Симпатомиметические и симпатолитические средства. Использование препаратов-симпатомиметиков для лечения бронхиальной астмы Эфедрин относится к группе симпатомиметиков
Эфедрин - алкалоид, который содержится в различных видах эфедры (Ephedra L.). По химической структуре близок к адреналину, но в отличие от него не содержит гидроксилов в ароматическом кольце (не является катехоламином).a
CH-CH-N,H -HCI ОН СНз "СН’
Эфедрина гидрохлорид
Эфедрин, получаемый из растительного сырья, является левовращающим изомером, а эфедрин, получаемый синтетическим путем, представляет из себя рацемическую смесь левовращающего и правовращающего изомеров и обладает меньшей активностью. В медицинской практике используется в виде эфедрина гидрохлорида.
Эфедрин способствует высвобождению медиатора норадреналина из варикозных утолщений симпатических нервных волокон, а также непосредственно стимулирует адренорецепторы, но это действие выражено в незначительной степени, поэтому эфедрин относят к адреномиметикам непрямого действия. Эффективность эфедрина зависит от запасов медиатора в окончаниях симпатических волокон.
При действии эфедрина возбуждаются те же подтипы a-и (3-адренорецепторов, что и при действии адреналина (но в меньшей степени), поэтому в основном эфедрин вызывает фармакологические эффекты, характерные для адреналина. Он увеличивает силу и частоту сокращений сердца и суживает сосуды, вследствие чего повышает артериальное давление. Сосудосуживающее действие эфедрина проявляется и при его местном применении - при нанесении на слизистые оболочки. Эфедрин расширяет бронхи, уменьшает перистальтику кишечника, расширяет зрачки (на аккомодацию не влияет), повышает содержание глюкозы в крови, повышает тонус скелетных мышц.
Эфедрин оказывает стимулирующее действие на ЦНС: повышает активность дыхательного и сосудодвигательного центров, оказывает умеренное психостимулирующее действие - уменьшает ощущение усталости, потребность во сне, повышает работоспособность. По психостимулирующему действию эфедрин уступает амфетамину (который вызывает высвобождение из нервных окончаний норадреналина и дофамина).
Применяют эфедрин как бронхорасширяющее средство. Для купирования приступов бронхиальной астмы препарат вводят подкожно, а для предупреждения - внутрь (он входит в состав комбинированных препаратов «Теофедрин», «Солу- тан», «Бронхолитин»).
Иногда эфедрин применяют для повышения артериального давления. Эфедрин уступает адреналину по активности (для достижения одинакового прессорного эффекта доза эфедрина должна быть в 50 и более раз выше, чем доза адреналина). Прессорный эффект эфедрина выражен в меньшей степени, чем у адреналина, но продолжается значительно дольше (1-1,5 ч). При повторных введениях эфедрина через небольшие промежутки времени (10-30 мин) его прессорное действие снижается - развивается привыкание. Такое быстрое развитие привыкания называется тахифилаксией. Этот эффект обусловлен быстрым истощением запасов норадреналина в окончаниях симпатических волокон.
Кроме того, препарат эффективен при аллергических заболеваниях (сенная лихорадка, сывороточная болезнь), его можно применять местно при насморке (сужение сосудов слизистой оболочки полости носа приводит к уменьшению воспалительной реакции), при атриовентрикулярном блоке (повышается атриовентрикулярная проводимость). Благодаря стимулирующему действию на ЦНС эфедрин может применяться при нарколепсии (патологическая сонливость).
Вводят внутрь подкожно, внутримышечно. Внутрь назначают до еды. Эфедрин быстро и полностью всасывается из ЖКТ в кровь, при этом он практически не метаболизируется МАО (устойчив к его действию). Период полуэлимина- ции составляет 3-6 ч. Выводится почками. Эфедрин применяют только по назначению врача, поскольку он вызывает ряд серьезных побочных эффектов: нервное возбуждение, бессонницу, расстройство кровообращения, дрожание конечностей, потерю аппетита, задержку мочеиспускания. Препарат противопоказан при бессоннице, гипертонической болезни, атеросклерозе, гипер- тиреозе. Эфедрин относится к допинговым препаратам и запрещен к приему у спортсменов.
