения дыхания, к-рое развивается, как правило, в первые два часа после операции под влиянием ряда факторов, нарушающих распределение, метаболизм и элиминацию препаратов. К таким факторам относятся дыхательный и метаболический ацидоз, нарушения водно-электролитного равновесия, гиповолемия, артериальная гипотония, воздействие нек-рых препаратов (антибиотиков из группы аминогликозидов, хинидина, трасилола, циклофосфана), неадекватная декураризация антихолинэстеразными средствами в конце операции.

После введения дитилина и, в меньшей степени, диоксония происходит освобождение заметных количеств калия из скелетных мышц во внеклеточную жидкость, в результате чего нередко развивается преходящая брадикардия, реже - атриовентрикулярный блок, очень редко - асистолия (последние два осложнения описаны только после применения дитилина).

Тубокурарин и квалидил обладают способностью освобождать гистамин, в связи с чем отмечается преходящая тахикардия, не требующая обычно специального лечения. К редким осложнениям, связанным с применением тубокурарина и других курареподобных веществ недеполяризующего действия, относится так наз. прозериноустойчивая кураризации. Обычно причиной неэффективности антихолинэстеразных средств, примененных с целью декураризации, является их введение на фоне очень глубокой блокады нервно-мышечной передачи либо на фоне метаболического ацидоза. Описаны случаи прозериноустойчивой кураризации после применения средней дозы тубокурарина на фоне неоднократного предварительного введения дитилина.

Лечение осложнений: обеспечение адекватной искусственной вентиляции легких вплоть до восстановления нормального мышечного тонуса и устранение причины осложнения.

В анестезиологии М. используют и по другим показаниям. Так, М. центрального действия, обладающие выраженным транквилизирующим действием, напр, диазепам, мепротан, можно использовать в качестве средств для премедикации перед наркозом (см.). Мидокалм применяют при проведении электроанестезии (см.). Диазепам в комбинации с наркотическим анальгетиком фентанилом применяют для целей так наз. атаралгезии (сбалансированной анестезии) при проведении нек-рых оперативных вмешательств. Кроме того, М. центрального действия иногда используют для подавления мышечной дрожи и снижения теплопродукции при гипертермическом синдроме (см.). Способностью купировать проявления этого синдрома, возникающего иногда после применения ингаляционных анестетиков (напр., фторотана) и дитилина, обладает также дантролен.

Библиография: Харкевич Д. А. Фармакология курареподобных средств, М., 1969; The pharmacological basis of therapeutics, ed. by L. S. Goodman a. A. Gilman, p. 239, N. Y. a. o., 1975; Physiological pharmacology, ed. by W. S. Root a. F. G. Hoffmann, v. 2, p. 2, N. Y.-L., 1965; PinderR.M. a. o. Dantrolene sodium, a review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in spasticity, Drugs, v. 13, p. 3, 1977.

В. К. Муратов; В. Ю. Словентантор, Я. М. Хмелевский (анест).

В медицине достаточно часто бывают ситуации, когда необходимо расслабить мышечные волокна. Для этих целей применяют введенные в организм, блокируют нейромышечные импульсы, и поперечнополосатая мускулатура расслабляется.

Лекарства данной группы используют часто в хирургии, для снятия судорог, перед вправлением вывиха сустава и даже при обострениях остеохондроза.

Механизм действия препаратов

При сильных болевых ощущениях в мышцах может возникать спазм, в итоге ограничиваются движения в суставах, что может привести к полной неподвижности. Особенно остро этот вопрос стоит при остеохондрозе. Постоянный спазм мешает правильному функционированию мышечных волокон, и, соответственно, лечение растягивается на неопределенный срок.

Чтобы привести общее самочувствие больного в нормальное состояние, назначают миорелаксанты. Препараты при остеохондрозе вполне способны расслабить мышцы и уменьшить воспалительный процесс.

Учитывая свойства миорелаксантов, можно сказать, что они находят свое применение на любой стадии лечения остеохондроза. Более эффективно при их применении протекают следующие процедуры:

• Массаж. Расслабленные мышцы наиболее хорошо откликаются на воздействие.
• Мануальная терапия. Ни для кого не секрет, что воздействие врача тем эффективнее и безопаснее, чем более расслаблены мышцы.
• Физиотерапевтические процедуры.
• Усиливается действие обезболивающих препаратов.

Если у вас частенько случаются или вы страдаете остеохондрозом, то не стоит самостоятельно себе прописывать миорелаксанты, препараты этой группы должны назначаться только врачом. Дело в том, что они имеют достаточно обширный список противопоказаний и побочных эффектов, поэтому только доктор может подобрать для вас лекарство.

Классификация миорелаксантов

Разделение препаратов этой группы на различные категории можно рассматривать с разных точек зрения. Если говорить о том, какие бывают миорелаксанты, классификация существует различная. Анализируя механизм воздействия на организм человека, можно различить всего два вида:

1. Препараты периферического действия.
2. Центральные миорелаксанты.

Лекарства могут иметь различное по длительности воздействие, в зависимости от этого выделяют:

• Ультракороткого действия.
• Короткого.
• Среднего.
• Длительного.

Только врач может знать точно, какой препарат вам подойдет лучше в каждом конкретном случае, поэтому не занимайтесь самолечением.

Периферические миорелаксанты

Способны блокировать нервные импульсы, которые проходят к мышечным волокнам. Находят достаточно широкое применение: во время наркоза, при судорогах, при параличе во время столбняка.

Миорелаксанты, препараты периферического действия, можно подразделить на следующие группы:

Все эти лекарства влияют на холинорецепторы в скелетных мышцах, поэтому и эффективны при мышечных спазмах и болях. Действуют они достаточно мягко, что позволяет их использовать при различных хирургических вмешательствах.

Лекарства центрального действия

Миорелаксанты этой группы можно еще подразделить на следующие виды, учитывая их химический состав:

1. Производные глицерина. Это "Мепротан", "Прендерол", "Изопротан".
2. На основе бензимидазола - "Флексин".
3. Смешанные препараты, например "Мидокалм", "Баклофен".