Взаимодействие адреномиметиков с другими лекарственными средствами
| Адреномиметики, симпатомиметики | Другие лекарственные средства (группы лекарственных средств) | Результат взаимодействия |
| Эпинефрин (адреналин), Норэпинефрин (норадреналин), | Галогенсодержащие средства для ингаляционного наркоза Ингибиторы МАО | Риск развития аритмий сердца вследствие повышения чувствительности миокарда к катехоламинам Нарушения сердечного ритма |
| Добутамин | Трициклические антидепрессанты | Гипертензия |
| Сердечные гликозиды | Риск развития аритмий сердца | |
| Нафазолин | Трициклические антидепрессанты Ингибиторы МАО | Усиление сосудосуживающего эффекта нафазолина. Гипертензивный эффект |
| Эфедрин | Галогенсодержащие средства для ингаляционного наркоза | Риск развития аритмий сердца |
| (3 - адре ноб локаторы | Угнетение действия эфедрина на сердце |
142 ^ ФАРМАКОЛОГИЯ ^ Частная фармакология
Основные препараты
| Международное непатентованное название | Патентованные (торговые) названия | Формы выпуска | Информация для пациента |
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| Эпинефрина гидрохлорид (Epinephrini hydrochloridum) | Адреналина гидрохлорид | Флаконы по 10 мл 0,1% раствора. Ампулы по 1 мл 0,1% раствора | Инъекционные растворы применяют только по назначению врача. Для остановки кровотечений можно использовать тампоны, смоченные раствором препарата |
| Эпинефрина гидротартрат (Epinephrini bitartras) | Адреналина гидротартрат | Флаконы по 10 мл 0,18% раствора. Ампулы по 1 мл 0,18% раствора | |
| Норэпинефрина гидротартрат (Norepinephrini hydrotartras) | Норадреналина гидротартрат | Ампулы по 1 мл 0,2% раствора | |
| Фенилэфрина гидрохлорид (Phenylephrini hydrochloridum) | Мезатон | Ампулы по 1 мл 1% раствора | Инъекционные растворы применяют только по назначению врача |
| Нафазолина нитрат (Napha- zolini nitras) | Нафтизин Санорин | Флаконы по 10 мл 0,05% и 0,1% раствора | При длительном применении эффект препарата уменьшается, поэтому через 5-7 дней использования следует сделать перерыв на несколько дней |
| Фенотерол (Phenoterolum) | Беротек | Аэрозольные баллончики по 10 мл (200 мкг в дозе, 200 доз), раствор для ингаляций (флаконы с капельницей) 0,1%, 20 мл | Если после первой ингаляции бронхорасширяющий эффект не наступил, то вторую ингаляцию проводят только через 5 мин. Последующие ингаляции проводят через 5 ч |
| Партусистен | Таблетки и свечи по 0,005 г. Ампулы по 10 мл 0,005% раствора | Для снижения тонуса матки таблетки принимают за 30-40 мин до еды. Для предотвращения гипотонии необходимо принимать препарат лежа | |
| Салметерол (Salmeterolum) | Серевент | Аэрозоль для ингаляций (флаконы), 25 мкг в дозе, 60 и 120 доз; порошок для ингаляций, 50 мкг в дозе 4 дозы (ротадиск), 60 доз (мультидиск) | Препарат предназначен для профилактики приступов бронхиальной астмы. Не применяют для купирования бронхоспазма. С осторожностью использовать у беременных и лиц пожилого возраста |
| Добутамин (Dobutaminum) | Добутрекс | Ампулы по 20 мл 1,25% раствора и по 5 мл 5% раствора | Препарат вводят внутривенно под врачебным контролем. Самостоятельное применение больным препарата исключено |
Окончание таблицы
Симпатомиметики – это вещества, которые увеличивают выделение норадреналина из окончаний адренергических волокон.
К симпатомиметикам относятся эфедрин, амфетамин, тирамин.
Эфедрин (Ephedrine) – алкалоид эфедры (кузмичева трава). По химическому строению и фармакологическим эффектам эфедрин сходен с адреналином, однако по механизму действия существенно отличается от него.
Эфедрин усиливает выделение норадреналина из окончаний адренергических нервных волокон и лишь в слабой степени прямо стимулирует адренорецепторы. Таким образом, эффективность эфедрина зависит от запасов медиатора в окончаниях адренергических волокон. При истощении запасов медиатора в случае частых введений эфедрина или на фоне действия симпатолитиков действие эфедрина ослабляется.
В экспериментах при денервации сосудов эфедрин оказывает лишь слабое сосудосуживающее действие, а адреналин действует сильнее, чем обычно в связи с увеличением количества адренорецепторов при симпатической денервации (рис. 31).
Эфедрин отличается от адреналина меньшей активностью, большей стойкостью (эффективен при назначении внутрь) и более продолжительным действием.
Эфедрин суживает кровеносные сосуды и стимулирует работу сердца. В связи с этим эфедрин повышает артериальное давление; длительность действия – 1–1,5 ч.
При очень частом введении эфедрина эффект его быстро уменьшается. Такое явление обозначают термином «тахифилаксия» (быстрое привыкание).
Сосудосуживающее действие эфедрина проявляется и при местном применении – при нанесении его растворов на слизистые оболочки. В случае воспаления слизистых оболочек сужение кровеносных сосудов ведёт к уменьшению явлений воспаления.
Эфедрин расслабляет мышцы бронхов.
Эфедрин стимулирует ЦНС, в частности жизненно важные центры, – дыхательный и сосудодвигательный. Обладает умеренными психостимулирующими свойствами.
Рис. 31. Влияние эфедрина и адреналина на тонус кровеносных сосудов. Э – эфедрин; Адр – адреналин. При сохранённой иннервации сосудов эфедрин и адреналин могут вызывать одинаковое повышение тонуса сосудов. При денервировании сосудов действие эфедрина значительно ослабляется, а действие адреналина усиливается.
Показания к применению эфедрина:
1) бронхиальная астма (для купирования приступов препарат вводят под кожу, для их предупреждения назначают внутрь);
2) аллергические заболевания (сенная лихорадка, сывороточная болезнь и др.);
3) риниты (в виде капель в нос);
4) артериальная гипотензия во время хирургических операций (в частности, при спинномозговой анестезии), при травмах; возможно внутримышечное или внутривенное введение;
5) угнетение ЦНС (в частности, нарколепсия);
6) энурез (стимуляция центральной нервной системы облегчает просыпание при позывах к мочеиспусканию);
7) миастения .
Эфедрин назначают внутрь, а также вводят под кожу, внутримышечно или внутривенно. Побочные эффекты эфедрина:
– нервное возбуждение;
– тремор рук, бессонница;
– сердцебиение;
– повышение артериального давления;
– задержка мочеиспускания;
– потеря аппетита.
Противопоказан эфедрин при артериальной гипертензии, атеросклерозе, тяжёлых органических поражениях сердца, при нарушениях сна. К эфедрину возможна лекарственная зависимость.
Амфетамин (Amphetamine; фенамин) сходен по свойствам с эфедрином. Однако в значительно большей степени оказывает стимулирующее влияние на высшую нервную деятельность, проявляя выраженное психостимулирующее действие. При применении фенамина в качестве психостимулятора симпатомиметическое действие препарата проявляется в виде тахикардии, повышения артериального давления.
Симпатомиметическое действие оказывает тирамин , который содержится во многих пищевых продуктах (сыр, вино, пиво, копчености). В обычных условиях тирамин инактивируется МАО в основном в стенке кишечника. Однако при употреблении указанных продуктов на фоне действия ингибиторов МАО проявляется симпатомиметическое действие тирамина – возможно значительное повышение артериального давления.
Средства, блокирующие адренергические синапсы
Адреноблокаторы
Адреноблокаторами называют вещества, блокирующие адренорецепторы. В соответствии с разными типами адренорецепторов эту группу веществ делят на:
1) α-адреноблокаторы;
2) β-адреноблокаторы;
3) α-, β-адреноблокаторы.
α-Адреноблокаторы
α 1 -Адреноблокаторы
К α 1 -адреноблокаторам относятся празозин (Prazosin; минипресс, польпрессин), теразозин (Terazosin; корнам), доксазозин (Doxazosin; тонокардин, кардура). Эти препараты расширяют артериальные и венозные сосуды; снижают артериальное давление. Расслабляют гладкие мышцы шейки мочевого пузыря, простаты и простатической части уретры. Празозин действует 6 ч, теразозин и доксазозин – 18–24 ч.
Применяют указанные препараты при артериальной гипертензии. Кроме того, они эффективны при задержке мочеиспускания, связанной с доброкачественной гиперплазией предстательной железы.
Побочные эффекты α 1 -адреноблокаторов:
– умеренная рефлекторная тахикардия;
– ортостатическая гипотензия;
– заложенность носа (расширение сосудов слизистой оболочки носа);
– периферические отеки;
– учащенное мочеиспускание.
Тамсулозин (Tamsulosin; омник) блокирует в основном α 1А -адренорецепторы и в связи с этим избирательно расслабляет гладкие мышцы шейки мочевого пузыря, простаты и простатической части уретры; артериальное давление существенно не изменяется. Применяют тамсулозин внутрь при задержке мочеиспускания у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы.
Альфузозин (Alfuzosin; дальфаз) – α 1 -адреноблокатор. Оказывает выраженное расслабляющее действие на гладкие мышцы треугольника мочевого пузыря, уретры, предстательной железы. Препарат назначают внутрь 1–2 раза в сутки при доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
α 2 -Адреноблокаторы
Йохимбин (Yohimbine) – алкалоид коры дерева, произрастающего в Западной Африке (Corynanthe yohimbe). В связи с блокадой пресинаптических α 2 -адренорецепторов в ЦНС йохимбин оказывает центральное стимулирующее действие, в частности способствует повышению полового влечения. За счёт блокады периферических α 2 -адренорецепторов расширяет кровеносные сосуды, увеличивает кровонаполнение кавернозных тел и улучшает эрекцию.
Йохимбин оказывает антидиуретическое действие (возможно, стимулирует секрецию антидиуретического гормона).
Применяют йохимбин в качестве средства при импотенции. Назначают внутрь 1–3 раза в день.
Побочные эффекты йохимбина:
– повышенная возбудимость;
– тремор;
– некоторое снижение артериального давления;
– тахикардия;
– головокружение;
– головная боль;
– диарея.