Центральные миорелаксанты способны блокировать рефлексы, имеющие много синапсов в мышечной ткани. Делают это они путем снижения активности вставочных нейронов в спинном мозге. Эти лекарства не только расслабляют, а оказывают более широкое воздействие, с чем связано их применение при лечении различных заболеваний, которые сопровождаются повышенным тонусом мускулатуры.

Данные миорелаксанты практически не оказывают влияния на моносинаптические рефлексы, поэтому их можно применять для снятия и при этом не выключать естественное дыхание.

Если вам назначены миорелаксанты (препараты), названия можете встретить такие:

• "Метакарбамол".
• "Баклофен".
• "Толперизон".
• "Тизанидин" и другие.

Начинать прием препаратов лучше под контролем врача.

Принцип использования миорелаксантов

Если говорить о применении данных препаратов в анестезиологии, то можно отметить следующие принципы:

1. Использовать миорелаксанты необходимо, только когда пациент находится без сознания.
2. Применение таких лекарств существенно облегчает искусственную вентиляцию легких.
3. Снять еще не самое главное, основная задача - это проведение комплексных мер для осуществления газообмена и поддержания кровообращения.
4. Если используются миорелаксанты во время анестезии, то это не исключает применение анестетиков.

Когда в медицину прочно вошли препараты этой группы, то можно было смело говорить о начале новой эры в анестезиологии. Их использование позволило одновременно решать несколько задач:

После внедрения в практику таких лекарств анестезиология получила возможность стать самостоятельной отраслью.

Область применения миорелаксантов

Учитывая то, что вещества из этой группы лекарств оказывают обширное воздействие на организм, они находят широкое применение в медицинской практике. Можно перечислить следующие направления:

1. При лечении неврологических заболеваний, которые сопровождаются повышенным тонусом.
2. Если применять миорелаксанты (препараты), боль в пояснице также отступит.
3. Перед хирургическим вмешательством в брюшную полость.
4. Во время проведения сложных диагностических процедур при некоторых заболеваниях.
5. В процессе электросудорожной терапии.
6. При проведении анестезиологии без отключения естественного дыхания.
7. Для профилактики осложнений после травм.
8. Миорелаксанты (препараты) при остеохондрозе часто назначают пациентам.
9. Для облегчения процесса восстановления после
10. Наличие межпозвонковой грыжи также является показанием для приема миорелаксантов.

Несмотря на такой обширный список использования данных препаратов, не стоит их назначать себе самостоятельно, без консультации с врачом.

Побочные эффекты после приема

Если вам назначили миорелаксанты (препараты), боль в пояснице должна обязательно оставить вас в покое, только при приеме данных лекарств могут наблюдаться побочные действия. На некоторые можно и а вот есть и более серьезные, среди них стоит отметить следующие:

• Снижение концентрации внимания, что наиболее опасно для людей, сидящих за рулем автомобиля.
• Понижение артериального давления.
• Повышенная нервная возбудимость.
• Ночное недержание мочи.
• Аллергические проявления.
• Проблемы со стороны ЖКТ.
• Судорожные состояния.

Особенно часто все эти проявления можно диагностировать при неправильной дозировке препаратов. Особенно это касается антидеполяризующих лекарств. Срочно необходимо прекратить их прием и обратиться к врачу. Обычно назначают внутривенно раствор неостигмина.

Деполяризующие миорелаксанты в этом отношении более безобидны. При их отмене наблюдается нормализация состояния пациента, и использование медикаментов для устранения симптомов не требуется.

Следует с осторожностью принимать те миорелаксанты (препараты), названия которых вам незнакомы. В этом случае лучше проконсультироваться с врачом.

Противопоказания к применению

Прием любых лекарств необходимо начинать только после консультации с доктором, а эти лекарства тем более. У них имеется целый список противопоказаний, среди них можно отметить:

1. Нельзя принимать их людям, у которых проблемы с почками.
2. Противопоказан прием беременным женщинам и кормящим матерям.
3. Психологические расстройства.
4. Алкоголизм.
5. Эпилепсия.
6. Болезнь Паркинсона.
7. Печеночная недостаточность.
8. Детский возраст до 1 года.
9. Язвенная болезнь.
10. Миастения.
11. Аллергические реакции на препарат и его составляющие.

Как видим, миорелаксанты (препараты) имеют много противопоказаний, поэтому не стоит еще больше причинять вред своему здоровью и начинать их прием на свой страх и риск.

Требования, предъявляемые к миорелаксантам

Современные препараты должны быть не только эффективными в плане снятия мышечного спазма, но и соответствовать некоторым требованиям:

Одним из таких препаратов, который практически соответствует всем требованиям, является "Мидокалм". Наверное, поэтому он в медицинской практике используется уже более 40 лет, причем не только в нашей стране, но и во многих других.

Среди центральных миорелаксантов он существенно отличается от других в лучшую сторону. Данный препарат воздействует сразу на нескольких уровнях: снимает усиленную импульсацию, подавляет формирование в болевых рецепторах, замедляет проведение гиперактивных рефлексов.

В результате приема препарата не только снижается мышечное напряжение, но и наблюдается его сосудорасширяющее действие. Это, пожалуй, единственное лекарство, которое снимает спазм мышечных волокон, но при этом не вызывает мышечную слабость, а также не взаимодействует с алкоголем.

Остеохондроз и миорелаксанты

Это заболевание достаточно распространено в современном мире. Наш образ жизни постепенно приводит к тому, что появляются боли в спине, на которые мы стараемся не реагировать. Но наступает такой момент, когда боль уже нельзя игнорировать.

Мы обращаемся к врачу за помощью, но драгоценное время зачастую уже упущено. Возникает вопрос: "А можно ли использовать миорелаксанты при заболеваниях опорно-двигательного аппарата?"

Так как одним из симптомов остеохондроза является мышечный спазм, то есть резон говорить об использовании препаратов для расслабления спазмированых мышц. Во время терапии чаще всего применяют следующие лекарственные препараты из группы миорелаксантов.