α 1 -, α 2 -Адреноблокаторы
Фентоламин (Phentolamine) блокирует постсинаптические α 1 -адренорецепторы и внесинаптические α 2 -адренорецепторы. Поэтому фентоламин снижает стимулирующее влияние симпатической иннервации и циркулирующих в крови адреналина и норадреналина на кровеносные сосуды и вызывает их расширение.
В то же время фентоламин блокирует пресинаптические α 2 -адренорецепторы норадренергических окончаний и увеличивает высвобождение норадреналина. Это ограничивает сосудорасширяющее действие фентоламина (рис. 32).
Рис. 32. Влияние фентоламина на адренергическую иннервацию кровеносных сосудов. Фентоламин блокирует пресинаптические α 2 -адренорецепторы и увеличивает высвобождение норадреналина. Фентоламин блокирует постсинаптические α 1 -адренорецепторы и препятствует действию норадреналина.
Фентоламин расширяет артериальные и венозные сосуды, снижает артериальное давление, вызывает выраженную тахикардию. Тахикардия возникает рефлекторно, а также из-за усиленного высвобождения медиатора – норадреналина – в сердце (связано с блокадой пресинаптических α 2 -адренорецепторов) (рис. 33).
Рис. 33. Влияние фентоламина на выделение норадреналина в сердце. Фентоламин блокирует пресинаптические α 2 -адренорецепторы и увеличивает высвобождение норадреналина, который стимулирует β 1 -адренорецепторы клеток синоатриального узла и повышает частоту сокращений сердца.
Фентоламин оказывает выраженное гипотензивное действие при феохромоцитоме (опухоль мозгового вещества надпочечников, выделяющая в кровь избыточные количества адреналина). На фоне блокады α 1 - и α 2 -адренорецепторов адреналин, выделяемый опухолью, еще больше снижает артериальное давление, стимулируя β 2 -адренорецепторы сосудов (рис. 34).
Феохромоцитому обычно удаляют хирургическим путём. Фентоламин используют для профилактики гипертензивных кризов перед операцией, во время операции и в случаях, когда операция невозможна.
Кроме того, фентоламин применяют при спазмах периферических сосудов (синдром Рейно, облитерирующий эндартериит).
Рис. 34. Сравнение гипотензивного действия фентоламина при эссенциальной гипертензии и феохромоцитоме. При феохромоцитоме на фоне блокады α 1 - и α 2 -адренорецепторов стимулирует β 2 -адренорецепторы и ещё больше снижает артериальное давление.
Побочные эффекты фентоламина:
Выраженная тахикардия;
Головокружение;
Заложенность носа (набухание слизистой оболочки носа вследствие расширения сосудов);
Ортостатическая гипотензия;
Повышение секреции слюнных желез и желез желудка;
Нарушение эякуляции.
При феохромоцитоме для уменьшения тахикардии после введения фентоламина применяют β-адреноблокаторы. Нельзя назначать β-адреноблокаторы до фентоламина, так как при феохромоцитоме β-адреноблокаторы способствуют повышению артериального давления.
Пророксан (Proroxan) блокирует центральные и периферические постсинаптические α 1 -адренорецепторы и пресинаптические α 2 –адренорецепторы. Оказывает гипотензивное и седативное действия. Уменьшает абстиненцию при зависимости к опиоидам, алкоголю. Вводят пророксан под кожу или внутримышечно при гипертензивных кризах. Внутрь назначают для профилактики гипертензивных кризов, при болезни движения.
β-Адреноблокаторы
β-Адреноблокаторы – средства первого ряда при лечении:
1) тахиаритмий и экстрасистолии;
2) стенокардии;
3) артериальной гипертензии.
В то же время они противопоказаны при хронических обструктивных заболеваниях лёгких, облитерирующих заболеваниях сосудов, атриовентрикулярном блоке. Эти вещества снижают физическую активность, вызывают дислипидемию. β-Адреноблокаторы делят на:
1) β 1 -, β 2 -адреноблокаторы;
2) β 1 -адреноблокаторы;
3) β-адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активностью.
β 1 -, β 2 -адреноблокаторы
К β 1 -, β 2 -адреноблокаторам (неселективные β-адреноблокаторы) относятся пропранолол, надолол, пенбутолол, тимолол.
Пропранолол (Propranolol; анаприлин, обзидан, индерал) в связи с блокадой β 1 -адренорецепторов :
1) угнетает деятельность сердца:
а) ослабляет сокращения сердца;
б) урежает сокращения сердца (снижает автоматизм синусного узла);
в) снижает автоматизм атриовентрикулярного узла и волокон Пуркинье (в желудочках сердца);
г) затрудняет атриовентрикулярную проводимость;
2) уменьшает секрецию ренина юкстагломерулярными клетками почек.
В связи с блокадой β 2 -адренорецепторов :
1) суживает кровеносные сосуды (в том числе и коронарные);
2) повышает тонус гладких мышц бронхов;
3) повышает сократительную активность миометрия;
4) уменьшает гипергликемическое действие адреналина.
Пропранолол липофилен, легко проникает в ЦНС. Длительность действия пропранолола – около 6 ч. Препарат назначают внутрь 3 раза в день; капсулы-ретард – 1 раз в день. В экстренных случаях пропранолол вводят внутривенно медленно.
Показания к применению пропранолола:
1) Стенокардия напряжения ; в связи с ослаблением и урежением сокращений сердца пропранолол снижает потребление сердцем кислорода при вазоспастической стенокардии пропранолол противопоказан.
2) Профилактика инфаркта миокарда. После острой фазы инфаркта миокарда, при стабильном состоянии больного применение пропранолола предупреждает повторные инфаркты и снижает смертность больных (по-видимому, имеет значение снижение потребности сердца в кислороде, перераспределение коронарного кровотока в пользу ишемизированного участка миокарда; антиаритмическое действие).
3) Сердечные аритмии. Пропранолол снижает автоматизм синусного узла, автоматизм и проводимость атриовентрикулярного узла, автоматизм волокон Пуркинье. Эффективен при наджелудочковых тахиаритмиях: синусовой тахикардии, пароксизмальной предсердной тахикардии, мерцании и трепетании предсердий (для нормализации ритма сокращений желудочков). Может быть применён при желудочковых экстрасистолах, связанных с повышением автоматизма.
4) Артериальная гипертензия. Пропранолол уменьшает сердечный выброс (ослабляет и урежает сокращения сердца) и при изолированной систолической гипертензии может снизить артериальное давление при первом же применении. Однако чаще всего при однократном применении пропранолола артериальное давление снижается незначительно, так как, блокируя β 2 -адренорецепторы кровеносных сосудов, пропранолол вызывает сужение сосудов и повышение общего периферического сопротивления сосудов.
При систематическом назначении пропранолола в течение 1–2 недель сужение сосудов сменяется их расширением; артериальное давление существенно снижается. Расширение сосудов объясняют:
1) восстановлением барорецепторного депрессорного рефлекса (ослаблен у больных гипертонической болезнью);
2) угнетением центральных симпатических влияний на сердце и сосуды;
3) угнетающим влиянием пропранолола на секрецию ренина (блок β 1 -адренорецепторов);
4) блокадой пресинаптических β 2 -адренорецепторов (уменьшается выделение норадреналина симпатическими волокнами).
Пропранолол применяют также:
При гипертрофической кардиомиопатии;
При тиреотоксикозе (симптоматическая терапия);
При эссенциальном (семейном) треморе (блок β 2 -адренорецепторов скелетных мышц);
Для профилактики мигрени (предупреждает расширение и пульсацию сосудов головного мозга);
Для ослабления абстиненции после приёма алкоголя;
При тревоге, напряжении (уменьшает тахикардию).
При лечении феохромоцитомы α-адреноблокаторами пропранолол применяют после снижения артериального давления для устранения тахикардии, которую вызывают α-адреноблокаторы. Нельзя применять пропранолол до α-адреноблокаторов, так как при феохромоцитоме пропранолол повышает артериальное давление (блокируя β 2 -адренорецепторы сосудов, устраняет сосудорасширяющее действие адреналина).
Побочные эффекты пропранолола:
Чрезмерное ослабление сокращений сердца (возможна сердечная недостаточность);
Слабость при физическом напряжении, повышенная утомляемость;
Брадикардия;
Затруднение атриовентрикулярной проводимости (противопоказан при атриовентрикулярном блоке II–III степеней);
Сухость глаз (уменьшение продукции слезной жидкости), ксерофтальмия;
Ощущение похолодания конечностей (сужение периферических сосудов);
Повышение тонуса бронхов (у больных бронхиальной астмой может развиться бронхоспазм);
Повышение тонуса и сократительной активности миометрия;
Снижение толерантности к глюкозе, гипогликемия (устранение гипергликемического действия адреналина, связанного с активацией β 2 -адренорецепторов); пропранолол усиливает действие гипогликемических средств.
Кроме того, возможны тошнота, рвота, диарея, спазматические боли в животе, сонливость, ночные кошмары, депрессия, приступы дезориентации, галлюцинации, импотенция, алопеция, кожные высыпания. Пропранолол повышает в плазме крови уровень ЛПОНП и снижает уровень ЛПВП.
Для применения пропранолола характерен выраженный синдром отмены : при резком прекращении приёма препарата возможно обострение коронарной недостаточности, артериальной гипертензии.
Противопоказан пропранолол при сердечной недостаточности, синдроме слабости синусового узла, выраженной брадикардии, атриовентрикулярной блокаде II–III степеней, вазоспастической стенокардии (стенокардия Принцметала), спазмах периферических сосудов, бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ), феохромоцитоме (при феохромоцитоме пропранолол повышает артериальное давление; применяется только на фоне α-адреноблокаторов), беременности. Пропранолол усиливает действие гипогликемических средств, применяемых при сахарном диабете.