В терапии обычно не принято принимать несколько препаратов одновременно. Это предусмотрено для того, чтобы можно было сразу выявить побочные эффекты, если таковые будут проявляться, и назначить другое лекарство.

Практически все препараты выпускаются не только в форме таблеток, но есть и инъекции. Чаще всего при сильном спазме и выраженном болевом синдроме для экстренной помощи назначают вторую форму, то есть в виде уколов. Действующее вещество быстрее проникает в кровь и начинает свое лечебное воздействие.

Таблетки обычно не принимают на голодный желудок, чтобы не нанести вреда слизистой оболочке. Запивать надо водой. Как уколы, так и таблетки назначают принимать два раза в день, если нет особых рекомендаций.

Использование миорелаксантов только тогда принесет желаемый эффект, если они применяются в комплексной терапии, обязательно сочетание с физиотерапевтическими процедурами, лечебной гимнастикой, массажем.

Несмотря на их высокую эффективность, принимать данные препараты не стоит без предварительного консультирования с лечащим врачом. Вы не можете самостоятельно определть, какое лекарство подойдет в вашем случае и принесет больший эффект.

Не забывайте, что имеется масса противопоказаний и побочных эффектов, которые также не стоит сбрасывать со счетов. Только грамотное лечение позволит вам навсегда забыть о боли и спазмированных мышцах.

480 руб. | 150 грн. | 7,5 долл. ", MOUSEOFF, FGCOLOR, "#FFFFCC",BGCOLOR, "#393939");" onMouseOut="return nd();"> Диссертация - 480 руб., доставка 10 минут , круглосуточно, без выходных и праздников

Ларина Юлия Вадимовна. Фармако- токсикологическая оценка миорелаксанта адилинсульфама: диссертация... кандидата биологических наук: 16.00.04 / Ларина Юлия Вадимовна; [Место защиты: ФГУ "Федеральный центр токсикологической и радиационной безопасности животных"].- Казань, 2009.- 117 с.: ил.

Введение

2. Обзор литературы

2.1 История применения миорелаксантов 9

2.2 Классификация миорелаксантов по механизму действия 12

2.3 Новые миорелаксанты и проблемы использования их в ветеринарии 29

3. Материал и методы исследования 3 5

4. Результаты собственных исследований

4.1 Определение острой токсичности адилинсульфама и особенности проявления миорелаксации у разных видов животных 42

4.2 Определение кумулятивных свойств адилинсульфама 47

4.3 Влияние адилинсульфама на морфологические и биохимические показатели крови 49

4.4 Изучение эмбриотоксических, тератогенных и мутагенных свойств адилинсульфама 50

4.5 Оценка безвредности мяса, полученного от животных, убитых с помощью адилинсульфама 56

4.6 Оценка опасности временной иммобилизации беременных самок 60

4.7 Определение стабильности препарата при хранении 65

4.8 Испытание препарата адилинсульфама на стерильность и пирогенность 66

4.9 Испытание на наличие у адилинсульфама аллергических и раздражающих свойств 68

4.10 Разработка метода индикации адилинсульфама в растворах, органах и тканях животных 69

4.11 Отработка лекарственной формы адилинсульфама 74

4.12 Скрининг потенциальных антагонистов 76

5. Обсуждение результатов 90

Список использованной литературы 101

Приложения 120

Введение к работе

Актуальность темы. Применение средств для временного обездвиживания животных - миорелаксантов является одной из актуальных проблем при работе с "домашними и"дикими-животными приоказании-им лечебной помощи, отлове, мечении или транспортировке (Стоув К.М., 1971; Чижов М.М., 1992; Jalanka Н.Н., 1992). Они же в больших дозах применяются в качестве средств массового бескровного убоя животных, заболевших или подозрительных на заболевание, в практике предупреждения и ликвидации эпизоотии, когда возбудителями являются особо опасные инфекции (ящур, сибирская язва и др.). Бескровный метод убоя незаменим в пушном звероводстве с целью получения полноценного качественного меха (Ильина Е.Д., 1990). Кроме того, до сих пор остается неизученной проблема возможности использования в пищу мяса продуктивных сельскохозяйственных и охотничьих животных, которые были убиты или случайно погибли с использованием деполяризующих миорелаксантов (Макаров В. А., 1991).

В нашей стране давно известно применение для обездвиживания животных полученного в 1958 г дитилина, относящегося к деполяризующим миорелаксантам (Харкевич Д. А., 1989). Препараты данной группы первоначально вызывают активизацию Н-холинорецепторов, в результате которой возникает стойкая деполяризация постсинаптической мембраны, после чего наступает расслабление скелетных мышц.

В настоящее время применение дитилина в практике животноводства затруднено, в связи со сложностью его приобретения и производства, поскольку для этого необходимо импортировать исходный реагент - хлористый метил. Он имеет некоторые побочные эффекты при использовании его для временного обездвиживания животных, а именно: малая широта миопаралитического действия - коэффициент безопасности; и, кроме того, в больших количествах препарат ограниченно растворяется в воде, что затрудняет его использование на крупных животных и при низких температурах (Сергеев П.В., 1993; Царев А., 2002).

В последние годы появлялись публикации о новых миорелаксантах - пирокурине и амидокурине, которые имеют значительно большую «широту миорелаксирующего действия» по сравнению с известными и применявшимися ранее и теперь d-тубокурарином, дитилином и их аналогами (Харкевич Д.А., 1989; Чижов М.М., 1992). Однако пока информация о них скудная и недостаточная для суждения об их перспективности и доступности.

Также в ветеринарной практике получил широкое распространение ксилазин, который по механизму действия относится к агонистам альфа2- адренорецепторов и, по некоторым данным (Sagner G., Haas G., 1999), вызывает у животных сноподобное состояние, т.е. как бы позволяющее их пробудить. Однако, именно длительное пробуждение, как и отсутствие антагонистов, нередко указывается в качестве недостатков рецептур на основе как ксилазина, так и его более поздних аналогов из числа альфагадренорецепторных агонистов - детомидина и медетомидина (Jalanka Н.Н., Приведенные литературные данные указывают на необходимость совершенствования средств ветеринарной медицины, предназначенных для временного и предубойного обездвиживания животных. Факторы эффективности, надежности, экономичности, доступности в практике их использования в настоящее время приобретают решающее значение.