Надолол (Nadolol; коргард) отличается от пропранолола длительным действием – до 24 ч. Назначают внутрь 1 раз в день для систематического лечения гипертонической болезни, стенокардии напряжения.
Тимолол (Timolol) применяют при артериальной гипертензии, стенокардии напряжения, для профилактики мигрени. Препарат назначают внутрь 2 раза в сутки.
Тимолола малеат (Timolol maleate) применяют при открытоугольной глаукоме в виде глазных капель 1–2 раза в день (тимолол в отличие от пропранолола не оказывает местноанестезирующего действия).
Снижение внутриглазного давления при действии тимолола связывают с уменьшением продукции внутриглазной жидкости. Внутриглазная жидкость образуется за счёт секреции клетками эпителия ресничного (цилиарного) тела и фильтрации плазмы крови через эндотелий кровеносных сосудов. Тимолол:
1) блокирует β 2 -адренорецепторы эпителия ресничного тела и уменьшает секрецию внутриглазной жидкости;
2) в связи с блокадой β 2 -адренорецепторов кровеносных сосудов вызывает их сужение и уменьшает фильтрацию (табл. 6).
После закапывания раствора тимолола в конъюнктивальный мешок внутриглазное давление начинает снижаться через 20 мин, максимальный эффект достигается через 2 ч; длительность действия – около 24 ч.
Таблица 6. Препараты, применяемые при глаукоме
1 Дорзоламид (Dorsolamide; трусопт) ингибирует карбоангидразу, участвующую в образовании внутриглазной жидкости. Назначают в виде глазных капель по 1 капле 3 раза в день.
2 Латанопрост (Latanoprost; ксалатан) – препарат простагландина F 2α ; увеличивает отток внутриглазной жидкости через сосудистую оболочку глазного яблока (увеосклеральный отток). Назначают в виде глазных капель по 1 капле на ночь.
β 1 -Адреноблокаторы
β 1 -Адреноблокаторы (кардиоселективные β-адреноблокаторы) – метопролол, атенолол, талинолол, бетаксолол, бисопролол, эсмолол, небиволол – блокируют преимущественно β 1 -адренорецепторы и в меньшей степени β 2 -адренорецепторы.
Так как β1-адреноблокаторы не обладают абсолютной специфичностью в отношении β 1 -адренорецепторов, их побочные эффекты в целом сходны с побочными эффектами пропранолола. Однако по сравнению с неселективными (неизбирательными) β-адреноблокаторами препараты этой группы:
В меньшей степени повышают тонус бронхов (при бронхиальной астме они все же противопоказаны);
Меньше повышают тонус периферических сосудов;
В меньшей степени влияют на уровень сахара в крови.
В связи с блокадой β 1 -адренорецепторов эти вещества ослабляют и урежают сокращения сердца, снижают секрецию ренина.
Применяют β 1 -aдpeнoблoκaтopы при стенокардии напряжения, сердечных аритмиях, артериальной гипертензии.
Для кратковременного лечения могут быть применены метопролол (Metoprolol; беталок), талинолол (Talinolol; корданум), которые действуют 6–8 ч и назначаются 3 раза в сутки (выпускают таблетки метопролола с замедленным высвобождением препарата – таблетки-ретард, которые назначают 1 раз в сутки).
Для систематического длительного лечения рекомендуют применять атенолол, бетаксолол, бисопролол, небиволол. Эти препараты назначают 1 раз в сутки.
Атенолол (Atenolol; тенормин) в отличие от пропранолола – гидрофильное соединение, плохо проникает через гематоэнцефалический барьер и, следовательно, меньше влияет на ЦНС. Действует 24 ч. Применяют при артериальной гипертензии, стенокардии, инфаркте миокарда, суправентрикулярных тахиаритмиях.
Бетаксолол (Betaxolol; локрен) действует около 36 ч. Применяют при артериальной гипертензии.
В виде глазных капель (по 1 капле 2 раза в день) бетаксолол (препарат Бетоптик) применяют при открытоугольной глаукоме. После закапывания раствора бетаксолола в конъюнктивальный мешок внутриглазное давление начинает снижаться через 30 мин, максимальный эффект достигается через 2 ч; длительность действия – около 12 ч.
Бисопролол (Bisoprolol; конкор) применяют при артериальной гипертензии, стенокардии, суправентрикулярных аритмиях, хронической сердечной недостаточности (совместно с ингибиторами АПФ).
Небиволол (Nebivolol; небилет) – кардиоселективный β-адреноблокатор с сосудорасширяющими свойствами. Препарат является рацематом: D-изомер оказывает β 1 -aдpeнoблoκиpyющее действие, а L-изомер – вазодилататор (способствует высвобождению NO из эндотелия). Снижает силу и частоту сокращений сердца, общее периферическое сопротивление сосудов, артериальное давление. Обладает антиагрегантными, антиоксидантными, противоатеросклеротическими свойствами. Практически не влияет на тонус бронхов, липидный и углеводный обмен; нет синдрома отмены. Небиволол назначают внутрь 1 раз в сутки при артериальной гипертензии (эффект развивается в течение 2–5 дней) и стенокардии.