В связи с этим поиск новых эффективных и безопасных препаратов является актуальной задачей теоретической и практической ветеринарной медицины.

В ФГУ «ФЦТРБ-ВНИВИ» накоплен опыт временного обездвиживания и убоя животных при помощи деполяризующих миорелаксантов - дитилина и его структурного аналога адилина.

Новый миорелаксант этой же группы адилинсульфам был синтезирован Р.Д.Гареевым и соавторами в качестве более технологичного, дешевого и стабильного аналога дитилина и адилина.

Цель исследования: "" фармако-токсикологическая оценкаадилинсульфама и экспериментальное обоснование возможности применения его в ветеринарии в качестве потенциального лекарственного средства ветеринарной медицины для временного, предубойного обездвиживания и бескровного убоя животных.

Задачи исследования. Для достижения цели были поставлены следующие задачи:
. определить параметры острой токсичности и специфической миорелаксирующей активности адилинсульфама для разных видов животных;
. оценить безопасность применения адилинсульфама, включая токсичность при поступлении внутрь и отдаленные последствия (эмбриотоксичность, тератогенность, постнатальное развитие и др.) на лабораторных животных по принятым критериям;
. изучить стабильность препарата при хранении, его фармакодинамику и фармакокинетику в организме животных;
. на основании результатов исследований разработать проект нормативной документации и инструкцию по применению адилинсульфама в ветеринарии.

Научная новизна. Впервые на лабораторных, домашних и некоторых видах продуктивных животных изучены токсичность и специфическая эффективность и безопасность применения адилинсульфама для временного, предубойного обездвиживания и бескровного убоя животных. Разработан метод тонкослойной хроматографии для определения препарата в органах и тканях животных, с помощью которого изучена фармакокинетика адилинсульфама в организме животных и установлена высокая скорость его метаболизма. При скрининге потенциальных антидотов и корректоров впервые выявлены 4 соединения - антагонисты, предотвращающие гибель животных после введения им летальных доз адилинсульфама.

Практическая ценность. На основании результатов исследований предлагается для вётеринарнойПпрактики-новое- лекарственноесредство^ - адилинсульфам для бескровного убоя и обездвиживания животных.

Полученные экспериментальные данные использованы при составлении проектов нормативных документов: лабораторного регламента, ТУ и Инструкции по применению препарата, которые будут представлены для госрегистрации адилинсульфама Основные положения, выносимые на защиту: фармакологическая и токсикологическая характеристика адилинсульфама в качестве лекарственного средства ветеринарной медицины; применение адилинсульфама для временного, предубойного обездвиживания и бескровной эвтаназии животных;
. обоснование безвредности и технологии применения адилинсульфама в ветеринарии.

Апробация работы. Результаты исследований по теме диссертации доложены, обсуждены и одобрены на научных сессиях ФГУ «ФЦТРБВНИВИ» по итогам НИР за 2005-2008 гг.; на международной научной конференции «Токсикозы животных и актуальные проблемы болезней молодняка», Казань - 2006 г; научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Актуальные проблемы ветеринарии», Казань - 2007 г., «Первом Съезде ветеринарных фармакологов России», Воронеж - 2007 г., научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Достижения молодых ученых - в производство», Казань - 2008 г.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 119 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследований, собственных результатов, обсуждения, выводов, практических предложений, списка литературы. Работа содержит 26 таблиц и 2 рисунка. Список использованной литературы включает 204 источника, в том числе 69 иностранных.

Классификация миорелаксантов по механизму действия

Исходя из локализации действия миорелаксантов, их принято подразделять на две группы: центральные и периферические. К центральным чаще относят некоторые транквилизаторы: мепробамат (мепротан) и тетразепам; мианезин, зоксазоламин, а также центральные холинолитики: циклодол, амизил и другие (Машковский М.Д., 1998). Периферические или курареподобные лекарственные средства (d-тубокурарин-хлорид, парамион, диплацин, дитилин, декаметоний и др.) подразделяются по механизму их действия. Курареподобные средства характеризуются тем, что они блокируют нервно-мышечную передачу, в то-время как мианезиноподобные препараты снижают мышечный тонус вследствие нарушения проведения возбуждения в центральной нервной системе. Эти вещества действуют подобно природному передатчику нервных импульсов ацетилхолину в области соединения нерва и мышцы - так называемой, концевой пластинки синапса. Поступая с током крови в это место после парентерального введения, они, в отличие от ацетилхолина, либо препятствуют деполяризации пластинки и тем нарушают проведение по нерву, либо вызывают ее стойкую деполяризацию с аналогичным эффектом. В результате этого мышцы расслабляются, хотя при этом и наблюдаются мелкие сокращения (фасцикуляции) отдельных мышц, особенно заметные на грудной клетке и в области брюшных мышц (Жуленко В.Н., 1967).

В хирургической практике при операциях брюшной полости, малого таза и грудной клетки миорелаксация является неотъемлемым компонентом общей анестезии наряду с седацией, анальгезией и арефлексией (Гологорский В.А., 1965).

Были предложены варианты классификации: по химическому строению, механизму действия и продолжительности действия. В настоящее время общепринятым является разделение миорелаксантов по механизму действия: по генезу вызываемого ими нейромышечного блока. Первые -вещества группы d-тубокурарина препятствуют деполяризующему действию ацетилхолина. Вторые - вещества группы сукцинилхолина вызывают деполяризацию постсинаптической мембраны и тем самым вызывают блокаду, что вполне обосновано для первой фазы действия из действия как деполяризующих миорелаксантов (Thesleff S., 1952; Брискин А.И., 1961; Ререг К., 1974). По данным Данилова А.Ф. (1953) и Бунатяна А.А., (1994), в основе 2-й фазы лежат механизмы прогрессирующей десенситизации и развивающейся тахифилаксии.

Исследование физиологии нервно-мышечной проводимости и фармакологии нервно-мышечных блокаторов показали, что природа блокады проводимости при введении релаксантов щшгїціігшально не различается-(Франсуа Ш., 1984), но механизм ее у деоляризующих и антидеполяризующих препаратов различен (Dillon J.B, 1957; Wastila W.B., 1996). Деполяризующие образуют как бы «островок» стойкой деполяризации на концевой пластинке в середине нормально деполяризованной мембраны мышечного волокна (BuckM.L., 1991; Харкевич Д.А., 1981).

Деполяризующие миорелаксанты широко применяют для обездвиживания животных, как у нас в стране (дитилин), так и за рубежом (миорелаксин, сукцинилхолин йодид либо хлорид, анектин).

Термин «холиномиметический» относят к эффектам лекарств, подобных по действию ацетилхолину, который обычно способствует возбуждению (стимуляции), а в более высоких дозах, блокаде нервно-мышечного соединения, будь то в скелетных мышцах или гладких мышцах внутренних органов. Классическим примером такого двоякого воздействия на холинорецепторы в зависимости от дозы/концентрации может служить и всем известный никотин (Харкевич Д.А., 1981; Машковский М.Д., 1998).

В отношении дитилина и других деполяризующих миорелаксантов следует отметить, что при их введении по мере того, как усиливается миорелаксация, прогрессирует паралитический эффект, - последовательно вовлекаются мышцы шеи, конечностей, снижается тонус мышц головы: жевательных, лицевых, язычных и гортани. На этой стадии существенного ослабления дыхательных мышц еще не наблюдается, и жизненная емкость легких снижается лишь до 25% (Unna K.R., Pelican E.W., 1950).

На основе последовательности вовлечения в процесс расслабления скелетных мышц было постулировано, что деполяризующие миорелаксанты, в частности, декаметоний (СЮ), отличается от d-тубокурарина, который относится к антидеполяризующим миорелаксантам. По данным ряда авторов (Unna K.K., Pelican E.W., 1950; Foldes F.F., 1966; Grob D., 1967), наиболее важное их отличие проявляется в том, что СЮ вызывает мышечную релаксацию в дозах, которые "щадят" дыхательные мышцы.

Ниже нами будут рассмотрены некоторые существенные длянашего - - исследования теоретические аспекты, связанные с общей фармакологической классификацией и практикой применения курареподобных веществ.

По этой классификации миорелаксанты относятся к средствам, влияющим главным образом на эфферентную иннервацию, а именно - на передачу возбуждения в Н-холинэргических синапсах (Харкевич Д.А., 1981, 2001; Субботин В.М., 2004). Двигательные нейроны, иннервирующие поперечно-полосатую мускулатуру, являются Н-холинергическими. В зависимости от дозы веществ можно наблюдать различные степени эффекта - от незначительного понижения двигательной активности до полного расслабления (паралича) всех мышц и остановки дыхания.

К настоящему времени из растительных источников и синтетическим путем получено большое количество курареподобных веществ, относящихся к разным классам химических соединении.

При классификации курареподобных средств обычно исходят их следующих принципов (Харкевич Д.А., 1969, 1981, 1989, 1983; Foldes F., 1958; Cheymol J., 1972; Zaimis E.,1976; Bowman W., 1980): химического строения и механизма нервно-мышечного блока, продолжительности эффекта, широты миопаралитического действия, последовательности расслабления разных групп мышц, эффективности при разных путях введения, побочных эффектов, по наличию антагонистов и др. По химическому строению они делятся на: - бис-четвертичные аммониевые соединения (d-тубокурарин-хлорид, диплацин, парамион, дитилин, декаметоний и др.); - третичные амины (алкалоиды эритрины - b-эритроидин, дигидро-Ь-эритроидин; алкалоиды живокости - кондельфин, мелликтин).

Новые миорелаксанты и проблемы использования их в ветеринарии

Использование миорелаксантов в сочетании с наркотическими веществами и местноанестезирующими свойствами приобретает большое значение при обездвиживании диких и домашних животных. Иммобилизация животных фармакологическими средствами основана на потере ими двигательной активности на определенный промежуток времени, что позволяет безопасно работать и фиксировать животных при оказании им какой-либо помощи, в том числе и лечебной (Koelle G.B., 1971; Магда И.И., 1974; Харкевич Д.А., 1983).

В качестве альтернативных средств для временного обездвиживания животных в разные годы и с разными результатами использовали D-тубокурарин, диметилтубокурарин, три-(диэтиламиноэтокси)-бензил-триэтил йодид (флакседил), никотин-салицилат и сукцинилхолин-хлорид (Jalanka Н., 1991). Терапевтический индекс при применении указанных средств был мал, часто случались вдыхание (аспирация) содержимого желудка и остановка дыхания, уровень смертности был очень высоким. Различие результатов по оценкам разных авторов отчасти относили на счет неточного дозирования и несовершенства техники введения с использованием металлических или пластиковых дротиков, снаряженных препаратом, чаще растворенным в растворе глюкозы (Ворнер Д., 1998).

Впоследствии были найдены антагонисты антидеполяризующих миорелаксантов, в т.ч. обратимые ингибиторы холинэстераз: прозерин (неостигмин), галантамин и тензилон, Они позволили несколько снизить риск передозировки препаратов указанной группы. Однако, по данным Бутаева Б.М. (1964) недеполяризующие миорелаксанты обладают большой способностью кумулировать, что проявляется при их повторном введении. Поэтому одним из важных требований, предъявляемых к миорелаксантам нового поколения, является отсутствие кумулятивных свойств.

Важное место при оценке курареподобных средств занимают побочные эффекты. В принципе миорелаксанты должны обладать высокой избирательностью действия и не вызывать побочных эффектов. Но для деполяризующих миорелаксантов, в том числе, дитилина, как раз характерны неблагоприятные эффекты, обусловленные механизмом их действия (Smith7 S.E. 1976). Помимо избирательного влияния на нервно-мышечную передачу, курареподобные средства могут вызвать побочные эффекты, связанные в высвобождением гистамина, угнетением вегетативных ганглиев, возбуждением или блокированием М-холинорецепторов.