Эсмолол (Esmolol; бревиблок) – β 1 -адреноблокатор кратковременного действия (t 1/2 – 9 мин). После внутривенного введения действие проявляется через 2 мин и прекращается через 15–20 мин. Кратковременность действия связана с быстрым гидролизом эсмолола эстеразами цитозоля эритроцитов. Раствор эсмолола вводят внутривенно болюсно или капельно при суправентрикулярных тахиаритмиях (мерцательная аритмия, трепетание предсердий), в том числе при возникновении мерцания (фибрилляции) или трепетания предсердий во время или после хирургических операций (для нормализации ритма сокращений желудочков).
β-Адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активностью
β-адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активностью, в частности пиндолол (Pindolol; вискен), – не относятся, по сути, к β-адреноблокаторам. Эти вещества слабо стимулируют β 1 - и β 2 -адренорецепторы, то есть являются частичными агонистами этих рецепторов. Так как частичные агонисты препятствуют действию полных агонистов, эти вещества ослабляют действие полных агонистов – норадреналина и адреналина на β-адренорецепторы. При этом возникают те же эффекты, что и при действии истинных β-адреноблокаторов. Чем сильнее влияние симпатической иннервации, тем более выражено блокирующее действие этих препаратов. Наоборот, при низком тонусе симпатической иннервации эти вещества мало эффективны.
Практическое значение имеет то, что β-адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активностью не вызывают чрезмерной брадикардии, в меньшей степени, чем неселективные β-адреноблокаторы, повышают тонус бронхов, тонус периферических сосудов и меньше усиливают действие гипогликемических средств.
Применяют β-адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активностью при артериальной гипертензии и стенокардии.
К β 1 -адреноблокаторам с внутренней симпатомиметической активностью относятся ацебутолол и целипролол.
Ацебутолол (Acebutolol) – β 1 -адреноблокатор с внутренней симпатомиметической активностью. В состоянии покоя мало влияет на силу и частоту сокращений сердца. При активации симпатических влияний (физическое или эмоциональное напряжение) снижает силу и частоту сокращений сердца, уменьшает потребность миокарда в кислороде. В средних дозах ацебутолол не влияет существенно на тонус бронхов и периферических сосудов. Препарат назначают внутрь 1–2 раза в сутки при артериальной гипертензии, стенокардии напряжения, тахиаритмиях и экстрасистолии.
Целипролол (Celiprolol) – β 1 -адреноблокатор с внутренней симпатомиметической и слабой α 1 -адреноблокирующей активностью. Назначают внутрь 1 раз в сутки при артериальной гипертензии.
α-, β-Адреноблокаторы
Карведилол (Carvedilol; дилатренд) блокирует β 1 -, β 2 - адренорецепторы и в меньшей степени – α-адренорецепторы.
В связи с блокадой агадренорецепторов быстро снижает артериальное давление, а в связи с блокадой β-адренорецепторов не вызывает тахикардии.
Обладает антиоксидантными свойствами.
Карведилол назначают внутрь 1–2 раза в сутки при артериальной гипертензии, стабильной стенокардии, а также при умеренной хронической сердечной недостаточности.
Побочные эффекты карведилола:
– брадикардия;
– ортостатическая гипотензия;
– головокружение;
– расстройство мочеиспускания;
– диарея.
Кроме карведилола к данной группе лекарственных средств относится лабеталол (Labetalol).
Симпатолитики
Симпатолитиками называют вещества, которые блокируют симпатическую иннервацию на уровне окончаний норадренергических волокон. Механизмы блокады окончаний норадренергических волокон у разных симпатолитиков различны, однако конечный результат их действия одинаков: симпатолитики уменьшают выделение медиатора – норадреналина – из норадренергических нервных окончаний.
В отличие от адреноблокаторов симпатолитики не влияют на адренорецепторы и не ослабляют действия адреномиметиков. Напротив, на фоне симпатолитиков адреномиметики действуют сильнее, чем обычно, так как при уменьшении выделения медиатора увеличивается количество адренорецепторов.
Блокируя норадренергические нервные окончания, симпатолитики устраняют стимулирующее влияние симпатической иннервации на сердце и кровеносные сосуды. В результате происходит ослабление и урежение сокращений сердца, расширение кровеносных сосудов – артериальное давление снижается.
При блокаде симпатолитиками симпатической иннервации преобладающими становятся влияния парасимпатической иннервации. Это может проявляться брадикардией, стимуляцией перистальтики желудочно-кишечного тракта, увеличением секреции желез желудка.
К симпатолитикам относят гуанетидин и резерпин.
Гуанетидин (Guanethidine; октадин, исмелин) – эффективное гипотензивное средство длительного действия. Препарат назначают внутрь 1 раз в сутки. При этом гипотензивное действие развивается постепенно, достигает максимума на седьмой–восьмой день лечения и после отмены препарата сохраняется до двух недель.