В отдельных случаях, особенно в условиях шока от испуга при использовании миорелаксантов (Макушкин А.К. и соавт., 1982), это приобретает жизненно важный характер и сопровождается снижением температуры тела и артериального давления, вызванного ганглиоблокирующим или антихолинэстеразным свойствами препаратов; острым бронхоспазмом; усилением секреции желудочного сока; повышением моторики кишечника; появлением отечности и зуда кожи; увеличением лимфотока (Харкевич Д.А., 1969; Colonhoun D., 1986). В конечном итоге шок может закончиться летальным исходом уже после прекращения действия миорелаксанта.

По общепринятому мнению, антагонисты деполяризующих миорелаксантов до сих пор не найдены, хотя Thomas W.D. еще в 1961 упоминал в качестве их антагониста 1-амфетамин (фенамин). Эти исследования почему-то не получили дальнейшего развития или не подтвердились. Возможно, что препятствием для подробного изучения и внедрения в практику этого потенциального антидота явилось то, что, наряду с ЛСД, 1-амфетамин был отнесен к числу «наркотиков», как вещество, вызывающее наркотическую зависимость.

В настоящее время проблема внедрения в практику временного обездвиживания животных новых миорелаксантов остается актуальной. По данным специалистов Госохотконтроля, риск случайной гибели животных при применении известных средств обездвиживания, в т.ч. дитилина, порой достигает 70% (Царев С.А., 2002). Это указывает на необходимость увеличения широты терапевтического (миорелаксирующего) действия и разработки надежных антагонистов. Одним из недостатков препаратов, используемых в практике временного обездвиживания, является их относительно невысокая растворимость и связанная с этим необходимость при работе с крупными животными введения больших количеств их растворов, а также трудности использования их в условиях низких температур, поскольку при этом они выпадают в осадок (Сергеев П.В., 1993).

В последние годы появлялись публикации о новых миорелаксантах -пирокурине и амидокурине, которые имеют значительно большую «широту миорелаксирующего действия» по сравнению с известными и применявшимися ранее и теперь d-тубокурарином, дитилином и их аналогами (Харкевич Д.А., 1989; Чижов М.М., 1992). Однако пока информация о них скудная и недостаточная для суждения об их перспективности и доступности.

Вместе с тем, наряду с миорелаксантами в последние годы в ветеринарной практике временного обездвиживания животных успешно проявили себя некоторые психотропные препараты. В качестве анестетиков -опиоиды (диэтилтиамбутен, фентанил и эторфин), циклогексамины, фенотиазины и ксилазин, в сочетании с миорелаксантами или без них, вошли в ряд широко известных в нашей стране и за рубежом рецептур для временного обездвиживания и наркотизации животных (Jalanka Н.Н., 1991).

Определение кумулятивных свойств адилинсульфама

Под кумуляцией принято понимать усиление действия вещества при повторном его воздействии. Определение кумулятивного эффекта необходимо для правильного выбора коэффициента запаса, поскольку процессы кумуляции лежат в основе хронического отравления (Саноцкий И.В. 1970).

При определении кумулятивных свойств по формуле Кагана Ю.С. и Станкевича В.В. (1964) крысам внутримышечно вводили адилинсульфам, начиная с его оптимальной миорелаксирующей дозы - 3,25 мг/кг с постепенным увеличением ее на 7% в каждой последующей группе животных с интервалом 1 сут. Результаты опытов представлены в таблице 5. Таблица 5 - Изменение чувствительности крыс обоего пола массой 120-180 г при повторном ежесуточном в/м введении адилинсульфама (п=4)

Согласно полученным результатам при повторном ежесуточном введении адилинсульфама повышения токсичности не наблюдалось, более того были хорошо заметны признаки толерантности.В конце опыта животные погибали от повышенных смертельных доз препарата. ЛД5о в данном опыте была рассчитана пробит анализом (Муканов Р.А., 2005) и она составила 23,1 мг/кг.Количественную оценку кумулятивного эффекта, коэффициент кумуляции вычисляли по формуле Кагана Ю.С. и Станкевича В.В.(1964).

По результатам исследований коэффициент кумуляции составил 6,6. Это указывает на то, что препарат, во-первых, быстро метаболизируется и не проявляет функциональной кумуляции, и во-вторых, стимулирует системы, которые его метаболизируют. 4.3 Влияние адилинсульфама на морфологические и биохимические показатели крови

Оценка влияния препарата, предполагаемого для использования в качестве лекарственного средства, на гематологические показатели является одним из стандартных методов определения его безвредности. Данное исследование проведено на 10 белых крысах массой 180-200г. Крысам вводили внутримышечно однократно адилинсульфам в дозе ЛД5о- Через 1; 3; 7 и 24 часа после введения у 6 выживших животных шприцем из сердца отбирали кровь для исследования. Полученные результаты приведены в таблице 6.

Согласно полученным данным, наиболее существенные отклонения в картине крови наблюдаются к 3-му часу. Количество гемоглобина снижается на 12,3%, общего белка на 4% и у-глобулинов на 13,2% с одновременным повышением количества а-глобулинов на 15,9% . Однако уже к 7 часу можно отметить тенденцию к нормализации показателей, и к 24 часам - полное возвращение их к исходным значениям. Следовательно, отмеченные изменения носили временный, преходящий характер, и по-видимому, они указывают на обратимый процесс адаптации, связанный с состоянием иммобилизации у животных и, возможно, отчасти, с фушащональноРг гипоксией.

Для определения эмбриотоксического действия адилинсульфама использовали 36 беременных самок белых крыс весом 180-220г. На первом этапе исследований были подобраны 2 группы оплодотворенных самок по 12 голов в каждой. Крысам первой группы в течение всей беременности включали в рацион мясной фарш, в который заранее вносили субстанцию (порошок) адилинсульфама из расчета 40 мг/кг массы крысы. Данная доза превышает в 10 раз смертельную дозу препарата, равную 4 мг/кг при внутримышечном введении. Это превышение было сделано для определения коэффициента запаса уровня безопасности. Для сравнения второй группе опытных крыс вводили с кормом адилинсульфам 12 мг/кг в качестве альтернативной промежуточной дозы, также превышающей смертельную, но лишь в 3 раза. Крысы контрольной группы также в течение всего срока беременности получали тот же мясной фарш в равных количествах, но без добавления препарата.Для выявления возможного токсического действия препарата ежедневно проводили наблюдение за состоянием и поведением беременных самок и один раз в неделю проводили контрольное взвешивание.

Приведенные результаты показывают, что беременные крысы хорошо переносили введение с кормом исследуемого препарата, во всех группах он не оказывал отрицательного влияния на продолжительность беременности и массу тела (р 0,5).

Для учета последствий введения миорелаксанта и влияния его на эмбрионы на 21-й день беременности крыс декапитировали под легким эфирным наркозом, вскрывали брюшную полость и извлекали эмбрионы для проведения последующих исследований.

Далее в соответствии с принятой методикой подсчитывали число мест имплантаций, мест резорбций, количество живых и мертвых плодов и желтых тел в яичниках, показатели предимплантационной, постимплантационной гибели эмбрионов и общей эмбриональной смертности.

Анализ проведенных исследований показал, что введение адилинсульфама беременным животным в расчетной дозе 40 и 12 мг/кг ежедневно в течение 20 суток не оказывало отрицательного влияния на их клиническое состояние, но увеличивало показатели предимплантационной и, соответственно, общей смертности эмбрионов, хотя и статистически недостоверно (р 0,05). Значительные индивидуальные колебания показателей позволяют говорить лишь о выраженной тенденции. Кроме того, в 1-й группе животных - на уровне расчетной дозы 40 мг/кг при ежедневном скармливании ее с кормом беременным самкам крыс выявлены признаки эмбриотоксичности в виде снижения числа живых плодов по сравнению с контрольной группой, соответственно, 6,6 и 8,6 (р 0,05).

Далее для выявления тератогенных эффектов в соответствии с описанной в разделе 3 методикой с помощькГсерййньіх срезов гго"Методу-Вильсона и развития скелета по методу Даусона под бинокулярной лупой, изучали внутренние органы эмбрионов, полученных от беременных самок крыс, получавших с фаршем в течение всего срока беременности заведомо высокие дозы адилинсульфама 40 и 12 мг/кг. При выявлении тератогенности внешний осмотр эмбрионов не выявил аномалий глаз, лицевого черепа, конечностей, хвоста и передней брюшной стенки. В результате сравнения срезов плодов контрольной и 2-х опытных групп также не было обнаружено существенных аномалий внутренних органов. Отсюда можно сделать вывод, что порошок адилинсульфам при включении его в рацион беременных крыс с мясным фаршем из расчета 40 и 12 мг/кг не вызывал тератогенного эффекта.

В результате проведенного исследования эмбрионов было установлено, что топография костных и хрящевых закладок в скелете не нарушается. Количество позвонков шейных, спинных, поясничных в контрольной и опытной группе соответствует норме. У плодов обеих групп нарушений в оссификации костей черепа, плечевого, тазового пояса и конечностей, а также количественных отклонений в строении скелета не установлено.

Испытание препарата адилинсульфама на стерильность и пирогенность

Далее препарахдроверяли на стерильность согласно принятому методу (Государственная фармакопея XI). В отдельных емкостях были приготовлены водные растворы из субстанции препарата. Из них отбирали раствор, в количестве, соответствующем 200 мг препарата в колбу со стерильной водой 100 мл. Приготовленные растворы фильтровали и помещали в колбы с тиогликолевой средой и средой Сабуро. Посевы просматривали в рассеянном свете ежедневно и до окончания принятого периода инкубации: для среды Сабуро - 72 часа, для тиогликолевой среды - 48 часов. При осмотре емкостей с питательными средами, подвергнутыми воздействию препарата в указанной концентрации, появления мутности, пленки, осадка и других макроскопических изменений, свидетельствующих о росте микроорганизмов, не обнаружено. Следовательно, адилинсульфам удовлетворяет предъявленным требованиям на стерильность.

При оценке качества лекарственных средств важная роль отводится результатам испытания на пирогенность - один из основных показателей безопасности лекарств. Испытанию на пирогенность подлежат все лекарственные средства для парентерального применения при объеме одноразовой дозы 10 мл и больше. Применение деполяризующих миорелаксантов обычно бывает значительно ниже указанного объема, как правило, не более 2-3 мл даже для крупных животных. Это обусловлено высокой эффективностью и хорошей растворимостью препаратов.

Введение пирогенных растворов особенно опасно, так как пирогенная реакция зависит от количества поступившего в организм препарата. Известно, что стерилизация освобождает раствор от наличия жизнеспособных организмов. Однако в растворах остаются мертвые клетки и продукты их распада, обладающие пирогенными свойствами благодаря присутствующим в клеточной стенке бактерий липополисахаридам.

Целью этого опыта являлось определение возможной пирогенной активности препарата адилинсульфама. В соответствии с принятой методикой испытание проводили на здоровых кроликах обоего пола весом 2-2,3 кг, не альбиносах, содержащихся на полноценном рационе. Препарат вводили внутримышечно в миорелаксирующей дозе - 3,1 мг/кг, с последующей термометрией животных на протяжении 3-х часов. Каждый кролик находился в отдельной клетке в помещении с постоянной температурой. Подопытные кролики не должны терять в массе тела, в течение 3-х суток перед испытанием. У каждого измеряли температуру до дачи корма. Термометр вводили в прямую кишку на глубину 7 см. Исходная температура подопытных кроликов должна быть в пределах 38,5-39,5С.

Испытуемый препарат проверяли на 3-х кроликах самцах. Перед введением раствора у каждого дважды измеряли температуру с интервалом 30 минут. Различия в показаниях не превышали 0,2С. Раствор миорелаксанта ввели через 15 минут после последнего измерения температуры.