Механизм симпатолитического действия гуанетидина связан с его способностью захватываться окончаниями норадренергических волокон. Гуанетидин проникает внутрь везикул и вытесняет из них норадреналин. Накапливаясь в везикулах, гуанетидин препятствует синтезу норадреналина. Действие гуанетидина на везикулы необратимо. Таким образом, гуанетидин вызывает значительное истощение запасов норадреналина в норадренергических нервных окончаниях, что ведёт к ослаблению влияний симпатической иннервации.
Действие гуанетидина при систематическом применении развивается в течение нескольких дней, так как для нарушения норадренергической передачи необходимо снижение запасов норадреналина в окончаниях адренергических волокон более чем наполовину. После прекращения приёма препарата эффект сохраняется до двух недель (время, необходимое для образования новых везикул).
Гуанетидин снижает внутриглазное давление.
Гуанетидин не оказывает влияния на уровень катехоламинов в надпочечниках, так как в них отсутствует механизм обратного нейронального захвата. Гуанетидин не влияет на ЦНС, так как не проникает через гематоэнцефалический барьер.
Несмотря на высокую эффективность гуанетидина, его применение ограничено побочными эффектами:
– выраженной ортостатической гипотензией;
– брадикардией;
– заложенностью носа;
– увеличением секреции НСl;
– диареей;
– нарушением эякуляции.
При феохромоцитоме гуанетидин не снижает, а повышает артериальное давление.
Трициклические антидепрессанты препятствуют действию гуанетидина, так как нарушают захват гуанетидина норадренергическими окончаниями.
Применяют гуанетидин только при тяжёлых формах артериальной гипертензии.
Гуанетидин в глазных каплях применяют при первичной открытоугольной глаукоме.
Резерпин (Reserpine) – алкалоид раувольфии (растение, произрастающее в Индии).
Резерпин обладает способностью накапливаться в мембранах везикул в окончаниях норадренергических волокон. При этом:
1) нарушается поступление в везикулы дофамина, и, следовательно, снижается синтез норадреналина;
2) затрудняется обратный захват норадреналина везикулами.
В результате содержание норадреналина в окончаниях норадренергических волокон снижается, вследствие чего нарушается передача возбуждения в норадренергических синапсах – влияния симпатической иннервации уменьшаются (рис. 35).
Рис. 35. Механизм действия резерпина. Резерпин депонируется в мембранах везикул и препятствует входу дофамина (ДА) и обратному захвату норадреналина (НА) везикулами.
Действие резерпина на везикулы необратимо, и после отмены препарата его эффект сохраняется до двух недель (время, необходимое для образования новых везикул).
В связи с угнетением влияний симпатической иннервации функционально преобладают влияния парасимпатической иннервации. Это проявляется такими симптомами, как миоз, брадикардия, повышенная секреция желез желудка, усиленная моторика ЖКТ.
В отличие от гуанетидина резерпин снижает содержание катехоламинов (адреналина и норадреналина) в надпочечниках.
В отличие от гуанетидина резерпин проникает через гематоэнцефалический барьер и уменьшает в ЦНС содержание норадреналина, дофамина и серотонина (5-гидрокситриптамин).
В связи со снижением уровня норадреналина в ЦНС резерпин оказывает седативное действие.
Снижение уровня дофамина проявляется слабым антипсихотическим эффектом, явлениями паркинсонизма, повышением секреции пролактина и связанным с этим уменьшением секреции гонадотропных гормонов.
Снижение уровня серотонина и норадреналина может вести к развитию депрессии.
По способности снижать артериальное давление резерпин уступает гуанетидину, однако по длительности действия ему соответствует. Препарат применяют при лёгких формах артериальной гипертензии.
Резерпин в целом хорошо переносится большинством больных. В отличие от гуанетидина практически не вызывает ортостатической гипотензии. Препарат можно назначать длительное время (привыкания к резерпину не развивается).
Однако при систематическом назначении резерпина у части пациентов могут быть побочные эффекты:
Субъективно неприятное седативное действие (рассеянность мыслей, невозможность сосредоточиться);
Сонливость;
Депрессия;
Явления паркинсонизма;
Гинекомастия;
Импотенция;
Нарушения овариального цикла;
Заложенность носа;
Сухость во рту;
Усиленная секреция желез желудка (противопоказан при язвенной болезни);
При появлении признаков депрессии препарат следует отменить. Для уменьшения симптомов резерпиновой депрессии применяют ингибиторы МАО.
В то же время на фоне действия ингибиторов МАО резерпин применять не следует. Резерпин препятствует захвату норадреналина везикулами. Поэтому при ингибировании МАО норадреналин накапливается в цитоплазме норадренергических окончаний, выделяется из окончаний и оказывает стимулирующее влияние на постсинаптические адренорецепторы. В связи с этим на фоне ингибиторов МАО резерпин действует парадоксально: не снижает, а повышает артериальное давление, оказывает не седативное, а возбуждающее действие.