Препарат считается не пирогенным, если сумма повышений температур у 3-х кроликов была менее или равна 1,4С. После введения адилинсульфама общее состояние кроликов было удовлетворительным без явлений токсикоза. Животные через 10 минут приняли боковое положение, в котором находились в течение 20 минут. Результаты термометрии показали, что при внутримышечном введении адилинсульфама сумма повышения температур была меньше 1,4С, что свидетельствует об отсутствии у адилинсульфама пирогенных свойств.

Многие лекарственные вещества в обычных терапевтических дозах и даже минимальных количествах вызывают сенсибилизацию организма (Адо А.Д., 1957; Алексеева О.Г., 1974). Аллергические свойства препарата изучали на кроликах массой 2,5-Зкг. Действие адилинсульфама на слизистую оболочку глаз определяли путем однократного нанесения 2 капель 50% раствора на конъюнктиву глаза кроликов. При нанесении раствора оттягивали внутренний угол конъюнктивального мешка, затем в течение 1 минуты прижимали слезно-носовой канал. Животным контрольной группы на конъюнктиву правого глаза закапывали 2 капли дистиллированной воды комнатной температуры. Состояние животных оценивали через 5, 30 и 60 мин и через 24 ч после нанесения препарата, при этом обращали внимания на состояние оболочки глаза, отечность, гиперемию, слезоточивость. Поведение животного было спокойным, дыхание немного учащено, в течение 30 минут наблюдалось покраснение глаза без отека. Через 1 час состояние животных и оболочка их глаз нормализовались. Через 24 часа признаки раздражения или воспаления отсутствовали. Через 2 сутки на конъюнктиву глаз тех же кроликов был повторно нанесен раствор препарата той же 50%-ной концентрации. Наблюдаемый эффект через 1 час и на следующий день был идентичен тому, который наблюдался при первичном нанесении, и поэтому был сделан вывод, что препарат не вызывает аллергической реакции.

Мышечные релаксанты (Курареподобные препараты).
В зависимости от особенностей механизма их действия курареподоб-ные мышечные релаксанты делят на две основные группы:
А. Недеполяризующие (антидеполяризующие) миорелаксанты (па-хикураре). Парализуют нервно-мышечную передачу вследствие снижения чувствительности Н-холинорецепторов к ацетилхолину и тем самым исключают возможность деполяризации концевой пластинки и возбуждения мышечного волокна. В результате мышечный тонус понижается и наступает паралич всех скелетных мышц.
Родоначальником этой группы является тубокурарин.
Фармакологическими антагонистами этой группы служат антихолинэстеразные вещества. Угнетая активность холинэстеразы, они приводят к накоплению в области синапсов ацетилхолина, который с повышением концентрации ослабляет взаимодействие курареподобных веществ с Н-холинорецепторами и восстанавливает нервно-мышечную проводимость.
Диплацин Diplacinum.

Форма выпуска: 2 % раствор в ампулах по 5 мл.
Сильно понижает тонус скелетной мускулатуры, угнетает двигатель-ную активность, а с повышением доз наступает паралич мускулатуры и полное обездвиживание (через 7 - 10 минут и продолжается 35 - 50 минут).
Выключая функции дыхательной мускулатуры, ослабляет дыхание и выключает произвольное дыхание.
Применяют в хирургической практике для более полного расслабления мускулатуры при операциях на органах брюшной и в грудной полостей, для обездвиживания диких животных при ловле и фиксации их.
Противоядие - прозерин.
Дозы (на 1 кг веса): в/в - крупному рогатому скоту 2,5 мг; в/м - собакам 2,5 - 3 мг.
Тубокурарин хлорид Tubocurarine chloride.
Белый кристаллический порошок, легко растворимый в воде.
Форма выпуска: 1 % раствор в ампулах по 1,5 мл (15 мг в 1 мл).
Расслабляет мышцы (мышцы пальцев рук глаз ног шеи спи-ны, потом межреберные мышцы и диафрагма).
Может вызвать остановку дыхания, снижение артериального давления. Способствует высвобождению из тканей гистамина и иногда мо-жет вызывать спазм мышц бронхов.
Применяют, главным образом, в анестезиологии в качестве миорелаксанта, вызывающего расслабление мускулатуры во время операции (больной должен быть переведен на искусственную вентиляцию легких.
К данной группе также относят: пипекуроний бромид, атракурий, квалидил, теркуроний, мелликтин и др.

Б. Деполяризующие препараты (лептокураре) вызывают мышечное расслобление за счет холиномиметического действия, связанного с относительно стойкой деполяризацией Н-холинорецепторов концевой пластинки, т. е. действует подобно тому, как действуют избыточные количества ацетилхолина, что также нарушает проведение возбуждения с двигательных нервов на скелетные мышцы.
Избыток ацетилхолина в нервно-мышечном синапсе вызывает устой-чивую электроотрицательность синаптических зон, что вначале вызывает фибриллярное подергивание мышц, а затем двигательная пластинка парализуется и наступает мышечное расслабление - миорелаксанты двухфазного действия.
Дитилин Dithylinum.
Белый кристаллический порошок, хорошо растворимый в воде. Синтетический препарат.
Форма выпуска: 2 % раствор в ампулах по 5 или 10 мл. Список А.
Эффект обездвиживания наступает после внутривенного введения че-рез 1 - 2 минуты и продолжается 10 - 30 минут.
Действует непродолжительно, т. к. в организме разрушается холинэ-стеразой на холин и янтарную кислоту.
От больших доз может произойти остановка дыхания.
Применяют при хирургических вмешательствах, вправлении вывихов, для предубойного обездвиживания животных, для адинамии диких животных при ловле и фиксации, при работе с зоопарковыми животными.
Дозы в/м (на 1 кг веса животного): крупному рогатому скоту 0,1 мг; лошадям 1 мг; свиньям 0,8 мг; овцам 0,6 мг; собакам 0,25 мг; морским котикам 1 - 1,2 мг; медведям 0,3 - 0,4 мг; волкам 0,1 мг; шакалам, лисицам 0,075 мг.
Ветеринар на дом Минск. ветеринар Минск.